DE60219911T2 - Pyrrolidin-2-on derivate als faktor xa inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre medizinische Verwendung, besonders die Verwendung zur Besserung einer klinisch-manifesten Erkrankung, für die ein Faktor-Xa-Inhibitor angezeigt ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Faktor Xa ist ein Mitglied der Enzymklasse trypsinähnlicher Serinproteasen. Er ist ein Schlüsselenzym in der Gerinnungskaskade. Eine Eins-zu-eins-Bindung der Faktoren Xa und Va mit Calciumionen und Phospholipid wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin spielt im Mechanismus der Blutgerinnung eine zentrale Rolle, indem es das lösliche Plasmaprotein, Fibrinogen, in unlösliches Fibrin umwandelt. Die Matrix aus unlöslichem Fibrin ist für die Stabilisierung des primären hämostatischen Pfropfens erforderlich. Viele wesentliche Krankheitszustände sind durch eine anomale Hämostase bedingt. Im Hinblick auf das Koronararteriengefäßsystem ist eine anomale Thrombusbildung auf Grund der Ruptur einer bestehenden atherosklerotischen Plaque der Hauptgrund eines akuten Myokardinfarkts und einer instabilen Angina pectoris. Sowohl die Behandlung eines okklusiven Koronarthrombus durch eine thrombolytische Therapie als auch eine perkutane transluminale Koronarangioplastik (PTCA) sind häufig von einem erneuten akuten thrombotischen Verschluss des betroffenen Gefäßes begleitet, der eine sofortige Auflösung erfordert. Im Hinblick auf das venöse Gefäßsystem leidet ein hoher Prozentsatz an Patienten, die sich einem großen chirugischen Eingriff an den unteren Extremitäten oder im abdominalen Bereich unterziehen, an einer Thrombusbildung im venösen Gefäßsystem, die zu einem verringerten Blutfluss zu der betroffenen Extremität und einer Prädisposition für eine Lungenembolie führen kann. Eine Verbrauchskoagulopathie tritt während eines septischen Schocks, bestimmter viraler Infektionen und Krebs gewöhnlich in beiden Gefäßsystemen auf und ist durch den schnellen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und eine systemische Gerinnung, die zur Bildung lebensbedrohlicher Thromben führt, die im ganzen Gefäßsystem vorkommen und zu einem ausgedehnten Organversagen führen, gekennzeichnet.
  • Von Thrombin wurde berichtet, dass es außer seiner direkten Rolle bei der Bildung fibrinreicher Blutgerinnsel starke bioregulierende Wirkungen auf mehrere Zellkomponenten im Gefäßsystem und Blut ausübt (Shuman, M. A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)).
  • Ein Faktor-Xa-Inhibitor kann bei der Behandlung von akuten Gefäßkrankheiten, wie Koronarthrombose (zum Beispiel Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Thromboembolie, einem akuten Gefäßverschluss, der mit einer thrombolytischen Therapie und einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastik im Zusammenhang steht, transitorischen ischämischen Attacken, Lungenembolie, Thrombose tiefer Venen, einem Verschluss peripherer Arterien, der Vorbeugung einer luminalen Gefäßverengung (Restenose) und der Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Vorhofflimmern, z.B. Schlaganfall, im Zusammenhang stehen, verwendet werden. Er kann auch sowohl in vivo als auch ex vivo einen Nutzen als gerinnungshemmendes Mittel und bei Ödemen und Entzündungen aufweisen. Von Thrombin wurde berichtet, dass es zur Proliferation von Lungenfibroblasten beiträgt, und somit können Faktor-Xa-Inhibitoren für die Behandlung von bestimmten fibrotischen Lungenkrankheiten verwendet werden. Faktor-Xa-Inhibitoren können auch bei der Behandlung von Tumormetastasen, Vorbeugung der Fibrinablagerung und Metastasierung, die durch die unangemessene Aktivierung des Faktors Xa durch von bestimmten Tumorzellen gebildeten Cysteinproteinasen hervorgerufen wird, verwendet werden. Thrombin kann eine Neuritenretraktion auslösen, und somit können Faktor-Xa-Inhibitoren eine Wirkung bei neurodegenerativen Krankheiten, wie Parkinson- und Alzheimer-Krankheit, aufweisen. Es wurde auch von ihrer Verwendung in Verbindung mit thrombolytischen Mitteln berichtet, was somit die Verwendung einer niedrigeren Dosis eines thrombolytischen Mittels ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Faktor-Xa-Inhibitoren bereit. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine orale Bioverfügbarkeit und für akute und chronische Therapien geeignete PK-Profile auf.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (Ic) bereit:
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C3-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc, -C2-3-AlkylOCONRbRc, -C2-3-AlkylOC1-6-alkyl, -C2-3-AlkylOCH2phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH, oder R1 einen Rest X-W darstellt;
    X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt;
    W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C3-6-Alkenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nichtaromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der aromatische oder nichtaromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-4-Alkyl darstellen;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-3-Alkyl oder -CF3 darstellen, mit der Maßgabe, dass einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl oder -CF3 ist und der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, verbrückt oder unverbrückt, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl), -(C0-3-Alkyl)CO2C1-4-alkyl, -CONHC2-3-AlkylOH, -CH2NHC2-3-AlkylOH, -CH2OC1-3-Alkyl, -COCH2NRbRc, -COCH2N+(CH3)3 und -CH2SO2C1-3-Alkyl;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylCONRbRc und -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen-, -CO-, -C1-3-AlkylNH-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest darstellt, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; oder
    • (iv) einem zweiten Ring Rf, welcher an den durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen, heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, und der kondensierte bicyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl) ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    R6
    • (i) einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh darstellt;
    • (ii) einen Rest -Rg-Rh darstellt;
    • (iii) einen Rest -Z-Rh darstellt, wobei Z -C1-3-Alkylen-, -C2-3-Alkenylen- oder eine direkte Bindung darstellt;
    wobei Rg und Rh unabhängig voneinander Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellen, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind:
    • – Ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
    • – Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie.
    • – Die Verwendung einer Verbindung der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an einer sich durch einen Faktor-Xa-Inhibitor bessernden Erkrankung leidet.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
    Figure 00060001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc oder einen Rest X-W darstellt;
    X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt;
    W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-3-Alkyl oder -CF3 darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl oder -CF3 ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, verbrückt oder unverbrückt, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra und -(C0-3-Alkyl)CO2C1-3-alkyl;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen-, -CO-, -C1-3-AlkylNH-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; oder
    • (iv) einem zweiten Ring Rf, welcher an den durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen, heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, und der kondensierte bicyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF2, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    R6
    • (i) einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh darstellt;
    • (ii) einen Rest -Rg-Rh darstellt;
    • (iii) einen Rest -Z-Rh darstellt, wobei Z -C1-3-Alkylen-, -C2-3-Alkenylen- oder eine direkte Bindung darstellt;
    wobei Rg und Rh unabhängig voneinander Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellen, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Wenn R1 einen Rest X-W darstellt:
    Stellt X bevorzugt -C1-3-Alkylen-, stärker bevorzugt -Methylen- dar.
    Stellt W bevorzugt -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, dar.
  • Bevorzugt stellt R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W dar, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt. Stärker bevorzugt stellt R1 einen Rest, ausgewählt aus -CH2CN, -CH2CONH2, -CH2COC1-6-Alkyl und -CH2CO2C1-6-Alkyl, dar.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus dar oder stellt R1 einen Rest X-W dar, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nichtaromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt. Stärker bevorzugt stellt R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa dar oder stellt R1 einen Rest X-W dar, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nichtaromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt. Noch stärker bevorzugt stellt R1 einen Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -CH2CH=CH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCOCH3, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2t-Butyl, -CH2CONH2, -CH2COCH2CH3, -CH2COt-Butyl, -CH2CO2CH2CH3,
    Figure 00090001
    dar.
  • Am meisten bevorzugt stellt R1 einen Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -CH2CH=CH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCOCH3, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2t-Butyl, -CH2CONH2, -CH2COCH2CH3, -CH2COt-Butyl,
    Figure 00090002
    dar.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt R1 einen Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, -CH2CN, -CH2CONH2, -CH2COC1-6-Alkyl und -CH2CO2C1-6-Alkyl, dar.
  • Bevorzugt stellt R2 -C1-3-Alkyl oder Wasserstoff, stärker bevorzugt Methyl oder Wasserstoff dar.
  • Bevorzugt stellt R3 -C1-3-Alkyl oder Wasserstoff, stärker bevorzugt Methyl oder Wasserstoff dar.
  • Wenn der durch R4 und R5 gebildete 5-, 6- oder 7-gliedrige, nichtaromatische, heterocyclische Ring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (i), substituiert ist:
    sind die Substituenten in der Gruppe (i) bevorzugt -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und -NHSO2CF3, stärker bevorzugt -NH2, -C1-6-Alkyl, -C1-6-AlkylOH und -(C1-3-Alkyl)NRbRc.
  • Wenn der durch R4 und R5 gebildete 5-, 6- oder 7-gliedrige, nichtaromatische, heterocyclische Ring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, mit -NHCORd substituiert ist:
    stellt Rd bevorzugt -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl oder -C1-3-AlkylCONRbRc, stärker bevorzugt -C1-3-AlkylCO2H, -(C1-3-Alkyl)NRbRc oder -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl dar.
  • Wenn der durch R4 und R5 gebildete 5-, 6- oder 7-gliedrige, nichtaromatische, heterocyclische Ring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, mit -NRbRd substituiert ist:
    stellt Rb bevorzugt Wasserstoff dar;
    stellt Rd bevorzugt -C1-6-Alkyl oder -C1-6-AlkylOH dar.
  • Wenn der durch R4 und R5 gebildete 5-, 6- oder 7-gliedrige, nichtaromatische, heterocyclische Ring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, mit -Y-Re substituiert ist:
    stellt Y bevorzugt -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen- oder -C1-3-AlkylNHSO2-, stärker bevorzugt -C1-3-Alkylen-, -NHCO- oder -NHC1-3-Alkylen-, am meisten bevorzugt -C1-3-Alkylen- dar;
    stellt Re bevorzugt Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, stärker bevorzugt Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, 1,2,4-Triazol oder Pyrrolidin, am meisten bevorzugt Pyrrolidin dar; bevorzugt ist Re unsubstituiert oder mit -C1-3-Alkyl, -NH2 oder -C1-3-AlkylOH substituiert. Ein bevorzugtes Y-Re ist C1-3-Alkylen-Pyrrolidin.
  • Wenn der durch R4 und R5 gebildete 5-, 6- oder 7-gliedrige, nichtaromatische, heterocyclische Ring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, mit einem Rest (iv) substituiert ist:
    Stellt Rf bevorzugt Cyclohexyl dar. Bevorzugt ist Rf unsubstituiert.
  • Bevorzugt bilden R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und -NHSO2CF3;
    • (ii) einem Rest -NHCORd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl oder -C1-3-AlkylCONRbRc oder einen Rest -NHRd darstellt, wobei Rd-C1-6-Alkyl oder -C1-6-AlkylOH darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen- oder -C1-3-AlkylNHSO2 darstellt, Re Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, -NH2 oder -C1-3-AlkylOH, darstellt;
    • (iv) einem zweiten Ring Rf, welcher an den durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen, heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Cyclohexyl darstellt; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist. Stärker bevorzugt stellen R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin oder Morpholin dar.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 4,6,7,8-Tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azepin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Azetidin, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, Piperazin, Hexahydropyrimidin, Tetrahydrochinolin, Decahydrochinolin, Tetrahydrochinoxalin, Dihydroisoindol, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -HCH2COCH2O(C1-3-Alkyl), -(C0-3-Alkyl)CO2C1-4-Alkyl, -CONHC2-3-AlkylOH, -COCH2NRbRc, -COCH2N+(CH3)3, -CH2OC1-3-Alkyl und -CH2SO2C1-3-Alkyl;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl und -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHC1-3-Alkylen-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CO- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, Pyridin, Pyrrol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Cyclopentyl, Triazol, Pyrazin, Furan, Thiazol, Imidazol, Morpholin, Piperazin, Pyrimidin, Piperidin darstellt, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl) ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist.
  • Stärker bevorzugt bilden R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 4,6,7,8-Tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azepin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF2, F, -OH, =O, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CO2C1-4-Alkyl, -COCH2NRbRc und -COCH2N+(CH3)3;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3- AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl und -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHC1-3-Alkylen-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -C1-3-AlkylNHSO2- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, Pyridin, Pyrrol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Cyclopentyl, Triazol, Pyrazin, Furan, Thiazol, Imidazol, Morpholin, Piperazin, Pyrimidin darstellt, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist.
  • Noch stärker bevorzugt bilden R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, welcher gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -CH3, =O, -NH2, F, -CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -NHCOC1-3-Alkyl, -NHCOC≡CH, -NHCOCH2CH2CO2H, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOC1-3-AlkylCO2CH3,
    Figure 00130001
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -NHCO2C1-3-AlkylenRe, -NHCO- oder -NHCH2- ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist.
  • Wenn R6 einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh darstellt:
    Stellt Rg bevorzugt Phenyl oder Thiophen, stärker bevorzugt Phenyl dar. Rg ist bevorzugt unsubstituiert. Wenn Rg Thiophen ist, ist es bevorzugt in der 2-Stellung an die Sulfonylgruppe gebunden.
    Stellt Rh bevorzugt Phenyl dar. Bevorzugt ist Rh mit einem Halogen, stärker bevorzugt Cl substituiert. Bevorzugt ist Rh monosubstituiert.
  • Wenn R6 einen Rest -Rg-Rh darstellt:
    Stellt Rg bevorzugt Thiophen oder Phenyl, stärker bevorzugt Thiophen dar. Rg ist bevorzugt unsubstituiert. Wenn Rg Thiophen ist, ist es bevorzugt in der 2-Stellung an die Sulfonylgruppe gebunden.
    Stellt Rh bevorzugt Thiophen oder Phenyl, stärker bevorzugt Thiophen dar. Bevorzugt ist Rh mit einem Halogen, stärker bevorzugt Cl substituiert. Bevorzugt ist Rh monosubstituiert.
  • When R6 einen Rest -Z-Rh darstellt:
    Stellt Z bevorzugt -C2-3-Alkenyl-, stärker bevorzugt -CH=CH- dar.
    Stellt Rh bevorzugt Phenyl dar. Bevorzugt ist Rh mit einem Halogen, stärker bevorzugt Cl substituiert. Bevorzugt ist Rh monosubstituiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt R6
    • (i) einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh dar, wobei Rg Phenyl, Thiophen, Imidazol, Thiazol, Pyrrol oder Furan darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, und Rh Phenyl oder Pyridin darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen und -OH;
    • (ii) einen Rest -Rg-Rh dar, wobei Rg Thiophen oder Phenyl darstellt, und Rh Phenyl, Pyridin, Thiophen, Thiadiazol, Tetrazol, Isoxazol oder Furan darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2, -OC1-3-Alkyl und -OH;
    • (iii) einen Rest -Z-Rh dar, wobei Z -C2-3-Alkenylen- oder eine direkte Bindung darstellt, und Rh Phenyl oder Thiophen darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OH und -CN.
  • Bevorzugt stellt R6 einen Substituenten, ausgewählt aus:
    Figure 00150001
    dar.
  • Stärker bevorzugt stellt R6 einen Substituenten, ausgewählt aus:
    Figure 00150002
    dar.
  • Noch stärker bevorzugt stellt R6 einen Substituenten, ausgewählt aus:
    Figure 00160001
    dar.
  • Am meisten bevorzugt stellt R6 (Chlorthienyl)ethen dar.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt R6 Chlornaphthylen, Chlorbenzothiophen, Chlorbithiophen oder Chlorphenylethen dar. Stärker bevorzugt stellt A einen Rest dar, ausgewählt aus: 6-Chlornaphthyl, 5'-Chlor-2,2'-biothiophen, (4-Chlorphenyl)ethen, 6-Chlor-1-benzothiophen.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen geeigneter, günstiger und bevorzugter Reste, die vorstehend beschrieben wurden, einschließt.
  • Daher stellt die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus darstellt oder R1 einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nichtaromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt.
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 4,6,7,8-Tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azepin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Azetidin, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, Piperazin, Hexahydropyrimidin, Tetrahydrochinolin, Decahydrochinolin, Tetrahydrochinoxalin, Dihydroisoindol, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 3,5,6,7-Tetrahydro-4H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin, 2,3-Dihydro-1H-indol, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl), -(C0-3-Alkyl)CO2C1-4-alkyl, -CONHC2-3-AlkylOH, COCH2NRbRc, -COCH2N+(CH3)3, -CH2OC1-3-Alkyl und -CH2SO2C1-3-Alkyl;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl und -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHC1-3-Alkylen-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2-, -CO- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, Pyridin, Pyrrol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Cyclopentyl, Triazol, Pyrazin, Furan, Thiazol, Imidazol, Morpholin, Piperazin, Pyrimidin, Piperidin darstellt, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl) ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6
    • (i) einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh darstellt, wobei Rg Phenyl, Thiophen, Imidazol, Thiazol, Pyrrol oder Furan darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, und Rh Phenyl oder Pyridin darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen und -OH;
    • (ii) einen Rest -Rg-Rh darstellt, wobei Rg Thiophen oder Phenyl darstellt, und Rh Phenyl, Pyridin, Thiophen, Thiadiazol, Tetrazol, Isoxazol oder Furan darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2, -OC1-3-Alkyl und -OH;
    • (iii) einen Rest -Z-Rh darstellt, wobei Z -C2-3-Alkenylen- oder eine direkte Bindung darstellt, und Rh Phenyl oder Thiophen darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OH und -CN;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus darstellt oder R1 einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-3-Alkyl, -CO2C1-3-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nichtaromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 4,6,7,8-Tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azepin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Azetidin, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, Piperazin, Hexahydropyrimidin, Tetrahydrochinolin, Decahydrochinolin, Tetrahydrochinoxalin, Dihydroisoindol, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl), -(C0-3-Alkyl)CO2C1-4-alkyl, -CONHC2-3-AlkylOH, -COCH2NRbRc, -COCH2N+(CH3)3, -CH2OC1-3-Alkyl und -CH2SO2C1-3-Alkyl;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl und -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHC1-3-Alkylen-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CO- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, Pyridin, Pyrrol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Cyclopentyl, Triazol, Pyrazin, Furan, Thiazol, Imidazol, Morpholin, Piperazin, Pyrimidin, Piperidin darstellt, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl) ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Substituenten, ausgewählt aus:
    Figure 00200001
    darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 einen Rest, ausgewählt aus: Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -CH2CH=CH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCOCH3, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2t-Butyl, -CH2CONH2, -CH2COCH2CH3, -CH2COt-Butyl,
    Figure 00200002
    darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, welcher gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -CH3, =O, -NH2, F, -CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -NHCOC1-3-Alkyl, -NHCOC≡CH, -NHCOCH2CH2CO2H, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOC1-3-AlkylCO2CH3,
    Figure 00210001
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -NHCO2C1-3-AlkylenRe, -NHCO- oder -NHCH2- ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Substituenten, ausgewählt aus:
    Figure 00210002
    darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (Ia) bereit:
    Figure 00220001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-3-Alkyl oder CF3 darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl oder CF3 ist, der andere Wasserstoff ist;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    A einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00220002
    darstellt, wobei
    Z einen möglichen Halogensubstituenten darstellt,
    alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt;
    B einen oder mehr mögliche Substituenten an den Ringkohlenstoffatomen darstellt, ausgewählt aus:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -CF3, -F, =O, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und -(C0-3-Alkyl)CO2C1-3-alkyl;
    • (ii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -CO-, -C1-3-AlkylNH-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2- oder eine direkte Bindung darstellt; Re Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; oder
    • (iii) einem zweiten Ring Rf, welcher an den heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, und der kondensierte bicyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (Ib) bereit:
    Figure 00230001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-3-Alkyl oder CF3 darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl oder CF3 ist, der andere Wasserstoff ist;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    A einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00240001
    darstellt, wobei
    Z einen möglichen Halogensubstituenten darstellt,
    alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt;
    n 0 oder 1 darstellt;
    B einen oder mehr mögliche Substituenten an den Ringkohlenstoffatomen darstellt, ausgewählt aus:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, -F, -OH, =O, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra und -(C0-3-Alkyl)CO2C1-3-alkyl, wobei Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen-, -CO-, -C1-3-AlkylNH-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2- oder eine direkte Bindung darstellt, Re Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; oder
    • (iv) einem zweiten Ring R1, welcher an den heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, und der kondensierte bicyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    mit der Maßgabe, dass, wenn B -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, es nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc oder einen Rest X-W darstellt;
    X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt;
    W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und NHSO2CF3;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2CH3 oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen- oder -C1-3-AlkylNHSO2- darstellt, Re Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit C1-3-Alkyl, -NH2 oder C1-3-AlkylOH, darstellt;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00260001
    darstellt, wobei
    Z einen möglichen Halogensubstituenten darstellt,
    alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und -NHSO2CF3;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-6-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2CH3 oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen- oder -NHC1-3-Alkylen-, -C1-3-AlkylNHSO2- darstellt, Re Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, -NH2 oder -C1-3-AlkylOH, darstellt;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00280001
    darstellt, wobei
    Z einen möglichen Halogensubstituenten darstellt,
    alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc oder einen Rest X-W darstellt;
    X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt;
    W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin oder Morpholin darstellen;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00280002
    darstellt, wobei
    Z einen möglichen Halogensubstituenten darstellt,
    alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc oder einen Rest X-W darstellt;
    X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt;
    W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc oder -NHSO2CF3;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-6-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2CH3 oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen- oder -C1-3-AlkylNHSO2- darstellt, Re Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, -NH2 oder -C1-3-AlkylOH, darstellt;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthyl, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen oder 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin oder Morpholin darstellen;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00300001
    darstellt, wobei
    Z einen möglichen Halogensubstituenten darstellt,
    alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit:
    • (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und -NHSO2CF3;
    • (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-6-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2CH3 oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt;
    • (iii) einem Rest -V-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen- oder -C1-3-AlkylNHSO2- darstellt, Re Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, -NH2 oder -C1-3-AlkylOH, darstellt;
    mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthyl, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen oder 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc oder einen Rest X-W darstellt;
    X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt;
    W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin oder Morpholin darstellen;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthyl, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen oder 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt, und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl ist, der andere Wasserstoff ist;
    R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin oder Morpholin darstellen;
    Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthyl, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen oder 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) enthalten chirale (asymmetrische) Zentren. Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und Gemische dieser liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Wie hier verwendet, bedeuten die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" sowohl unverzweigte als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Beispiele von Alkylresten schließen Methyl (-CH3), Ethyl (-C2H5), Propyl (-C3H7) und Butyl (-C4H9) ein. Beispiele von Alkoxyresten schließen Methoxy (-OCH3) und Ethoxy (-OC2H5) ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkylen" sowohl unverzweigte als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff-Linkergruppen. Beispiele von Alkylenresten schließen Methylen(-CH2-) und Ethylen (-CH2CH2-) ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkenyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wobei die Nichtsättigung nur als Doppelbindungen vorliegt. Beispiele von Alkenylresten schließen Ethenyl (-CH=CH2) und Propenyl (-CH=CHCH3 oder -CH2CH=CH2) ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkenylen" sowohl unverzweigte als auch verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoff-Linkergruppen, wobei die Nichtsättigung nur als Doppelbindungen vorliegt. Beispiele von Alkenylenresten schließen Ethenylen (-CH=CH-) und Propenylen (-CH2-CH=CH- oder -CH=CH-CH2-) ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkinyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wobei die Nichtsättigung nur als Dreifachbindungen vorliegt. Beispiele von Alkinylresten schließen Propinyl (z.B. -CH2-C≡CH oder -C≡C-CH3) ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Propinylen" eine unverzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoff-Linkergruppe, wobei die Nichtsättigung als Dreifachbindung (-CH2-C≡C-) vorliegt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Cycloalkylrest" einen aliphatischen Ring (einen gesättigten, carbocyclischen Rest). Beispiele von Cycloalkylresten schließen Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "heterocyclischer Rest" Ringe, die ein oder mehr Heteroatome enthalten, ausgewählt aus: N, S und O. Der Heterocyclus kann aromatisch oder nichtaromatisch, d.h. kann gesättigt, teilweise oder völlig ungesättigt, sein. Beispiele 5- gliedriger Reste schließen Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl und Furanyl ein, 6-gliedrige Reste schließen Pyridyl, Pyrazyl und Pyrimidyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl ein, und 7-gliedrige Reste schließen Azepinyl ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch verträglich" eine Verbindung, die für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Derivat" ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Prodrug, z.B. einen Ester oder ein Carbamat, oder ein Salz oder ein Solvat einer solchen Prodrug, einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), die nach der Verabreichung an den Empfänger eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder einen wirksamen Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate sind Salze und Solvate.
  • Geeignete Salze gemäß der Erfindung schließen die mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren und Basen gebildeten ein. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze schließen die aus Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Citronen-, Wein-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Trifluoressig-, Bernstein-, Oxal-, Ameisen-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethionsäure, gebildeten ein. Pharmazeutisch verträgliche Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie die von Calcium und Magnesium, und Salze mit organischen Basen, einschließlich Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, ein. Besonders bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze schließen die aus Salz-, Trifluoressig- und Ameisensäure gebildeten ein.
  • Für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Chemie ist es selbstverständlich, dass viele organische Verbindungen mit Lösungsmitteln, in denen sie umgesetzt werden oder aus denen sie gefällt oder kristallisiert werden, Komplexe bilden können. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Ein Komplex mit Wasser ist zum Beispiel als "Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Salze und Solvate der Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind die, in denen das Gegenion oder das assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch verträglich ist. Salze und Solvate, die keine pharmazeutisch verträglichen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmittel aufweisen, liegen jedoch innerhalb des Umfangs der Erfindung, zum Beispiel zur Verwendung als Zwischenverbindungen bei der Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Prodrug" eine Verbindung, die innerhalb des Körpers, z.B. durch Hydrolyse im Blut, in ihre wirksame Form, die medizinische Wirkungen aufweist, umgewandelt wird. Pharmazeutisch verträgliche Prodrugs sind in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Bd. 14 der A.C.S.-Symposium-Reihe, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, beschrieben, die hier beide durch Bezugnahme aufgenommen sind. Ester können selbst wirksam sein und/oder unter in vivo Bedingungen im menschlichen Körper hydrolysierbar sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche in vivo hydrolysierbare Estergruppen schließen die ein, die im menschlichen Körper leicht zerfallen, wobei die Ausgangssäure oder ihr Salz freigesetzt wird.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{2-[(4-methylpiperazinin-1-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[2-(morpholin-4-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-(3-methylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(35)-1-((1S)-1-methyl-2-{2-[(methylsulfonyl)methyl]morpholin-4-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-{(1S)-2-[2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N-methylmorpholin-2-carboxamid;
    • 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N-(2-hydroxypropyl)morpholin-2-carboxamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}morpholin-4-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(piperidin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-{(1S)-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-Azetidin-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydro-1,6-naphthyridin-1-(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}- 6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-24(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 5-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • N2-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamid;
    • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • N-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-{2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-1-yl]ethyl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N,N-dimethylprolinamid;
    • Methyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-L-prolinat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-carboxylat;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Acetylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]prolinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-isopropyltetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxothyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2S)-2-(morpholin-4-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(4,6,7,8-tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azepin-5-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydrochinolin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepin-2-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-thiomorpholin-4-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(2-methylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3‚6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxychinoxalin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1,3-thiazol-2-carboxamid;
    • N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • Methyl-3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]pipendin-3-yl}-2-ethylbutanamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino-{2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-yrrolidin-3-yl}-3-(1H-tetroxopaazol-5-yl)benzolsulfonamid;
    • 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'bithiophen-5-sulfonamid;
    • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 5-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 6-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 5-Chlor-3-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-ethyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • N2-{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamidhydrobromid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidfomiiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2S)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2S)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1R)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-2-yl]methyl}benzamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(3-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • Ethyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • tert-Butyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[1((2R)-2-{(3R)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-Allyl-6-Chlor-N-{1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycin;
    • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-{(2R)-2-((3R)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}benzamid;
    • N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Bromo-N-{1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3R)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-ethoxy-2-oxopropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-methoxypropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 4-[({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)methyl]-1-methylpyridiniumiodid;
    • 5-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}thiophen-2-sulfonamid;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat;
    • (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 5-Chlor-3-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • N2-[(5-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-phenylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-(4-fluorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-pyridin-4-ylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-pyridin-3-ylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-thien-3-ylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • Benzyl-(3S)-1-((2S)-2-{(3S)-3-[(2-naphthylsulfonyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-ylcarbamat;
    • tert-Butyl-(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxylat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N1-[(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-3-(N,N-dimethylglycyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-2-yl]-N1-[(1S,5R)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonamid;
    • 2-{(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N,N,N-trimethyl-2-oxoethanaminiumchlorid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3-(N-methylglycyl)-7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamidformiat;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{(1R,5S)-7-[2-(methylamino)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(3S)-1-((1S)-2-{(1R,5S)-7-[2-(dimethylamino)ethyl]- 3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidtrifluoracetat;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamidtrifluoracetat;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamidformiat;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[2-(4-methylpyridin-2-yl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • (E)-2-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-morpholin-4-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{2-(dimethylamino)ethyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-[2-([(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}amino)ethyl]acetamid;
    • 6-Chlor-N-{2-oxo-1-[1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)propyl]pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1H-indol-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-carboxamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}piperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-2-carboxamid;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-4-carboxamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'bithiophen-5-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl)}-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethensulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(2-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-octahydrochinolin-1(2H)-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopurrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • N-{1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
    • Methyl-4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutanoat;
    • 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutansäure;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}propanamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrazol-3-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-ethylbutanamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}cyclopentancarboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pentandiamid;
    • N-{1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyrazin-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}malonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-methylpropanamid;
    • N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N3,N3-dimethyl-β-alaninamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}succinamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • Methyl-3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • Methyl-3-({(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N1-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'- bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S}-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid (1:1);
    • 6-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-(3-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}benzamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]acetamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-Allyl-6-chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((35)-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(ethylamino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrrol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxybutyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopyrimidin-5-yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-({[5-(hydroxymethyl)-2-furyl]methyl}amino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlomaphthalin-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid;
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydro-1,6-naphthyridin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlomaphthalin-2-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • 5-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • N2-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-{(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(35)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamid;
    • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-thiomorpholin-4-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • Methyl-3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • 6-Chlor-N-ethyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • 6-Chlor-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • tert-Butyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-Allyl-6-chlor-N-{1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycin;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat;
    • (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{(1R,5S)-7-[2-(methylamino)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidtrifluoracetat;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamidformiat;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-morpholin-4-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-[2-([(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}amino)ethyl]acetamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
    • Methyl-4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutanoat;
    • 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutansäure;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • Methyl-3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoy]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isoncotinamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid (1:1);
    • 6-Chlor-N-(3-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]acetamid;
    • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-Allyl-6-chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-{(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrrol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;und
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen auch ein:
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-carboxamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}piperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoy]piperidin-2-carboxamid;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-4-carboxamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethensulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(2-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-octahydrochinolin-1(2H)-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
    • tert-Butyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • Methyl-4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutanoat;
    • 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutansäure;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}propanamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrazol-3-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-ethylbutanamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}cyclopentancarboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pentandiamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyrazin-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}malonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-methylpropanamid;
    • N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N3,N3-dimethyl-β-alaninamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}succinamid;
    • N-{(3S)-1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3S)-1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • Methyl-3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]pipendin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3R)-1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • Methyl-3-({(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N1-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'- bithiophen-5-sulfonamid;
    • 4'-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid (1:1);
    • 6-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-(3-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}benzamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]acetamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-Allyl-6-chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-2-carbonsäure;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(ethylamino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrrol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxybutyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopyrimidin-5-yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}- ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-({[5-(hydroxymethyl)-2-furyl]methyl}amino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen auch ein:
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{(2S)-2-ipyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethensulfonamid;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
    • Methyl-4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutanoat;
    • 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutansäure;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-ethylbutanamid;
    • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyrazin-2-carboxamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • Methyl-3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat;
    • N1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid;
    • Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid;
    • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid;
    • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid;
    • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid (1:1);
    • 6-Chlor-N-(3-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]acetamid;
    • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-Allyl-6-chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat;
    • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin;
    • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid;
    • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid;
    • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(ethylamino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrrol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxybutyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopyrimidin-5-yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid;
    • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), einschließlich pharmazeutisch verträglicher Derivate davon, sind Faktor-Xa-Inhibitoren und als solche bei der Behandlung von klinisch manifesten Erkrankungen, die durch die Verabreichung eines Faktor-Xa-Inhibitors gebessert werden, verwendbar. Solche Erkrankungen schließen akute Gefäßkrankheiten, wie Koronarthrombose (zum Beispiel Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris), Thromboembolie, einen akuten Gefäßverschluss, der mit einer thrombolytischen Therapie und einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastik (PTCA) im Zusammenhang steht, transitorische ischämische Attacken, Lungenembolie, Thrombose tiefer Venen, einen Verschluss peripherer Arterien, die Vorbeugung einer luminalen Gefäßverengung (Restenose) und die Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Vorhofflimmern, z.B. einem Schlaganfall, im Zusammenhang stehen; bei Ödemen und PAF-vermittelten entzündlichen Krankheiten, wie akuter respiratorischer Insuffizienz, septischem Schock und Reperfusionsschädigung; die Behandlung von Lungenfibrose; die Behandlung von Tumormetastasen; eine neurodegenerative Krankheit, wie Parkinson- und Alzheimer-Krankheit; eine virale Infektion; Kasabach-Merritt-Syndrom; hämolytisches urämisches Syndrom; Arthritis; Osteoporose; als Antikoagulanzien für extrakorporales Blut, zum Beispiel bei der Dialyse, der Blutfiltration, einem Bypass und der Lagerung von Blutprodukten; und bei der Beschichtung invasiver Vorrichtungen, wie Prothesen, künstlicher Herzklappen und Kathetern, zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung ein.
  • Die Erkrankung, die durch einen Faktor-Xa-Inhibitor gebessert wird, wird bevorzugt aus Koronarthrombose (zum Beispiel Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Lungenembolie, Thrombose tiefer Venen und der Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Vorhofflimmern, z.B. einem Schlaganfall, im Zusammenhang stehen, ausgewählt.
  • Folglich stellt eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie, besonders zur Verwendung bei der Besserung einer klinisch manifesten Erkrankung in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, für den ein Faktor-Xa-Inhibitor angezeigt ist, bereit.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers und/oder zur Prophylaxe bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, der an einer sich durch einen Faktor-Xa-Inhibitor bessernden Krankheit leidet, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an den Patienten umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer sich durch einen Faktor-Xa-Inhibitor bessernden Erkrankung bereit.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Bezugnahme auf Behandlung eine akute Behandlung oder eine Prophylaxe sowie die Linderung bestehender Symptome einschließt.
  • Während es möglich ist, dass für die Verwendung in der Therapie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, wird der Wirkstoff bevorzugt als pharmazeutische Formulierung dargereicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten, bereit. Der Träger und/oder der Exzipient muss in dem Sinn "verträglich" sein, als er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger davon nicht gesundheitsschädlich ist.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten, bereit. Der Träger und/oder Exzipient muss in dem Sinn "verträglich" sein, als er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger davon nicht gesundheitsschädlich ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten, zur Verwendung in der Therapie und im besonderen bei der Behandlung menschlicher oder tierischer Patienten, die an einer sich durch einen Faktor-Xa-Inhibitor bessernden Erkrankung leiden, bereit.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei das Verfahren das Mischen mindestens einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten umfasst.
  • Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen, rektalen oder transdermalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die Arzneimittel die Form von zum Beispiel Tabletten oder Kapseln annehmen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch Verfahren, die in dem Fachgebiet allgemein bekannt sind, überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder gehärteten Speisefetten), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwässrigen Trägern (z.B. Mandelöl, öligen Ester, Ethylalkohol oder fraktionierten pflanzlichen Ölen) und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch, wie erforderlich, Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbmittel und Süßungsmittel enthalten.
  • Die Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeigneterweise so formuliert werden, dass sich eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs ergibt.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die auf herkömmliche Art und Weise formuliert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in einer Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung durch Insufflation und Inhalation formuliert werden. Beispiele von Zubereitungstypen für die topische Verabreichung schließen Sprays und Aerosole zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator ein.
  • Pulver zur äußeren Anwendung können mit Hilfe eines beliebigen geeigneten Pulvergrundbestandteils, zum Beispiel Lactose, Talk oder Stärke, gebildet werden. Sprayzusammensetzungen können als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole, die aus Druckpackungen, wie Inhalatoren mit festgelegter Dosierung, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels abgegeben werden, formuliert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundbestandteile, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotpräparat formuliert werden. Solche Langzeitformulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan, transkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate, zum Beispiel als schwerlösliches Salz, formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung an einen Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) beträgt 0,1 mg bis 1 g, bevorzugt 1 mg bis 500 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, ausgedrückt als Gewicht der freien Base. Die Einheitsdosis kann zum Beispiel 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Die Dosis hängt vom Verabreichungsweg ab. Es ist selbstverständlich, dass es, abhängig vom Alter und Gewicht des Patienten sowie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, notwendig sein kann, übliche Änderungen bezüglich der Dosierung durchzuführen. Die Dosierung hängt auch vom Verabreichungsweg ab. Die genaue Dosis und der genaue Verabreichungsweg liegen schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einer weiteren Ausführungsform eine Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem weiteren therapeutischen Mittel, bereit.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, das gegen denselben Krankheitszustand wirksam ist, verwendet wird, kann sich die Dosis jeder Verbindung von der, wenn die Verbindung allein verwendet wird, unterscheiden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen antithrombotischen Arzneistoffen, wie Thrombininhibitoren, Thromboxanrezeptorantagonisten, Prostacyclinmimetika, Phosphodiesteraseinhibitoren, Fibrinogenantagonisten, thrombolytischen Arzneistoffen, wie Gewebeplasminogenaktivator und Streptokinase, nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Arzneistoffen, wie Aspirin, und dergleichen verwendet werden.
  • Die Kombinationen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, können geeigneterweise zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung dargereicht werden, und diese pharmazeutischen Formulierungen, umfassend eine Kombination, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Die einzelnen Komponenten solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen auf einem beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden.
  • Wenn die Verabreichung nacheinander erfolgt, kann entweder der Faktor-Xa-Inhibitor oder das zweite therapeutische Mittel zuerst verabreicht werden. Wenn die Verabreichung gleichzeitig erfolgt, kann die Kombination entweder in demselben oder einem anderen Arzneimittel verabreicht werden.
  • Wenn die zwei Verbindungen in derselben Formulierung kombiniert werden, ist es selbstverständlich, dass sie stabil und miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung kompatibel sein müssen. Wenn sie getrennt formuliert werden, können sie in einer beliebigen geeigneten Formulierung, geeigneterweise auf eine solche Art und Weise, wie sie für diese Verbindungen in dem Fachgebiet bekannt ist, bereitgestellt werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, das gegen denselben Krankheitszustand wirksam ist, verwendet wird, kann sich die Dosis jeder Verbindung von der, wenn die Verbindung allein verwendet wird, unterscheiden. Geeignete Dosen sind für Fachleute leicht ersichtlich. Es ist selbstverständlich, dass die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Art der behandelten Erkrankung und dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert und schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) und physiologisch verträgliche Salze oder Solvate davon können durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei die Verfahren eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellen. In der folgenden Beschreibung sind die Reste wie vorstehend für die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) definiert, wenn es nicht anders angegeben wurde.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren (A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) bereitgestellt, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst.
  • Figure 00830001
  • Geeigneterweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, zum Beispiel 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, HOBt (1-Hydroxybenzotriazol), einer Base, z.B. Et3N (Triethylamin), und eines organischen Lösungsmittels, z.B. DCM (Dichlormethan), geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) durch wechselseitige Umwandlung unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), die gegebenenfalls durch Standardschutzgruppen geschützt sind, wie Vorstufen, hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I) oder (Ib), wobei R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, nichtaromatischen, heterocyclischen Ring, der mit -NH2 substituiert ist, bilden, durch Verfahren, die in dem Fachgebiet allgemein bekannt sind (siehe zum Beispiel March, J., Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons), in Verbindungen der Formel (I) oder (Ib), die an dem heterocyclischen Ring alternative Substituenten, z.B. -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe und/oder -NHC1-3-Alkylen-Re, besitzen, umgewandelt werden. Entsprechend können Verbindungen der Formel (Ia), wobei B -C1-3-AlkylNH2 darstellt, durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren in Verbindungen der Formel (Ia), die an dem heterocyclischen Ring alternative Substituenten, z.B. -C1-3AlkylNRbRc, besitzen, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00840001
    wobei P1 eine geeignete Carbonsäureschutzgruppe, z.B. t-Butyl, ist, durch Entfernung der Schutzgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Wenn P1 zum Beispiel t-Butyl darstellt, kann die Entfernung der Schutzgruppe unter sauren Bedingungen unter Verwendung von zum Beispiel TFA (Trifluoressigsäure) in einem Lösungsmittel, wie DCM, durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI), wobei P1 wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden:
    Figure 00840002
  • Geeigneterweise wird, wenn X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Brom, ist, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. LiHMDS (Lithiumhexamethyldisilylamid), Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. THF, DMF, bei einer Temperatur von –78°C bis +50°C, bevorzugt –78°C bis +20°C durchgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird, wenn X Hydroxy ist, die Kupplungsreaktion unter Verwendung von Standardreagenzien, wie DIAD (Diisopropylazodicarboxylat) und n-Bu3P (Tri-n-butylphosphin), in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:
    Figure 00850001
    wobei T eine reaktive Gruppe, wie ein Halogenid, bevorzugt Chlorid, ist, und P1 wie vorstehend beschrieben ist. Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (VII) kann aus einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00850002
    wobei P1 wie vorstehend beschrieben ist, und P2 eine geeignete Aminschutzgruppe, z.B. Cbz (Benzyloxycarbonyl), darstellt, durch Entfernung der Schutzgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Die Schutzgruppe kann zum Beispiel durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, z.B. Palladium/Holzkohle, bei Atmosphärendruck entfernt werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann aus einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00860001
    durch Cyclisierung, wobei P1 und P2 wie vorstehend beschrieben sind, und L eine Abgangsgruppe, z.B. SMeRX, darstellt, hergestellt werden. Der Ringschluss kann durch Behandlung mit einem 2 × 8 400 mesh Dowex OH–-Harz in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. MeCN (Acetonitril), durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Ringschluss durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. MeCN, durchgeführt werden. Im Allgemeinen stellt R Alkyl oder Aralkyl dar, und stellt X ein Halogenid, besonders Iodid, oder ein Sulfat dar.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (IX) aus einer Verbindung der Formel (Xb):
    Figure 00860002
    wobei P1 und P3 Schutzgruppen sind, durch Umsetzung mit LiOH in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, gefolgt von der Umsetzung mit DPPA (Diphenylphosphorylazid), einer Base, z.B. Et3N (Triethylamin), in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMF, geeigneterweise bei Raumtemperatur bis 70°C hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (Xb) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Xb-1) mit einer Verbindung der Formel (Xb-2)
    Figure 00870001
    wobei L1 eine Abgangsgruppe, z.B. Brom, ist, in Gegenwart einer Base, z.B. Et3N, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. MeCN, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (X), wobei L SMeRX darstellt, kann aus einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00870002
    durch Behandlung mit RX, wobei P1 und P2 wie vorstehend beschrieben sind, und RX eine Verbindung (z.B. MeI, Benzyliodid oder Me2SO4) ist, die den Schwefel in der SMe-Einheit in ein Sulfoniumsalz umwandeln kann, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Propanon oder Acetonitril, gebildet werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XI) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden:
    Figure 00870003
    Figure 00880001
  • Geeigneterweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, zum Beispiel 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, HOBt, einer Base, z.B. Et3N, und eines organischen Lösungsmittels, z.B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Es wird ein weiteres Verfahren (B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) aus Verbindungen der Formel (VII) bereitgestellt. Gemäß dem Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (IV) durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (VII) mit R1aCHO (wobei R1a ohne einen CH2-Linker direkt an den N gebundenes R1 ist) unter Verwendung eines geeigneten selektiven Reduktionsmittels, wobei eine Verbindung der Formel (XIV) hergestellt wird, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, und in einem Lösungsmittel, z.B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Figure 00880002
  • Die reduktive Aminierung wird geeigneterweise durch Behandlung mit Natriumtriacetoxyborhydrid in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in einem Lösungsmittel, wie DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (VI), (VIII), (Xb-1), (Xb-2), (X), (XI), (XII) und (XIII) sind bekannte Verbindungen und/oder können durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die verschiedenen allgemeinen Verfahren, die vorstehend beschrieben wurden, können zur Einführung der gewünschten Reste in einer beliebigen Stufe der schrittweisen Bildung der erforderlichen Verbindung verwendet werden, und es ist selbstverständlich, dass diese allgemeinen Verfahren auf verschiedenen Wegen zu solchen mehrstufigen Verfahren kombiniert werden können. Die Folge der Reaktionen in mehrstufigen Verfahren sollte natürlich so ausgewählt werden, dass die verwendeten Reaktionsbedingungen keine Reste in den Molekülen, die in dem Endprodukt erwünscht sind, beeinflussen. Für Fachleute ist es zum Beispiel selbstverständlich, dass unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen die Kupplung an beliebige Reste -R1, -SO2R6 oder -NR4R5 der Endschritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) sein kann. Daher kann in einer anderen Ausführungsform der Erfindung der Endschritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) die Kupplung an den Rest -R1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (VI) umfassen:
    Figure 00890001
  • Geeigneterweise wird, wenn X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Brom, ist, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. LiHMDS (Lithiumhexamethyldisilylamid), Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. THF, DMF, bei einer Temperatur von –78°C bis +50°C, bevorzugt –78°C bis +20°C ausgeführt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der Endschritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) die Kupplung an einen Rest -SO2R6 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (VIII) umfassen:
    Figure 00900001
  • Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, aus einer Verbindung der Formel (XV) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVII): R1-C1 (XVII)wobei C1 eine geeignete Kupplungsgruppe, z.B. Boronat [B(OH)2] ist, unter Metallkatalyse, zum Beispiel mit einem Kupfersalz, wie Kupfer(II)-acetat, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. DCM, und einer Base, z.B. Pyridin, und gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben hergestellt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R6 -SO2-CH=CH-Aryl, SO2-CH=CH-Heteroaryl, SO2-C(CH3)=CH-Aryl oder SO2-C(CH3)=CH-Heteroaryl ist, aus einer Verbindung der Formel (XVI), wobei R1 Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVIII) oder in einer anderen Ausführungsform mit einer Verbindung der Formel (XIX): T1-SO2-C(R)=CH2 (XVIII) T1-SO2-C(R)-CH2-T2 (XIX)wobei T1 und T2 unabhängig voneinander reaktive Gruppen, wie ein Halogenid, bevorzugt Chlorid, sind, in Gegenwart einer Base, z.B. N,N-Diisopropylethylamin, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. MeCN, geeigneterweise bei Raumtemperatur, wobei eine Verbindung der Formel (XV) bereitgestellt wird, wobei R6 C(R)=CH2 ist, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XX): L-Rh (XX)wobei Rh Aryl oder Heteroaryl ist, und L eine Abgangsgruppe, z.B. Brom, ist, in Gegenwart einer Base, z.B. N,N-Diisopropylethylamin, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan, und eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators, z.B. Di(palladium)tris(dibenzylidenaceton) und eines geeigneten Liganden, z.B. 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl, unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff, bei einer Temperatur von 20 bis 100°C, bevorzugt 40°C hergestellt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R6 ein Biarylrest ist, aus einer Verbindung der Formel (XVI), wobei R1 Wasserstoff ist, und die Aminogruppe gegebenenfalls zum Beispiel als Derivat auf einem festen Träger, das aus einer reduktiven Aminierung unter Standardbedindungen abgeleitet wurde, geschützt ist, durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XXI):
    Figure 00910001
    wobei T eine reaktive Gruppe, wie ein Halogenid, bevorzugt Chlorid, ist, und M1 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, mit einer geeigneten Kupplungsgruppe, z.B. einem Halogen, bevorzugt Bromid oder Iodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. DMF, und einer geeigneten Base, z.B. N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XXII): M2-C2 (XXII)wobei M2 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, und C2 eine geeignete Kupplungsgruppe, z.B. Boronat [B(OH)2], ist, in Gegenwart eines Metallkatalysators, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), einer Base, z.B. Natriumcarbonat, eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. THF, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, z.B. H2O, gefolgt von der Entfernung beliebiger Schutzgruppen unter Standardbedingungen hergestellt werden.
  • Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass es bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) oder eines Solvats davon notwendig und/oder wünschenswert sein kann, einen oder mehr empfindliche Reste in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Schutzgruppen sind Fachleuten allgemein bekannt und können auf herkömmliche Art und Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel "Protective groups in organic synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley & sons 1991) oder "Protecting Groups" von P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Beispiele geeigneter Aminoschutzgruppen schließen Schutzgruppen vom Acyltyp (z.B. Formyl, Trifluoracetyl, Acetyl), Schutzgruppen vom Typ aromatischer Urethane (z.B. Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituiertes Cbz), Schutzgruppen aus aliphatischen Urethanen (z.B. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Isopropyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl) und Schutzgruppen vom Alkyltyp (z.B. Benzyl, Trityl, Chlortrityl) ein. Beispiele geeigneter Sauerstoffschutzgruppen können zum Beispiel Alkylsilylreste, wie Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl; Alkylether, wie Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl; oder Ester, wie Acetat, einschließen.
  • Verschiedene in dem vorstehend erwähnten Verfahren verwendete Zwischenverbindungen, die bestimmte Verbindungen der Formeln (II), (IV), (V), (VII), (IX), (XIV), (XV) und (XVI) einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind, sind neu und stellen folglich eine weitere Ausführungform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die begleitenden Beispiele, die den Umfang der Erfindung keineswegs einschränken sollen, weiter veranschaulicht.
  • Beispiele
  • Abkürzungen
    • Boc
      t-Butyloxycarbonyl
      Cbz
      Benzyloxycarbonyl
      THF
      Tetrahydrofuran
      DCM
      Dichlormethan
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      HOBT
      1-Hydroxybenzotriazol
      br
      breit
      m
      Multiplett
      q
      Quartett
      s
      Singulett
      t
      Triplett
      d
      Dublett
  • Zwischenverbindung 1
  • tert-Butyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-methionyl-L-alaninat
  • Z-geschütztes L-Methionin (10 g) wurde in DMF (200 ml) gelöst, und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (8,13 g), gefolgt von HOBT (5,72 g) und Triethylamin (19,7 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, dann wurde L-Alanin-tert-butylester (7,7 g) zugegeben, und es wurde 18 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Salzsäure (1 M), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (11,9 g) als ein oranges Öl ergab, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 2
  • tert-Butyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-D-methionyl-L-alaninat
  • Unter Verwendung von Z-geschütztem D-Methionin, L-Alanin-tert-butylester und dem für die Zwischenverbindung 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 3 (RR)
  • tert-Butyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-D-methionyl-D-alaninat
  • Unter Verwendung von Z-geschütztem D-Methionin, D-Alanin-tert-butylester und dem für die Zwischenverbindung 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 4 (SR)
  • tert-Butyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-methionyl-D-alaninat
  • Unter Verwendung von Z-geschütztem L-Methionin, D-Alanin-tert-butylester und dem für die Zwischenverbindung 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 5
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung der Zwischenverbindung 1 (11,9 g) in Aceton (75 ml) wurde mit Methyliodid (18 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein oranger Feststoff ergab, der in Acetonitril (200 ml) gelöst wurde. Dowex-Harz (OH–-Form) (19,42 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Harz wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab, das durch BiotageTM-Chromatographie (Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 3:2) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (2,92 g) als ein farbloses Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 363
  • Zwischenverbindung 6
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3R)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 2 und dem für die Zwischenverbindung 5 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 363
  • Zwischenverbindung 7
  • tert-Butyl-(2R)-2-((3R)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 3 und dem für die Zwischenverbindung 5 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 363
  • Zwischenverbindung 8
  • tert-Butyl-(2R)-2-((3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 4 und dem für die Zwischenverbindung 5 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 363
  • Zwischenverbindung 9
  • tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (2,82 g), 10 % Palladium auf Kohle (0,3 g) und Ethanol (150 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch HarboliteTM filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (1,8 g) als ein blassgelbes Öl ergab.
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 4,56 (1H, q), 3,57 (1H, dd), 3,49-3,35 (2H, 2 × m), 2,48-2,39 (16H, m), 1,88-1,77 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,40 (3H, d) ppm.
  • Zwischenverbindung 10
  • tert-Butyl-(2S)-2-[(3R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 6 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 4,60 (1H, q), 3,58 (1H, dd), 3,46 (1H, dt), 3,41-3,33 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 1,82-1,70 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,40 (3H, d) ppm.
  • Zwischenverbindung 11
  • tert-Butyl-(2R)-2-[(3R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 7 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 4,58 (1H, q), 3,75 (1H, dd), 3,55-3,41 (2H, 2 × m), 2,50 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,42 (3H, d) ppm.
  • Zwischenverbindung 12
  • tert-Butyl-(2R)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 8 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 4,68 (1H, q), 3,78 (1H, t), 3,56-3,40 (2H, 2 × m), 2,52 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,42 (3H, d) ppm.
  • Zwischenverbindung 13
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,5 g) wurde in DCM (7 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (4,7 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,423 g) als ein farbloses Öl ergab, das nach azeotroper Destillation mit Toluol kristallisierte.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 307
  • Zwischenverbindung 14
  • (2R)-2-((3R)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 7 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 307
  • Zwischenverbindung 15
  • (2S)-2-((3R)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 6 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 307
  • Zwischenverbindung 16
  • (2R)-2-((3S)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 8 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 307
  • Zwischenverbindung 17
  • Benzyl-(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamat
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,6 g), HOBT (3,2 g) und Triethylamin (2,5 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-((3S)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (3,1 g) in DCM (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 min gerührt. Piperidin (2,9 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat (2 M) gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von BiotageTM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 3:1, und dann Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (2,6 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 374
  • Zwischenverbindung 18
  • Benzyl-(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyridin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 14 und dem für die Zwischenverbindung 17 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 374
  • Zwischenverbindung 19
  • Benzyl-(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 15 und dem für die Zwischenverbindung 17 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 374
  • Zwischenverbindung 20
  • Benzyl-(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 16 und dem für die Zwischenverbindung 17 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 374
  • Zwischenverbindung 21
  • (3R)-3-Amino-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]pyrrolidin-2-on
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 19 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 240
  • Zwischenverbindung 22
  • (3R)-3-Amino-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]pyrrolidin-2-on
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 18 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 240
  • Zwischenverbindung 23
  • (3S)-3-Amin-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]pyrrolidin-2-on
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 17 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 240
  • Zwischenverbindung 24
  • (3S)-3-Amino-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]pyrrolidin-2-on
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 20 und dem für die Zwischenverbindung 9 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 240
  • Zwischenverbindung 25
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat (1,8 g) in DCM (75 ml) wurde mit 6-Chlornaphthylsulfonylchlorid1 (2,28 g) und Pyridin (0,705 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das durch BiotageTM- Chromatographie (Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 3:1) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (2,31 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
  • Zwischenverbindung 26
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3R)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 10 und dem für die Zwischenverbindung 25 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,45 (1H, br. s), 7,96-7,83 (4H, m), 7,56 (1H, dd), 5,41 (1H, br. s), 4,66 (1H, q), 3,73 (1H, dt), 3,42-3,34 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,38-1,32 (12H, s+d) ppm.
  • Zwischenverbindung 27
  • tert-Butyl-(2R)-2-((3R)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 11 und dem für die Zwischenverbindung 25 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
  • Zwischenverbindung 28
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3R)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 26 und Methyltosylat und dem für die Zwischenverbindung 52 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Zwischenverbindung 29
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,643 g) wurde in DCM (19 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (19 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Wasserfreies DCM (4 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die wiederholte Zugabe von DCM und Konzentrieren unter reduziertem Druck stellten die Titelverbindung (0,56 g) als einen weißen Schaum bereit.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 397
  • Zwischenverbindung 30
  • (2S)-2-{(3R)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 28 und dem für die Zwischenverbindung 29 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 31
  • (2S)-2-((3R)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 26 und dem für die Zwischenverbindung 29 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 397
  • Zwischenverbindung 32
  • (2R)-2-((3R)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 27 und dem für die Zwischenverbindung 29 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 397
  • Zwischenverbindung 33
  • tert-Butyl-(2R)-2-(3-azido-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-azido-4-brombutanoat (1 g) und Natriumiodid (0,02 g) in Acetonitril (5 ml) wurde zu einer Lösung von D-Alanin-tert-butylester (1,28 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1,22 ml) in Acetonitril (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 60 h auf 60°C erwärmt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein braunes Öl ergab. Dieses Öl wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser weiter gewaschen und getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das verbliebene braune Öl wurde unter Verwendung von BiotageTM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 3:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,204 g) als ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren ergab.
    • DC (Cyclohexan:Ethylacetat, 2:1) Rf 0,20
  • Zwischenverbindung 34
  • tert-Butyl-(2S)-2-(3-azido-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-azido-4-iodbutanoat und L-Alanin-tert-butylester und dem rnr die Zwischenverbindung 33 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren hergestellt.
    • DC (Cyclohexan:Ethylacetat, 3:1) Rf 0,15
  • Zwischenverbindung 35
  • tert-Butyl-(2R)-2-(3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanolat
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(2R)-2-(3-azido-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanolat (0,035 g), 10 % Palladium auf Kohle (0,003 g) und Ethanol (2 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch HarboliteTM filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gelber Gummi ergab. Der Gummi (0,026 g) wurde in DCM (2 ml) mit 6-Chlornaphthylsulfonylchlorid1 (0,03 g) und Pyridin (0,02 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 42 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das unter Verwendung von SPE (Aminopropyl, Eluieren mit Methanol) teilweise gereinigt wurde. Die organischen Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in DCM gelöst. Die organische Lösung wurde durch SPE (Aminopropyl, Eluieren mit Methanol, das 10 % Vol./Vol. 2 N HCl enthielt) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,012 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
  • Zwischenverbindung 36
  • tert-Butyl-(2S)-2-(3-{{(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 34 und demfürdie Zwischenverbindung 35 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
  • Zwischenverbindung 37
  • (2R)-2-(3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 35 und dem Syntheseverfahren für die Zwischenverbindung 13 wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 38
  • (2S)-2-(3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 36 und dem Syntheseverfahren für die Zwischenverbindung 13 wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 39
  • (2R)-2-(3-{[(3'-Chlor-1,1'-biphenyl-4-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 33 und (3'-Chlor-1,1'-biphenyl-4-yl)sulfonylchlorid und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindungen 35 und 37 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 424
  • Zwischenverbindung 40
  • (2R)-2-(3-{[(3-Chlorisochinolin-7-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 33 und (3-Chlorisochinolin-7-yl)sulfonylchlorid und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindungen 35 und 37 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 398
  • Zwischenverbindungen 41* und 42
  • tert-Butyl-(2R)-2-((3R)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (1)
  • tert-Butyl-(2R)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (2)
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(2R)-2-(3-azido-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanolat (0,204 g), 10 % Palladium auf Kohle (0,02 g) und Ethanol (10 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch HarboliteTM filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Das Öl (0,150 g) wurde in DCM (10 ml) mit 6-Chlornaphthylsulfonylchlorid1 (0,188 g) und Pyridin (0,058 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das durch BiotageTM-Chromatographie (Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindungen [(1) - 0,067 g und (2) - 0,060 g] beide als weiße Feststoffe ergaben.
    • (1) Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
    • (2) Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
    • *Zwischenverbindung 41 ≡ Zwischenverbindung 27
  • Unter Verwendung der Zwischenverbindungen 41 und 42 und des für die Zwischenverbindung 52 beschriebenen Syntheseverfahrens wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Zwischenverbindung 43
  • tert-Butyl(2R)-2-{(3R)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Zwischenverbindung 44
  • tert-Butyl(2R)-2-{(3S)-3-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Zwischenverbindung 45
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,07 g) in THF (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in THF; 0,186 ml), gefolgt von 1-Brom-2-butanon (0,08 ml) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 72 h. Methanol (1 ml) wurde zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, Ethylacetat und Methanol:Ethylacetat, 1:9) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,07 g) als ein Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523
  • Unter Verwendung von anderen im Handel erhältlichen Alkylhalogeniden wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Zwischenverbindung 46
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)-{(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 510
  • Zwischenverbindung 47
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 525
  • Zwischenverbindung 48
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin- 1-yl}propanoat (0,07 g) wurde in DCM (2 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,063 g) als ein oranger Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Zwischenverbindung 49
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 46 und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindung 48 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 454
  • Zwischenverbindung 50
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 47 und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindung 48 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 469
  • Zwischenverbindung 51
  • 7-[({(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}amino)sulfonyl]-2-naphthylbenzoat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 23, 7-(Chlorsulfonyl)- 2-naphthylbenzoat und dem für die Zwischenverbindung 25 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 446
  • Zwischenverbindung 52
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propanolat (0,1 g) in THF (5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in THF; 0,23 ml), gefolgt von Methyltosylat (0,206 g) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 16 h. Das Gemisch wurde mit Natriumacetat (0,074 g) gequencht, 1 h gerührt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 10:1, 8:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,101 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Zwischenverbindung 53
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoat (0,1 g) wurde in DCM (2 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,09 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 54
  • (2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 42 und dem für die Zwischenverbindung 53 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 397
  • Zwischenverbindung 55
  • (2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 44 und dem für die Zwischenverbindung 53 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 56
  • (2R)-2-{(3R)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 43 und dem für die Zwischenverbindung 53 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 411
  • Zwischenverbindung 57
  • 5-Chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonylchlorid
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,37 ml) wurde während 15 min zu einer gekühlten Lösung (–78°C) von 5-Chlorthieno[2,3-b]pyridin (0,100 g) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 min gerührt, auf –45°C erwärmt und 40 min gerührt. Das Gemisch wurde auf –70°C abgekühlt, und Schwefeldioxidgas wurde während 10 min in das Gefäß eingeleitet. Man ließ das Reaktionsgemisch während 45 min Raumtemperatur erreichen und konzentrierte es dann unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde in wasserfreiem DCM (5 ml) gelöst, mit N-Chlorsuccinimid (0,097 g) behandelt und bei Raumtemperatur 75 min gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,198 g) als ein gelber Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 277 für eine mit Dimethylamin gequenchte Massenspektrumsprobe
  • Zwischenverbindung 58
  • tert-Butyl-3-(benzoylamino)piperidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Benzoesäure (0,123 g) in DMF (5 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,231 g), HOBT (0,163 g) und Triethylamin (0,56 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Eine Lösung von 3-Amino-1-N-boc-piperidin (0,3 g) in DMF (1 ml) wurde dann zugegeben, und es wurde 18 h weiter gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die abgetrennten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzsäure (2 N), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,120 g) als ein gelber Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 305
  • Zwischenverbindung 59
  • N-Piperidin-3-ylbenzamid
  • Eine Lösung von tert-Butyl-3-(benzoylamino)piperidin-1-carboxylat (0,120 g) in DCM (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab, das nach der Neutralisation mit wässriger Ammoniaklösung unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Methanol und 5 % wässrigem Ammoniak in Methanol) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,085 g) als ein grauweißer Feststoff ergab.
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 7,82 (2H, br. d), 7,53 (1H, tt), 7,45 (2H, t), 4,27 (1H, tt), 3,50 (1H, br. dd), 3,34 (1H, br. dt), 2,96 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,90-1,68 (2H, m) ppm.
  • Zwischenverbindung 60
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(2-furylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,07 g) in THF (0,5 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (0,06 ml), 3-Furfurylalkohol (0,030 g) und Tributylphosphin (0,075 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 18 h geschüttelt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch BiotageTM-Chromatographie (Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 3:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,015 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 533
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde die Folgende hergestellt:
  • Zwischenverbindung 61
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 550
  • Zwischenverbindung 62
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanolat (0,03 g) in DCM (1 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,019 g) als ein farbloser Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 60 und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindung 62 beschriebenen, wurde die Folgende hergestellt:
  • Zwischenverbindung 63
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-(2-furylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure im Gemisch mit (2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (56:44)
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
  • Zwischenverbindung 64
  • tert-Butyl-5-chlor-2-{({(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}amino)sulfonyl]-1H-indol-1-carboxylat
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-5-chlorindol (0,1 g) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem THF (2 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,273 ml) wurde während 10 min tropfenweise zugegeben. Nach 45-minutigem Rühren bei –78°C wurde Schwefeldioxidgas 5 min durch das Reaktionsgemisch geleitet. Man ließ das Reaktionsgemisch während 2 h Raumtemperatur erreichen und konzentrierte es unter reduziertem Druck, wobei sich ein grauweißer Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in wasserfreiem DCM (2 ml) resuspendiert und mit N-Chlorsuccinimid (0,0584 g) behandelt. Das Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und eventuell verbliebener weißer Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die Hälfte dieses Filtrats wurde mit Pyridin (0,017 ml) und der Zwischenverbindung 87 (0,022 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 40°C und dann 72 h bei 30°C in einem verschlossenen Gefäß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter einem Stickstoffstrom konzentriert, wobei sich ein Rückstand ergab, der durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,011 g) als ein farbloses Glas ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 555
  • Zwischenverbindung 65
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,284 ml) wurde bei 0°C während 2 min tropfenweise zu einem Gemisch aus der Zwischenverbindung 87 (0,436 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,938 ml) in trockenem Acetonitril (6 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch Raumtemperatur erreichen und rührte 3 Tage, und danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein brauner Rückstand ergab. Dieser Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein brauner Schaum ergab, der durch SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Ethylacetat:Cyclohexan, 1:1, Ethylacetat und dann Ethylacetat:Methanol, 19:1) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,227 g) als ein klarer Film ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 332
  • Zwischenverbindung 66
  • (3S)-3-{[(6-Chlor-1,3-benzothiazol-2-yl)thio]amino}-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-on
  • N-Chlorsuccinimid (0,37 g) wurde unter Stickstoff zu 4-Chlor-2-mercaptobenzothiazol (0,5 g) in DCM (15 ml) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Eine Lösung der Zwischenverbindung 87 (0,569 g) und von Triethylamin (1,04 ml) in wasserfreiem DCM (5 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit DCM verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 1:1, wobei die Polarität bis auf Ethylacetat:Methanol, 19:1, erhöht wurde) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,3 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 441
  • Zwischenverbindung 67
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat (0,337 g) in Acetonitril (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,41 ml) und 5'-Chlor-2,2'-bithiophen-5-sulfonylchlorid2 (0,372 g) behandelt und bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Aminopropyl, Eluieren mit Methanol) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,651 g) als ein braunes Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 491
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie und der Zwischenverbindung 9 wurden die Folgenden hergestellt:
  • Zwischenverbindung 68
  • tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 429
  • Zwischenverbindung 69
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 459
  • Zwischenverbindung 70
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(5-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 459
  • Zwischenverbindung 71
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-(2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 67 und dem für die Zwischenverbindung 45 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
  • Zwischenverbindung 72
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-(2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 68 und dem für die Zwischenverbindung 45 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 499
  • Zwischenverbindung 73
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-(2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 69 und dem für die Zwischenverbindung 45 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 529
  • Zwischenverbindung 74
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(5-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-(2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 70 und dem für die Zwischenverbindung 45 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 529
  • Zwischenverbindung 75
  • tert-Butyl-(2S)-2-[((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)-[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 68 und dem für die Zwischenverbindung 45 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487
  • Zwischenverbindung 76
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-{[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}- 2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 67 und dem für die Zwischenverbindung 45 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 548
  • Zwischenverbindung 77
  • Dimethyl-(2R)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]aminol}pentandioat
  • Thionylchlorid (30 ml) wurde zu einer gekühlten Lösung von D-Glutaminsäure (33,2 g) in Methanol (250 ml) gegeben, und das Gemisch wurde anschließend 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert, wobei sich ein weißer Feststoff ergab. Dieser wurde bei 0°C mit Ethylacetat, Wasser und Kaliumhydrogencarbonat gerührt, während Benzylchlorformiat (30 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 5 h gerührt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein gelbes Öl bereitgestellt wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Flashsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (22,45 g) als ein Öl ergab.
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,40-7,30 (5H, m), 5,50 (1H, br. d), 5,10 (2H, s), 4,40 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,64 (3H, s), 2,50-2,35 (2H, m), 2,30-1,90 (2H, 2 × m) ppm.
  • Zwischenverbindung 78
  • Benzyl-(1S)-4-hydroxy-1-(hydroxymethyl)butylcarbamat
  • Eine Lösung von Z-Glutaminsäure (10 g) in THF (50 ml) wurde bei 0°C unter Rühren und Stickstoff portionsweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 100 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nasser Ether wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde durch HarboliteTM filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser weiter verdünnt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Feststoff ergab, der durch Flashsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, Eluieren mit Ethylacetat) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (2,74 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • 1H-NMR (D6DMSO): δ 7,40-7,30 (5H, m), 6,95 (1H, br. d), 5,00 (2H, s), 4,65 (1H, br. t), 4,40 (1H, br. t), 3,50-3,20 (5H, m), 1,65-1,15 (4H, m) ppm.
  • Zwischenverbindung 79
  • Benzyl-(1R)-4-hydroxy-1-(hydroxymethyl)butylcarbamat
  • Eine Lösung von Dimethyl-(2R)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}pentandioat (22,4 g) in trockenem THF (74 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoff während 1 h tropfenweise zu einem Gemisch aus Lithiumborhydrid (4,5 g) in THF (200 ml) gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur 3 Tage weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzlösung und Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (16,5 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • 1H-NMR (D6DMSO): δ 7,41-7,30 (5H, m), 7,00 (1H, br. d), 5,02 (2H, s), 4,65 (1H, br. t), 4,40 (1H, br. t), 3,50-3,20 (5H, m), 1,63-1,20 (4H, m) ppm.
  • Zwischenverbindung 80
  • (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-5-[(methylsulfonyl)oxy]pentylmethansulfonat
  • Eine Lösung von Benzyl-(1R)-4-hydroxy-1-(hydroxymethyl)butylcarbamat (1,5 g) in DCM (60 ml) wurde mit Triethylamin (3,3 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Methansulfonylchlorid (1,34 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 0°C 75 min gerührt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch während 1 h Raumtemperatur erreichen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde unter Verwendung von BiotageTM-Chromatographie (Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 1:2, 1:3) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (1,924 g) als ein gelbes Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 410
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 80 wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Zwischenverbindung 81
  • (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-5-[(methylsulfonyl)oxy]pentylmethansulfonat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 410
  • Zwischenverbindung 82
  • Benzyl-(3R)-piperidin-3-ylcarbamat
  • Flüssiger Ammoniak (ca. 30 ml) wurde bei –78°C zu einer Lösung von (2R)-2- {[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-5-[(methylsulfonyl)oxy]pentylmethansulfonat (1 g) in THF (15 ml) in einem Bombenreaktionsgefäß gegeben, und dann ließ man das so erhaltene Gemisch Raumtemperatur erreichen. Nach 46 h wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein grauweißer Feststoff ergab, der unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Methanol, Methanol:wässriger Ammoniak, 95:5, 9:1) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,587 g) als ein grauweißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 235
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 81 wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Zwischenverbindung 83
  • Benzyl-(3S)-piperidin-3-ylcarbamat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 235
  • Zwischenverbindung 84
  • Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat
  • Eine Lösung von (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propansäure (0,408 g) in DCM (21 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,394 g), HOBT (0,278 g) und Triethylamin (0,286 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Eine Lösung von Benzyl-(3S)-piperidin-3- ylcarbamat (0,361 g) in DCM (1 ml) wurde dann zugegeben, und es wurde 72 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die abgetrennten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von BiotageTM-Chromatographie (Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 1:7 → 1:10) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,268 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 614
  • Zwischenverbindung 85
  • Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{{(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Benzyl-(3R)-piperidin-3-ylcarbamat und dem für die Zwischenverbindung 84 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 614
  • Zwischenverbindung 86
  • Benzyl-(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamat
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansure (84,5 g) wurde in DMF (21) gelöst, und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat (161 g), gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (92 ml) und Morpholin (46 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 2,5 h gerührt, und gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Lithiumchlorid (10 Gew.-%), gefolgt von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (über Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (65 g) als ein gelber Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 376
  • Zwischenverbindung 87
  • (3S)-3-Amino-1-{(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]pyprrolidin-2-on
  • Ein Gemisch aus Benzyl-(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-ylcarbamat (20 g), 10 % Palladium auf Kohle (2 g) und Ethanol (1,3 1) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch CeliteTM filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (12,3 g) als ein blassweißes Öl ergab.
    • 1H-NMR (D6MeOH): δ 5,05 (1H, dd), 3,59 (9H, m), 3,37 (2H, m), 2,42 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,30 (3H, d) ppm.
  • Zwischenverbindung 88
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3-(tert-butyloxycarbonyl)-7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]- 1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 408 und N-Boc-Sarcosin und dem für das Beispiel 409 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 676
  • Zwischenverbindung 89
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(2-methyl-1,3-thiazolyl)methyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoat
  • Eine Lösung von 2-Methyl-1,3-thiazol-4-carbaldehyd (0,028 g) in DCM (2 ml) wurde mit der Zwischenverbindung 9 (0,05 g), gefolgt von Essigsäure (0,013 ml) und Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (0,116 g) behandelt, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 66 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,07 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 340
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Zwischenverbindung 90
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-2-oxo-3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]pyrrolidin-1-yl}propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 320
  • Zwischenverbindung 91
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-2-oxo-3-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrrolidin-1-yl}propanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 320
  • Zwischenverbindung 92
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-[(2-methyl-1,3-thiazol-4- yl)methyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 89 und dem für die Zwischenverbindung 25 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
  • Zwischenverbindung 93
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](pyridin-4-ylmethyl)amino]-2- oxopyrrolidin-1-yl}propanolat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 90 und dem für die Zwischenverbindung 25 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 544
  • Zwischenverbindung 94
  • tert-Butyl-(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](pyridin-2-ylmethyl)amino]-2- oxopyrrolidin-1-yl}propanoat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 91 und dem für die Zwischenverbindung 25 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 544
  • Zwischenverbindung 95
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 92 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
  • Zwischenverbindung 96
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](pyridin-4-ylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propansäurehydrochlorid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 93 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 488
  • Zwischenverbindung 97
  • (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](pyridin-2-ylmethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propansäurehydrochlorid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 94 und demfürdie Zwischenverbindung 13 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 488
  • Zwischenverbindung 98
  • (3S)-3-{[2-Methoxy-4-(2-polystyrylethoxy)benzyl]amino}-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(1- piperidinyl)ethyl]-2-pyrrolidinon
  • Eine Lösung von (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]-2-pyrrolidin (0,795 g) in wasserfreiem DMF (ca. 8 ml), gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (0,58 ml) und Essigsäure (0,19 ml) wurden zu vorgequollenem 2-(3-Methoxy-4- formylphenoxy)ethoxymethylpolystyrolharz (1,45 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt, und nach dieser Zeit wurde eine Lösung von Tetra-n- butylammoniumborhydrid (0,856 g) und Essigsäure (0,19 ml) in wasserfreiem DMF (ca. 5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und mit DMF, 10 %igem Ethanolamin in DMF, DMF, DCM, Methanol und Diethylether gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung (1,53 g) als blassgelbe Kügelchen ergab.
    • IR: νmax 2890, 2327, 2282, 1749, 1715 und 1643 cm–1
  • Zwischenverbindung 99
  • 5-Brom-N-[2-methoxy-4-(2-polystyrylethoxy)benzyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(1- piperidinyl)ethyl]-2-oxopyrrolidinyl}-2-thiophensulfonamid
  • Die mit DCM (ca. 15 ml) vorgequollene und dann filtrierte Zwischenverbindung 98 wurde mit einer Lösung von 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid (0,85 g) in DMF (15 ml), gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (1,14 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und mit DMF, DCM und Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung (1,59 g) als ein oranges/braunes Harz ergab.
  • 0,025 g dieses Harzes wurden mit Trifluoressigsäure-DCM (1:1, 1 ml) behandelt und 2 h geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter einem Stickstoffstrom konzentriert, wobei sich das Beispiel 367 (0,0025 g) als ein grauweißes Glas ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 465
  • Zwischenverbindung 100
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](2-benzyloxy-2-oxoethyl)amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Kaliumcarbonat (0,92 g) und Benzyl-2-bromacetat (0,33 g) wurden zu einer Lösung von tert- Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (1 g) in DMF (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde isoliert, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und durch SPE (Siliciumdioxid, Cyclohexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (1,0 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 601
  • Zwischenverbindung 101
  • Benzyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat
  • Ein Gemisch aus der Zwischenverbindung 100 (0,5 g) wurde in DCM (10 ml) gelöst und unter Verwendung eines Eisbads auf 0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und man ließ die Lösung während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein klarer Rückstand (0,45 g) ergab, der in DCM (20 ml) gelöst wurde. 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,34 g), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,48 g) und (S)-(+)-1- (2-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin (0,39 g) wurden zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Triethylamin (0,5 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff 72 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit DCM erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,18 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 681
  • Zwischenverbindung 102
  • 5-Chlor-1-benzofuran
  • Kupfergranulatkömer (0,2 g) wurden zu einer Lösung von 5-Chlor-1-benzofuran-2- carbonsäure (0,2 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 min in einem Mikrowellengerät auf 250°C erwärmt. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Gemisch wurde mit vier anderen ähnlichen Gemischen vereinigt, und die vereinigten Gemische wurden zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,65 g) als ein gelbes Öl ergab.
    • Gaschromatographie-Elektronenionisationsspektrum: Gefunden: MH+ 152, Rt 5,72 min
  • Zwischenverbindung 103
  • 5-Chlor-1-benzofuran-2-sulfonylchlorid
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,45 ml) wurde während 5 min zu einer gekühlten (–78°C) Lösung der Zwischenverbindung 102 (0,11 g) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 min gerührt, auf 45°C erwärmt und 40 min gerührt. Das Gemisch wurde auf –70°C abgekühlt, und Schwefeldioxidgas wurde während 7 min in das Gefäß eingeleitet. Man ließ die Lösung während 45 min auf Raumtemperatur erwärmen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck, wobei sich ein gelber Gummi ergab. N- Chlorsuccinimid (0,118 g) wurde zu einer Suspension des Gummis in wasserfreiem DCM (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 75 min gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,093 g) als ein gelber Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 260 für eine mit Dimethylamin gequenchte Probe
  • Zwischenverbindung 104
  • 2-Chlor-4-ethenylphenol
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,37 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C während 2 min tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,23 g) in trockenem THF (5 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch auf 0°C erwärmen, rührte 20 min, kühlte es auf –78°C ab, und eine Lösung von 3-Chlor-4-[[(1,1- dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]benzaldehyd (0,134 g) in trockenem THF (5 ml) wurde zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht Raumtemperatur erreichen und quenschte es mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan, gefolgt von 5 % bis 25 % Ethylacetat:Cyclohexan) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,049 g) als ein Öl ergab. HPLC (1) Rt 3,26 min
  • Zwischenverbindung 105
  • tert-Butyl-(2-chlor-4-vinylphenoxy)diphenylsilan
  • Ein Gemisch aus der Zwischenverbindung 104 (0,038 g), Imidazol (0,042 g) und tert- Butyldiphenylsilylchlorid (0,083 ml) wurde in trockenem DMF (0,5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht, mit Diethylether extrahiert, getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan, gefolgt von 5 % bis 20 % Ethylacetat:Cyclohexan) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,102 g) als ein Öl ergab.
    • HPLC (1) Rt 4,71 min
  • Zwischenverbindung 106
  • 3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-chlorbenzaldehyd
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-3-hydroxybenzaldehyd (0,354 g), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,028 g), tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,409 g) und Triethylamin (0,473 ml) in DCM (15 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 19 h gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan, gefolgt von 10 % bis 30 % Ethylacetat-Cyclohexan) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,42 g) als ein Öl ergab.
    • HPLC (1) Rt 4,11 min
  • Zwischenverbindung 107
  • 2-Chlor-5-vinylphenol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 106 und dem für die Zwischenverbindung 104 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt.
    • HPLC (1) Rt 3,22 min
  • Zwischenverbindung 108
  • tert-Butyl-(2-chlor-5-vinylphenoxy)diphenylsilan
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 107 und dem für die Zwischenverbindung 105 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt.
    • HPLC (1) R1 4,68 min
  • Zwischenverbindung 109
  • (E)-2-(3-{[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}-4-chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2- morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • Sulfurylchlorid (0,103 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff während 5 min tropfenweise zu DMF (0,116 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch Raumtemperatur erreichen und rührte 30 min. Die Zwischenverbindung 108 (0,293 g) in Cyclohexan (0,2 ml) wurde auf einmal zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 6 h auf 90°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen, mit Diethylether extrahiert, getrocknet (über Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Dieses rohe Sulfonylchlorid wurde mit der Zwischenverbindung 87 (0,134 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,0068 g) und Diisopropylethylamin (0,192 ml) in trockenem DCM (5 ml) behandelt, und nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und durch eine hydrophobe Fritte filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das verbliebene Öl wurde durch SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan/Ethylacetat, 19:1 und dann 10:1), gefolgt von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,0078 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 696
  • Zwischenverbindung 110
  • Ethyl-2-azido-4-{[1-(tert-butoxycarbonyl)propyl]amino}butanoat
  • Triethylamin (0,347 ml) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-2-aminobutanoat (0,397 g) und Ethyl-2-azido-4-brombutanoat (0,286 g) in Acetonitril (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 h auf 50°C erwärmt, abgekühlt und auf Silicagel (Merck, 7734) eingedampft. Das vorabsorbierte Material wurde durch Flashsäulenchromatographie (Merck, 9385, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 6:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,200 g) als ein Gemisch aus vier Diastereomeren ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 315
  • Zwischenverbindung 111
  • 2-Azido-4-{[1-(tert-butoxycarbonyl)propyl]amino}butansäure
  • Lithiumhydroxid (0,038 g) wurde zu einer Lösung der Zwischenverbindung 110 (0,2 g) in THF (3 ml) und Wasser (3 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 2 N wässriger HCl auf 5 eingestellt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,187 g) als ein Gemisch aus vier Diastereomeren ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 287
  • Zwischenverbindung 112 und Zwischenverbindung 113
  • tert-Butyl-2-(3-azido-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoat [Gemisch 1 und Gemisch 2]
  • Eine Lösung der Zwischenverbindung 111 (0,187 g), von Diphenylphosphorylazid (0,281 ml) und Triethylamin (0,364 ml) in DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck, 9385, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei sich die diastereomeren Titelverbindungen als zwei Enantiomerenpaare (0,051 g und 0,039 g) ergaben.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 269 sowohl für das Gemisch 1 als auch das Gemisch 2
  • Zwischenverbindung 114
  • tert-Butyl-2-(3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoat [Isomer 1 und Isomer 2]
  • Ein Gemisch aus der Zwischenverbindung 112 [Gemisch 1] (0,051 g), 10 % Palladium auf Kohle (0,01 g) und Ethanol (5 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch CeliteTM filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gelber Gummi ergab. Der Gummi (0,034 g) wurde in DCM (2 ml) mit 6-Chlornaphthylsulfonylchlorid1 (0,04 g) und N,N-Diisopropylamin (0,073 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 1:1) teilweise gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,043 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 113 und einer ähnlichen Chemie, wie der vorstehend beschriebenen, wurde die Folgende hergestellt:
  • Zwischenverbindung 115
  • tert-Butyl-2-(3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoat [Isomer 3 und Isomer 4]
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 467
  • Zwischenverbindung 116
  • 2-(3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)butansäure [Isomer 1 und Isomer 2
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 114 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Zwischenverbindung 117
  • 2-(3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)butansäure [Isomer 3 und Isomer 4]
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 115 und dem für die Zwischenverbindung 13 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • HPLC (1) Rt 3,20 min
  • Zwischenverbindung 118
  • 5-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonylchlorid
  • 5-Chlorthieno[3,2-b]pyridin (0,2 g) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und auf –70°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,780 ml) wurde während 10 min tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 5 min gerührt. Das Gemisch wurde auf –50°C erwärmt und 55 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt, und Schwefeldioxidgas wurde 10 min durch das Reaktionsgemisch geleitet. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und konzentrierte es unter reduziertem Druck, wobei sich ein gelber Rückstand ergab, der in wasserfreiem DCM (6 ml) resuspendiert und mit N-Chlorsuccinimid (0,189 g) behandelt wurde. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, und eventuell verbliebener Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,153 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 277 für eine mit Dimethylamin gequenchte Massenspektrumsprobe
  • Zwischenverbindung 119
  • (2R)-2-(3-{[(6-Brom-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 33 und 6-Brom-2-naphthalinsulfonylchlorid und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindungen 35 und 37 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 442
  • Zwischenverbindung 120
  • (2R)-2-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 33 und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2- sulfonylchlorid und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Zwischenverbindungen 35 und 37 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 417
  • Beispiel 1
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,152 g), HOBT (0,107 g) und Triethylamin (0,222 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2- naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure [Zwischenverbindung 29] (0,105 g) in DCM (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Morpholin (0,07 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM erneut extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat), organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 5:1, und Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,1 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 466
    • HPLC (1) Rt 3,13 min
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 8,54 (1H, br. s), 8,08-7,96 (4H, m), 7,63 (1H, dd), 5,00 (1H, q), 4,18 (1H, dd), 3,69-3,46 (9H, m), 3,31-3,29 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,26 (3H, d) ppm.
  • Die Titelverbindung konnte auch unter Verwendung von Zwischenverbindung 87 und 6- Chlornaphthalinsulfonylchlorid1 und der für die Herstellung von Beispiel 386 (Weg 1) beschriebenen Chemie hergestellt werden.
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie, wie der für das Beispiel 1 beschriebenen, wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 2
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,22 min
  • Beispiel 3
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC aus einem rohen Reaktionsgemisch isoliert.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 533
    • HPLC (1) Rt 2,64 min
  • Beispiel 4
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,1 min
  • Beispiel 5
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,5 min
  • Beispiel 6
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 547
    • HPLC (1) Rt 2,76 min
  • Beispiel 7
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 8
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}piperidin-1- yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 612
    • HPLC (1) Rt 3,59 min
  • Beispiel 9
  • 1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 10
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-4-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 3,04 min
  • Beispiel 11
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamidtrifluoracetat
  • tert-Butyl-4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperazin-1-carboxylat wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens, wie für das Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Syntheseverfahrens, wie für die Zwischenverbindung 13 beschrieben, hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 465
    • HPLC (1) Rt 2,48 min
  • Beispiel 12
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 493
    • HPLC (1) Rt 2,74 min
  • Beispiel 13
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,81 min
  • Beispiel 14
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 562
    • HPLC (1) Rt 2,53 min
  • Beispiel 15
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[2-(morpholin-4-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,56 min
  • Beispiel 16
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 450
    • HPLC (1) Rt 3,0 min
  • Beispiel 17
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 18
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2- oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 2,93 min
  • Beispiel 19
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 20
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid [Isomer 1]
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
    • HPLC (1) Rt 2,73 min
  • Beispiel 21
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid [Isomer 2]
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
    • HPLC (1) Rt 2,74 min
  • Beispiel 22
  • Methyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-2-carboxylat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 522
    • HPLC (1) Rt 3,57 min
  • Beispiel 23
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)morpholin-4-yl]ethyl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 3,08 min
  • Beispiel 24
  • 6-Chlor-N-1(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{2-[(methylsulfonyl)methyl]morpholin-4-yl}-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 558
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 25
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 510
    • HPLC (1) Rt 3,02 min
  • Beispiel 26 und Beispiel 27
  • 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N- methylmorpholin-2-carboxamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,93 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 28
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)morpholin-4-yl]ethyl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 3,04 min
  • Beispiel 29
  • 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]- N,N-dimethylmorpholin-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 537
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 30, Beispiel 31 und Beispiel 32
  • 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N-(2-hydroxypropyl)morpholin-2-carboxamid [Isomer 1, Isomer 2 und Isomer 3]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 567
    • HPLC (1) Rt 2,92 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 567
    • HPLC (1) Rt 2,91 min
    • Isomer 3
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 567
    • HPLC (1) Rt 2,92 min
  • Beispiel 33
  • 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]- N,N-diisopropylmorpholin-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 593
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Beispiel 34
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(piperidin-1-ylcarbonyl)morpholin-4-yl]ethyl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 577
    • HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Beispiel 35
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{2-[(methylamino)methyl]morpholin-4-yl}-2-oxoethyl)- 2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 509
    • HPLC (1) Rt 2,58 min
  • Beispiel 36
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]ethyl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,58 min
  • Beispiel 37
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}morpholin-4-yl)-1-methyl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 553
    • HPLC (1) Rt 2,55 min
  • Beispiel 38 und Beispiel 39
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-1-methyl-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,54 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,55 min
  • Beispiel 40
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diisopropylamino)methyl]morpholin-4-yl}-1-methyl-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 2,67 min
  • Beispiel 41
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(piperidin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]ethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,62 min
  • Beispiel 42 und Beispiel 43
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 528
    • HPLC (1) Rt 2,78 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 528
    • HPLC (1) Rt 2,81 min
  • Beispiel 44
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 500
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 45
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 500
    • HPLC (1) Rt 3,33 min
  • Beispiel 46
  • N-{(3S)-1-[(1S)-2-Azetidin-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6- chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 436
    • HPLC (1) Rt 2,99 min
  • Beispiel 47
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 452
    • HPLC (1) Rt 2,99 min
  • Beispiel 48
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,15 min
  • Beispiel 49
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydro-1,6-naphthyridin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 513
    • HPLC (1) Rt 2,66 min
  • Beispiel 50
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2- oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 2,93 min
  • Beispiel 51
  • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 476
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 52
  • 6-Chlor-N-{[3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 527
    • HPLC (1) R, 2,67 min
  • Beispiel 53
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 527
    • HPLC (1) Rt 2,66 min
  • Beispiel 54
  • 6-Chlor-N-{1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 38 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 479
    • HPLC (1) R1 2,93 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 55
  • N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2- sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 2,93 min
  • Beispiel 56
  • N-1(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]- 6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 490
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Beispiel 57
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 31 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 58
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 466
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 59
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 450
    • HPLC (1) Rt 3,12 min
  • Beispiel 60
  • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-{(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,38 min
  • Beispiel 61
  • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,67 min
  • Beispiel 62
  • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,217 g) wurde in DCM (2 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das anschließend in DCM (5 ml) gelöst und mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,256 g), HOBT (0,184 g) und Triethylamin (0,375 ml) behandelt wurde. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Morpholin (0,117 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde weitere 20 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Komponente wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan; Cyclohexan:Ethylacetat, 4:1, 1:1, 1:4; Ethylacetat; Methanol:Ethylacetat, 1:10; Methanol) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,078 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
    • 1H-NMR (D4MeOH): δ 7,61 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,03 (1H, d), 5,04 (1H, q), 4,21 (1H, dd), 3,69-3,46 (9H, m), 3,39-3,35 (1H, m), 2,39 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,30 (3H, d) ppm.
  • Beispiel 63
  • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 71 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 641
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 64
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamidformiat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 72 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 2,75 min
  • Beispiel 65
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 73 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 609
    • HPLC (1) Rt 2,77 min
  • Beispiel 66
  • 5-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 74 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 609
    • HPLC (1) Rt 2,77 min
  • Beispiel 67
  • 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,217 g) wurde in DCM (2 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das anschließend in DCM (5 ml) gelöst und mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,256 g), HOBT (0,184 g) und Triethylamin (0,375 ml) behandelt wurde. Nach 30-minutigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde (S)-(+)-1-(2-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin (0,219 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde weitere 20 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Komponente wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan; Cyclohexan:Ethylacetat, 4:1, 1:1, 1:4; Ethylacetat; Methanol:Ethylacetat, 1:10; Methanol) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,042 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 571
    • HPLC (1) Rt 2,77 min
  • Beispiel 68
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 68 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 442
    • HPLC (1) Rt 2,86 min
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,46 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,38 (2H, d), 6,89 (1H, d), 5,35 (1H, br. d), 5,05 (1H, q), 4,00 (1H, m), 3,69-3,48 (9H, m), 3,35 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,33 (3H, d) ppm.
  • Beispiel 69
  • N2-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 75 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 499
    • HPLC (1) Rt 2,81 min
  • Beispiel 70
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S))-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethensulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 68 und dem für das Beispiel 67 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 509
    • HPLC (1) Rt 2,5 min
  • Beispiel 71
  • N2-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 76 und dem für das Beispiel 62 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
    • HPLC (1) R, 2,96 min
  • Beispiel 72
  • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 62 und dem für das Beispiel 293 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 543
    • HPLC (1) R1 3,34 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 73
  • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 576
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 74
  • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 574
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Beispiel 75
  • N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin
  • Unter Verwendung der Standardbedingungen einer alkalischen Hydrolyse wurde die Titelverbindung aus Beispiel 73 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 562
    • HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Beispiel 76
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 68 und Bromacetonitril und dem für das Beispiel 293 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 481
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 77
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 512
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 78
  • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 514
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 79
  • N-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin
  • Unter Verwendung der Standardbedingungen einer alkalischen Hydrolyse wurde die Titelverbindung aus Beispiel 78 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 500
    • HPLC (1) Rt 2,9 min
  • Beispiel 80
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat (0,192 g) wurde in DCM (2 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das anschließend in DCM (5 ml) gelöst und mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,256 g), HOBT (0,184 g) und Triethylamin (0,375 ml) behandelt wurde. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Piperidin (0,133 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde weitere 20 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Komponente wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan; Cyclohexan:Ethylacetat, 4:1, 1:1, 1:4; Ethylacetat; Methanol:Ethylacetat, 1:10; Methanol) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,042 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 440
    • HPLC (1) Rt 3,1 min
  • Beispiel 81
  • Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
  • Unter Verwendung von Beispiel 80 und Methylbromacetat und dem für das Beispiel 293 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 512
    • HPLC (1) Rt 3,3 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 82
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 479
    • HPLC (1) Rt 3,31 min
  • Beispiel 83
  • N-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin
  • Unter Verwendung der Standardbedingungen einer alkalischen Hydrolyse wurde die Titelverbindung aus Beispiel 81 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 498
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 84
  • N-{(3S)-1-(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
  • tert-Butyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat (0,6 g) wurde in DCM (11 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (11 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst, und eine Ammoniaklösung (0,88 %ig; 1 ml) wurde zugegeben. Das so erhaltene wässrige Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,38 g) als ein weißer Schaum ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 479
    • HPLC (1) Rt 2,71 min
  • Beispiel 85
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (0,007 g) in DCM (0,9 ml), gefolgt von 3-Methylpiperidin (0,0025 g) in DMF (0,1 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,006 ml) wurden zu polymerem N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyrol (0,038 g) in einem AlltechTM-Röhrchen gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Tage geschüttelt. Das Röhrchen wurde entleert, das Filtrat wurde aufgenommen, und das Harz wurde mit DCM gewaschen. Die vereinigten DCM-Lösungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,0023 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,25 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 86
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 2,93 min
  • Beispiel 87
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 2,86 und 2,97 min (zwei Diastereoisomere)
  • Beispiel 88
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 543
    • HPLC (1) Rt 3,57 min
  • Beispiel 89
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,51 min
  • Beispiel 90
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-(1S)-1-methyl-2-(2-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Beispiel 91
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 532
    • HPLC (1) Rt 3,52 min
  • Beispiel 92
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde aus einem rohen Reaktionsgemisch unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC isoliert.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
    • HPLC (1) Rt 2,8 min
  • Beispiel 93
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,04 min
  • Beispiel 94
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,43 min
  • Beispiel 95
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 96
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-octahydrochinolin-1(2H)-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 518
    • HPLC (1) Rt 3,55 min
  • Beispiel 97
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,00 min
  • Beispiel 98
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 99
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N,N-diethylpiperidin-3-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Beispiel 100
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 530
    • HPLC (1) Rt 3,68 min
  • Beispiel 101
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 540
    • HPLC (1) Rt 3,66 min
  • Beispiel 102
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 103
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 2,64 min
  • Beispiel 104
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-N,N-dimethylprolinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 105
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]pyrrolidin-3-yl}acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 106
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 466
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 107
  • Methyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-L-prolinat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,2 min
  • Beispiel 108
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 109
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 110
  • Methyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-4-carboxylat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 522
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 111
  • Methyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-carboxylat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 522
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 112
  • 2-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]pyrrolidin-2-yl}acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 113
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-4-yl}acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 114
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-oxopiperazin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 479
    • HPLC (1) Rt 2,94 min
  • Beispiel 115
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{3-[(methylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 493
    • HPLC (1) Rt 2,65 min
  • Beispiel 116
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 540
    • HPLC (1) Rt 3,64 min
  • Beispiel 117
  • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Acetylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 506
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 118
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]pyrrolidin-3-yl}benzamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 569
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Beispiel 119
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,24 min
  • Beispiel 120
  • Ethyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-2-carboxylat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 536
    • HPLC (1) Rt 3,49 min
  • Beispiel 121
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Beispiel 122
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 533
    • HPLC (1) Rt 2,65 min
  • Beispiel 123
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]prolinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 493
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 124
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[2-(4-methylpyridin-2-yl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 541
    • HPLC (1) Rt 3,0 min
  • Beispiel 125
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-isopropyltetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,69 min
  • Beispiel 126
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2S)-2-(morpholin-4-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,68 min
  • Beispiel 127
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(4,6,7,8-tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azepin-5-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 532
    • HPLC (1) Rt 3,54 min
  • Beispiel 128
  • 6-Chlor-N-1(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502
    • HPLC (1) Rt 2,67 min
  • Beispiel 129
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3,5,6,7-tetrahydro-4H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-4-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 503
    • HPLC (1) Rt 3,33 min
  • Beispiel 130
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydrochinolin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 512
    • HPLC (1) Rt 3,59 min
  • Beispiel 131
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 512
    • HPLC (1) Rt 3,52 min
  • Beispiel 132
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 498
    • HPLC (1) Rt 3,58 min
  • Beispiel 133
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 498
    • HPLC (1) Rt 3,44 min
  • Beispiel 134
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepin-2-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 526
    • HPLC (1) Rt 3,57 min
  • Beispiel 135
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]-L- prolin
  • Die Titelverbindung wurde durch alkalische Hydrolyse (Lithiumhydroxid) des entsprechenden Methylesters, Beispiel 107, hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,03 min
  • Beispiel 136
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch alkalische Hydrolyse (Lithiumhydroxid) des entsprechenden Methylesters, Beispiel 111, hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,0 min
  • Beispiel 137
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-4-carbonsäure
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 138
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 139
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 493
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 140
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-thiomorpholin-4-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 482
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 141
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 448
    • HPLC (1) Rt 3,08 min
  • Beispiel 142
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1[(1S)-1-methyl-2-(2-methylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 143
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 493
    • HPLC (1) Rt 2,64 min
  • Beispiel 144
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 462
    • HPLC (1) Rt 3,3 min
  • Beispiel 145
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 514
    • HPLC (1) Rt 3,12 min
  • Beispiel 146
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hydroxychinoxalin-1(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 527
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 147
  • 5'-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
  • Triethylamin (0,008 ml) und 5'-Chlor-2,2'-bithiophen-5-sulfonylchlorid2 (0,013 g) wurden zu einer Lösung von (3R)-3-Amino-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]pyrrolidin-2-on (0,01 g) in Acetonitril (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,004 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502
    • HPLC (1) Rt 3,43 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde die Folgende hergestellt:
  • Beispiel 148
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 440
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 149
  • tert-Butyl-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 29 und tert-Butylpiperidin-3-ylcarbamat und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 3,53 min
  • Beispiel 150
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid
  • Propinsäure (0,001 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,0044 ml) und o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,004 g) wurden zu einer Lösung von N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid (0,005 g) in DMF (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen DCM und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und dann durch eine hydrophobe Fritte geleitet. Die abgetrennte organische Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,0064 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 531
    • HPLC (1) Rt 3,42 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 151
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 586
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 152
  • Methyl-4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 593
    • HPLC (1) Rt 3,31 min
  • Beispiel 153
  • 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutansäure
  • Unter Verwendung der Standardbedingungen einer alkalischen Hydrolyse wurde die Titelverbindung aus Beispiel 152 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 3,02 min
  • Beispiel 154
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 574
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 155
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 586
    • HPLC (1) Rt 3,33 min
  • Beispiel 156
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}propanamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 536
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 157
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrazol-3-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 573
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 158
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-ethylbutanamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 577
    • HPLC (1) Rt 2,71 min
  • Beispiel 159
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}cyclopentancarboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 575
    • HPLC (1) Rt 3,55 min
  • Beispiel 160
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pentandiamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 592
    • HPLC (1) Rt 3,12 min
  • Beispiel 161
  • N-{1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyrazin-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,48 min
  • Beispiel 162
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrazol-4-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 573
    • HPLC (1) Rt 3,2 min
  • Beispiel 163
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}malonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 164
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Beispiel 165
  • N1-{1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N3,N3-dimethyl-β-alaninamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 578
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Beispiel 166
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}succinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 578
    • HPLC (1) Rt 3,09 min
  • Beispiel 167
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 531
    • HPLC (1) Rt 3,36 min
  • Beispiel 168
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 572
    • HPLC (1) Rt 3,5 min
  • Beispiel 169
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 588
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Beispiel 170
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-1,3-thiazol-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 590
    • HPLC (1) Rt 3,3 min
  • Beispiel 171
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}piperidin-1- yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid und Beispiel 84 wurde die Titelverbindung, wie für das Beispiel 150 beschrieben, hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 611
    • HPLC (1) Rt 3,53 min
  • Beispiel 172
  • N1-{1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 565
    • HPLC (1) Rt 2,63 min
  • Beispiel 173
  • Methyl-3-({1-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 2,7 min
  • Beispiel 174
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 175 und Beispiel 176
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,48 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,6 min
  • Beispiel 177
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 574
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 178 und Beispiel 179
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-2-ethylbutanamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 578
    • HPLC (1) Rt 2,71 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 578
    • HPLC (1) Rt 3,58 min
  • Beispiel 180
  • N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-inamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 531
    • HPLC (1) Rt 3,36 min
  • Beispiel 181
  • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,018 g), HOBT (0,013 g) und Triethylamin (0,017 ml) wurden zu einer Lösung von Nicotinsäure (0,006 g) in DCM (0,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Beispiel 365 (0,015 g) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 21 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM erneut extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat), organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 5:1, 1:1, 1:5, und DCM:Methanol, 25:1, 15:1, 5:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,01 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,24 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 182
  • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,54 min
  • Beispiel 183
  • N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 184
  • Methyl-3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 185
  • N1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 2,63 min
  • Beispiel 186
  • Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Beispiel 366 und dem in Beispiel 181 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 613
    • HPLC (1) Rt 3,46 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 187
  • N-{(3R)-1-{(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,07 min
  • Beispiel 188
  • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,38 min
  • Beispiel 189
  • N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 190
  • Methyl-3-({(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 191
  • N1-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 2,59 min
  • Beispiel 192
  • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'- bithiophen-5-sulfonamid
  • Eine Lösung von (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]pyrrolidin-2-on (0,007 g) in DCM (0,5 ml) wurde mit 5'-Chlor-2,2'-bithiophen-5-sulfonylchlorid2 (0,009 g) und Triethylamin (0,0054 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Methanol) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,009 g) als ein grauweißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502
    • HPLC (1) Rt 3,39 min
  • Unter Verwendung der Zwischenverbindungen 21, 22, 23 und 24 und einer ähnlichen Chemie, wie der für die Herstellung von Beispiel 192 beschriebenen, wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 193
  • 4'-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1,1'- biphenyl-4-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 472
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 194
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,22 min
  • Beispiel 195
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 439
    • HPLC (2) Rt 5,93 min
  • Beispiel 196
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1[(1S)-1-methyl-2-oxo-2- piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid (1:1)
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 469
    • HPLC (2) Rt 6,83 min
  • Beispiel 197
  • 6-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 448
    • HPLC (1) Rt 3,03 min
  • Beispiel 198
  • 5-Isoxazol-3-yl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 453
    • HPLC (1) Rt 2,84 min
  • Beispiel 199
  • 5-(5-Chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 200
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2- piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Beispiel 201
  • 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'- bithiophen-5-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502
    • HPLC (1) Rt 3,46 min
  • Beispiel 202
  • N-{(3S)-1-[(1R)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}thieno[2,3- c]pyridin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 437
    • HPLC (1) Rt 2,49 min
  • Beispiel 203
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 440
    • HPLC (1) Rt 3,14 min
  • Beispiel 204
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Beispiel 205
  • 3-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}isochinolin-7-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 465
    • HPLC (1) Rt 2,90 min
  • Beispiel 206
  • 4-Methoxy-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}benzolsulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 409
    • HPLC (1) Rt 2,74 min
  • Beispiel 207
  • 3-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}isochinolin-7-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 208
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-5-pyridin-2- ylthiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 463
    • HPLC (1) Rt 2,79 min
  • Beispiel 209
  • N-{(3S)-1-(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-3-(1H-tetraizol- 5-yl)benzolsulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 448
    • HPLC (1) Rt 2,66 min
  • Beispiel 210
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2- sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 430
    • HPLC (1) Rt 2,97 min
  • Beispiel 211
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 436
    • HPLC (1) Rt 2,99 min
  • Beispiel 212
  • 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,19 min
  • Beispiel 213
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-5-(1,2,3- thiadiazol-4-yl)thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 2,8 min
  • Beispiel 214
  • 4-Methoxy-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}benzolsulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 410
    • HPLC (1) Rt 2,7 min
  • Beispiel 215
  • 4'-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1,1'- biphenyl-4-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 490
    • HPLC (1) Rt 3,42 min
  • Beispiel 216
  • 4-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}benzolsulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 414
    • HPLC (1) Rt 2,91 min
  • Beispiel 217
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2- piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Beispiel 218
  • (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 440
    • HPLC (1) Rt 3,14 min
  • Beispiel 219
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1H- benzimidazol-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 454
    • HPLC (1) Rt 2,55 min
  • Beispiel 220
  • 5-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 221
  • 5'-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'- bithiophen-5-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502
    • HPLC (1) Rt 3,46 min
  • Beispiel 222
  • 3-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}isochinolin-7-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 469
    • HPLC (1) Rt 3,37 min
  • Beispiel 223
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 470
    • HPLC (1) Rt 3,19 min
  • Beispiel 224
  • 5-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 469
    • HPLC (1) Rt 3,37 min
  • Beispiel 225
  • 3-Chlor-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}isochinolin-7-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 465
    • HPLC (1) Rt 2,87 min
  • Beispiel 226
  • 6-Fluor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 448
    • HPLC (1) Rt 2,4 min
  • Beispiel 227
  • 5-Chlor-3-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 484
    • HPLC (1) Rt 3,38 min
  • Beispiel 228
  • 6-Chlor-N-(3-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid (0,015 g) in THF (0,5 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (0,01 ml), 3-Furanmethanol (0,004 ml) und Tri-n-butylphosphin (0,008 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 60 h geschüttelt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,015 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 546
    • HPLC (1) Rt 3,33 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 229
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC aus einem rohen Reaktionsgemisch isoliert.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 557
    • HPLC (1) Rt 2,9 min
  • Beispiel 230
  • 6-Chlor-N-ethyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 231
  • N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}benzamid
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2R)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,025 g) in DCM (1 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das anschließend mit 1-[3- (Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,013 g), HOBT (0,009 g) und Triethylamin (0,023 ml) behandelt wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde N-Piperidin-3-ylbenzamid (0,015 g) zugegeben, und es wurde 48 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 5:1, 3:1, 1:1, 1:3, und Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,012 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 583
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 232
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,044 g), HOBT (0,031 g) und Triethylamin (0,064 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2- naphthyl)sulfonyl](2-oxobutyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure (0,035 g) in DCM (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Morpholin (0,02 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM erneut extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat), organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,008 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 536
    • HPLC (1) Rt 3,20 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 233
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,87 min
  • Beispiel 234
  • 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 63 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 546
    • HPLC (1) Rt 3,33 min
  • Beispiel 235
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 62 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 236
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan- 1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 550
    • HPLC (1) Rt 2,66 min
  • Beispiel 237
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4- diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
    • HPLC (1) R1 2,7 min
  • Beispiel 238
  • N2-{(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3- ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (3) Rt 10,85 min
  • Beispiel 239
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3- ylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 598
    • HPLC (3) Rt 11,3 min
  • Beispiel 240
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4- ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (3) Rt 10,7 min
  • Beispiel 241
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 534
    • HPLC (1) Rt 2,37 min
  • Beispiel 242
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-{(1S,4S)-5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamidhydrobromid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 548
    • HPLC (3) Rt 10,3 min
  • Beispiel 243
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 550
    • HPLC (3) Rt 10,4 min
  • Beispiel 244
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1-methyl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 536
    • HPLC (3) Rt 14,5 min
  • Beispiel 245
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]- 1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 551
    • HPLC (3) Rt 13,4 min
  • Beispiel 246
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 49 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 535
    • HPLC (3) Rt 12,7 min
  • Beispiel 247
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-{(2- methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 95 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 577
    • HPLC (1) Rt 3,24 min
  • Beispiel 248
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 97 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 3,62 min
  • Beispiel 249
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 96 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 557
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 250
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2- sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 95 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 644
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 251
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 96 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 624
    • HPLC (1) Rt 2,74 min
  • Beispiel 252
  • Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1- ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
  • Eine Lösung von 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid (0,025 g) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in THF; 0,092 ml), gefolgt von Methylbromacetat (0,026 ml) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 22 h. Methanol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt und dann durch eine hydrophobe Fritte geleitet. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,006 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 574
    • HPLC (1) Rt 3,57 min
  • Unter Verwendung des im Handel erhältlichen Alkylhalogenids wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Beispiel 253
  • 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 541
    • HPLC (1) Rt 3,56 min
  • Beispiel 254
  • N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1- ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin
  • Unter Verwendung der Standardbedingungen einer alkalischen Hydrolyse wurde die Titelverbindung aus Beispiel 252 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 560
    • HPLC (1) Rt 3,47 min
  • Beispiel 255
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,018 g), HOBT (0,013 g) und Triethylamin (0,039 ml) wurden zu einer Lösung von (2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2- naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (0,018 g) in DCM (0,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 75 min gerührt. 3-Methylpiperidin (0,010 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und dann durch eine hydrophobe Fritte geleitet. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 2:1, 1:1; Ethylacetat; Ethylacetat:Methanol, 2:1, 1:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,007 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Unter Verwendung einer ähnlicher Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 256
  • N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 3,14 min
  • Beispiel 257
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,36 min
  • Beispiel 258
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2S)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,36 min
  • Beispiel 259
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,59 min
  • Beispiel 260
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 450
    • HPLC (1) Rt 3,03 min
  • Beispiel 261
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 466
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 262
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 263
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 30 und Piperidin und der für das Beispiel 255 beschriebenen Chemie wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Beispiel 264
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 55 und 3-Methylpiperidin und der für das Beispiel 255 beschriebenen Chemie wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 3,03 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 265
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-3-yl]acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 535
    • HPLC (1) Rt 3,1 min
  • Beispiel 266
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-(3-[(phenylsulfonyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2- sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 647
    • HPLC (1) Rt 3,55 min
  • Beispiel 267
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,1 min
  • Beispiel 268
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 269
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,49 min
  • Beispiel 270
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 597
    • HPLC (1) Rt 3,41 min
  • Beispiel 271
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,65 min
  • Beispiel 272
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Beispiel 273
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2S)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,49 min
  • Beispiel 274
  • N-{(3S)-1-[(1R)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlor-N- methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,41 min
  • Beispiel 275
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 547
    • HPLC (1) Rt 2,68 min
  • Beispiel 276
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561
    • HPLC (1) Rt 2,77 min
  • Beispiel 277
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,58 min
  • Beispiel 278
  • N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-{[(Benzylsulfonyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 661
    • HPLC (1) Rt 3,52 min
  • Beispiel 279
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-4-yl}benzamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 597
    • HPLC (1) Rt 3,38 min
  • Beispiel 280
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)pyrrolidin-3-yl]benzamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 583
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 281
  • N-{[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-2-yl]methyl}benzamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 611
    • HPLC (1) Rt 3,52 min
  • Beispiel 282
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-4-yl]acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 535
    • HPLC (1) Rt 3,04 min
  • Beispiel 283
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)pyrrolidin-3-yl]acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 2,99 min
  • Beispiel 284
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 575
    • HPLC (1) Rt 3,42 min
  • Beispiel 285
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 2,65 min
  • Beispiel 286
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1R)-2-{4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 287
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 288
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(3-methoxypiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Beispiel 289
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 479
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 290
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 30 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,25 min
  • Beispiel 291
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 30 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,51 min
  • Beispiel 292
  • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Zwischenverbindung 30 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,82 min
  • Beispiel 293
  • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid (0,01 g) in THF (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in THF; 0,026 ml), gefolgt von Bromacetonitril (0,013 g) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 16 h. Das Gemisch wurde dann auf –78°C abgekühlt, und weiteres Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0,026 ml) wurde zugegeben. Nach dem Erreichen der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch weitere 18 h gerührt und dann durch die Zugabe von Methanol (1 ml) gequencht. Die so erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,003 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 505
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Unter Verwendung von im Handel erhältlichen Alkylhalogeniden wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Beispiel 294
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 295
  • 6-Chlor-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 3,39 min
  • Beispiel 296
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N1-methyl-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl- 2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 537
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 297
  • N-Allyl-6-chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 506
    • HPLC (1) Rt 3,26 min
  • Beispiel 298
  • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 538
    • HPLC (1) Rt 3,12 min
  • Beispiel 299
  • Ethyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 552
    • HPLC (1) Rt 3,36 min
  • Beispiel 300
  • tert-Butyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 580
    • HPLC (1) Rt 3,45 min
  • Beispiel 301
  • N-[1-((2R)-2-{(3R)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 327 und dem für die Zwischenverbindung 52 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 597
    • HPLC (1) Rt 3,37 min
  • Beispiel 302
  • N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlor-N- methylnaphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 328 und dem für die Zwischenverbindung 52 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 491
    • HPLC (1) Rt 3,4 min
  • Beispiel 303
  • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}glycin
  • Lithiumhydroxid (0,003 g) in Wasser (2 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-N-[(6-chlor-2- naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}glycinat (0,010 g) in THF (2 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 16 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von Salzsäure (2 N) auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,006 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 524
    • HPLC (1) Rt 3,00 min
  • Beispiel 304
  • 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-2-carbonsäure
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,036 g), HOBT (0,026 g) und Triethylamin (0,026 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2- naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (0,025 g) in DCM (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Ethylpipecolinat (0,030 g) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM erneut extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat), organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann in einem Gemisch aus THF (1 ml) und Wasser (1 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxid (0,005 g) behandelt und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Salzsäure (2 N) auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (stationäre Aminopropylphase, mit Methanol gewaschen und mit 10 %iger Salzsäure in Methanol eluiert) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,007 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 3,09 min
  • Beispiel 305
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2R)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,025 g) in DCM (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das anschließend mit 1-[3- (Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,013 g), HOBT (0,009 g) und Triethylamin (0,023 ml) behandelt wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Piperidin (0,007 ml) zugegeben, und es wurde 48 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 5:1, 3:1, 1:1, 1:3, und Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,021 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Beispiel 306
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,011 g), HOBT (0,007 g) und Triethylamin (0,020 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2- naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure (0,020 g) in DCM (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Piperidin (0,006 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM erneut extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat), organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,002 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,51 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 307
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,61 min
  • Beispiel 308
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,88 min
  • Beispiel 309
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,48 min
  • Beispiel 310
  • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1- ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,02 g), HOBT (0,014 g) und Triethylamin (0,034 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2- naphthyl)sulfonyl]-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propansäure (0,032 g) in DCM (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Piperidin (0,01 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,017 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 536
    • HPLC (1) R1 3,54 min
  • Beispiel 311
  • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}glycin
  • Lithiumhydroxid (0,005 g) in Wasser (1 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-N-[(6-chlor-2- naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}glycinat (0,010 g) in THF (1 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 16 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von Salzsäure (2 N) auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Eluieren mit Methanol und dann 10 %iger HCl/Methanol) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,01 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 522
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 312
  • 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid (0,015 g) in THF (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in THF; 0,042 ml), gefolgt von Bromacetonitril (0,019 g) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 16 h. Das Gemisch wurde dann auf –78°C abgekühlt, und weiteres Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0,042 ml) wurde zugegeben. Nach dem Erreichen der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch weitere 18 h gerührt und dann durch die Zugabe von Methanol (1 ml) gequencht. Die so erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,007 g) als ein farbloser Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 503
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Unter Verwendung von im Handel erhältlichen Alkylhalogeniden wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Beispiel 313
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 521
    • HPLC (1) Rt 3,07 min
  • Beispiel 314
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 534
    • HPLC (1) Rt 3,39 min
  • Beispiel 315 und Beispiel 316
  • N-Allyl-6-chlor-N-{1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid [Isomer 1 und Isomer 2]
  • Die Titelverbindungen wurden durch Alkylierung von Beispiel 2 mit Allyliodid, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC hergestellt.
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504
    • HPLC (1) Rt 3,5 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504
    • HPLC (1) Rt 3,52 min
  • Beispiel 317
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
  • Eine Lösung von 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid (0,01 g) in THF (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in THF; 0,023 ml), gefolgt von 2-Bromacteamid (0,012 g) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 16 h. Das Gemisch wurde dann auf –78°C abgekühlt und weiteres Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0,023 ml) wurde zugegeben. Nach dem Erreichen der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch weitere 16 h gerührt und dann durch die Zugabe von Methanol (1 ml) gequencht. Die so erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,001 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 590
    • HPLC (1) Rt 2,77 min
  • Unter Verwendung von im Handel erhältlichen Alkylhalogeniden wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Beispiel 318
  • Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)giycinatformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 605
    • HPLC (1) Rt 2,62 min
  • Beispiel 319
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 603
    • HPLC (1) Rt 2,81 min
  • Beispiel 320 und Beispiel 321
  • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat [Isomer 1 und Isomer 2]
  • Die Titelverbindungen wurden durch alkalische Hydrolyse (LiOH) von Beispiel 318, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC hergestellt.
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 591
    • HPLC (1) Rt 2,6 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 591
    • HPLC (1) Rt 2,63 min
  • Beispiel 322
  • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycin
  • Die Titelverbindung wurde durch Trifluoressigsäurehydrolyse der Zwischenverbindung 88, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 591
    • HPLC (1) Rt 2,85 min
  • Beispiel 323
  • N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2- oxopyrrolidin-1-yl}propanoat (0,017 g) in DCM (0,5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das anschließend mit 1-[3- (Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,01 g), HOBT (0,007 g) und Triethylamin (0,020 ml) behandelt wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde N-Piperidin-3-ylbenzamid (0,010 g) zugegeben, und es wurde 16 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Cyclohexan:Ethylacetat, 3:1, 1:1, 1:3, Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,012 g) als ein blassgelber Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 597
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
    • Anmerkung: Beispiel 323 = Beispiel 270.
  • Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 324
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,57 min
  • Beispiel 325
  • N-((3S)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 490
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 326
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 32 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 327
  • N-{1-[(2R)-2-((3R)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}benzamid (zwei Diastereoisomere)
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 583
    • HPLC (1) Rt 3,26 & 3,44 min
  • Beispiel 328
  • N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6- chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 329
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 466
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 330
  • 6-Chlor-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 450
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 331
  • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 332
  • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2S)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 333
  • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,66 min
  • Beispiel 334
  • N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 476
    • HPLC (1) Rt 3,15 min
  • Beispiel 335
  • 6-Chlor-N-{1-[(1R)-1-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 37 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 479
    • HPLC (1) Rt 2,92 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 336
  • 6-Brom-N-{1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2- sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 119 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 509
    • HPLC (1) Rt 3,26 min
  • Beispiel 337
  • 5-Chlor-3-methyl-N-{1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 120 hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 484
    • HPLC (1) Rt 3,31 min
  • Beispiel 338
  • 3-Chlor-N-{1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}isochinolin- 7-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 40 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 465
    • HPLC (1) Rt 2,84 min
  • Beispiel 339
  • 3'-Chlor-N-{1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1,1'- biphenyl-4-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 39 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 490
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 340
  • 7-Hydroxy-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • n-Butylamin (1 ml) wurde zu einer Suspension der Zwischenverbindung 51 (0,015 g) in trockenem THF (1 ml) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Der abgetrennte organische Extrakt wurde durch eine hydrophobe Fritte geleitet, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,0035 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 446
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 341
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 56 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,49 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 342
  • 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,25 min
  • Beispiel 343
  • 6-Chlor-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(diethylamino)methyl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,74 min
  • Beispiel 344
  • N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlor-N-methylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 490
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 345
  • 6-Chlor-N-methyl-N-((3R)-1-{(1R)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,43 min
  • Beispiel 346
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(ethylamino)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
  • N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxo ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6- chlornaphthalin-2-sulfonamid [Beispiel 365] (0,045 g), gefolgt von Tetraethylammoniumtriacetoxyborhydrid (0,005 g) wurden zu einer Lösung von Acetaldehyd (0,041 ml einer Stammlösung, die aus 0,0127 l Acetaldehyd, der in 1 ml DCM gelöst war, hergestellt wurde) in trockenem DCM (0,4 ml), die mit Essigsäure (0,1 ml einer Stammlösung, die aus 0,0054 ml Essigsäure, die in 1 ml DCM gelöst war, hergestellt wurde) behandelt wurde, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 60 h gerührt. DCM (1 ml) wurde zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (1 ml) in einer hydrophoben Fritte gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,8 mg) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (2) Rt 6,22 min
  • Unter Verwendung von im Handel erhältlichen Aldehyden wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Beispiel 347
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrrol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 558
    • HPLC (2) Rt 5,21 min
  • Beispiel 348
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 570
    • HPLC (2) Rt 5,18 min
  • Beispiel 349
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxybutyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)- 2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 551
    • HPLC (2) Rt 6,9 min
  • Beispiel 350
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 570
    • HPLC (2) Rt 5,76 min
  • Beispiel 351
  • N-{(3S)-1[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopyrimidin-5-yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-1-methyl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 586
    • HPLC (2) Rt 6,42 min
  • Beispiel 352
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 570
    • HPLC (2) Rt 5,89 min
  • Beispiel 353
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 559
    • HPLC (2) Rt 7,3 min
  • Beispiel 354
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 570
    • HPLC (2) Rt 5,69 min
  • Beispiel 355
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-({[5-(hydroxymethyl)-2-furyl]methyl}amino)piperidin-1-yl]-1- methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 589
    • HPLC (2) Rt 7,1 min
  • Beispiel 356
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1- yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 576
    • HPLC (2) Rt 5,89 min
  • Beispiel 357
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-{[(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 573
    • HPLC (2) Rt 4,22 min
  • Beispiel 358
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]piperidin-1-yl}-1- methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 565
    • HPLC (2) Rt 7,4 min
  • Beispiel 359
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 559
    • HPLC (2) Rt 9,42 min
  • Beispiel 360
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-ethoxy-2-oxopropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 581
    • HPLC (2) Rt 6,21 min
  • Beispiel 361
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-methoxypropyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-2- oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 551
    • HPLC (2) Rt 7,75 min
  • Beispiel 362
  • 4-[({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)methyl]-1-methylpyridiniumiodid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 588
    • HPLC (2) Rt 4,75 min
  • Beispiel 363
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-{[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 573
    • HPLC (2) Rt 5,03 min
  • Beispiel 364
  • Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat
  • Eine Lösung von (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propansäure (0,408 g) in DCM (21 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,394 g), HOBT (0,278 g) und Triethylamin (0,286 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Eine Lösung von Benzyl-(3S)-piperidin-3- ylcarbamat (0,361 g) in DCM (1 ml) wurde dann zugegeben, und es wurde 72 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die abgetrennten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von BiotageTM-Chromatographie (Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 1:7 → 1:10) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,268 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 613
    • HPLC (1) Rt 3,59 min
  • Beispiel 365
  • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)- 6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
  • Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat (0,128 g) wurde in DCM (3,5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch SPE (Anionenaustausch, Eluieren mit Ethylacetat:Methanol, 9:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,093 g) als ein farbloses Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 2,75 min
  • Beispiel 366
  • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)- 6-chlornaphthalin-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}- 2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat und dem für das Beispiel 365 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 2,55 min
  • Beispiel 367
  • 5-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]-2- oxopyrrolidinyl}-2-thiophensulfonamid
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-N-[2-methoxy-4-(2-polystyrylethoxy)benzyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1- methyl-2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]-2-oxopyrrolidinyl}-2-thiophensulfonamid (0,025 g), Natriumcarbonat (0,0017 g), 4-Chlorbenzolboronsäure (0,0042 g), Tetrakis(triphenyphosphin)palladium(0) (0,0015 g) und Tetrahydrofuran-Wasser (4:1, 0,5 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß bei 78°C 72 h schwach gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, mit DMF, 0,2 N HCl, Methanol und dann DCM gewaschen. Das getrocknete Harz wurde dann mit Trifluoressigsäure-DCM (1:1, 0,5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur 1 h geschüttelt und filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,0026 g) als ein grauweißes Glas ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496
    • HPLC (1) Rt 3,39 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 368
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-5- phenylthiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 462
    • HPLC (1) Rt 3,2 min
  • Beispiel 369
  • 5-(4-Hydroxyphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 370
  • 5-(3-Methoxyphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 371
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-5-(4- methylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 476
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Beispiel 372
  • 5-(3-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487
    • HPLC (1) Rt 3,46 min
  • Beispiel 373
  • 5-(2-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496
    • HPLC (1) Rt 3,31 min
  • Beispiel 374
  • 5-(2,3-Dichlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 530
    • HPLC (1) Rt 3,47 min
  • Beispiel 375
  • 5-(2-Fluor-4-methylphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Beispiel 376
  • 5-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 2,13 min
  • Beispiel 377
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen- 5-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,26 min
  • Beispiel 378
  • 5-(3-Furyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 451
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Beispiel 379
  • N-{(3S)-1-[(1S)-1-Methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,3'-bithiophen- 5-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 468
    • HPLC (1) Rt 3,47 min
  • Beispiel 380
  • 5-(3-Aminophenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 477
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 381
  • 5-(2-Fluorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,56 min
  • Beispiel 382
  • 5-(2-Hydroxyphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin- 3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,41 min
  • Beispiel 383 und Beispiel 384
  • N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-{2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat [Isomer 1 und Isomer 2]
  • Kaliumcarbonat (0,3 g) und Wasser (2 ml) wurden zu einer Lösung von Benzyl-N-[(6-chlor-2- naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)pyrrolidin-1-yl] ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatverbindung mit Ameisensäure (1:1) (0,060 g) in Methanol (4 ml) gegeben, und man ließ das Gemisch 5 h rühren. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die anorganischen Bestandteile wurden unter Verwendung von SPE (6 g OASISTM HLB-Extraktionspatrone, Eluieren mit Wasser und dann Methanol) entfernt, wobei sich ein klarer Gummi ergab, der durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindungen (Isomer 1, 0,011 g; Isomer 2, 0,016 g) als weiße Feststoffe ergaben.
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 591
    • HPLC (1) Rt 2,42 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 591
    • HPLC (1) Rt 2,46 min
  • Beispiel 385
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzofuran-2-sulfonamid
  • 5-Chlor-1-benzofuran-2-sulfonylchlorid (0,043 g) in Acetonitril (2 ml) und Pyridin (0,057 ml) wurden zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]pyrrolidin-2-on (0,077 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (2 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Salzsäure (2 M) verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde isoliert, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,043 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 456
    • HPLC (1) Rt 2,78 min
  • Beispiel 386
  • (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl]ethensulfonamid
  • Weg 1
  • (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)ethensulfonylchlorid (16,5 g) in Acetonitril (250 ml) und Pyridin (11 ml) wurden zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]pyrrolidin-2-on (14,9 g) in wasserfreiem Acetonitril (750 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und einem Gemisch aus Salzsäure (2 M) und Wasser, 1:1, verteilt. Die organische Schicht wurde mit einem Gemisch aus gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser, 1:1, und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde isoliert, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (19,3 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 448
    • HPLC (1) R1 2,99 min
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,48 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,12 (1H, br. d), 5,06 (1H, q), 3,96 (1H, m), 3,70-3,48 (9H, m), 3,35 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,34 (3H, d) ppm.
  • Weg 2
  • Trockenes Dioxan (0,25 ml) wurde unter Stickstoff zu einem Gemisch aus N-{(3S)-1-[(1S)-1- Methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl} ethensulfonamid (0,028 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,0028 g) und 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (0,0037 g) gegeben, und das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. N,N- Diisopropylethylamin (0,02 ml), gefolgt von 2-Brom-5-chlorthiophen (0,016 ml) in trockenem Dioxan (0,25 ml) wurden dann zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 19 h gerührt und dann 1 h auf 80°C erwärmt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 60°C erniedrigt und diese Temperatur wurde 20 h aufrechterhalten. Das Eindampfen des abgekühlten Reaktionsgemisches unter einem Stickstoffstrom ergab einen Rückstand, der durch SPE (Siliciumdioxid; Verwendung eines OPTIX) gereinigt wurde. Eine Gradientenelution (Fließgeschwindigkeit 10 ml/min; Fraktionsgröße 10 ml; UV-Detektor, eingestellt bei λmax = 254 nm; 0 bis 50 % Ethylacetat- Cyclohexan während 5 min, gefolgt von 50 % bis 100 % Ethylacetat-Cyclohexan für 11 min und dann 100 % Ethylacetat für 4 min]) ergab die Titelverbindung (0,0187 g) als ein klares Öl. Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie, wie derfürdas Beispiel 386, Weg 1, beschriebenen, wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 387
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 472
    • HPLC (1) Rt 2,9 min
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,87 (1H, d), 7,86 (1H, m), 7,78 (1H, dm), 7,46 (1H, dd), 5,58 (1H, br. d), 5,02 (1H, q), 3,91 (1H, m), 3,69-3,44 (9H, m), 3,34 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,31 (3H, d) ppm.
  • Beispiel 388
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1- benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 472
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (1H, s), 7,85 (1H, br. m), 7,81 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 5,46 (1H, br. d), 5,01 (1H, q), 3,90 (1H, m), 3,73-3,48 (9H, m), 3,34 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,31 (3H, d) ppm.
  • Beispiel 389
  • 5-Chlor-3-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}-benzothiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 486
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 390
  • 3-Cyano-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}benzolsulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 407
    • HPLC (1) Rt 2,4 min
  • Beispiel 391
  • 4-Cyano-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}benzolsulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 407
    • HPLC (1) Rt 2,4 min
  • Beispiel 392
  • 5-(5-Chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}thiophen-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 506
    • HPLC (1) Rt 2,82 min
  • Zwei zusätzliche Verbindungen, die Beispiele 440 und 441, wurden unter Verwendung einer ähnlichen Chemie hergestellt.
  • Beispiel 393
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 388 und 1-Brom-2-butanon und dem für das Beispiel 293 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 542
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 394
  • N2-[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 2,86 min
  • Beispiel 395
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 387 und 1-Brom-2-butanon und dem für das Beispiel 293 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 542
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 396
  • N2-[(5-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2- oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 2,85 min
  • Beispiel 397
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N- phenylnaphthalin-2-sulfonamid
  • Ein Gemisch aus Beispiel 1 (0,0206 g), Phenylboronsäure (0,0162 mg), Kupfer(II)-acetat (0,016 g), Triethylamin 0,123 ml) und pulverisiertem Molekularsieb mit 4 A (getrocknet, 0,1 g) in trockenem DCM (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit 30 %igem Methanol in Ethylacetat) filtriert. Die organische Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein brauner Rückstand ergab, der durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,0062 g) als ein Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 542
    • HPLC (1) Rt 3,38 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 398
  • 6-Chlor-N-(4-fluorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 560
    • HPLC (1) Rt 3,43 min
  • Beispiel 399
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N- pyridin-4-ylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 543
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 400
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N- pyridin-3-ylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 543
    • HPLC (1) Rt 3,10 min
  • Beispiel 401
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N- thien-3-ylnaphthalin-2-sulfonamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 548
    • HPLC (1) Rt 3,38 min
  • Beispiel 402
  • 5-Brom-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thiophen-2-sulfonamid
  • Die Zwischenverbindung 99 (0,025 g Harz) wurde mit Trifluoressigsäure-DCM (1:1, 1 ml) behandelt und 2 h geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter einem Stickstoffstrom konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,0025 g) als ein grauweißes Glas ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 465
    • HPLC (1) Rt 3,09 min
  • Beispiel 403
  • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3- yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat und
  • Beispiel 404
  • Benzyl-(3R)-1-((2S)-2-{(3S)-3-[(2-naphthylsulfonyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-3-ylcarbamat
  • Ein Gemisch aus Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat (0,350 g), 10 % Palladium auf Kohle (0,035 g) und Ethanol (1000 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch HarboliteTM filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde unter Verwendung von SPE (Siliciumdioxid, Eluieren mit Methanol und dann 10 %igem, wässrigem Ammoniak in Methanol) teilweise gereinigt und dann unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC vollständig gereinigt, wobei sich die Titelverbindungen (Beispiel 403, 0,01 g; Beispiel 404, 0,028 g) beide als Öle ergaben.
  • Beispiel 403
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 445
    • HPLC (1) Rt 2,37 min
  • Beispiel 404
    • Massenspektrum: Gefunden: MH– 577
    • HPLC (1) Rt 3,27 min
  • Beispiel 405
  • N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3- yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat und
  • Beispiel 406
  • Benzyl-(3S)-1-((2S)-2-{(3S)-3-[(2-naphthylsulfonyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1- yl}propanoyl)piperidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}- 2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat und dem für die Beispiele 403 und 404 beschriebenen Syntheseverfahren wurden die Titelverbindungen hergestellt.
  • Beispiel 405
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 445
    • HPLC (1) Rt 2,55 min
  • Beispiel 406
    • Massenspektrum: Gefunden: MH– 577
    • HPLC (1) Rt 3,37 min
  • Beispiel 407
  • tert-Butyl-(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)propanoyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxylat
  • Unter Verwendung von (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)propansäure und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-1,1- dimethylethylester und dem in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 605
    • HPLC (1) Rt 3,44 min
  • Beispiel 408
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2- oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
  • Ein Gemisch aus Beispiel 407 (0,199 g) und Trifluoressigsäure (2 ml) in DCM (6 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab. Gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat (10 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,173 g) als ein hellbrauner Schaum ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 505
    • HPLC (1) Rt 2,60 min
  • Beispiel 409
  • N1-[(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]-3-(N,N-dimethylglycyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-2-yl]-N1-[(1S,5R)-7-[(2S)- 2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonamid
  • Ein Gemisch aus N,N-Dimethylglycin (0,0062 g), HOBT (0,0088 g), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,0124 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0215 ml) in trockenem DMF (0,05 ml) wurde 2 min beschallt. Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 408 (0,025 g) in trockenem DMF (0,2 ml) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde weitere 2 min beschallt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 18 h gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein gummiartiger Rückstand ergab, der unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (0,02 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 590
    • HPLC (1) Rt 2,57 min
  • Beispiel 410
  • 2-{(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N,N,N-trimethyl-2-oxoethanaminiumchlorid
  • Unter Verwendung von Beispiel 408 und Betainhydrochlorid und dem für das Beispiel 409 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 604
    • HPLC (1) Rt 2,57 min
  • Beispiel 411
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3-(N-methylglycyl)-7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1- methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid
  • Die Zwischenverbindung 99 (0,029 g) wurde in DCM (1,5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (5 ml) behandelt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,026 g) als ein Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 576
    • HPLC (1) Rt 2,61 min
  • Beispiel 412
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3- yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamidformiat
  • Ein Gemisch aus Beispiel 407 (0,0124 g), Kaliumcarbonat (0,009 g) und 2-Bromacetamid (0,0029 g) in trockenem DMF (0,21 ml) wurde bei Raumtemperatur 19 h gerührt, und dann wurde zusätzliches 2-Bromacetamid (0,0015 g) zugegeben. Nach weiterem 5-stündigen Rühren wurde das Gemisch mit Wasser (2 ml) gequencht, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und filtriert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das mit Trifluoressigsäure-DCM (2 ml; 1:1) behandelt und bei Raumtemperatur 5 h gerührt wurde. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,004 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 562
    • HPLC (1) Rt 2,45 min
  • Beispiel 413
  • 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{(1R,5S)-7-[2-(methylamino)ethyl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid
  • Ein Gemisch aus Beispiel 408 (0,0198 g), N-(2-Chlorethyl)-N-methylaminhydrochlorid (0,076 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,1 g) in Ethanol (0,45 ml) wurde 20 h auf 80°C erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Salzlösung verdünnt, mit DCM extrahiert, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,008 g) als ein klarer Gummi ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 562
    • HPLC (1) Rt 2,29 min
  • Beispiel 414
  • 6-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(3S)-1-((1S)-2-(1R,5S)-7-[2-(dimethylamino)ethyl]- 3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2- sulfonamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 408 und N,N-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und dem für das Beispiel 413 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 647
    • HPLC (1) Rt 2,33 min
  • Beispiel 415
  • 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2- oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidtrifluoracetat
  • Ein Gemisch aus 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,0178 g), (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propansäure (0,037 g), HOBT (0,0136 g), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,0194 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,041 ml) in trockenem DMF (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (0,5 M, 5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer Dünnschichtchromatographie (20 cm × 20 cm, 1 mm dicke SiO2-Platte PKF256 von Whatman, Eluieren mit Ethylacetat) gereinigt. Das so erhaltene Material (0,0012 g) wurde mit 10 %iger Trifluoressigsäure-DCM (10 ml) bei Raumtemperatur 3 h behandelt und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,0011 g) als ein Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,52 min
  • Beispiel 416
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}glycinamidtrifluoracetat
  • Die Verwendung von (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)-[(6-chlor-2- naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure und 1-Boc-Piperazin und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren stellte den intermediären t-Butylester bereit. Von diesem wurde anschließend unter Verwendung von Trifluoressigsäure die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wurde.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 522
    • HPLC (1) Rt 2,39 min
  • Beispiel 417
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamidformiat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 49 und dem fit. das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 550
    • HPLC (1) Rt 2,45 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 418
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]- 1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 551
    • HPLC (1) Rt 3,02 min
  • Beispiel 419
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-{(1S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 535
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 420 und Beispiel 421
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4- ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 585
    • HPLC (1) Rt 2,61 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 585
    • HPLC (1) Rt 2,62 min
  • Beispiel 422
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4- diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 2,70 min
  • Beispiel 423 und Beispiel 424
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3- ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Isomer 1
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 2,70 min
    • Isomer 2
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 2,73 min
  • Beispiel 425
  • N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[2-(4-methylpyridin-2- yl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 599
    • HPLC (1) Rt 2,8 min
  • Beispiel 426
  • (E)-2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl]ethensulfonamid
  • Sulfurylchlorid (0,036 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu DMF (0,04 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Zwischenverbindung 105 (0,102 g) in Cyclohexan (0,2 ml) wurde auf einmal zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 6 h auf 90°C erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein braunes Öl ergab, das mit Sulfurylchlorid (0,035 ml) und Triphenylphosphin (0,103 g) in trockenem DCM (ca. 0,5 ml) behandelt wurde. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch eine mit Cyclohexan vorbehandelte SPE-Siliciumdioxidpatrone filtriert. Die Elution mit Ethylacetat ergab nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck einen orange-braunen Feststoff, der mit der Zwischenverbindung 87 (0,04 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,021 g) und Diisopropylethylamin (0,059 ml) in trockenem DCM (1 ml) gerührt wurde. Nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem zuerst SPE (Siliciumdioxid) und anschließend massengerichtete präparative HPLC verwendet wurden, wobei sich die Titelverbindung (0,0035 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 458
    • HPLC (1) Rt 2,58 min
  • Beispiel 427
  • (E)-2-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 M in THF, 0,014 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff zu einer Lösung von (E)-2-(3-{[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}-4-chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1- methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid (0,0078 g) in THF (0,3 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch während 3 Tagen auf Raumtemperatur erwärmen und konzentrierte es dann unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,0043 g) als ein klarer Film ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 458
    • HPLC (1) Rt 2,67 min
  • Beispiel 428
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- morpholin-4-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Beispiel 1 (0,05 g) wurde in DMF (1 ml) gelöst und mit Chlorethylmorpholinhydrochlorid (0,062 g) und Kaliumcarbonat (0,093 g) behandelt und bei 40°C 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann 8 h auf 80°C erwärmt, abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser behandelt. Der organische Extraxt wurde getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,018 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 579
    • HPLC (1) Rt 2,56 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 429
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2- pyrrolidin-1-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,58 min
  • Beispiel 430
  • 6-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 537
    • HPLC (1) Rt 2,53 min
  • Beispiel 431
  • N-[2-([(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidin-3-yl}amino)ethyl]acetamid
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 551
    • HPLC (1) Rt 2,91 min
  • Beispiel 432
  • 6-Chlor-N-{2-oxo-1-[1-(piperidin-1-ylcarbonyl)propyl]pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2- sulfonamid [Isomer 1 und Isomer 2]
  • Unter Verwendung von 2-(3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)butansäure [Isomer 1 und Isomer 2] und demfürdas Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,37 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 433
  • 6-Chlor-N-{2-oxo-1-[1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)propyl]pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2- sulfonamid [Isomer 1 und Isomer 2]
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Beispiel 434
  • 6-Chlor-N-[1-(1-{[(2S)-2-methylpiperidin-1-yl]carbonyl}propyl)-2-oxopyrrolidin-3- yl]naphthalin-2-sulfonamid [Isomer 3 und Isomer 4]
  • Unter Verwendung von 2-(3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)butansäure [Isomer 3 und Isomer 4] und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,13 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurden die Folgenden hergestellt:
  • Beispiel 435
  • 6-Chlor-N-{2-oxo-1-[1-(piperidin-1-ylcarbonyl)propyl]pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2- sulfonamid [Isomer 3 und Isomer 4]
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,12 min
  • Beispiel 436
  • 6-Chlor-N-((3R)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1- yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat
  • Unter Verwendung von Zwischenverbindung 31 und dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 533
    • HPLC (1) Rt 2,63 min
  • Beispiel 437
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1H- indol-2-sulfonamid
  • Die Zwischenverbindung 64 (0,011 g) wurde in TFA/DCM, 1:1 (0,5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h stehengelassen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die verbliebenen Lösungsmittel wurden zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und DCM verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter einem Stickstoffstrom konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (0,0082 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 455
    • HPLC (1) Rt 2,97 min
  • Beispiel 438
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1,3- benzothiazol-2-sulfonamid
  • Die Zwischenverbindung 66 (0,1 g) wurde bei Raumtemperatur in wasserfreiem Aceton (3 ml) und 5 %igem, wässrigem Kaliumpermanganat (1,35 ml) 3 h gerührt, und danach wurden zusätzliches Aceton (3 ml) und 5 %iges, wässriges Kaliumpermanganat (1,35 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 h gerührt und durch CeliteTM filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,0062 g) als ein weißer Feststoff ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 439
  • 1-(3-Cyanophenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}methansulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 23 und (3- Cyanophenyl)methansulfonylchlorid und dem für das Beispiel 386 beschriebenen Syntheseverfahren (Weg 1) hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 419
    • HPLC (1) Rt min
  • Beispiel 440
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3- yl}thieno[2,3-b]pyridin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zwischenverbindungen 57 und 87 und des für das Beispiel 386 (Weg 1) beschriebenen Syntheseverfahrens hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473
    • HPLC (1) Rt 2,64 min
  • Beispiel 441
  • 5-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zwischenverbindungen 87 und 118 und des für das Beispiel 386 (Weg 1) beschriebenen Syntheseverfahrens hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473
    • HPLC (1) Rt 2,53 min
  • Beispiel 442
  • 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-2- oxopyrrolidinyl}thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Zwischenverbindung 87 und 6- Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonylchlorid und dem für das Beispiel 386 (Weg 1) beschriebenen Syntheseverfahren in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473
    • HPLC (1) Rt 2,61 min
  • Beispiel 443
  • (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid
  • Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 0,011 g) wurde bei 5 bis 10°C zu Trimethysulfoniumiodid (0,059 g) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Beispiel 386 (0,1 g) in trockenem THF (2 ml) wurde bei 5 bis 10°C zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,25 h und bei 50°C 70 h gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis/Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat), organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von massengerichteter präparativer HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (0,038 g) als ein farbloses Öl ergab.
    • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 462
    • HPLC (1) Rt 2,82 min
  • Testfürdie Hemmung von Faktor Xa in vitro
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Hemmwirkung auf den Faktor Xa untersucht, die durch ihre Fähigkeit, den menschlichen Faktor Xa in einem chromogenen Test unter Verwendung von N-α-Benzyloxycarbonyl-D-Arg-Gly-Arg-pnitroanilid als das chromogene Substrat zu hemmen, in vitro bestimmt wurde. Die Verbindungen wurden aus einer 10 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid in geeigneten Konzentrationen verdünnt. Der Test wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Puffers, der aus 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, pH 7,4, bestand und menschlichen Faktor Xa (Endkonz. 0,0015 U·ml–1) enthielt, durchgeführt. Die Verbindung und das Enzym wurden vor der Zugabe des Substrats (Endkonz. 200 μM) 15 min vorinkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Sojabohnentrypsininhibitor oder H-D-PHE-PRO-ARG-Chlormethylketon nach 30 min gestoppt. Die Plattenlesegeräte EL340 von BioTek oder SpectraFluor Plus von Tecan wurden verwendet, um die Extinktion bei 405 nm zu überwachen. Die Daten wurden unter Verwendung von ActivityBase® und XLfit® analysiert, um die IC50-Werte zu erhalten.
  • Alle untersuchten Verbindungen der Synthesebeispiele zeigten eine messbare FXa-Hemmwirkung. Bevorzugt weisen die Verbindungen einen IC50-Wert von weniger als 2 μM auf und stärker bevorzugt weisen die Verbindungen einen IC50-Wert von weniger als 0,1 μM auf.
  • Messung der Prothrombinzeit (PT) - Test 1
  • Blut wurde in einer Natriumcitratlösung (Verhältnis 9:1) aufgenommen, wobei sich eine Endkonzentration von 0,38 % Citrat ergab. Plasma wurde durch 20-minütige Zentrifugation der mit Citrat versetzten Blutproben mit 1200 × g bei 4°C erzeugt.
  • Der PI-Test wurde bei 37°C in Kunststoffküvetten, die ein magnetisches Kugellager enthielten, durchgeführt. 50 μl des Citratplasmas und entweder 25 μl 2,8 %iges DMSO zur Kontrolle oder 25 μl der Testverbindung (in DMSO gelöst und in Wasser und 2,8 % DMSO verdünnt, wobei sich schließlich 0,4 % DMSO im Test ergaben) wurden in einer 7-mal höheren Konzentration als die gewünschte Endkonzentration in jede Küvette pipettiert. Dieses Gemisch wurde 1 min bei 37°C inkubiert, bevor 100 μl eines Thromboplastingemisches (umfassend lyophilisiertes Kaninchenthromboplastin und Calciumchlorid, die gemäß den Anweisungen des Herstellers [Sigma] in destilliertem Wasser rekonstituiert wurden) zugegeben wurden. Nach der Zugabe des Thromboplastingemisches wurde die Stoppuhr automatisch gestartet, und man ließ sie bis zur Gerinnung des Plasmas weiterlaufen. Die Zeit bis zur Gerinnung wurde aufgezeichnet (der Normalbereich für menschliches Plasma beträgt 10 bis 13 Sekunden).
  • Verfahren zur Messung der Prothrombinzeit (PT) - Test 2
  • Blut wird in einer Natriumcitratlösung (Verhältnis 9:1) aufgenommen, wobei sich eine Endkonzentration von 0,38 % Citrat ergibt. Plasma wird durch 20-minütige Zentrifugation der mit Citrat versetzten Blutproben mit 1200 × g bei 4°C erzeugt.
  • Der PI-Test wird in Kunststoffkassetten und unter Verwendung eines Gerinnungsanalysengerätes für Mikroproben MCA210 (Bio/Data Corporation) bei 37°C durchgeführt. Für den Test werden 25 μl Plasma, das die Testverbindung in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 μM (aus einer 1 mM Stammlösung in 10 %igem DMSO und Plasma hergestellt) und 25 μl Thromboplastin C Plus (Dade Berhing) enthält, automatisch in die Kassette injiziert. Nach der Zugabe des Thromboplastins C Plus bestimmt das Gerät die Zeit bis zur Gerinnung und zeichnet sie auf (der Normalbereich für menschliches Plasma beträgt 10 bis 13 Sekunden).
  • Allgemeine Reinigung und Analysenverfahren
  • Die analytische HPLC wurde auf einer Säule Supelcosil LCABZ+PLUS (3 μm, 3,3 cm × 4,6 mm i.D.) unter Eluieren mit 0,1 %iger HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 95 %igem Acetonitril und 0,05 %iger HCO2H in Wasser (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten: 0 bis 0,7 Minuten 0 % B, 0,7 bis 4,2 Minuten 0 → 100 % B, 4,2 bis 5,3 Minuten 100 % B, 5,3 bis 5,5 Minuten 100 → 0 % B mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/Minute (System 1) durchgeführt. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem VG-Platform-Massenspektrometer von Fisons unter Verwendung des Modus der positiven Elektrospray-Ionisation [(ES+ve, wobei sich die Molekülionen MH+ und M(NH4)+ ergaben] oder der negativen Elektrospray-Ionisation [(ES–ve, wobei sich das Molekülion (M-H)– ergab] aufgezeichnet.
  • Die 1H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Spektrometers DPX mit 400 MHz von Bruker, wobei Tetramethylsilan als der externe Standard verwendet wurde, aufgezeichnet. BiotageTM-Chromatographie bezieht sich auf eine Reinigung, die unter Verwendung der von Dyax Corporation verkauften Ausrüstung (entweder Flash 40i oder Flash 150i) und von mit KPSil vorgepackten Patronen durchgeführt wurde.
  • Massengerichtete Autoprep bezieht sich auf Verfahren, in denen das Material durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer Säule HPLCABZ+ mit 5 μm (5 cm × 10 mm i.D.) mit 0,1 %iger HCO2H in Wasser und 95 % MeCN, 5 % Wasser (0,5 %iger HCO2H) unter Verwendung der folgenden Gradientenelutionsbedingungen: 0 bis 1,0 Minuten 5 % B, 1,0 bis 8,0 Minuten 5 → 30 % B, 8,0 bis 8,9 Minuten 30 % B, 8,9 bis 9,0 Minuten 30 → 95 % B, 9,0 bis 9,9 Minuten 95 % B, 9,9 bis 10 Minuten 95 → 0 % B mit einer Fließgeschwindigkeit von 8 ml·Minute–1 (System 2) gereinigt wurde. Der Fraktionssammler 202 von Gilson wurde durch ein VG-Platform-Massenspektrometer durch den Nachweis der interessierenden Masse ausgelöst.
  • Hydrophobe Fritten beziehen sich auf Filtrationsröhren, die von Whatman verkauft werden. SPE (Festphasenextraktion) bezieht sich auf die Verwendung von Patronen, die von International Sorbent Technology Ltd. verkauft werden.
  • DC (Dünnschichtchromatographie) bezieht sich auf die Verwendung von DC-Platten, die von Merck verkauft werden und mit Silicagel 60 F254 beschichtet sind.
  • LC/MS-System (3)
  • Das Verfahren 2 wurde auf einer Säule Xtera RP18 von Waters (3 μm, 15 cm × 2,1 mm i.D.) unter Eluieren mit Lösungsmittel A (0,1 % HCO2H und Wasser) und Lösungsmittel B (100 % Acetonitril, 0,1 % HCO2H und 2,5 μg·ml–1 Reserpin) bei 20°C durchgeführt. Der folgende Elutionsgradient wurde durchgeführt: 0 bis 2,0 Minuten 0 % B, 2,0 bis 18,0 Minuten 0 bis 100 % B, 18,0 bis 20,0 Minuten 100 % B, 20,0 bis 22,0 Minuten 100 bis 0 % B, 22,0 bis 30,0 Minuten 0 % B mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,4 ml/Minute. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Spektrometer Micromass QTOF 2 unter Verwendung von positiver Elektrospray-Ionisation [ES+ve, wobei sich MH+ ergab] aufgezeichnet.
  • Amnerkung: Die in den vorstehenden Beispielen und Zwischenverbindungen in Klammern angegebene Zahl, z.B. HPLC (1), gibt das verwendete LC/MS-Verfahren an.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (Ic):
    Figure 02310001
    wobei: R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C3-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc, -C2-3-AlkylOCONRbRc, -C2-3-AlkylOC1-6-alkyl, -C2-3-AlkylOCH2phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH, oder R1 einen Rest X-W darstellt; X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt; W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der aromatische, heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Subsituenten substituiert ist, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-4-Alkyl darstellen; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-3-Alkyl oder -CF3 darstellen, mit der Maßgabe, dass einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl oder -CF3 ist und der andere Wasserstoff ist; R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden, verbrückt oder unverbrückt, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit: (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -HCH2COCH2O(C1-3-Alkyl), -(C0-3-Alkyl)CO2C1-4-alkyl, -CONHC2-3-AlkylOH, -CH2NHC2-3-AlkylOH, -CH2OC1-3-Alkyl, -COCCH2NRbRc, -COCH2N+(CH3)3 und -CH2SO2C1-3-Alkyl; (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylCONRbRc und -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl darstellt; (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen-, -CO-, -C1-3-AlkylNH-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2- oder eine direkte Bindung darstellt; Re Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkyl darstellt, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; oder (iv) einem zweiten Ring Rf, welcher an den durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, welcher gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, und der kondensierte bicyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl) ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist; R6 (i) einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh darstellt; (ii) einen Rest -Rg-Rh darstellt; (iii) einen Rest -Z-Rh darstellt, wobei Z -C1-3-Alkylen-, -C2-3-Alkenylen- oder eine direkte Bindung darstellt; wobei Rg und Rh unabhängig voneinander Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellen, wobei der Phenylrest oder der aromatische heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  2. Verbindung der Formel (I)
    Figure 02340001
    wobei: R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkinyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-3-AlkylNRbRc, -C2-3-AlkylNHCORa, -C2-3-AlkylNHCO2Rb, -C2-3-AlkylNHSO2Rb, -C2-3-AlkylNHCONRbRc oder einen Rest X-W darstellt; X -C1-3-Alkylen-, Propenylen, Propinylen darstellt; W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl, -CO2C2-6-Alkenyl, -OCONRbRc, -OC1-6-Alkyl, -OCH2-Phenyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der aromatische heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und OH; Ra Wasserstoff, -C1-3-Alkyl, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, wobei der Phenylrest oder der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl darstellen; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-3-Alkyl oder -CF3 darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R2 und R3 -C1-3-Alkyl oder -CF3 ist, der andere Wasserstoff ist; R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden, verbrückt oder unverbriickt, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit: (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, und -(C0-3-Alkyl)CO2C1-3-alkyl, (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl oder -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt; (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -NHC1-3-Alkylen-, -CO-, -C1-3-AlkylNH-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CH2NHSO2CH2- oder eine direkte Bindung darstellt; Re Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; oder (iv) einem zweiten Ring Rf, welcher an den durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, welcher gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt, und der kondensierte bicyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHSO2(C0-3-Alkyl)Ra, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist; R6 (i) einen kondensierten bicyclischen Rest -RgRh darstellt; (ii) einen Rest -Rg-Rh darstellt; (iii) einen Rest -Z-Rh darstellt, wobei Z -C1-3-Alkylen-, -C2-3-Alkenylen- oder eine direkte Bindung darstellt; wobei Rg und Rh unabhängig voneinander Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest darstellen, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH; und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- darstellt und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclichen Rest, welcher gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, darstellt.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Alkenyl, -C2-3-AlkylNRbRa, -C2-3-AlkylNHCORa, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus darstellt, oder R1 einen Rest X-W darstellt, wobei X -C1-3-Alkylen- und W -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6-Alkyl, -CO2C1-6-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 -C1-3-Alkyl oder Wasserstoff darstellt.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 -C1-3-Alkyl oder Wasserstoff darstellt.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 und R5, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit: (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, -OH, -CO2H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3-Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc und -NHSO2CF3; (ii) einem Rest -NHCORd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl oder -C1-3-AlkylCONRbRc oder einen Rest -NHRd darstellt, wobei Rd -C1-6-Alkyl oder -C1-6-AlkylOH darstellt; (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -HC1-3-Alkylen- oder -C1-3-AlkylNHSO2- darstellt, Re Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Oxazol, 1,2,4-Triazol, Phenyl oder Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, -NH2 oder -C1-3-AlkylOH, darstellt; (iv) einem zweiten Ring Rf, welcher an den durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei Rf Cyclohexyl darstellt; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe oder -NHC1-3-AlkylenRe ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 und R5, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus: Piperidin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin (Homopiperidin), Morpholin, Thiomorpholin, Diazepin, Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 4,6,7,8- Tetrahydro-5H-thieno[3,2-c]azapin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Azetidin, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, Piperazin, Hexahydropyrimidin, Tetrahydrochinolin, Decahydrochinolin, Tetrahydrochinoxalin, Dihydroisoindol, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepin, 2,5-Diazbicyclo-[2.2.1]heptan, gegebenenfalls substituiert mit: (i) einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus: -NH2, -CF3, F, -OH, =O, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -C1-6-AlkylOH, -(C1-3Alkyl)NRbRc, -(C0-3-Alkyl)CONRbRc, -NHSO2CF3, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl), -(C0-3)CO2C1-4-Alkyl, -CONHC2-3-AlkylOH, -COCH2NRbRc, -COCH2N+(CH3)3, -CH2OC1-3-Alkyl und -CH2SO2C1-3-Alkyl; (ii) einem Rest -NHCORd oder -NRbRd, wobei Rd -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkinyl, -C1-6-AlkylOH, -C1-3-AlkylCO2H, -C1-3-AlkylNRbRc, -C1-3-AlkylCO2C1-3-alkyl, -C1-3-AlkylOC1-3-alkyl und -C1-3-AlkylCONRbRc darstellt; (iii) einem Rest -Y-Re, wobei Y -C1-3-Alkylen-, -NHCO-, -NHC1-3-Alkylen-, -NHCO2C1-3-Alkylen-, -C1-3-AlkylNHCO-, -C1-3-AlkylNHSO2-, -CO- oder eine direkte Bindung darstellt; Re Phenyl, Pyridin, Pyrrol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Cyclopentyl, Triazol, Pyrazin, Furan, Thiazol, Imidazol, Morpholin, Piperazin, Pyrimidin, Piperidin darstellt, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: -C1-3-Alkyl, Halogen, -NH2; mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent an dem durch R4 und R5 gebildeten nichtaromatischen Ring -NH2, -OH, -C1-6-Alkoxy, -NHSO2CF3, -NHCORd, -NRbRd, -NHCORe oder -NHC1-3-AlkylenRe, -NHCO2C1-3-AlkylenRe, -NHCH2COCH2O(C1-3-Alkyl) ist, der Substituent nicht an ein Ringkohlenstoffatom, welches an ein Heteroatom grenzt, gebunden ist.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R6
    Figure 02390001
    darstellt.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}napthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihydro-1,6-naphthyridin-1-(2H)-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}napthalin-2-sulfonamidformiat; N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid; N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlomaphthalin-2-sulfonamid; 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamidformiat; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid; N2-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin; (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid; (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)ethensulfonamid; Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; N-{[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin; N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-thiomorpholin-4-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-ynamid; Ni-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N2,N2-dimethylglycinamid; Methyl-3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat; N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid; N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid; 6-Chlor-N-ethyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-{(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}- N-(pyridin-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-{(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; N-[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin; N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid; 6-Chlor-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; tert.-Butyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; N-Allyl-6-chlor-N-(1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat; N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycin; 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1R)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-(1-{1-methyl-2-oxo-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinformiat; (E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid; N2-[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-2- oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-{(1R,5S)-7-[2-(methylamino)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidtrifluoroacetat; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamidformiat; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; N2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-(2-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-morpholin-4-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamidformiat; N-[2-([(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}amino)ethyl]acetamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; 5'-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-ipyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid; 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid; (E)-2-(4-Chlorophenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid; Methyl-N-{[(E)-2-(4-chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-propanoyl]piperidin-3-yl}acetamid; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[3-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}prop-2-ynamid; N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)propanoyl]piperidin-3-yl}1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxamid; Methyl-4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutanoat; 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-4-oxobutansäure; N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid; N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}pyridin-2-carboxamid; N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid; Methyl-3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}amino)-3-oxopropanoat; N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}-N-2-,N-2-dimethylglycinamid; Benzyl-(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat; N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}nicotinamid; N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-yl}isonicotinamid; 5'-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid; (E)-2-(4-Chlorphenyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}ethensulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamidverbindung mit 4-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-1-benzothiophen-2-sulfonamid (1:1); 6-Chlor-N-(3-furylmethyl)-N-((3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}- N-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamidformiat; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid; N-2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)naphthalin-2-sulfonamid; Methyl-N-[(5'-chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; 5'-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-2,2'-bithiophen-5-sulfonamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-methyl-N-{(3R)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1R)-1-methyl-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]acetamid; 6-Chlor-N-(cyanomethyl)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; N-Allyl-6-chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin; 6-Chlor-N-methyl-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-methyl-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)naphthalin-2-sulfonamid; Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinat; N-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycin; N-2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}glycinamid; 6-Chlor-N-{(3S)-1-[(1S)-1-methyl-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl}-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid; N-2-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinamid; Methyl-N-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycinatformiat; 6-Chlor-N-((3S)-1-{(1S)-1-methyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-N-(2-oxobutyl)naphthalin-2-sulfonamid; N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl](methyl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl}propanoyl)piperidin-3-yl]benzamid; 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrrol-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid; 6-Chlor-N-[(3S)-1-((1S)-1-methyl-2-oxo-2-{3-[(1H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalin-2-sulfonamid; Benzyl-(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]piperidin-3-ylcarbamat; N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlornaphthalin-2-sulfonamid; und N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl)-6-chlomaphthalin-2-sulfonamid.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Therapie.
  12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an einer sich durch einen Faktor-Xa-Inhibitor verbessernden Erkrankung leidet.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (11) mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 02480001
    oder: (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 02490001
    oder: (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 02490002
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