DE60032936T2 - Katalyse unter verwendung von phosphinoxid-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Phosphinoxid-Verbindungen, die mit Übergangsmetallen zur Herstellung von Biarylen und Arylaminen über Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylhalogeniden und Arylboronsäuren, Aryl-Grignard-Reagenzien oder Aminen komplexiert sind.
  • HINTERGRUND
  • Chelatbildende Phosphin-Verbindungen, wenn an Metallatome gebunden, sind im Allgemeinen als nützliche Katalysatoren bekannt. Eine Reaktion, die Palladium-Phosphin-Katalysatoren verwendet, stellt die Kopplung von Arylhalogeniden mit Aminen zur Herstellung von Arylaminen dar, wie von Hartwig, SYNLETT, 1997, (4), S. 329-340, besprochen wird. Ein Beispiel dieser Reaktion stellt die Kopplung von Chlorbenzen und Piperidin zur Bildung von N-Phenylpiperidin dar:
    Figure 00010001
  • Eine andere Reaktion, bei der Palladium-Phosphin-Katalysatoren verwendet wurden, stellt die Suzuki-Reaktion dar, bei der durch die Kopplung von Arylboronsäuren und Arylhalogeniden Biaryle hergestellt werden, wie von Suzuki, A, J. Orgmet. Chem., 576 (1999), S. 147, besprochen wird. Ein Beispiel dieser Reaktion stellt die Herstellung von Biphenyl aus Phenylboronsäure und Chlorbenzen dar:
    Figure 00010002
  • Beide dieser Produkte sind wichtige Verbindungsklassen, die verbreitet bei der Herstellung von Pharmazeutika, fortschrittlichen Materialien, flüssigen Polymeren und Liganden verwendet werden, und viel Arbeit wurde auf ihre Herstellung aufgewendet. Es besteht jedoch ein zunehmender Bedarf an stabilen, leicht herzustellenden Katalysatoren, die zu guten Ausbeuten und milden Reaktionsbedingungen führen.
  • Die Herstellung neuer Liganden erfolgte herkömmlicherweise nach langwierigen Synthese- und Reinigungsprotokollen, eine nach der anderen. Kombinatorische Verfahren haben die Entdeckung neuer Liganden weitgehend beschleunigt, es werden jedoch neue Synthese-Schemata benötigt. Ein nützliches Verfahren verwendet Festphasenträger. Dieses Festphasenprotokoll ermöglicht, dass Reaktionen an einem Polymer-gebundenen Gerüst unter Verwendung großer Überschüsse an Reagenzien in Lösung, die leicht vom Polymerträger wegfiltriert werden können, zum Abschluss vorangetrieben werden. Nachdem das Gerüst modifiziert wurde, setzt ein zusätzlicher Spaltungsschritt das kleine Molekül alsdann aus dem Polymerträger in die Lösung zur Isolation frei.
  • Phosphinoxid-Verbindungen und -Bibliotheken wurden in der US-Anmeldung Nr. 09/415,347 (US99/23509) unter Verwendung von Polymergerüsten hergestellt. Es fehlt ein Verfahren zur zweckmäßigen Herstellung stabiler Arylamine der Formel R1-NR2R3 oder von Biarylen der Formel R1-R6 unter Verwendung eines stabilen Phosphin-Katalysators unter milden Bedingungen und zur Herbeiführung guter Ausbeuten.
  • US-Patent Nr. 5,756,804 offenbart ein Verfahren zur Herstellung polycyclischer aromatischer Verbindungen, umfassend das zur Reaktion bringen von (a) einer aromatischen Borverbindung mit (b) einer aromatischen Halogenverbindung oder einem aromatischen Perfluoralkylsulfonat in Anwesenheit von (c) einer Base, (d) einem Nickel- oder Palladium-Katalysator, (e) einem Phosphor-enthaltenden Liganden und (f) einem mehrwertigen Alkohol, einem Sulfoxid oder Sulfon.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Phosphinoxid-Verbindungen, die mit Übergangsmetallen zur Herstellung von Biarylen und Arylaminen über Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylhalogeniden und Arylboronsäuren oder Aminen einen Komplex bilden.
  • Gegenstand der Erfindung ist spezifischer ein Verfahren zur Herstellung von Arylaminen der Formel R1-NR2R, umfassend das Kontaktieren eines Amins der Formel HNR2R3 mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die an einen Phosphinoxid-Liganden der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind; worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Acryl darstellt; R2 und R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, and R2 und R3 optional zusammen einen Ring bilden können; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R4 and R5 optional zusammen einen Ring bilden können.
  • R1 stellt bevorzugt ein optional substituiertes Phenyl dar, und das Übergangsmetall ist aus der Gruppe VIII des Periodensystems ausgewählt. R4 und R5 sind unabhängig bevorzugter aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, das Übergangsmetall stellt Pd dar, und R2 und R3 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, optional substituiertem Aryl, und worin R2 und R3 Hydrocarbyl darstellen und zusammen einen Ring bilden. Am bevorzugtesten steht X für Cl, R1 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl und 4-Trifluormethylphenyl; R2 und R3 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, 4-Methylphenyl und bilden zusammen einen Piperidylring; und R4 und R5 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus t-Butyl, Phenyl, i-Propyl und 2,4-Methoxyphenyl.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Biarylen der Formel R1-R6, umfassend das Kontaktieren einer Boronsäure der Formel R6-B(OH)2 mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die an einen Phosphinoxid-Liganden der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R6 ein optional substituiertes Aryl darstellt; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4, und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus und R4 and R5 optional zusammen einen Ring bilden können.
  • R1 stellt bevorzugt ein optional substituiertes Phenyl dar, und das Übergangsmetall ist aus der Gruppe VIII des Periodensystems ausgewählt. R4 und R5 sind bevorzugter unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, das Übergangsmetall stellt Pd dar, und R6 stellt ein optional substituiertes Aryl dar. Am bevorzugtesten steht X für Cl, R1 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl und 4-Methylphenyl; R6 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus 4-Methoxyphenyl, und Phenyl; und R4 und R5 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus t-Butyl, Phenyl, i-Propyl und 2,4-Methoxyphenyl.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Biarylen der Formel R1-R7, umfassend das Kontaktieren eines Grignard-Reagenzes der Formel R7-MgX mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die an eine Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R7 ein optional substituiertes Aryl darstellt; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R4 und R5 optional zusammen einen Ring bilden können.
  • R1 stellt bevorzugt ein optional substituiertes Phenyl dar, und das Übergangsmetall ist aus der Gruppe VIII des Periodensystems ausgewählt. R4 und R5 sind bevorzugter unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, das Übergangsmetall stellt Ni dar, und R7 stellt ein optional substituiertes Aryl dar. X stellt am bevorzugtesten Cl dar, R1 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus 4-Chloranisol und Chlorbenzen; R7 stellt o-Tolyl dar; und R4 und R5 stellen t-Butyl dar.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiter das Verfahren unter Verwendung von Phosphinoxiden als Liganden für die homogene Katalyse von Arylaminen der Formel R1-NR2R3 oder Biarylen der Formel R1-R6 oder Biarylen der Formel R1-R7, umfassend (1) die Herstellung einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die an eine Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R6 und R7 unabhängig aus optional substituiertem Aryl ausgewählt sind und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R4 und R5 optional zusammen einen Ring bilden können; und (2) Kontaktieren von entweder (i) einer Boronsäure der Formel R6-B(OH)2 oder (ii) einem Amin der Formel HNR2R3 oder (iii) einem Grignard-Reagenz der Formel R7-MgX mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge der Koordinationsverbindung, hergestellt in Schritt (1) zur Bildung von Arylaminen der Formel R1-NR2R3 bzw. Biarylen der Formel R1-R6.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Offenbarung legt Verfahren zur Verwendung von Phosphinoxid-Verbindungen dar, die mit Übergangsmetallen zur Herstellung von Biarylen und Arylaminen über Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylhalogeniden und Arylboronsäuren oder Aminen komplexiert sind. Phosphinoxide wurden bislang nicht als Liganden in der homogenen Katalyse verwendet, primär weil die P-Atome keine koordinierten Atome mit einem einsamen Elektronenpaar aufweisen, die für essenziell gehalten wurden.
  • Die erfindungsgemäß vorliegenden Verfahren stellen eine Verbesserung gegenüber ähnlichen Verfahren im Stand der Technik dar. Die in den vorliegenden Verfahren verwendeten Phosphinoxid-Verbindungen stellen luftbeständige Feststoffe dar und sind leicht handhabbar und können in vielen verschiedenen Formen unter Verwendung der in der US-Patentanmeldung Nr. 09/415,347 (US 99/23509) beschriebenen Verfahren leicht synthetisiert werden. Die Verfahren sind an kombinatorische Verfahren leicht anpassbar und können zum Aufbau von Bibliotheken aus Biarylen und Arylaminen verwendet werden, die selbst weithin bei der Herstellung von Pharmazeutika, fortschrittlichen Materialien, flüssigen Polymeren und als Liganden verwendet werden. Zwei Beispiele von Verbindungen oder Derivaten davon, die anhand dieser Verfahren hergestellt werden könnten, stellen der synthetische Farbstoff Chinizaringrün und p-Aminobiphenyl, das als ein Antioxidans verwendet wird, dar.
  • PHOSPHINOXID-VERBINDUNGEN UND -BIBLIOTHEKEN
  • Es ist bekannt, dass Phosphinoxid-Verbindungen der Formel HP(O)R4R5 in zwei tautomeren Formen vorkommen können:
    Figure 00040001
  • Die Phosphinoxid-Verbindungen können durch jedwedes Verfahren hergestellt werden. Ein derartiges Verfahren erfolgt über die Verwendung von Polymer-Gerüsten, wie sie in der US-Anmeldung Nr. 09/415,347 (US 99/23509) beschrieben sind. Dieses Schema umfasst die Schritte des Kontaktierens von (i) einem Phosphin, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus XPR4R5 und HP(=O)R4R5, worin X ein Halogen darstellt, und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, wenn Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R4 und R5 optional zusammen einen Ring bilden können, mit (ii) einem Feststoffträger, der zu mindestens einem P im Phosphin führt, das über eine oder mehr kovalente Bindung(en) indirekt oder direkt an den Feststoffträger gebunden ist, und optional eines oder mehr von R4 und R5 mit jedwedem anderen vorstehend definierten R4 und R5 ersetzt.
  • Fast jedwedes Festmaterial kann als Träger zur Herstellung der Phosphinoxid-Verbindungen verwendet werden, vorausgesetzt, dass es den folgenden Kriterien entspricht:
    • • Das Material ist in organischen, wässrigen oder anorganischen Lösungsmitteln unlöslich. Organische Polymerträger sind diesbezüglich zulässig, sie müssen jedoch im Allgemeinen vernetzt sein. Ein anorganischer Träger, wie zum Beispiel Metalloxide (SiO2, Al2O3, TiO2, ZrO2 usw.), Tone und Zeolithe und modifizierte Kohlenstoffe sind im Allgemeinen in diesen Lösungsmitteln unlöslich und können auch als Träger verwendet werden.
    • • Der Träger enthält reaktive Stellen, die für die kovalente Bindung des Phosphors verwendet werden können.
    • • Die reaktiven Stellen werden zur Verhinderung zusätzlicher Vernetzung während weiterer chemischer Transformationen isoliert.
    • • Die reaktiven Stellen werden dem Reaktionsmedium ausgesetzt. Mit einem Träger aus Polymerharz wird dies durch die Verwendung eines Harzes erreicht, das in einem Reaktionslösungsmittel quillt oder ausreichend porös ist, um den Transport des Reaktionsmediums durch die Polymermatrix zuzulassen.
  • Unter dem Begriff Festträger versteht man ein Material mit einer steifen oder halbsteifen Oberfläche, das eine Funktionalität enthält oder derivatisiert werden kann, um eine Funktionalität zu enthalten, die eine Verbindung kovalent mit der Oberfläche davon verknüpft. Andere Modifikationen können vorgenommen werden, um die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu erlangen. Solche Materialien sind im Stand der Technik weithin bekannt und schließen beispielhaft Polystyrol-Träger, Polyacrylamid-Träger, Polyethylenglykol-Träger und Metalloxide, wie zum Beispiel Siliciumdioxid ein. Derartige Träger nehmen bevorzugt die Form kleiner Perlen, Pellets, Rundscheiben, Folien oder andere übliche Formen an, obwohl andere Formen verwendet werden können.
  • Ein bevorzugter Festträger ist ein organisches oder anorganisches Polymer, an das der Phosphor durch eine Seitenkette oder eine Seitengruppe der polymeren Hauptkette kovalent gebunden werden kann. Das Polymer kann vernetzt oder modifiziert sein. Geeignete bevorzugte Polymere, die bei der Herstellung einer geträgerten Phosphin-Verbindung oder einer kombinatorischen Bibliothek von geträgerten Phosophin-Verbindungen nützlich sind, schließen Polyolefine, Polyacrylate, Polymethacrylate und Copolymere davon ein, die den vorstehend beschriebenen allgemeinen Kriterien entsprechen. Ein bevorzugterer polymerer Träger stellt Polystyrol dar, worin der Phosphor an eine Phenylseitengruppe an der Polystyrol-Hauptkette gebunden ist. Am bevorzugtesten ist Polystyrol, vernetzt mit Divinylbenzen. Spezifisch wurden im Allgemeinen für die Festphasensynthese verwendete Polystyrole verwendet. Diese speziellen Harze werden mit von 1 bis 10 Gew.-% Divinylbenzen vernetzt. Die Styrolteile werden in den para- oder meta-Positionen substituiert. Es wird nur ein Anteil der Styrolteile substituiert, was in der Regel in Funktionsgruppen-Beladungen von ca. 0,2 bis 2,0 mmol pro Gramm Harz resultiert, obwohl dieser Wert höher oder niedriger liegen kann.
  • Eine kombinatorische Bibliothek von Phosphinoxiden kann erfindungsgemäß ebenso verwendet werden wie einzelne Verbindungen. Zum Aufbau einer Bibliothek werden ein oder mehr Phosphin(e) mit einem oder mehr Festträger(n) zur Reaktion gebracht, wobei eine Vielzahl geträgerter Phosphinverbindungen herbeigeführt werden. Als Alternative kann eine Bibliothek durch zur Reaktion bringen einer geträgerten Phosphinverbindung mit einer Vielzahl von Spaltungsmitteln, wie nachstehend beschrieben wird, aufgebaut werden.
  • Wie hierin verwendet, stellt eine kombinatorische Bibliothek eine vorsätzlich aufgebaute Sammlung aus einer Vielzahl verschiedener Moleküle dar, die durch ausgewählte synthetische Mittel hergestellt und auf eine gewünschte Aktivität oder auf ein gewünschtes Merkmal in vielen verschiedenen Formaten (z. B. Bibliotheken von löslichen Molekülen, Bibliotheken von Verbindungen, die an Harzperlen, Siliciumdioxid-Chips oder andere Festträger gebunden sind) durchsucht werden kann. Die Bibliotheken werden im Allgemeinen dergestalt hergestellt, dass die Verbindungen in ca. äquimolaren Mengen vorliegen und durch kombinatorische Synthese hergestellt werden. Unter kombinatorischer Synthese versteht man die parallel laufende Synthese diverser Verbindungen durch sequenzielle Zugaben von unter mehreren ausgewählten Reagenzien, die zur Herbeiführung großer chemischer Bibliotheken führt, die verwandte Moleküle mit molekularer Diversität enthalten. Die Screening-Verfahren für Bibliotheken variieren sehr weitgehend und hängen von einer gewünschten Aktivität, der Größe der Bibliothek und der Klasse der Verbindungen in der Bibliothek ab.
  • Die Bibliotheken können von jedwedem Typ sein. Diese Typen schließen Arrays und Gemische ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Unter Arrays versteht man Bibliotheken, in denen die individuellen Verbindungen simultan an räumlich getrennten Orten synthetisiert werden, die in der Regel mittels ihrer Unterbringung auf einem Gitter identifiziert werden. Bibliotheken mit Gemischen enthalten ein Gemisch von Verbindungen, die simultan synthetisiert und bestimmt werden. Die Identifikation der aktivsten Verbindung wird dann anhand jedweder von mehreren im kombinatorischen Stand der Technik weithin bekannten Verfahren, wie zum Beispiel Dekonvolution, durchgeführt [(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, S. 10779 (1994)].
  • Ein bevorzugter Festträger für die erfindungsgemäßen kombinatorischen Bibliotheken ist ein wie vorstehend beschriebenes organisches oder anorganisches Polymer, an das der Phosphor durch eine Seitenkette oder Seitengruppe der polymeren Hauptkette kovalent gebunden sein kann.
  • Ein bei der Bindung des P an den Festträger verwendetes Schema erfolgt über die Reaktion des Halogens oder Wasserstoffs, gebunden an den Phosphor im Phosphin mit einer nukleophilen Gruppe, die kovalent an einen Festträger gebunden ist. Der Begriff nukleophile Gruppe ist im Stand der Technik überall bekannt und verweist auf die chemischen Teile mit einem reaktiven Elektronenpaar. Dieses Schema kann für die kombinatorische Synthese leicht angepasst werden.
  • Beispiele von Reaktionen zur Herstellung der Phosphinoxid-Verbindungen werden gezeigt, sie sind aber nicht auf die in Schema 1 nachstehend beschränkt, worin SS den Festträger darstellt, X ein Halogen darstellt, M jedwedes Metall darstellt, R eines oder mehr von R4 oder R5, wie vorstehend definiert, darstellen kann, Z eine divalente Bindungsgruppe darstellt, die mindestens an einen Phosphor im Phosphin kovalent gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocarbylen, substituiertem Hydrocarbylen, -O-, -S- und -NR'-, worin R' aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem optional substituierten Hydrocarbyl und Halogen, und die Z-, O-, S- und N-Substituenten kovalent an den Festträger gebunden sind.
  • SCHEMA 1
    Figure 00070001
  • Jedwede der Substituenten in den vorstehenden Verbindungen können durch andere funktionelle Gruppen unter Verwendung von jedwedem im Stand der Technik bekannten Verfahren ersetzt werden. Einer oder alle der Substituenten kann/können, abhängig von der Wahl der Reaktanten und der Reaktionsbedingungen, in einer einzelnen Reaktion zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktionen können leicht auf kombinatorische Verfahren angepasst werden. Beispiele geeigneter Verfahren sind durch die in Schema 2 nachstehend gezeigt, aber nicht auf die darin erläuterten beschränkt, worin X und M wie vorstehend definiert sind, und R jedwedes von R4 oder R5, wie vorstehend definiert, anzeigt. Beispiele geeigneter Definitionen für M schließen Mg, Li und Zn ein. Cp zeigt einen Cyclopentadienyl-Ring an.
  • SCHEMA 2
    Figure 00070002
  • Die Phosphinoxid-Verbindungen werden durch Spalten der Verbindung vom Festträger durch Kontaktieren des geträgerten Phosphins mit einer Verbindung der Formel ER" gebildet, worin E eine elektrophile Gruppe darstellt und R" aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus. R" kann optional durch jedwedes von R4 oder R5 ersetzt werden. Zum Aufbau einer Bibliothek werden ein oder mehr geträgerte(s) Phosphin(e) mit einer oder mehr Verbindung(en) der Formel ER" zur Reaktion gebracht, wobei eine Vielzahl von Phosphin-Verbindungen herbeigeführt wird.
  • Figure 00080001
  • Im vorstehenden Verfahren stellt E jedwede elektrophile Gruppe, die die kovalente Bindung spaltet, die den Phosphor an den Festträger bindet, dar. Der Begriff elektrophile Gruppe stellt einen Begriff dar, der im Stand der Technik überall anerkannt ist und auf chemische Teile verweist, die – wie vorstehend definiert – ein Elektronenpaar aus einer nukleophilen Gruppe aufnehmen können. Geeignete elektrophile Gruppen schließen H, Trimethylsilyl, PCl2, Halogene und Protonen, gespendet aus Verbindungen, wie zum Beispiel Säuren, Alkoholen oder Aminen, ein.
  • In dem Fall, in dem ER" Wasser darstellt, würde die sich ergebende POH-Gruppe zur Bildung der erfindungsgemäß verwendeten Phosphinoxid-Verbindungen umlagern. Diese Verbindungen können auch aus jedwedem anderen Phosphin der Formel RPR4R5 über den Ersatz von R durch eine -OH-Gruppe unter Verwendung von jedwedem im Stand der Technik bekannten Verfahren gebildet werden. Eine entsprechende Umlagerung tritt auf, wenn eine PSH-Gruppe anwesend ist.
  • Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Phosphinoxid-Verbindungen besteht in der Herstellung eines Phosphinoxids, das wie vorstehend erklärt an den Festträger gebunden ist, und dann der Spaltung des Phosphinoxids direkt aus dem Festträger.
  • Nach der Spaltung vom Festträger können R4 und R5 durch jedweden anderen Substituenten unter Verwendung von jedwedem im Stand der Technik bekannten Verfahren ersetzt werden, um eine weitere Reihe von Verbindungen, wie zum Beispiel die, die in Encyclopedia of Inorganic Chemistry (John Wiley & Sons, Vol. 6, S. 3149-3213) beschrieben sind, herzustellen.
  • REAKTIONEN VON AMINEN MIT ARYLHALOGENIDEN ZUR HERSTELLUNG VON ARYLAMINEN DER FORMEL NHR2R3
  • Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Arylaminen der Formel R1-NR2R3, umfassend das Kontaktieren eines Amins der Formel HNR2R3 mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die an eine Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, beschrieben.
  • In diesem Verfahren stellt X ein Halogen dar, R1 stellt ein optional substituiertes Arylradikal dar, R2 und R3 sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R2 und R3 können optional zusammen einen Ring bilden, und R4 und R5 sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy, und einem Heterocyclus, und R4 und R5 optional zusammen einen Ring bilden können. Das Verfahren kann optional intramolekular durchgeführt werden, d. h. die Aminfunktionalität und die Arylfunktionalität befinden sich beide an der gleichen Verbindung und das Verfahren resultiert in einer Zyklisierung.
  • Die Amin- und die Arylverbindung können anhand von jedwedem Verfahren, einschließlich von jedweden der überall im Stand der Technik hergestellten Verfahren, hergestellt werden.
  • Unter „Koordinationsverbindung" versteht man eine Verbindung, die durch die Vereinigung eines Metallions (gewöhnlich eines Übergangsmetalls) mit einem nicht metallischen Ion oder Molekül, das als ein Ligand oder ein Komplexbildner bezeichnet wird, gebildet wird.
  • Die Übergangsmetalle sind als Metalle mit der Atomzahl 21 bis 83 definiert. Das Übergangsmetall gehört bevorzugt der Gruppe VIII des Periodensystems (definiert als Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd, Os, Ir und Pt) an. Bevorzugter sind Pd und Ni. Der Komplex kann durch jedwedes im Stand der Technik bekannte synthetische Verfahren, entweder durch direkte Reaktion oder über die Verwendung eines Übergangsmetall-Präkursors, hergestellt werden.
  • Die Phosphinoxid-Verbindung wird, wie vorstehend offenbart, hergestellt. Das erfindungsgemäß verwendete Phosphinoxid kann, wenn es als Komponente des Komplexes vorliegt, in einer der beiden tautomeren Formen existieren. Der Komplex kann vor Gebrauch isoliert und gereinigt oder in situ hergestellt und verwendet werden Viele dieser Verfahren werden in Hartley, F. R. (Hrsg.), „Chem. Met-Carbon Bond ", 1987, Vol. 4, S. 1163-1225) beschrieben.
  • Unter Hydrocarbyl versteht man eine gerade Kette, eine verzweigte oder cyclische Anordnung von Kohlenstoffatomen, die durch Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen von Kohlenstoff an Kohlenstoff und/oder durch Etherverknüpfungen verbunden und demzufolge durch Wasserstoffatome substituiert sind. Derartige Hydrocarbyl-Gruppen können aliphatisch und/oder aromatisch sein. Beispiele von Hydrocarbyl-Gruppen schließen folgende ein: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Benzyl, Phenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, Xylyl, Vinyl, Allyl, Butenyl, Cyclohexenyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl und Butinyl. Substituenten von Hydrocarbyl-Gruppen sind ausgewählt aus: Methoxy, Phenoxy, Toluyl, Chlorbenzyl, Fluorethyl, p-CH3-S-C6H5, 2-Methoxypropyl und (CH3)3SiCH2.
  • Unter Aryl versteht man eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem Einzelring (z. B. Phenyl), Mehrfachringen (z. B. Biphenyl) oder kondensierten Mehrfachringen, worin mindestens einer aromatisch ist (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl), die optional mono-, di- oder trisubstituiert ist mit z. B. Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy. Unter Aryl versteht man auch Heteroaryl-Gruppen, worin Heteroaryl als 5-, 6- oder 7-gliedrige aromatische Ringsysteme mit mindestens einem Heteroatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, definiert ist. Beispiele von Heteroaryl-Gruppen stellen folgende dar: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, und Thienyl, die optional durch z. B. Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy substituiert werden können.
  • Ein bevorzugtes Verfahren stellt das dar, worin R1 ein optional substituiertes Phenyl darstellt, R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, und worin R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, optional substituiertem Aryl, und worin R2 und R3 Hydrocarbyl darstellen und zusammen einen Ring bilden. Bevorzugter ist, worin X Cl darstellt, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl und 4-Trifluormethylphenyl, R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, 4-Methylphenyl und zusammen einen Piperidylring bilden, und R4 und R5 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus t-Butyl, Phenyl, i-Propyl und 2,4-Methoxyphenyl. Das Übergangsmetall stammt auch bevorzugt aus der Gruppe VIII des Periodensystems. Am bevorzugtesten ist Pd.
  • REAKTIONEN VON ARYLBORONSÄUREN MIT ARYLHALOGENIDEN ZUR HERSTELLUNG VON BIARYLEN DER FORMEL R1R6
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung von Biarylen der Formel R1-R6, umfassend das Kontaktieren einer Boronsäure der Formel R6-B(OH)2 mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die an eine Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind; worin X ein Halogen darstellt, R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt, R6 ein optional substituiertes Aryl darstellt, und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R4 und R5 optional zusammen einen Ring bilden können. Das Verfahren kann optional intramolekular durchgeführt werden, d. h. die Boronsäure-Funktionalität und die Aryl-Funktionalität befinden sich beide an der gleichen Verbindung, und das Verfahren resultiert in einer Zyklisierung.
  • Ein bevorzugtes Verfahren ist das, worin R1 ein optional substituiertes Phenyl darstellt, R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, und worin R6 ein optional substituiertes Aryl darstellt. Bevorzugter ist, worin X Cl darstellt, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl und 4-Methylphenyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 4-Methoxyphenyl und Phenyl; und R4 und R5 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus t-Butyl, Phenyl, i-Propyl, und 2,4-Methoxyphenyl. Das Übergangsmetall stammt auch bevorzugt aus der Gruppe VIII des Periodensystems. Am bevorzugtesten ist Pd.
  • REAKTIONEN VON ARYL-GRIGNARD-REAGENZIEN MIT ARYLHALOGENIDEN ZUR HERSTELLUNG VON BIARYLEN DER FORMEL R1-R6
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung von Biarylen der Formel R1-R7, umfassend das Kontaktieren eines Grignard-Reagenzes der Formel R7-MgX mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetalle, das/die an eine Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind; worin X ein Halogen darstellt, R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt, R7 ein optional substituiertes Aryl darstellt, und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3Q4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und R4 und R5 optional zusammen einen Ring bilden können. Das Verfahren kann optional intramolekular durchgeführt werden, d. h. die Grignard-Funktionalität und die Aryl-Funkionalität befinden sich beide an der gleichen Verbindung, und das Verfahren resultiert in Zyklisierung.
  • Ein bevorzugtes Verfahren ist das, worin R1 ein optional substituiertes Phenyl darstellt, R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, und worin R7 ein optional substituiertes Aryl darstellt. Bevorzugter ist, worin X Cl darstellt, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 4-Chloranisol und Chlorbenzen, R7 o-Tolyl darstellt, und R4 und R5 t-Butyl darstellen. Das Übergangsmetall stammt auch bevorzugt aus der Gruppe VIII des Periodensystems. Bevorzugter ist Ni.
  • Schemata 1 und 2 werden zur Bildung von Phosphinoxiden, für die Spaltungsverfahren und die vorstehend offenbarten Kopplungsreaktionen bevorzugt unter einer trockenen, inerten Atmosphäre mit trockenen, desoxygenierten Lösungsmitteln durchgeführt. Jedwedes Lösungsmittel ist geeignet, vorausgesetzt, dass es für alle Reagenzien und Produkte inert ist. Für eine homogene Katalyse geeignete Temperaturen liegen im Bereich von –80 °C bis 200 °C. Bevorzugte Temperaturen liegen bei 0 °C bis 150 °C. Außer für die Grignard-Kopplung sollte den offenbarten Kopplungsreaktionen bevorzugt eine Base zugefügt werden. Bevorzugte Basen stellen CsF, CsCO3 und NaOtBu dar.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele sollen zur Erläuterung der Erfindung beitragen, sind aber nicht dazu vorgesehen, sie auf irgendeine Weise einzuschränken.
  • MATERIALIEN UND VERFAHREN
  • Alle Manipulationen an den luftempfindlichen Materialien wurden unter striktem Ausschluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit in flammgetrockneten Glaswaren des Schlenk-Typs an einer Schlenklinie mit Doppelverteilerrohr, das an eine Hochvakuumleitung (10–4-10–5 Torr) angeschlossen ist, oder in einer Handschuhbox mit Stickstoff gefüllten Vakuumatmosphären mit einem Hochleistungsumlaufsystem (1-2 ppm O2), durchgeführt. Vor Gebrauch wurden alle Lösungsmittel unter Trockenstickstoff über angemessenen Trocknungsmitteln (wie zum Beispiel Natriumbenzophenonketyl und Metallhydriden außer für chlorierte Lösungsmittel) destilliert. Deuteriumoxid, THF-D8, C6D6 und Chloroform-d wurden von Cambridge Isotopes (Andover, MA) erworben. Alle organischen und anorganischen Ausgangsmaterialien wurden von der Aldrich Chemical Co. (Milwaukee WI), Farchan Laboratories Inc. (Gainesville, FL), Strem Chemicals (Newburyport, MA), Calbiochem-NovaBiochem Corp. (San Diego, CA), Rieke Metals, Inc. (Lincoln, NE), oder Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH) erworben, und – wenn angemessen – wurden sie vor Gebrauch destilliert.
  • ABKÜRZUNGSLISTE
    • dba
      Bis(dibenzylidenaceton)
      DVB
      Divinylbenzen
      GC/MS
      Gaschromatographie/Massenspektroskopie
      FT
      Fourier-Transform-Technik
      h
      Stunde
      i.d
      Innendurchmesser
      in.
      Inch
      Me
      Methyl
      mg
      Milligramm
      NMR
      Magnetische Kernresonanz
      tBu
      tert-Butyl
  • PHYSIKALISCHE UND ANALYTISCHE MESSUNGEN
  • Die NMR-Spektren wurden entweder an einem Nicolet-NMC-300 mit weiter Bohrung (FT, 300 MHz, 1H; 75 MHz, 13C, 121 MHz 31P) oder GE-Instrument QM-300 mit enger Bohrung (FT, 300 MHz, 1H) aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen (δ) für 1H, 13C werden zu internen Lösungsmittelresonanzen in Beziehung gesetzt und in Bezug auf SiMe4 berichtet. 31P-NMR-Verschiebungen werden in Bezug auf externe Phosphorsäure berichtet. Die analytische Gaschromatographie wurde an einem Varian Gaschromatographen, Modell 3700 mit FID-Detektoren und einem Hewlett-Packard 3390A Digital-Recorder/Integrator unter Verwendung einer Säule (ID 0,125 in.) mit 3,8 Gew.-% SE-30-Flüssigphase auf einem Chromosorb W-Träger durchgeführt. Die GC/MS-Studien wurden an einem VG 70-250 SE-Instrument mit Elektronenstoßionisation (70 eV) durchgeführt.
  • Die Polymer-gebundenen Monophosphine wurden, wie in US-Patentanmeldung Nr. 09/415,347 (US 99/23509) beschrieben, hergestellt. Die funktionellen Gruppen an den Phosphinen können in zwei Schritten zugefügt werden, um unsymmetrische Substitutionen zu ergeben oder in einem Schritt, um eine symmetrischere Substitution zu ergeben.
  • Eine Lösung aus t-Butylamin (276 g, 3,78 Mole) und KI (0,3 g, 2 mmol) in 1000 ml THF wurden mit Chlormethylpolystyrol-Divinylbenzen (Merrifield-Harz, 2 % DVB, 75 g, 1,26 mmol/g, 94,5 mmol) behandelt, während 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Suspension wurde dann 24 h auf Rückfluss erhitzt, bevor die Lösung abfiltriert wurde. Das sich ergebende Harz wurde mit H2O (3 × 250 ml), THF (3 × 150 ml), danach Hexan (3 × 200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Nacht im Vakuum, wurden 75 g des Harzes erhalten (98 % Ausbeute gemäß der N-Elementaranalyse. Anal. berechnet für Polymer-NHC(Me)3: N, 1,25. Gefunden: N, 1,22). Auch das Verschwinden der 1H-Resonanzen von Polymer-Ph-CH2-Cl (CH2 = ca. 4,5 ppm) und das Auftreten von 1H-Resonanzen von Polymer-Ph-CH2-NHC(Me)3 (CH2 = ca. 3,7 ppm) deutet darauf hin, dass die Chlormethyl-Gruppen vollkommen in tert-Butylaminomethyl-Gruppen umgewandelt wurden. Danach wird hierin auf diese als auf Resin I verwiesen.
  • Eine Lösung von PCl3 (26 g, 189 mmol) in 400 ml THF wurde langsam mit dem vorstehenden Resin I behandelt (25 g, 1,21 mmol/g, 30,3 mmol), während für eine Dauer von 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, bevor Et3N (16 g, 157,5 mmol) zugefügt wurde. Die sich ergebende Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung abfiltriert wurde. Das Harz wurde mit Hexan (2 × 50 ml), CH2Cl2 (5 × 80 ml) und Hexan (5 × 30 ml) gewaschen. Das resultierende Polymer-gebundene PCl3-Harz wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, 31P-NMR (122 MHz, CDCl3): δ 179,1 ppm.
  • Eine Suspension des vorstehenden Polymer-gebundenen PCl2-Harzes (5,0 g, l ,12 mmol/g, 5,6 mmol) in 150 ml THF wurde langsam mit Phenylmagnesiumbromid (2 M Lösung in Diethylether, 64 mmol) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung abfiltriert wurde und das Harz mit THF (3 × 50 ml), Me2CHOH/THF (20 % Me2CHOH, 10 ml), Hexan (3 × 30 ml) gewaschen wurde. Das sich ergebende Harz wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um Polymer-gebundenes PPh2 zu ergeben. 31P-NMR (122 MHz, CDCl3): δ 52,3 ppm.
  • Eine Lösung von Cl2PPh (33,8 g, 189 mmol) und Et3N (16,0 g, 157,5 mmol) in 500 ml THF wurde langsam mit Resin I (25,0 g, 1,21 mmol/g, 30,3 mmol) behandelt, während für eine Zeitdauer von 10 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die sich ergebende Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung abfiltriert wurde. Das Harz wurde mit THF (50 ml), Hexan (3 × 50 ml), CH2Cl2 (4 × 50 ml) und Hexan (2 × 50 ml) gewaschen. Das sich ergebende Polymer-gebundene PPhCl-Harz wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. 31P-NMR (122 MHz, CDCl3): δ 135,4 ppm.
  • Eine Suspension von dem sich ergebenden Harz, das Polymer-gebundene PPhCl, (5,0 g, 1,03 mmol/g, 5,2 mmol) in 150 ml THF, wurde langsam mit i-Propylmagnesiumchlorid (0,5 M Lösung in Diethylether, 32,0 mmol) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung abfiltriert und das Harz mit THF (3 × 10 ml), Me2CHOH/THF (20 % Me2CHOH, 5 ml) und Hexan (3 × 30 ml) gewaschen wurde. Das sich ergebende Harz wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um Polymer-gebundenes (i-C3H7)PPh zu ergeben. 31P-NMR (122 MHz, CDCl3): δ 55,5 ppm.
  • Die folgenden Experimente erläutern die Herstellung des im Verfahren verwendeten Phosphinoxid-Katalysators.
  • EXPERIMENT 1
  • SYNTHESE VON (ME2CH)PH(O)(PH)
  • Eine Suspension von Polymer-gebundenem PPh(CHMe2), die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde (1,25 g, 1,02 mmol/g, 1,28 mmol, 31P-NMR (121 MHz, CDCl3): δ 55,5 ppm), und H2O (0,1 g, 4,8 mmol) in THF (10 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, bevor das Harz abfiltriert und mit THF (2 × 5 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels und von überschüssigem H2O unter Vakuum getrocknet. Der sich ergebende Rückstand betrug 80 mg (Me2CH)PH(O)(Ph) (37 % Ausbeute). Es war mittels der 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 31P-NMR (121 MHz, CDCl3, 1H-entkoppelt): δ 47,8. 31P-NMR (121 MHz, CDCl3, 1H-gekoppelt): δ 47,8 (d, Jp-H = 487,7 Hz). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,74-7,53 (m, 5H), 7,25 (d, Jp-H = 487,5 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,12 (m, 6H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 133,8, 131,1, 129,4, 125,4, 28,0, 14,7. HRMS: Berechnet für C9H13PO(M+): 168,0704. Gefunden: 168,0704.
  • EXPERIMENT 2
  • SYNTHESE VON (ME3C)PH(O)(CME3)
  • Eine Lösung von (Me3C)2PCl (3,0 g, 16,6 mmol, Aldrich) in 5,0 ml CH2Cl2 wurde mit H2O (0,5 g, 27,8 mmol) über eine Zeitdauer von 5 min behandelt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Entfernung von Lösungsmittel und überschüssigem H2O ergab 2,45 g (Me3C)PH(O)(CMe3) (91 % Ausbeute). Es war mittels der 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. Das reine Produkt wurde durch Sublimation (ca. 130 °C/10–3 Torr) erhalten, 31P-NMR (121 MHz, CDCl3, 1H-entkoppelt): δ 69,8 ppm. 31P-NMR (121 MHz, CDCl3, 1H-gekoppelt): δ 69,8 (d, Jp-H = 434,2 Hz). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5,96 (d, JP-H = 434,7 Hz, 1H), 1,14 (d, JP-H = 156,4 Hz, 18H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 33,8 ppm 14 (d, JP-C = 58,0 Hz), 25,6 ppm. MS: Berechnet für C8H19PO(M+): 162,1. Gefunden: 163,4 (M+ + H).
  • EXPERIMENT 3
  • SYNTHESE VON 2-PH(O)(I-PR)-1,5-(MEO)2C6H3
  • Eine Lösung von PBr3 (2,5 g, 9,2 mmol) in 15 ml Pyridin wurde mit 1,3-Dimethoxybenzen (2,5 g, 18,1 mmol) über eine Zeitdauer von 5 min behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde dann 4 h auf Rückfluss erhitzt, um das rohe 1-Dibromphosphin-2,4-dimethoxybenzen (31P-NMR: δ 159,2 ppm) zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung direkt für den nächsten Schritt verwendet. Als Nächstes wurden die Polymer-geträgerten sekundären Amine (10,0 g, 1,1 mmol/g, 11,0 mmol) dem vorstehenden Gemisch langsam zugefügt, während für eine Zeitdauer von 10 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die sich ergebende Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung abfiltriert wurde. Das Harz wurde mit THF (50 ml), Hexan (3 × 50 ml), CH2Cl2 (4 × 50 ml) und Hexan (2 × 50 ml) gewaschen. Das sich ergebende Harz wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um das Polymer-geträgerte P(Br)-2,4-(MeO)2-C6H3 zu ergeben. 31P-NMR (122 MHz, CDCl3): δ 153,8 ppm.
  • Eine Suspension von dieser Polymer-gebundenen Verbindung (2,0 g, 1,82 mmol, 0,908 mmol/g) und I-PrMgBr (12,0 mmol, 1,0 M in THF-Lösung) in 10 ml THF wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, bevor die Lösung abfiltriert wurde. Das sich ergebende Harz wurde mit THF (3 × 20 ml), CH2Cl2 (3 × 10 ml), Me2CHOH (2 × 10 ml), THF/H2O (Volumenverhältnis 70/30, 2 × 20 ml) und Hexan (3 × 10 ml) gewaschen. Das Harz wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. 31P-NMR (122 MHz, CDCl3): δ 60,7 ppm.
  • Eine Suspension von Polymer-gebundenem P(i-Pr)-2,4-(MeO)2-C6H3 (2,0 g, 1,876 mmol, 0,938 mmol/g) und H2O (0,5 g, 28 mmol) in 10 ml THF wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, bevor das Harz abfiltriert und mit Hexan (3 × 10 ml) gewaschen wurde. Die Entfernung von Lösungsmitteln und überschüssigem H2O aus den Filtraten unter Vakuum ergab 100 mg P(i-Pr)-2,4-(MeO)2-C6H3 (23 % Ausbeute). Es war mittels der 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 31P-NMR (202 MHz, CDCl3): δ 35,8 (s) ppm. 31P-NMR (1H-gekoppelt, 202 MHz, CDCl3): δ 35,8 (d, JP-H = 485,8 Hz) ppm. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,57 (m, 1H), 7,25 (d, JP-H = 485,2 Hz, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,76 (d, J = 15,2 Hz, 3H), 3,70 (d, J = 38,7 Hz, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,12-0,81 (m, 6H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165,0, 161,8, 135,1, 105,6, 105,5, 98,2, 67,9, 55,6, 27,4, 14,5 ppm. MS: 229,2 (M + 1).
  • BEISPIELE
  • A. REAKTIONEN VON AMINEN MIT ARYLHALOGENIDEN
  • BEISPIEL 1
  • In einem Trockenkasten wurden 14,4 mg (0,087 mmol) (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2, 20,0 mg (0,0218 mmol) Pd2(dba)3 (dba = Bis(dibenzylidenaceton)) und 4,0 ml Toluen in einen Reaktor (20 ml) geladen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden dem vorstehenden Gemisch 144 mg (1,5 mmol) NaOtBu zugefügt, gefolgt vom Einspritzen von 122 μl (1,2 mmol) PhCl und 100 μl (1,0 mmol) Piperidin in den Reaktor. Das sich ergebende Gemisch wurde 5 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Siliciumgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent chromatographiert. Das Eluat wurde durch Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 82 mg N-Phenylpiperidin (51 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,15 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 3,06 (t, J = 5,48 Hz, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 152,3, 129,0, 119,2, 116,5, 50,7, 25,9, 24,4 3 ppm. MS: Berechnet für C11H15N(M+): 161,3. Gefunden: 162,3 (M+ + H).
  • BEISPIEL 2
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 4-Chlorbenzotrifluorid (650 mg, 3,6 mmol) und Piperidin (258 mg, 3,0 mmol) mit Pd2(dba)3 (55 mg, 0,081 mmol) und (Me3C)2PH(O) (21,0 mg, 0,126 mmol) und NaOtBu (432 mg, 4,5 mmol) in 6,0 ml Toluen befolgt. Nach 48 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 161 mg 4-Piperidinobenzotrifluorid (23 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,36 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 3,18 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,54 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153,7, 127,6, 126,3, 114,5, 49,2, 25,4, 24,2 ppm. MS: Berechnet für C12H14F3N(M+): 229,1. Gefunden: 230,2 (M+ + H).
  • BEISPIEL 3
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Chlorbenzen (135 mg, 1,2 mmol) und Anilin (93 mg, 1,0 mmol) mit Pd2C(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) und (Me3C)2PH(O) (7,0 mg, 0,042 mmol) und NaOtBu (144 mg, 1,5 mmol) in 2,0 ml Toluen befolgt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 51 mg Diphenylamin (30 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,18 (m, 4H), 6,99 (d, J = 7,68 Hz, 4H), 6,84 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 5,59 (br, 1H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 143,1, 129,3, 120,9, 117,8 ppm. MS: Berechnet für C12H11N(M+): 169,1. Gefunden: 170,3 (M+ + H).
  • BEISPIEL 4
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Chlorbenzen (135 mg, 1,2 mmol) und Piperidin (86 mg, 1,0 mmol) mit Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0218 mmol) und (Me2CH)PH(O)(Ph) aus Experiment 1 (7,1 mg, 0,0424 mmol) und NaOtBu (144 mg, 1,5 mmol) in 2,0 ml 1,2-Dimethoxyethan befolgt. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 17 mg 4-Phenylpiperidin (11 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,15 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 3,06 (t, J = 5,48 Hz, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 152,3, 129,0, 119,2, 116,5, 50,7, 25,9, 24,4 3 ppm. MS: Berechnet für C11H15N(M+): 161,3. Gefunden: 162,3 (M+ + H).
  • BEISPIEL 5
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 4-Methylchlorbenzen (152 mg, 1,2 mmol) und Piperidin (100 μl, 1,0 mmol) mit Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0218 mmol) und (Me3C)2PH(O) (14,5 mg, 0,0878 mmol) und NaOtBu (144 mg, 1,5 mmol) in 3,0 ml Toluen befolgt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 106 mg N-(4-Methylphenyl)piperidin (61 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,43 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 150,3, 129,5, 128,6, 116,9, 51,2, 25,9, 24,3, 20,3 ppm. MS: Berechnet für C12H17N(M+): 175,1. Gefunden: 176,1 (M+ + H).
  • BEISPIEL 6
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von PhCl (122 μl, 1,2 mmol) und p-Toluidin (108 mg, 1,0 mmol) mit Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0218 mmol) und (Me3C)2PH(O) (14,5 mg, 0,0878 mmol) und NaOtBu (144 mg, 1,5 mmol) in 3,0 ml Toluen befolgt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 80 mg N-Phenyl-p-toluidin (44 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,13 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 4H), 6,78 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 5,46 (s, br 1H), 2,20 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 143,9, 140,3, 130,8, 129,8, 129,2, 120,2, 118,9, 116,8, 20,6 ppm. MS: Berechnet für C13H13N(M+): 183,3. Gefuunden: 184,1 (M+ + H).
  • BEISPIEL 7
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 4-Chloranisol (171 mg, 1,2 mmol) und Piperidin (100 μl, 1,0 mmol) mit Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0218 mmol) und (Me3C)2PH(O) (14,5 mg, 0,0878 mmol) und NaOtBu (144 mg, 1,5 mmol) in 4,0 ml Toluen befolgt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 128 mg N-(4-Methoxyphenyl)piperidin (67 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,81 (d, J = 9,11 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,11 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,46 Hz, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,46 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153,5, 146,8, 118,6, 114,3, 55,4, 52,2, 26,1, 24,1 ppm.
  • BEISPIEL 8
  • Im Trockenkasten wurden 20,0 mg (0,087 mmol) (Me2CH)PH(O)(2,4-(MeO)2C6H3) aus Experiment 3, 20,0 mg (0,0218 mmol) Pd2(dba)3 und 3,0 ml Dioxan in einen Reaktor (20 ml) geladen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war. Das sich ergebende Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden dem vorstehenden Gemisch 144 mg (1,5 mmol) NaOtBu zugefügt, gefolgt vom Einspritzen von 122 μl (1,2 mmol) PhCl und 100 μl (1,0 mmol) Piperidin in den Reaktor. Das sich ergebende Gemisch wurde 8 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent auf Siliciumgel chromatographiert. Das Eluat wurde durch Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 59 mg 1-Phenylpiperidin (37 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,15 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 3,06 (t, J = 5,48 Hz, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 152,3, 129,0, 119,2, 116,5, 50,7, 25,9, 24,4 3 ppm. MS: Berechnet für C11H15N(M+): 161,3. Gefunden: 162,3 (M+ + H).
  • Die Ergebnisse von Beispielen 1-8 sind in Tabelle 1 nachstehend zusammengefasst.
  • Figure 00170001
  • B. REAKTIONEN VON ARYLBORONSÄUREN MIT ARYLHALOGENIDEN
  • BEISPIEL 9
  • Trockenkasten wurden 14,4 mg (0,087 mmol) (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2, 20,0 mg (0,0218 mmol) Pd2(dba)3 und 4,0 ml 1,4-Dioxan in einen Reaktor (20 ml) geladen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden dem vorstehenden Gemisch 651 mg (2,0 mmol) CsCO3 und 146,3 mg (1,2 mmol) PhB(OH)2 zugefügt, gefolgt vom Einspritzen von 122 μl (1,2 mmol) PhCl in den Reaktor. Das sich ergebende Gemisch wurde 24 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent auf Siliciumgel chromatographiert. Das Eluat wurde mittels Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 163 mg Biphenyl (88 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, J = 7,75 Hz, 4H), 7,60 (t, J = 7,65 Hz, 4H), 7,50 (t, J = 7,38 Hz, 2H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 141,2, 128,7, 127,2, 127,1 ppm.
  • BEISPIEL 10
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 9 wurde unter Verwendung von 4-Methylchlorbenzen (152 mg, 1,2 mmol) und PhB(OH)2 (1,2 mmol) mit Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0218 mmol) und (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2, (14,5 mg, 0,0878 mmol) und CsCO3 (651 mg, 2,0 mmol) in 4,0 ml 1,4-Dioxan befolgt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 127 mg 4-Phenyltoluen (63 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 2,54 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 141,1, 138,3, 136,9, 129,4, 128,6, 126,9, 126,8, 21,0 ppm.
  • BEISPIEL 11
  • Das vorstehende allgemeine Verfahren wurde unter Verwendung von 4-Methylchlorbenzen (127 mg, 1,0 mmol) und PhB(OH)2 (183 mg, 1,5 mmol) mit Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0218 mmol) und PhPH(O)(CHMe2) aus Experiment 1 (14,7 mg, 0,0874 mmol) und CsF (456 mg, 3,0 mmol) in 4,0 ml 1,4-Dioxan befolgt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 52 mg 4-Phenyltoluen (31 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein.
  • BEISPIEL 12
  • Im Trockenkasten wurden 9,6 mg (0,058 mmol) (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2, 13,3 mg (0,0145 mmol) Pd2(dba)3 und 3,0 ml 1,4-Dioxan in einen Reaktor (20 ml) geladen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden in den Reaktor 143,0 mg (1,0 mm) 4-Chloranisol, 182,9 mg (1,5 mmol) PhB(OH)2 und 456 mg (3,0 mmol) CsF zugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde 24 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent auf Siliciumgel chromatographiert. Das Eluat wurde mittels Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 179 mg 4-Phenylanisol (97 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,45 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 159,2, 140,8, 133,8, 128,7, 128,1, 126,7, 126,6, 114,2, 55,3 ppm.
  • BEISPIEL 13
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 12 wurde unter Verwendung von 2-Chloranisol (143 mg, 1,0 mmol) und 4-MeC6H4B(OH)2 (204 mg, 1,5 mmol) mit Pd2(dba)3 (13,3 mg, 0,0145 mmol) und (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2 (9,6 mg, 0,058 mmol) und CsF (456 mg, 3,0 mmol) in 4,0 ml 1,4-Dioxan befolgt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 165 mg 2-(4-Methylphenyl)anisol (83 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,32 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 6,92-6,84 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156,5, 136,5, 135,6, 130,7, 129,4, 128,7, 128,3, 120,8, 111,2, 55,5, 21,1 ppm.
  • BEISPIEL 14
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 12 wurde unter Verwendung von 4-Chloranisol (143 mg, 1,0 mmol) und 4-MeOC6H4B(OH)2 (228 mg, 1,5 mmol) mit Pd2(dba)3 (13,3 mg, 0,0145 mmol) und (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2 (9,6 mg, 0,058 mmol) und CsF (456 mg, 3,0 mmol) in 3,0 ml 1,4-Dioxan befolgt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 213 mg 4-(4-Methoxyphenyl)anisol (99 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,38 (d, J = 8,68 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 8,68 Hz, 4H), 3,74 (s, 6H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158,7, 133,5, 127,7, 114,2, 55,3 ppm.
  • BEISPIEL 15
  • Im Trockenkasten wurden 20,0 mg (0,0876 mmol) (Me2CH)PH(O)(2,4-(MeO)2C6H3) aus Experiment 3, 20 mg (0,0218 mmol) Pd2(dba)3 und 5,0 ml 1,4-Dioxan in einen Reaktor (20 ml) geladen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden in den Reaktor 143,0 mg (1,0 mmol) 4-Chloranisol, 228 mg (1,5 mmol) 4-MeOC6H4B(OH)2 und 456 mg (3,0 mmol) CsF zugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde 60 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent auf Siliciumgel chromatographiert. Das Eluat wurde mittels Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 213 mg p-(4-Methoxyphenyl)anisol (99 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR und GC/MS >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,38 (d, J = 8,68 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 8,68 Hz, 4H), 3,74 (s, 6H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158,7, 133,5, 127,7, 114,2, 55,3 ppm. Analytisch berechnet für C14H14O2: C, 78,48; H, 6,59. Gefunden: C, 78,44; H, 6,53.
  • Die Ergebnisse von Beispielen 9-15 sind in Tabelle 2 nachstehend zusammengefasst.
  • Figure 00200001
  • BEISPIEL 16
  • Im Trockenkasten wurden 50 mg (0,303 mmol) (Me3C)2PH(O) aus Experiment 2, 83,4 mg (0,303 mmol) Ni(COD)2 (COD = 1,5-Cyclooctadien) und 5,0 ml THF in einen Reaktor (100 ml) geladen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war. Das sich ergebende Gemisch wurde über 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden dem vorstehenden Gemisch 1,43 g (10,0 mmol) 4-Chloranisol, gefolgt vom Zufügen von 15 ml (15,0 mmol, 1,0 M Lösung in THF) o-Tolylmagnesiumchlorid, und 15 ml THF, in den Reaktor zugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Reaktionsgemisch mit 10 ml H2O gequencht wurde. Das vorstehende Gemisch wurde mit 3 × 50 ml Diethylether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und der Ether und THF aus dem Filtrat durch Rotationsverdampfung entfernt. Die sich ergebenden Rückstände wurden unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent auf Siliciumgel chromatographiert. Das Eluat wurde durch Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 1,85 g 4-o-Tolylanisol (93 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,47-7,19 (m, 8H), 4,03 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158,5, 141,5, 135,3, 134,3, 130,2, 130,1, 129,8, 126,8, 125,7, 113,4, 55,0, 20,4 ppm.
  • BEISPIEL 17
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 16 wurde unter Verwendung von Chlorbenzen (1,126 g, 10,0 mmol) und o-Tolyhnagnesiumchlorid (15 ml, 15,0 mmol) mit Ni(COD)2 (83,4 mg, 0,303 mmol) und (Me3C)2PH(O) (50,0 mg, 0,303 mmol) in 20,0 ml THF befolgt. Nach 15 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml H2O gequencht. Das vorstehende Gemisch wurde mit 3 × 50 ml Diethylether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und der Ether und THF durch Rotationsverdampfung aus dem Filtrat entfernt. Die sich ergebenden Rückstände wurden unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 5 %) als Eluent auf Siliciumgel chromatographiert. Das Eluat wurde durch Rotationsverdampfung, gefolgt von einem hohen Vakuum konzentriert, um 1,62 g 2-Phenyltoluen (96 % Ausbeute) zu ergeben. Es war mittels 1H-NMR >95 % rein. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,62-7,47 (m, 9H), 2,50 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 142,0, 141,9, 135,2, 130,3, 129,7, 129,1, 128,0, 127,2, 126,7, 125,7, 20,4 ppm.

Claims (22)

  1. Verfahren zur Herstellung von Arylaminen der Formel R1-NR2R3, umfassend das Kontaktieren eines Amins der Formel HNR2R3 mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die mit einer Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R2 und R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und optional R2 und R3 zusammen einen Ring bilden können; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3O4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und optional R4 und R5 zusammen einen Ring bilden können, und worin substituierte Hydrocarbyl-Gruppen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Toluyl, Chlorbenzyl, Fluorethyl, p-CH3-S-C6H5, 2-Methoxypropyl und (CH3)3SiCH2, und worin die Substituenten einer optional substituierten Arylgruppe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 ein optional substituiertes Phenyl darstellt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Übergangsmetall aus der Gruppe VIII des Periodensystems ausgewählt ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, und worin das Übergangsmetall Pd darstellt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, worin R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, optional substituiertem Aryl und Hydrocarbyl, und optional R2 und R3 zusammen einen Ring bilden.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin X für Cl steht.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, worin: R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl und 4-Trifluormethylphenyl; R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, 4-Methylphenyl und zusammen einen Piperidylring bilden; und R4 und R5 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus t-Butyl, Phenyl, i-Propyl und 2,4-Methoxyphenyl.
  8. Verfahren zur Herstellung von Biarylen der Formel R1-R6, umfassend das Kontaktieren einer Boronsäure der Formel R6-B(OH)2 mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die mit einer Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R6 ein optional substituiertes Aryl darstellt; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3O4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, susbstituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und optional R4 und R5 zusammen einen Ring bilden können, und worin substituierte Hydrocarbylgruppen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Toluyl, Chlorbenzyl, Fluorethyl, p-CH3-S-C6H5, 2-Methoxypropyl und (CH3)3SiCH2, und worin die Substituenten einer optional substituierten Arylgruppe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin R1 ein optional substituiertes Phenyl darstellt.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Übergangsmetall aus der Gruppe VIII des Periodensystems ausgewählt ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, und worin das Übergangsmetall Pd darstellt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin R6 ein optional substituiertes Aryl darstellt.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin X für Cl steht.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin: R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl und 4-Methylphenyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl und 4-Methoxyphenyl; und R4 und R5 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus t-Butyl, Phenyl, i-Propyl und 2,4-Methoxyphenyl.
  15. Verfahren zur Herstellung von Biarylen der Formel R1-R7, umfassend das Kontaktieren eines Grignard-Reagenzes der Formel R7-MgX mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die mit einer Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R7 ein optional substituiertes Aryl darstellt; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3O4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und optional R4 und R5 zusammen einen Ring bilden können, und worin substituierte Hydrocarbylgruppen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Toluyl, Chlorbenzyl, Fluorethyl ,p-CH3-S-C6H5, 2-Methoxypropyl und (CH3)3SiCH2, und worin die Substituenten einer optional substituierten Arylgruppe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, worin R1 ein optional substituiertes Phenyl darstellt.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin das Übergangsmetall aus der Gruppe VIII des Periodensystems ausgewählt ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, worin R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl und einem Heterocyclus, und worin das Übergangsmetall Ni darstellt.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, worin R7 ein optional substituieres Aryl darstellt.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, worin X für Cl steht.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, worin: R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 4-Chloranisol und Chlorbenzen; R7 für o-Tolyl steht; und R4 und R5 für t-Butyl steht.
  22. Verfahren zur Verwendung von Phosphinoxiden als Liganden für die homogene Katalyse von Arylaminen der Formel R1-NR2R3 oder Biarylen der Formel R1-R6 oder Biarylen der Formel R1-R7, umfassend: (1) Herstellen einer Koordinationsverbindung, umfassend ein oder mehr Übergangsmetall(e), das/die mit einer Phosphinoxid-Verbindung der Formel HP(O)R4R5 komplexiert ist/sind, worin X ein Halogen darstellt; R1 ein optional substituiertes Aryl darstellt; R6 und R7 unabhängig aus einem optional substituierten Aryl ausgewählt sind; und R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrocarbyl, substituiertem Hydrocarbyl, einem Heterocyclus, einer Organometallverbindung, Cl, Br, I, SQ1, OQ2, PQ3O4 und NQ5Q6, worin Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 und Q6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituierem Hydrocarbyl, Hydrocarbylamino, Alkoxy, Aryloxy und einem Heterocyclus, und optional R4 und R5 zusammen einen Ring bilden können, und worin substituierte Hydrocarbylgruppen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Toluyl, Chlorbenzyl, Fluorethyl, p-CH3-S-C6H5, 2-Methoxypropyl und (CH3)3SiCH2, und worin die Substituenten einer optional substituierten Arylgruppe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy; und (2) Kontaktieren von entweder (i) einer Boronsäure der Formel R6-B(OH)2 oder (ii) einem Amin der Formel HNR2R3 oder (iii) einem Grignard-Reagenz der Formel R7-MgX mit einer Arylverbindung der Formel R1-X in Anwesenheit einer katalytischen Menge der in Schritt (1) hergestellten Koordinationsverbindung zur Bildung von Arylaminen der Formel R1-NR2R3 oder Biarylen der Formel R1-R6 bzw. Biarylen der Formel R1-R7.
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