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Diese
Erfindung betrifft quaternäre
Ammoniumsalze, die in mehreren Anwendungen geeignet sind, einschließlich Phasentransferkatalyse,
Korrosionsinhibierung, Inhibierung eines mikrobiellen Wachstums
und Entwicklung von Antistatikmitteln.
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Quaternäre Ammoniumsalze,
in denen eine der Gruppen, die an Stickstoff gebunden sind, eine
tertiäre Alkylgruppe
ist, sind in der Literatur nur für
relativ kleine Alkylgruppen, wie z. B. t-Butyl oder t-Octyl, bekannt. Das quaternäre Salz,
das aus 1,1,3,3-Tetramethylbutanamin gebildet wird, ist in Journal
of Organic Chemistry, Band 40, Seiten 531-2 (1975) beschrieben.
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Das
Problem, das dieser Erfindung zugrunde liegt, ist die Bereitstellung
von quaternären
Ammoniumsalzen, die große
verzweigte Alkylgruppen enthalten, und von Verfahren zur Verwendung
dieser Salze als Biozide, Korrosionsinhibitoren und Phasentransferkatalysatoren.
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Angabe der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist in ihren verschiedenen Aspekten derart,
wie es in den beigefügten
Ansprüchen
dargelegt ist.
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Die
Erfindung betrifft eine Verbindung mit der Formel I:
wobei R
1 nC
12-Alkyl ist, R
2 C
1-C
4-Alkyl ist, R
3 Methyl oder Ethyl ist, die Einheit R
4R
5R
6C
ein Gemisch von C
10-C
15-Alkyl
ist, X
–n ein
Halogenid, Hydroxid, Tetrafluoroborat, Phosphat oder ein organisches
Anion mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl
von 1 bis 5 ist, wobei mindestens eines von R
4,
R
5 und R
6 verzweigt
ist, und wobei R
4, R
5 und
R
6 zusammen mindestens 9 Kohlenstoffatome
enthalten.
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Detaillierte Beschreibung
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Eine „Alkyl"-Gruppe ist eine
gesättigte
Hydrocarbylgruppe mit einem bis einundzwanzig Kohlenstoffatom(en)
in einer linearen, verzweigten oder cyclischen Anordnung. Eine „Polyether alkyl"-Gruppe ist eine
Alkylgruppe, die ein Oligomer eines Alkylepoxids, wie z. B. Ethylenoxid
oder Propylenoxid, umfasst, wobei das Oligomer gegebenenfalls mit
einer Alkyl- oder Alkenylgruppe endverkappt ist. Eine „Alkenyl"-Gruppe ist eine „Alkyl"-Gruppe, in der mindestens
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung durch eine Doppelbindung
ersetzt worden ist. Substituierte Alkyl- und Alkenylgruppen sind
mit einer oder mehreren Hydroxy-, Halogen-, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-,
Carbalkoxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Nitrogruppe(n) substituiert,
wobei eine Substitution durch eine oder mehrere Halogengruppe(n)
an Alkyl- oder Alkoxygruppen
möglich
ist. Eine „Alkinyl"-Gruppe ist eine „Alkyl"-Gruppe, in der mindestens
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung durch eine Dreifachbindung
ersetzt worden ist. Vorzugsweise sind Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen
acyclisch und unsubstituiert. Eine „Aryl"-Gruppe ist ein Substituent, der von
einer aromatischen Kohlenwasserstoffverbindung abgeleitet ist. Eine
Arylgruppe weist insgesamt sechs bis zwanzig Ringatome und einen
oder mehrere Ring(e) auf, die getrennt oder anneliert sind. Die
Substitution an Arylgruppen durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-,
Cyano-, Alkoxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Carbalkoxy-, Carboxy- oder Nitrogruppe(n)
ist zulässig,
wobei eine Substitution durch eine oder mehrere Halogengruppe(n)
an Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen möglich ist. Eine „Aralkyl"-Gruppe ist eine „Alkyl"-Gruppe, die durch
eine „Aryl"-Gruppe substituiert
ist.
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X–n ist
Halogenid, Hydroxid, Tetrafluoroborat, Phosphat oder ein organisches
Anion mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Organische Anionen sind solche,
die Kohlenstoff enthalten, mit der Ausnahme von Carbonat, Hydrogencarbonat,
Cyanid, Cyanat und Thiocyanat, vorzugsweise solche, die Kohlenstoff
und Wasserstoff enthalten, einschließlich z. B. Phosphonate, Alkoxide,
Carboxylate, Hydrocarbylsulfate und -sulfonate und chelatbildende
Carbonsäuren.
X–n ist
die konjugierte Base einer Säure
HmX mit m sauren Wasserstoffatomen, wobei
m ≥ n. Vorzugsweise
ist m nicht größer als
10. Vorzugsweise ist der pKa für
die Entfernung der meisten sauren Wasserstoffatome in der Säure HmX nicht größer als 17, mehr bevorzugt
ist der pKa für
die Entfernung der meisten sauren Wasserstoffatome in HmX
nicht größer als
9. Vorzugsweise wird X–n aus der Gruppe, bestehend
aus Halogenid, Hydroxid, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl- und Alkylaminocarboxylaten,
Alkyl- und Arylsulfaten, Alkyl- und Arylsulfonaten, Phosphaten,
Phosphonaten, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl- und Alkylaminothiocarboxylaten,
chelatbildenden aliphatischen Carbonsäuren und Tetrafluoroborat,
ausgewählt.
Mehr bevorzugt wird X–n aus der Gruppe, bestehend
aus Halogenid, Alkylsulfat, aliphatischem Phosphonat und chelatbildenden
aliphatischen Carbonsäuren,
ausgewählt.
Besonders bevorzugte aliphatische Phosphonate sind die Anionen,
die von Aminotrimethylenphosphonsäure (ATMP), Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure (DETA),
Bishexamethylentriaminpentaphosphonsäure (BHMT) und Hydroxyethylidendiphosphonsäure (HEDP)
abgeleitet sind. Besonders bevorzugte chelatbildende Carbonsäuren umfassen
Ethylendiamintetraessigsäure
(EDTA) und Nitrilotriessigsäure.
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Für mehrwertige
Säuren
HmX, wie z. B. die vorstehend genannten
Phosphonate, kann die konjugierte Base X–n ein
n von 1, 2, 3, 4 oder 5 bis zu der Anzahl von sauren Wasserstoffatomen
m in der Säure
HmX aufweisen. Wenn die konjugierte Base
durch eine Neutralisation der Säure
HmX gebildet wird, wird die Anzahl der Äquivalente
an Base, die zur Bildung der konjugierten Base verwendet werden,
den Wert von n bestimmen. Um einen Ladungsausgleich zu bewahren,
wird die Anzahl von quaternären
Ammoniumionen in der Verbindung gleich n sein. In einer bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung hat n den Wert 1, d. h. X–n ist
X–.
Vorzugsweise ist X– Halogenid oder Alkylsulfat,
insbesondere Iodid oder Bromid.
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Vorzugsweise
werden die quarternären
Salze mit der Formel I aus primären
oder sekundären
tertiär-Alkylaminen
hergestellt. R4, R5 und
R6 in der Formel I sind alle Alkylgruppen.
Vorzugsweise stellt die Formel I ein Gemisch von Verbindungen dar,
bei denen Unterschiede in den Alkylgruppen R4,
R5 und R6 vorliegen.
Ein besonders bevorzugtes Gemisch von primären tertiär-Alkylaminen ist Primene® 81-R-Amin,
das von Rohm and Haas Company, Philadelphia, Pennsylvania, erhältlich ist.
In diesen primären
tertiäres
Alkyl-Aminen ist die Einheit R4R5R6C ein Gemisch
von C10-C15-Kohlenwasserstoffen.
Primene® LA-2-Amin
wird von Primene® 81-R-Amin durch Alkylieren
des Amins mit einer einzelnen n-C12-Alkylgruppe
abgeleitet. In jedem der Primene®-Amine
ist mindestens eine der Gruppen R4, R5 und R6 verzweigt.
Vorzugsweise ist R1 eine nC12-Alkylgruppe.
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Vorzugsweise
sind R2 und R3 Methyl
und X– ist
Halogenid, Phosphonat oder eine chelatbildende Carbonsäure. Mehr
bevorzugt sind R2 und R3 alle
Methyl und X– ist
Bromid oder Iodid. Vorzugsweise enthalten R4, R5 und R6 zusammen
mindestens zehn Kohlenstoffatome. Mehr bevorzugt enthalten R4, R5 und R6 zusammen mindestens zwölf Kohlenstoffatome.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Inhibieren
des Wachstums von Mikroorganismen, umfassend unter anderem Bakterien,
Pilze, Algen und Hefen, durch Einführen einer mikrobizid wirksamen
Menge der Verbindung an eine Stelle, welche einem mikrobiellen Angriff
ausgesetzt ist. Die Menge einer Verbindung, die eingesetzt werden
soll, hängt
von der Anwendung ab. Typischerweise beträgt die Menge einer Verbindung
mit der Formel I, die an einer Stelle eingeführt werden soll, 0,1 bis 10000
ppm, vorzugsweise 0,5 bis 5000 ppm und mehr bevorzugt 1 bis 1000
ppm.
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Geeignete
Stellen umfassen z. B.: Kühltürme, Luftwäscher, Dampferzeuger,
Mineralaufschlämmungen,
Abwasserbehandlung, Zierbrunnen, Marinestrukturen, wie z. B. Boote,
Schiffe, Ölplattformen,
Piers, Spundwände,
Docks, elastomere Kautschuke und Fischnetze, Marineanstrichmittel
und -lacke, Umkehrosmosefiltration, Ultrafiltration, Ballastwasser,
Verdampfungskühler,
Wärmetauscher,
Pulpe- und Papierverarbeitungsfluide, Kunststoffe, Emulsionen und
Dispersionen, Anstrichmittel, Latices, Beschichtungen, wie z. B.
Lacke, Bauprodukte, wie z. B. Mastices, Verstemmmassen und Abdichtungsmittel,
Bauhaftmittel, wie z. B. Keramikhaftmittel, Teppichrückseitenhaftmittel
und Laminationshaftmittel, industrielle Haftmittel oder Verbraucherhaftmittel,
Photochemikalien, Druckfluide, Haushaltsprodukte, wie z. B. Badezimmerdesinfektionsmittel
oder -sterilisiermittel, Kosmetika und Toilettenartikel, Shampoos,
Seifen, Detergenzien, industrielle Desinfektionsmittel oder -sterilisiermittel,
wie z. B. Kaltsterilisiermittel, Desinfektionsmittel für harte
Oberflächen,
Bodenpolituren, Wäschespülwasser,
Metallbearbeitungsfluide, Fördereinrichtungsschmiermittel,
Hydraulikfluide, Leder und Lederprodukte, Textilien, Textilprodukte,
Holz und Holzprodukte, wie z. B. Sperr- bzw. Schichtholz, Pressspanplatten,
Spanplatten, laminierte Träger,
OSB, Hartfaserplatten und Holzspanplatten, Erdölverarbeitungsfluide, Kraftstoff,
Rohöl, Ölfeldfluide,
wie z. B. Injektionsfluide, Fracturing-Fluide und Bohrschlämme, Konservierung
landwirtschaftlicher Zusätze,
Konservierung von grenzflächenaktiven
Mitteln, medizinische Vorrichtungen, Kontaktlinsen, Konservierung
diagnostischer Reagenzien, Nahrungsmittelkonservierung, wie z. B.
eine Kunststoff- oder Papier-Nahrungsmittelhülle, und Schwimmbäder und
Whirlpools.
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Vorzugsweise
werden die antimikrobiellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung
verwendet, um das Wachstum von Mikroorganismen an einer Stelle zu
inhibieren, die aus Erdölverarbeitungsfluiden,
Kraftstoff, Rohöl, Ölfeldfluiden,
wie z. B. Injektionswasser, Fracturing-Fluiden und Bohrschlämmen, Kühltürmen, Mineralaufschlämmungen,
Pulpe- und Papierverarbeitungsfluiden, Kunststoffen, Emulsionen,
Dispersionen, Anstrichmitteln, Latices, Beschichtungen, Bauprodukten,
Marinestrukturen, Haushaltsprodukten, Kosmetika, Toilettenartikeln,
Shampoos, Seifen, Detergenzien, industriellen Reinigungsmitteln,
Metallbearbeitungsfluiden, Textilien und Textilprodukten, Holz und
Holzprodukten, grenzflächenaktiven
Mitteln und diagnostischen Reagenzien ausgewählt ist.
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Gegebenenfalls
können
die Verbindungen mit der Formel I in einer Kombination mit anderen
mikrobiziden Verbindungen verwendet werden. Formulierte Zusammensetzungen,
die eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I mit einem
verträglichen
Träger
umfassen, können
verwendet werden, oder die Verbindungen können direkt auf die Endanwendungsumgebung
aufgebracht werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Inhibieren
der Korrosion von Metallen durch Einbeziehen einer Verbindung mit
der Formel I in ein Fluid, das mit einem Metall in Kontakt ist.
Vorzugsweise ist das Metall Stahl oder Kupfer. Vorzugsweise beträgt die Konzentration
der Verbindung der Formel I in dem Fluid 100 ppm bis 5%.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen mit der Formel I durch Behandeln des
entsprechenden primären
oder sekundären
tertiäres
Alkyl-Amins mit einem Überschuss
an Alkylierungsmittel, R3X, wie z. B. eines
Alkylhalogenids, in der Gegenwart einer Base hergestellt. Geeignete
Basen umfassen Natrium- und Kaliumhydroxid, obwohl dem Fachmann
klar ist, dass andere Basen geeignet sind. Typischerweise wird die
Reaktion in einem Zweiphasengemisch des primären oder sekundären tertiäres Alkyl-Amins
und einer Lösung
einer wässrigen
Base durchgeführt,
obwohl es auch möglich
ist, die Reaktion in einem einphasigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
durchzuführen.
Dieses Verfahren wird als „Weg A" bezeichnet.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen mit der Formel I in zwei Stufen
hergestellt: Alkylieren eines primären oder sekundären tertiäres Alkyl-Amins
zur Bildung eines tertiären Amins
und dann Behandeln des tertiären
Amins mit einem Überschuss
an Alkylierungsmittel, wie z. B. einem Alkylhalogenid. Die anfängliche
Alkylierung des primären
oder sekundären
tertiäres
Alkyl-Amins wird mit irgendeinem Standard-Alkylierungsverfahren durchgeführt, von
dem bekannt ist, dass es für
diesen Zweck geeignet ist, wie z. B. eine Methylierung mit Formaldehyd
und Ameisensäure.
Die anschließende
Reaktion mit einem Alkylierungsmittel erfordert nicht die Gegenwart
einer Base und würde
typischerweise in einem einphasigen organischen Lösungsmittelsystem
durchgeführt
werden. Dieses Verfahren wird als „Weg B" bezeichnet.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung wird das Anion X–, das von dem Alkylierungsmittel,
R3X, abgeleitet ist, mittels eines Ionenaustauschverfahrens
durch ein anderes Anion X– ersetzt.
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Vorzugsweise
ist das Alkylierungsmittel, R3X, das zur
Herstellung des quaternären
Salzes verwendet wird, ein Methylierungsmittel oder ein Ethylierungsmittel,
in dem R3 Methyl oder Ethyl und X Halogen,
Alkylsulfat, Tosylat, Triflat oder Mesylat ist. Insbesondere ist
das Alkylierungsmittel Methyliodid oder Methylbromid.
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Wenn
die Gruppen R
1, R
2 und
R
3 alle Methyl sind, ist das Produkt ein
tertiäres
Alkyltrimethylammoniumsalz (nicht innerhalb des Schutzbereichs der
Erfindung). Dieses Salz wird entwe der durch den Weg A oder den Weg
B hergestellt. Der Weg A für
dieses Salz wird durch das folgende Schema veranschaulicht:
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Dieses
Verfahren wird typischerweise in der Gegenwart von zwei Äquivalenten
einer Base durchgeführt,
um das durch die Reaktion erzeugte HX zu neutralisieren. Der Weg
B für dieses
Salz wird durch das folgende Schema veranschaulicht:
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Beispiele (Vergleich)
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N,N,N-Trimethyl-t-octylammoniumiodid:
Einem gerührten
Gemisch von reinem t-Octylamin (12,9 g, 100 mmol) wurde tropfenweise
Methyliodid (42,5 g, 300 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
ziemlich heiß und
es wurde ein dickes, pastenartiges Material erhalten. Nach dem Abkühlen des
Gemischs in einem Kühlwasserbad
wurde eine Lösung
von Natriumhydroxid (24 g, 600 mmol, in 100 ml Wasser) zugesetzt,
während
die Feststoffpaste mit einem Glasstab gemischt wurde. Dann wurde
das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Der erhaltene Feststoff
wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und durch Absaugen
getrocknet. Er wurde dann aus einer 5 Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung bei
5°C umkristallisiert,
wobei ein weißes
kristallines Material erhalten wurde, das abfiltriert und über Nacht
durch Absaugen getrocknet wurde (4,5 g, 15%), Schmp.: 266°C (mittels
DSC). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,33 (s,
9H, -N+(CH3)3), 1,83 (s, 2H, -CH2-),
1,62 (bs, 6H, -C(CH3)2-),
1,12 (s, 9H, -C(CH3)3)
ppm.
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N,N,N-Trimethyl-81-R-Ammoniumiodid:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend
durchgeführt.
Ausgehend von Primene® 81-R-Amin (18,5 g, 100
mmol), Methyliodid (56,7 g, 400 mmol) und NaOH (24 g, 600 mmol)
wurde ein Produkt als hellgelber, wachsartiger Feststoff erhalten (2,6
g, 7%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,36 (ms,
9H, -N+(CH3)3), 2,5–2,1
(m, 3,2H, -N-CH3), 1,9–0,7 (m, etwa 40 H, Alkylteil
von 81-R) ppm.
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N,N,N-Trimethyl-n-octylammoniumiodid:
Einem gut gerührten
Gemisch von reinem n-Octylamin
(12,9 g, 100 mmol) und einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung
(24 g, 600 mmol, in 100 ml Wasser) wurde tropfenweise reines Methyliodid
(57 g, 400 mmol) zugesetzt, während
das Reaktionsgemisch in einem Wasserbad gekühlt wurde. Nach der vollständigen Zugabe
wurde das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Produkt
wurde wie in dem im ersten Beispiel angegebenen Verfahren isoliert.
Eine Umkristallisation aus Wasser ergab einen weißen kristallinen
Feststoff (16,1 g, 54%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,5
(bt, 2H, 3,33 -N+CH2-),
3,3 (s, 9H, -N+(CH3)3), 1,7 und 1,2 (bs, 12H, (-CH2-)6), 0,8 (bt, 3H, -CH3)
ppm.
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N,N,N-Trimethyl-JM-T-ammoniumiodid:
Das in dem vorhergehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend
durchgeführt.
Primene® JM-T-Amin
(26,9 g, 100 mmol), Methyliodid (57,8 g, 400 mmol) und NaOH (24
g, 600 mmol) wurden verwendet. Nach dem Halten unter Rückfluss
wurden zwei organische Schichten getrennt. Die obere Schicht enthielt
keinerlei quaternäre
Salze, wie es sich aus dem NMR ergab. Die untere organische Schicht
wurde mit 100 ml Toluol gemischt, die Wasserschicht wurde davon
abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde verdampft, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff
wurde weiter in 100 ml Chloroform gelöst, filtriert, um einen unlöslichen
Feststoff zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde wieder verdampft,
wobei ein klebriger, dunkelgelber Feststoff erhalten wurde (6,4
g, 15%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,5 (bm,
9H, -N+(CH3)3), 2,3 (m, etwa 4H, -N-(CH3)2), 2,1–0,7 (bm,
etwa 68 H, Alkylteil von JM-T) ppm.
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N,N-Dimethyl-t-octylamin:
Einem Gemisch von Ameisensäure
(27,6 g, 600 mmol) und Paraformaldehyd (12 g, 400 mmol) wurde tropfenweise
t-Octylamin zugesetzt, während
zwischen 50 und 60°C
erwärmt
wurde. Nach der vollständigen
Zugabe wurde das Gemisch etwa 30 min bei 80 bis 90°C erwärmt, wobei
während dieser
Zeit die Freisetzung einer großen
Gasmenge als Blasen festgestellt wurde. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und
dann mit einer Natriumhydroxidlösung
(12 g in 40 ml Wasser) neutralisiert, während die Temperatur unter
15°C gehalten
wurde. Die dunkel bernsteinfarben gefärbte organische Schicht wurde
von dem Gemisch abgetrennt und mittels Destillation unter Atmosphärendruck
gereinigt, wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde (20,2
g, 64%), Sdp. 160–170°C. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,21 (s,
6H, -N(CH3)2), 1,39
(s, 2H, -CH2-), 1,11 (s, 6H, -C(CH3)2-), 1,0 (s, 9H,
-C(CH3)3) ppm, IR
(rein): 2952, 2818, 2777, 1463, 1380 cm–1.
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N,N-Dimethyl-81-R:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend durchgeführt. Ausgehend
von Primene® 81-R-Amin
(35,5 g, etwa 200 mmol), Ameisensäure (30 g, 652 mmol) und Paraformaldehyd
(13,5 g, 450 mmol) wurde ein Rohprodukt als bernsteingelbe Flüssigkeit
erhalten. Eine Reinigung mittels Vakuumdestillation (Sdp. 80 bis
100°C bei
0,1 mm Hg) ergab eine klare hellgelbe Flüssigkeit (37 g, 87%). 1H-NMR
(CDCl3): δ 2,5–2,1 (m,
6H, -N(CH3)2), 1,9–0,7 (m,
34H, Alkylprotonen von 81-R) ppm, IR (rein): 2958, 2872, 2820, 2779,
1463, 1378 cm–1.
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N,N-Dimethyl-JM-T:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend durchgeführt. Ausgehend
von Primene® JM-T-Amin
(53,8 g, etwa 200 mmol), Ameisensäure (30 g, 652 mmol) und Paraformaldehyd
(13,5 g, 450 mmol) wurde ein Rohprodukt als viskose, bernsteinfarbene
Flüssigkeit
erhalten. Eine Reinigung mittels Vakuumdestillation (Sdp. 105 bis
135°C bei
0,1 mm Hg) ergab eine klare hellgelbe Flüssigkeit (37 g, 66%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2,5–2,1 (m,
6H, -N(CH3)2), 1,9–0,6 (m,
44H, Alkylprotonen von JM-T)
ppm, IR (rein): 2958, 2872, 2819, 2779, 1463, 1378 cm–1.
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N-Methyl-Amberlite® LA-2:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend
durchgeführt.
Ausgehend von Amberlite® LA-2-Amin (59,3 g, etwa
150 mmol), Ameisensäure
(41,4 g, 900 mmol) und Paraformaldehyd (15,7 g, 525 mmol) wurde
ein Rohprodukt als dunkle bernsteinfarbene Flüssigkeit erhalten, die offensichtlich
etwas Wasseremulsion enthielt. Eine Reinigung wurde mittels Vakuumdestillation
versucht, etwa 10 bis 15% niedrig siedender Verunreinigungen wurden
zwischen 80 und 120°C
bei 0,1 mm Hg destilliert, jedoch destillierte das Hauptprodukt
selbst bis 200°C
(Ölbad)
nicht. Die undestilliert zurückbleibende
Flüssigkeit
(47,5 g, 75%) wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,5–2,1 (m,
5H, -CH2-N(CH3)),
1,5–1,2
und 1,0–0,8
(zwei m, etwa 51H, Alkylprotonen von LA-2) ppm.
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N,N,N-Trimethyl-t-octylammoniumiodid:
Einer gerührten
und gekühlten
(Wasserbad) Lösung
von N,N-Dimethyl-t-octylamin (5 g, 31,8 mmol) in Dichlormethan (30
ml) wurde tropfenweise Methyliodid (6,7 g, 47,7 mmol) zugesetzt.
Eine geringfügige
Zunahme der Temperatur wurde zusammen mit der Bildung eines hellgelben
Niederschlags festgestellt. Das Rühren wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur
fortgesetzt und am Ende dieses Zeitraums wurden das Lösungsmittel
und überschüssiges Methyliodid
verdampft, um ein hellgelbes Pulver zu erzeugen. Dieser Feststoff
wurde mit einem Überschuss
n-Pentan (3 × 75
ml) gewaschen, filtriert und durch Absaugen getrocknet (9,0 g, 95%).
Schmp.: etwa 260°C
(mittels DSC). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,33 (s, 9H,
-N+(CH3)3), 1,82 (s, 2H, -CH2-),
1,61 (bt, 6H, -C(CH3)2-),
1,12 (s, 9H, -C(CH3)3)
ppm.
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N,N,N-Trimethyl-t-octylammoniumbromid:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend
durchgeführt.
Ausgehend von einer Lösung
von N,N-Dimethyl-t-octylamin
(5 g, 31,8 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Methylbromid (2,0 M-Lösung in t-Butylmethylether,
42,8 ml, 85,6 mmol) wurde das Produkt als weißer Feststoff erhalten (7,2
g (90%)). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,35 (s,
9H, -N+(CH3)3), 1,79 (s, 2H, -CH2-),
1,60 (bt, 6H, -C(CH3)2-),
1,11 (s, 9H, -C(CH3)3)
ppm.
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N,N,N-Trimethyl-81-R-ammoniumiodid:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend
durchgeführt,
wobei von N,N-Dimethyl-Primene®-81-R-Amin (10 g, etwa
47 mmol) und Methyliodid (13,3 g, 94 mmol) und Dichlormethan (15
ml) ausgegangen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
für 40
Stunden gerührt.
Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
erhaltene Feststoff wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und der
unlösliche
Feststoff wurde abfiltriert. Das Verdampfen des Lösungsmittels
ergab einen klebrigen gelben Feststoff, der mit einem Überschuss
an n-Pentan (3 × 80
ml) gewaschen und dekantiert wurde. Das restliche Lösungsmittel
wurde unter Vakuum verdampft, wobei ein zweckmäßig trockener gelber Feststoff
erhalten wurde (8,3 g, 50%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,4
(ms, 9H, -N+(CH3)3), 2,9 (bm, 2,8H, -HN+(CH3)2), 2,1–0,7 (m,
etwa 44H, Alkylteil von 81-R) ppm.
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N,N,N-Trimethyl-JM-T-ammoniumiodid:
Das in dem vorstehenden Beispiel angegebene Verfahren wurde entsprechend
durchgeführt,
jedoch betrug die Reaktionszeit 3 Tage. Ausgehend von N,N-Dimethyl-Primene®-JM-T-Amin
(7,5 g, etwa 25 mmol) in 5 ml Chloroform und Methyliodid (17,2 g,
100 mmol) wurde eine gelbe viskose Feststoff-Flüssigkeit als Rohprodukt erhalten.
Sie wurde in 100 ml Chloroform gelöst, zur Entfernung eines unlöslichen
Feststoffs filtriert und das Lösungsmittel
wurde verdampft, wobei ein schmutzig-senffarbener, klebriger Feststoff
erhalten wurde (7,8 g, 71%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,4
(m, 9H, -N+(CH3)3), 2,8 (m, etwa 6H, -N+H(CH3)2), 2,1–0,7 (bm,
etwa 135H, Alkylteil von JM-T) ppm.
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Beispiel
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N,N-Dimethyl-LA-2-ammoniumiodid:
Eine Lösung
von N-Methyl-Primene®-LA-2-Amin (7,0 g, etwa
16 mmol), 5 ml Chloroform und Methyliodid (6,8 g, 47,9 mmol) wurde
bei Raumtemperatur gerührt
und der Reaktionsfortschritt wurde mit Protonen-NMR-Spektroskopie
verfolgt. Nach 3 Tagen wurde ein quarternäres Ammoniumsalz in einer Ausbeute
von nur etwa 15% gebildet. Das Rühren
wurde insgesamt 14 Tage fortgesetzt und während dieser Zeit erhöhte sich
die Menge an quarternärem
Salz in dem Reaktionsgemisch auf etwa 66%. Dem Reaktionsgemisch
wurde mehr Chloroform (100 ml) zugesetzt und die Lösung wurde
filtriert, um jedwede unlösliche
Nebenprodukte zu entfernen (es wurden keine festgestellt). Das Verdampfen
des Lösungsmittels ergab
eine schmutzig-senffarbene Flüssigkeit
(9,4 g, 100%), die zwei Schichten aufwies, die mittels eines Scheidetrichters
getrennt wurden; ein Teil der Flüssigkeit
(etwa 1 g) ging bei diesem Vorgang verloren, da sie an dem Trichter
haftete. Eine Protonen-NMR-Analyse zeigte, dass die obere Schicht
(etwa 1 g) kein quarternäres
Salz und nur das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial enthielt. Die
untere Schicht (7,4 g, 78%) wandelte sich bald in einen klebrigen
Feststoff um und es wurde gefunden, dass es sich dabei um ein Gemisch
aus 66% quarternärem
Salz und 34% Ausgangsmaterial handelte. 1H-NMR
(CDCl3): δ 3,6–3,1 (m,
8H, -N+(CH3)2CH2-), 2,8–2,3 (breiter
Hügel,
etwa 4H, -N+H(CH3)2), 2,1–0,6
(bm, etwa 88H, Alkylteil von LA-2) ppm.
-
Die
Ausbeuten und die Produktverteilungen für quaternäre Salze, die von verschiedenen
primären
tertiäres
Alkyl-Aminen abgeleitet sind, sind in der nachstehenden Tabelle
1 zusammengefasst. Primene
® 81-R-Amin ist durch „81-R" angegeben, Primene
® JM-T-Amin
ist durch „JM-T" angegeben und Primene
® LA-2-Amin
ist durch „LA-2" angegeben. Tabelle 1: Ausbeuten und Produktverteilungen
bei der Synthese quaternärer
Salze
| Weg A | Weg B |
Amin/Alkylhalogenid | Ausbeutea | Produktverteilungb | Ausbeutea | Produktverteilungb |
Quat. | 2°/3° | 1° | Quat. | 2°- | Olefin |
| Amine | | Salz | |
TOA/Mel | 15 | 100 | - | - | 94 | 100 | - | - |
TOA/MeBr | - | - | - | - | 90 | 100 | - | - |
81-R/Mel | 7 | 66 | 23 | 11 | 50 | 62 | 29 | 10 |
JM-T/Mel | 15 | 53 | 36 | 11c | 71 | 28 | 28 | 44c |
LA-2/Mel | - | - | - | - | 85 | 60 | 40d | - |
- a Isolierte Ausbeute:
Es sollte beachtet werden, dass diese in dem Fall von 81-R, JM-T
und LA-2 die Ausbeute des gesamten Produktgemischs und nicht diejenige
des Quat. allein darstellt.
- b Bestimmt mittels Protonen-NMR-Peakintegrationen
(± 10%).
- c Zusammen mit der Olefinverunreinigung,
die in dem Ausgangs-JM-T vorliegt.
- d Kein 2°-Salz – nicht umgesetztes Methyl-LA-2.
-
Die
fünf Alkylierungsprodukte
des Wegs B, wie sie in der Tabelle 1 beschrieben sind, wurden bezüglich ihres
Vermögens
zur Inhibierung des Wachstums eines Gram-positiven Bakteriums, Staphylococcus
aureus 6538, und eines Gram-negativen Bakteriums, Pseudomonas aeruginosa
13388, in einem hochauflösenden Test
bezüglich
der minimalen inhibierenden Konzentration (HRMIC) getestet. Zwei
der Verbindungen, die eine biologische Aktivität zeigten, wurden auch bezüglich der
Aktivität
gegen Sulfat-reduzierende Bakterien (SRB) getestet. Die Details
von verschiedenen Tests und die Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
-
HRMIC-Testverfahren:
Variierende Mengen der Testverbindung, die in DMSO gelöst waren,
wurden M9GY in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen zugesetzt.
Zehnfach-Reihenverdünnungen
wurden auf einer Biomek 2000 Workstation durchgeführt, um
einen Bereich von nahe beieinander liegenden Konzentrationen von
Biozid zu erhalten, wie es in der Tabelle 2 veranschaulicht ist.
Eine Zellsuspension entweder von Pseudomonas aeruginosa 13388 oder
von Staphylococcus aureus 6538, die so eingestellt worden ist, dass sie
106 CFU/ml in jeder Vertiefung bereitstellte, wurde jeder Mikrotiterplatte
zugesetzt. Kathon
® WT-Biozid und Hyamine
® 3500-Biozid
(Dimethylbenzylammoniumchlorid) wurden für einen Vergleich in den Test
einbezogen. Die Mikrotiterplatten wurden 24 Stunden bei 30°C inkubiert
und dann bezüglich
der Gegenwart oder der Abwesenheit eines mikrobiellen Wachstums
in jeder Vertiefung geprüft.
Die Konzentration an Biozid in der ersten Mikrotitervertiefung,
die kein Wachstum aufwies, war die minimale inhibierende Konzentration
(MIC) für
das Biozid. Jede Verbindung wurde zweimal an drei verschiedenen
Tagen bewertet. Tabelle 2: Biozidkonzentration (ppm Wirkstoff)
in einem typischen HRMIC-Test
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
A | 1000 | 100 | 10 | 1 | 0,1 | 0 | 1000 | 100 | 10 | 1 | 0,1 | 0 |
B | 800 | 80 | 8 | 0,8 | 0,08 | 0 | 800 | 80 | 8 | 0,8 | 0,08 | 0 |
C | 700 | 70 | 7 | 0,7 | 0,07 | 0 | 700 | 70 | 7 | 0,7 | 0,07 | 0 |
D | 600 | 60 | 6 | 0,6 | 0,06 | 0 | 600 | 60 | 6 | 0,6 | 0,06 | 0 |
E | 500 | 50 | 5 | 0,5 | 0,05 | 0 | 500 | 50 | 5 | 0,5 | 0,05 | 0 |
F | 400 | 40 | 4 | 0,4 | 0,04 | 0 | 400 | 40 | 4 | 0,4 | 0,04 | 0 |
G | 300 | 30 | 3 | 0,3 | 0,03 | 0 | 300 | 30 | 3 | 0,3 | 0,03 | 0 |
H | 200 | 20 | 2 | 0,2 | 0,02 | 0 | 200 | 20 | 2 | 0,2 | 0,02 | 0 |
-
SRBMIC-Testverfahren:
Variierende Mengen von Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und modifizierter
Sulfat-API-Kulturlösung
in sterilen Behältern
zugesetzt. Diese Medien wurden modifiziert, um Reduktionsmittel
zu entfernen, jedoch so behandelt, dass der Sauerstoffgehalt minimiert
wurde. Zweifach-Reihenverdünnungen
wurden in einer anaeroben Kammer durchgeführt, um einen Bereich von nahe
beieinander liegenden Konzentrationen einer Testverbindung („TC") zu erhalten, wie
es in der Tabelle 3 veranschaulicht ist. Eine Zellsuspension der
Sulfat-reduzierenden Bakterien Desulfovibrio desulfuricans ATCC
7757 wurde zugesetzt, um 10
6 CFU/ml in jedem
Behälter
bereitzustellen. Kathon
® WT-Biozid und Primene
® 81-R-Amin
wurden für
einen Vergleich in den Test einbezogen. Die Behälter wurden 3 Tage bei 35°C inkubiert
und dann bezüglich
der Gegenwart oder der Abwesenheit eines mikrobiellen Wachstums
geprüft,
das sich durch einen schwarzen Niederschlag zeigt, der durch die
Reduktion von Sulfat zu Schwefelwasserstoff durch die Bakterien
gebildet wird. Die niedrigste Konzentration einer Verbindung, die
das Wachstum des Testorganismus inhibierte, war die minimale inhibierende
Konzentration (MIC) für
die Verbindung. Tabelle 3: Biozidkonzentration in dem
SRBMIC-Test
TC | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
I | 1000 | 500 | 250 | 125 | 62,5 | 31,3 | 15,6 | 7,8 | 3,9 | 2,0 |
| 900 | 450 | 225 | 112,5 | 56,3 | 28,1 | 14,1 | 7,0 | 3,5 | 1,8 |
| 800 | 400 | 200 | 100 | 50 | 25 | 12,5 | 6,3 | 3,1 | 1,6 |
Ia | 10 | 5 | 2,5 | 1,3 | 0,6 | 0,3 | | | | |
| 8 | 4 | 2,0 | 1,0 | 0,5 | 0,25 | | | | |
-
HRMIC-Testergebnisse:
Alkylierungsprodukte, die von JM-T und LA-2 abgeleitet sind („JM-T-Q" bzw. „LA-2-Q"), zeigten eine Aktivität sowohl
gegen Gram-negative als auch gegen Gram-positive Testorganismen. Die
MIC der letztgenannten war mit derjenigen von Hyamine
® 3500-Biozid
(Dimethylbenzylammoniumchlorid) vergleichbar, während die MIC der erstgenannten
etwa zehnfach höher
war. Das von 81-R abgeleitete Alkylierungsprodukt („81-R-Q") war nur gegen die Gram-positiven Bakterien
aktiv und die MIC war um drei Größenordnungen
höher als
die MIC von Hyamine
® 3500-Biozid („HB"). Die vorstehend
beschriebenen Alkylierungsprodukte, die von t-Octylamin abgeleitet
sind (TOA I
– und
TOA Br
–)
zeigten in diesem Test weder gegen die Gram-positiven noch gegen
die Gram-negativen Bakterien eine Aktivität. Ergebnisse von Kathon
® EDC-Biozid („KB") sind ebenfalls
einbezogen. Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4: Antimikrobielle Aktivität von quaternären Verbindungen
gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien
| Gram-positiva | Gram-negativb |
TC | MIC
(ppm) Durchschnitt | N | Standardabweichung | MIC
(ppm) Durchschnitt | N | Standardabweichung |
KB | 0,38 | 4 | 0,03 | 1,83 | 6 | 0,18 |
HB | 0,18 | 4 | 0,03 | 17,5 | 4 | 2,89 |
TOA
I– | > 1000 | 2 | na | > 1000 | 2 | na |
TOA
Br– | > 1000 | 2 | na | > 1000 | 2 | na |
81-R-Q | 350 | 6 | 24,49 | > 1000 | 2 | na |
JM-T-Q | 2,0 | 6 | 0,28 | 200 | 6 | 0 |
LA-2-Q | 0,40 | 6 | 0 | 40 | 6 | 0 |
- a. Staphylococcus aureus 6538
- b. Pseudomonas aeruginosa 13388
-
SRBMIC-Testergebnisse:
Sowohl LA-2-Q als auch JM-T-Q zeigte eine Aktivität gegen
die Sulfat-reduzierenden Bakterien. Die Aktivität von LA-2-Q war mindestens
eine Größenordnung
besser als diejenige der Primene
®-81-R-Amin-Kontrolle
und mit derjenigen des Kathon
®-Biozids vergleichbar.
Die Aktivität
von JM-T-Q war mit derjenigen der Primene
®-81-R-Amin-Kontrolle vergleichbar
(vgl. die Tabelle 5). Tabelle 5: Antimikrobielle Aktivität von quaternären Verbindungen
gegen Sulfat-reduzierende Bakterien
Testverbindung | MIC
(ppm Wirkstoff) |
JM-T-Q | 200 |
LA-2-Q | 15,6 |
Primene® 81-R-Amin | 225 |
Kathon® WT-Biozid | 8 |