DE60026822T2 - -G (V) -CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAIDS AS RAF KINASE INHIBITORS - Google Patents

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Bernd Riedl
Jacques Orange DUMAS
Uday Hamden KHIRE
B. Timothy LOWINGER
J. William Guilford SCOTT
A. Roger Madison SMITH
E. Jill Hamden WOOD
Mary-Katherine Hamden MONAHAN
Reina Hamden NATERO
Joel Milford RENICK
N. Robert North Haven SIBLEY
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Description

Bereich der ErfindungField of invention

Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen zur Behandlung von raf-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten für eine solche Therapie.These The invention relates to the use of a group of aryl ureas for the treatment of raf-mediated diseases and pharmaceutical Compositions for the preparation of medicaments for such Therapy.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Das p21ras-Oncogen ist ein Hauptbeiträger zur Entwicklung und Progression humaner solider Krebse und ist in 30 % aller humaner Krebse mutiert (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165–74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682–9). In seiner normalen, nichtmutierten Form ist das ras-Protein ein Schlüsselelement der Signaltransduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktorrezeptoren in nahezu allen Geweben gelenkt wird (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279–83). Biochemisch ist ras ein Guaninnukleotidbindungsprotein und Cyclisieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP-gebundenen ruhenden Form wird strikt kontrolliert durch endogene GTPase-Aktivität von ras und andere regulatorische Proteine. In den ras-Mutanten in Krebszellen wird die endogene GTPase-Aktivität abgeschwächt und daher liefert das Protein konstitutive Wachstumssignale an stromabwärts gelegenen Effektoren, wie etwa das Enyzm raf-Kinase. Dies führt zu dem krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247–53). Es ist gezeigt worden, dass das Inhibieren der Wirkung von aktivem ras durch Inhibieren des raf-Kinase-Signalwegs durch Verabreichung deaktivierender Antikörper für raf-Kinase oder durch Coexpression von dominant negativer raf- Kinase oder dominant negativer MEK, das Substrat von raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen in den normalen Wachstumsphänotyp führt (siehe Daum et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474–80; Fridman et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105–8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426–28) haben weiter angegeben, dass die Inhibierung von raf-Expression durch Antisense-RNA-Blöcke Zellproliferation in Membran-assoziierten Oncogenen blockiert. Ähnlich ist Inhibierung von raf-Kinase (durch Antisense-Oligodeoxynukleotide) in vitro und in vivo korreliert worden mit der Inhibierung des Wachstums einer Vielzahl humaner Tumortypen (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–75).The p21 ras oncogene is a major contributor to the development and progression of human solid cancers and is mutated in 30% of all human cancers (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res 1989, 49, 4682-9). In its normal, non-mutated form, ras protein is a key element of the signal transduction cascade directed by growth factor receptors in nearly all tissues (Avruch et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 279-83). Biochemically, ras is a guanine nucleotide binding protein and cyclization between a GTP-bound activated and a GDP-bound quiescent form is strictly controlled by endogenous GTPase activity of ras and other regulatory proteins. In the ras mutants in cancer cells, the endogenous GTPase activity is attenuated and therefore the protein provides constitutive growth signals to downstream effectors, such as the enzyme raf kinase. This leads to the cancerous growth of the cells carrying these mutants (Magnuson et al., Semin Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). It has been shown that inhibiting the action of active ras by inhibiting the raf kinase pathway by administering deactivating antibodies to raf kinase or coexpressing dominant negative raf kinase or dominant negative MEK, the substrate of raf kinase, Reversion of transformed cells into the normal growth phenotype (see Daum et al., Trends Biochem Sci., 1994, 19, 474-80, Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105-8, Kolch et (Nature 1991, 349, 426-28) have further stated that inhibition of raf expression by antisense RNA blocks blocks cell proliferation in membrane-associated oncogenes. Similarly, inhibition of raf kinase (by antisense oligodeoxynucleotides) is inhibited. in vitro and in vivo has been correlated with the inhibition of the growth of a variety of human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms raf-Kinase sind. Da das Enzym ein stromabwärts gelegener Effektor von p21ras ist, sind die Inhibitoren geeignet in pharmazeutischen Zusammensetzungen für humane und veterinäre Anwendung, worin Inhibierung des raf-Kinasewegs indiziert ist, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder krebsartigem Zellwachstum, das durch raf-Kinase vermittelt wird. Im Speziellen sind die Verbindungen geeignet zur Herstellung von Medikamenten für solide Krebse in Mensch und Tier, z. B. Krebs der Maus, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der ras-Protein-Signaltransduktionskaskade und daher anspricht auf für die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d.h. durch Inhibieren der raf-Kinase. Demgemäß sind die Verbindungen der Erfindung geeignet zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebsen, einschließlich solide Krebse, wie etwa z.B. Karzinome (z.B. der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Blase oder des Colons), Myeloidstörungen (z.B. Myleoidleukämie) oder Adenomen (z.B. Colonzottenadenom).The present invention provides compounds which are inhibitors of the enzyme raf kinase. Since the enzyme is a downstream effector of p21 ras , the inhibitors are useful in pharmaceutical compositions for human and veterinary use wherein inhibition of the raf kinase pathway is indicated, e.g. In the treatment of tumors and / or cancerous cell growth mediated by raf kinase. In particular, the compounds are useful in the preparation of medicaments for solid cancers in humans and animals, e.g. Mouse cancer, since the progression of these cancers is dependent on the ras protein signal transduction cascade and therefore responds to treatment by disrupting the cascade, ie by inhibiting raf kinase. Accordingly, the compounds of the invention are useful in the preparation of medicaments for the treatment of cancers, including solid cancers, such as, for example, carcinomas (eg, the lung, pancreas, thyroid, bladder, or colon), myeloid disorders (eg, mileoid leukemia), or adenomas ( eg colon villus adenoma).

Die vorliegende Erfindung liefert daher Verbindungen, die allgemein beschrieben sind als Arylharnstoffe, einschließlich sowohl Aryl- als auch Heteroaryl-Analoge, welche den raf-Kinase-Weg inhibieren. Daher ist die Erfindung auf Verbindungen gerichtet, die das Enzym raf-Kinase inhibieren und ebenfalls auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum, das durch raf-Kinase vermittelt wird, worin eine Verbindung der Erfindung ein verträgliches Salz davon ist.The The present invention therefore provides compounds generally are described as aryl ureas, including both aryl and Heteroaryl analogs which inhibit the raf kinase pathway. Therefore the invention is directed to compounds containing the enzyme raf kinase and also compounds, compositions and A method of treating cancerous cell growth by Raf kinase is mediated, wherein a compound of the invention a tolerable Salt of it is.

Eine Verbindung der Erfindung ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylharnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.A compound of the invention is selected from the group consisting of the 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl ureas: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2-carbamoyl-4 -pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4 Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N' - (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (2-chloro-4- (2- (N -methylcarbamoyl) ( 4-pyridyloxy)) phenylurea, the 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N -methylcarbamoyl ) -4-pyridyloxy) phenylurea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea, N- (4 -Bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenylurea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N' (2-chloro-4- (2- (N-methylcarba moyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea, the 2-methoxy-4- Chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf pharmazeutisch verträgliche Salze einer Verbindung der Erfindung.The The present invention is also directed to pharmaceutically acceptable salts a compound of the invention.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt und umfassen basische Salze anorganischer und organischer Säuren, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und α-Hydroxyphenylessigsäure. Zusätzlich umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze Säuresalze anorganischer Basen, wie etwa Salze, enthaltend Alkalikationen (z.B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalikationen (z.B. Mg+2, Ca+2 oder Ba+2), das Ammoniumkation, als auch Säuresalze organischer Basen, einschließlich aliphatisch und aromatisch substituiertes Ammonium und quarternäre Ammoniumkationen, wie etwa diejenigen, die aus der Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Lysin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) hervorgehen.Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art and include basic salts of inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, acetic acid , Trifluoroacetic, malic, tartaric, citric, lactic, oxalic, succinic, fumaric, maleic, benzoic, salicylic, phenylacetic and α-hydroxyphenylacetic acids. In addition, pharmaceutically acceptable salts include acid salts of inorganic bases such as salts containing alkali cations (eg Li + , Na + or K + ), alkaline earth cations (eg Mg +2 , Ca + 2 or Ba +2 ), the ammonium cation, as well as acid salts of organic Bases, including aliphatically and aromatically substituted ammonium and quaternary ammonium cations, such as those resulting from the protonation or peralkylation of triethylamine, N, N-diethylamine, N, N-dicyclohexylamine, lysine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ( DBU).

Eine Vielzahl der Verbindung besitzt asymmetrische Kohlenstoffe und kann daher in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Verfahren zur Trennung enantiomerer und diastereomerer Gemische sind dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt. Die vorliegende Erfindung umfasst jede isolierte racemische oder optisch aktive Form der Verbindungen, die in der Erfindung beschrieben sind, die raf-inhibierende Aktivität aufweisen.A Variety of compound possesses asymmetric carbons and can therefore present in racemic and optically active forms. method for the separation of enantiomeric and diastereomeric mixtures are those skilled in the art well known in the art. The present invention includes any isolated racemic or optically active form of the compounds, that are described in the invention having raf inhibitory activity.

Allgemeine präparative VerfahrenGeneral preparative method

Die Verbindungen der Erfindung können durch die Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren, einige davon aus Ausgangsmaterialien, die kommerziell erhältlich sind, hergestellt werden. Nichtsdestotrotz werden allgemeine präparative Verfahren unten bereitgestellt, um dem Fachmann in der Technik dabei zu helfen, diese Verbindungen zu synthetisieren, wobei detaillierte Beispiele in dem nachfolgenden experimentellen Abschnitt bereitgestellt werden.The Compounds of the invention can by the use of known chemical reactions and processes, some of them from starting materials that are commercially available, getting produced. Nonetheless, general preparative Method provided below to those skilled in the art to help synthesize these compounds, being detailed Examples are provided in the following experimental section become.

Substituierte Aniline können erzeugt werden unter Verwendung von Standardverfahren (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Wie in Schema I gezeigt, werden Arylamine üblicherweise synthetisiert durch Reduktion von Nitroarylen unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie etwa Ni, Pd oder Pt, und H2 oder einem Hydrid-Transfermittel, wie etwa Formiat, Cyclohexadien oder einem Borhydrid (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle können ebenfalls direkt reduziert werden, unter Verwendung einer starken Hydridquelle, wie etwa LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrids in Organic Synthesis; CVH Publishers: New York (1991)), oder unter Verwendung eines Metalls mit der Valenz Null, wie etwa Fe, Sn oder Ca, häufig in saurem Medium. Es gibt viele Verfahren zur Synthese von Nitroarylen (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).Substituted anilines can be generated using standard methods (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). As shown in Scheme I, arylamines are usually synthesized by reduction of nitroarylene using a metal catalyst such as Ni, Pd or Pt, and H 2 or a hydride transfer agent such as formate, cyclohexadiene or borohydride (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryls can also be reduced directly using a strong hydride source, such as LiAlH 4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino and Borohydrids in Organic Synthesis; CVH Publishers: New York (1991)), or using a metal with the Valence zero, such as Fe, Sn or Ca, often in acidic medium. There are many methods for the synthesis of nitroaryls (March: Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)).

Figure 00050001
Schema I Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
Figure 00050001
Scheme I Reduction of nitroaryls to arylamines

Nitroaryle werden üblicherweise gebildet durch elektrophile aromatische Nitrierung unter Verwendung von HNO3 oder einer alternativen NO2 – Quelle. Nitroaryle können weiterhin vor der Reduktion entwickelt werden.Nitroaryls are commonly formed by electrophilic aromatic nitration using HNO 3, or an alternative NO 2 - source. Nitroaryls can still be developed before reduction.

Figure 00050002
Figure 00050002

Daher können Nitroaryle, die mit potenziellen Austrittsgruppen (z.B. F, Cl, Br usw.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen bei Behandlung mit Nucleophilen, wie etwa Thiolat (beispielhaft dargestellt in Schema II) oder Phenoxid eingehen. Nitroaryle können auch Kopplungsreaktionen des Ullman-Typs (Schema II) eingehen.Therefore can Nitroaryls that react with potential leaving groups (e.g., F, Cl, Br etc.), substitution reactions upon treatment with nucleophiles, such as thiolate (exemplified in Scheme II) or phenoxide. Nitroaryls can also have coupling reactions of the Ullman type (Scheme II).

Figure 00060001
Schema II Ausgewählte nucleophile aromatische Substitution unter Verwendung von Nitroarylen
Figure 00060001
Scheme II Selected nucleophilic aromatic substitution using nitroarylene

Nitroaryle können auch Übergangsmetall-vermittelte Kreuzkopplungsreaktionen eingehen. Zum Beispiel gehen Nitroarylelektrophile, wie etwa Nitroarylbromide, -iodide oder -triflate Palladium-vermittelte Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylnukleophilen, wie etwa Arylborsäuren (Suzuki-Reaktion, beispielhaft unten dargestellt), Arylzinnen (Stille-Reaktionen) oder Arylzinken (Negishi-Reaktion) ein, um das Biaryl (5) zu ergeben.Nitroaryls can also transition metal-mediated Enter into cross-coupling reactions. For example, nitroaryl electrophiles, such as nitroaryl bromides, iodides or triflates palladium-mediated Cross-coupling reactions with aryl nucleophiles, such as arylboronic acids (Suzuki reaction, exemplified below), aryl pinnacles (silence reactions) or aryl tines (Negishi reaction) to give the biaryl (5).

Figure 00060002
Figure 00060002

Sowohl Nitroaryl als auch Aniline können in das entsprechende Arensulfonylchlorid (7) bei Behandlung mit Chlorsulfonsäure übergeführt werden. Reaktion des Sulfonylchlorids mit einer Fluoridquelle, wie etwa KF, ergibt dann Sulfonylfluorid (8). Die Reaktion von Sulfonylfluorid (8) mit Trimethylsilyltrifluormethan in der Gegenwart einer Fluoridquelle, wie etwa Tris(dimethylamino)sulfoniumdifluortrimethylsilikonat (TASF) führt zu dem entsprechenden Trifluormethylsulfon (9). Alternativ kann Sulfonylchlorid 7 reduziert werden zu dem Arenthiol (10), zum Beispiel mit Zinkamalgam. Reaktion von Thiol 10 mit CHClF2 in der Gegenwart von Base ergibt das Difluormethylmercaptan (11), das zu dem Sulfon (12) mit einem beliebigen aus einer Vielzahl von Oxidationsmitteln, einschließlich CrO3-Essigsäureanhydrid oxidiert werden kann (Sedova et al. Zh. Org. Khim., 1970, 6, (568)).Both nitroaryl and anilines can be converted to the corresponding arenesulfonyl chloride (7) upon treatment with chlorosulfonic acid. Reaction of the sulfonyl chloride with a fluoride source, such as KF, then gives sulfonyl fluoride (8). The reaction of sulfonyl fluoride (8) with trimethylsilyl trifluoromethane in the presence of a fluoride source such as tris (dimethylamino) sulfonium difluorotrimethylsiliconate (TASF) leads to the corresponding trifluoromethylsulfone (9). Alternatively, sulfonyl chloride 7 can be reduced to the arenethiol (10), for example with zinc amalgam. Reaction of thiol 10 with CHClF 2 in the presence of base gives the difluoromethylmercaptan (11), which can be oxidized to the sulfone (12) with any of a variety of oxidants, including CrO 3 -acetic anhydride (Sedova et al., Zh. Org. Khim., 1970, 6, (568)).

Figure 00070001
Schema III Ausgewählte Verfahren zur Synthese von fluoriertem Arylsulfon
Figure 00070001
Scheme III Selected methods for the synthesis of fluorinated arylsulfone

Wie in Schema IV gezeigt, kann die Bildung von nicht-symmetrischem Harnstoff die Reaktion eines Arylisocyanats (14) mit einem Arylamin (13) umfassen. Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin synthetisiert werden durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, wie etwa Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen), Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphogen) oder N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI). Das Isocyanat kann auch abgeleitet sein aus einem heterocyclischen Carbonsäurederivat, wie etwa einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid, durch eine Umlagerung des Curtius-Typs. Daher ergibt Reaktion eines Säurederivats (16) mit einer Azidquelle, gefolgt durch Umlagerung das Isocyanat. Die entsprechende Carbonsäure (17) kann auch Umlagerungen des Curtius-Typs unterzogen werden, unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder eines ähnlichen Reagenz.As Shown in Scheme IV, the formation of non-symmetric urea the reaction of an aryl isocyanate (14) with an aryl amine (13). The heteroaryl isocyanate can be synthesized from a heteroarylamine are treated by treatment with phosgene or a phosgene equivalent, such as trichloromethyl chloroformate (diphosgene), bis (trichloromethyl) carbonate (Triphogen) or N, N'-carbonyldiimidazole (CDI). The isocyanate may also be derived from a heterocyclic Carboxylic acid derivative, such as an ester, an acid halide or an anhydride, by a rearrangement of the Curtius type. Therefore gives reaction of an acid derivative (16) with an azide source followed by rearrangement of the isocyanate. The corresponding carboxylic acid (17) Curtius-type rearrangements can also be subjected to using diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like Reagent.

Figure 00080001
Schema IV Ausgewählte Verfahren zur Bildung von nicht-symmetrischem Harnstoff
Figure 00080001
Scheme IV Selected procedures for the formation of non-symmetric urea

Schließlich können Harnstoffe weiterhin verändert werden unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind.Finally, ureas may continue to be altered using techniques appropriate to the art Those skilled in the art are known.

Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung und einen physiologisch verträglichen Träger enthalten.The The invention also encompasses pharmaceutical compositions containing a Compound of the invention and a physiologically acceptable carrier contain.

Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Sprühen oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden. Der Ausdruck „Verabreichung durch Injektion" umfasst intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionstechniken. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, und falls dies gewünscht ist, anderen aktiven Bestandteilen, vorliegen.The Connections can oral, topical, parenteral, by inhalation or spraying or be administered rectally in unit dose formulations. The term "administration by injection " intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections as well as the use of Infusion techniques. One or more connections can be made in Compound with one or more non-toxic pharmaceutical acceptable carriers, and if desired is present, other active ingredients.

Zusammensetzungen, die für orale Anwendung vorgesehen sind, können gemäß einem beliebigen geeigneten Verfahren hergestellt werden, das in der Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnungsmitteln, Süßmitteln, Aromamitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um genießbare Präparate herzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die geeignet sind zur Herstellung von Tabletten. Diese Arzneimittelträger können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie etwa Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Disintegrationsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; und Bindemittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um Disintegration und Absorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine lange Dauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Verzögerungsmaterial wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Diese Verbindungen können auch in fester, rasch freisetzender Form hergestellt werden.compositions the for are provided according to any suitable Processes are produced which are used in the art for the production of pharmaceutical compositions. Such compositions can contain one or more agents selected from the group consisting from diluents, sweetening matter, Flavoring agents, colorants and preservatives to produce edible preparations. tablets contain the active ingredient mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable Excipients which are suitable for the production of tablets. These excipients may e.g. inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; Granulating and disintegrating agents, e.g. corn starch or alginic acid; and binders, e.g. Magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets can be uncoated or can be coated by known techniques to disintegration and Absorption in the gastrointestinal tract to delay and thereby a lasting Effect over one to provide long duration. For example, a delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate. These connections can also be produced in solid, rapidly releasing form.

Formulierungen zur oralen Anwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln vorliegen, worin der aktive Bestandteil gemischt ist mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil gemischt ist mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.formulations for oral use also be present as hard gelatin capsules, wherein the active Ingredient mixed with an inert solid diluent, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as a soft Gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with water or an oil medium, e.g. Peanut oil, liquid Paraffin or olive oil.

Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Arzneimittelträgern, die geeignet sind zur Herstellung wässriger Suspensionen. Solche Arzneimittelträger sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren sein, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitol abgeleitet sind, wie etwa Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat oder ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromamittel und ein oder mehrere Süßmittel, wie etwa Sucrose oder Saccharin.Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients containing are suitable for the preparation of aqueous Suspensions. Such excipients are suspending agents, e.g. Sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth and acacia gum; Dispersing or wetting agents may be naturally occurring phosphatide, e.g. Lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids be, for example, polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example Heptadecaethylenoxycetanol or condensation products of ethylene oxide with partial esters of fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters, the of fatty acids and hexitol anhydrides, for example, polyethylene sorbitan monooleate. The watery Suspensions can also contain one or more preservatives, for example Ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate or one or more colorants, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.

Dispergierbare Pulver und Granalien, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, liefern den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft dargestellt durch diejenigen, die bereits oben genannt sind. Zusätzliche Arzneimittelträger, z.B. Süßmittel, Aromamittel und Färbemittel, können ebenfalls vorliegen.dispersible Powders and granules used to make an aqueous Suspension by the addition of water are suitable to supply the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, Suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already above are called. additional Excipient e.g. Sweetener, Flavoring and coloring agents, can also present.

Die Verbindungen können auch in der Form nicht-wässriger flüssiger Formulierungen sein, z.B. ölige Suspensionen, die formuliert werden können durch Suspendieren der aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie etwa flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol. Süßmittel, wie etwa diejenigen, die oben angegeben sind, und Aromamittel können zugegeben werden, um genießbare orale Präparate bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie etwa Ascorbinsäure.The Connections can also in the form of non-aqueous liquid Be formulations, e.g. oily suspensions, which can be formulated by suspending the active ingredients in a vegetable oil, for example arachis, Olive oil, sesame oil or peanut oil, or in a mineral oil, like liquid Paraffin. The oily ones Suspensions can a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetener, such as those listed above and flavoring agents may be added become edible oral preparations provide. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant, such as ascorbic acid.

Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis sein, z.B. Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnen-Lecithin, und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßmittel und Aromamittel enthalten.Pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, eg olive oil or arachis oil, or a mineral oil, eg liquid paraffin, or mixtures of these. Suitable emulsifiers may be naturally occurring gums, for example gum acacia or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides, eg, soybean lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, eg, sorbitan monooleate, and condensation products of the partial esters with ethylene oxide, eg, polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavoring agents.

Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, z.B. Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- oder Färbemittel enthalten.syrups and elixirs can with sweeteners, e.g. Glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose, formulated become. Such formulations can also a reducing agent, a preservative and flavor or dye contain.

Die Verbindungen können auch verabreicht werden in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung des Arzneimittels bzw. Medikaments. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Arzneimittelträger, welcher unter gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch flüssig ist bei der Rektaltemperatur und daher schmelzen wird im Rektum, um das Arzneimittel freizugeben. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglykole.The Connections can also be administered in the form of suppositories for rectal Administration of the drug or medication. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient, which among ordinary Temperatures is fixed, but liquid is at the rectal temperature and therefore it will melt in the rectum to release the medicine. Such materials include cocoa butter and polyethylene glycols.

Für alle Anwendungsschemata, die hier für Verbindungen der Erfindung verwendet werden, wird das tägliche orale Dosisschema vorzugweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Die tägliche Dosis zur Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen, und die Verwendung von Infusionstechniken wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Das tägliche rektale Dosisschema wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Das tägliche topische Dosisschema wird vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg sein, verabreicht zwischen ein- bis viermal täglich. Das tägliche Inhalationsdosisschema wird vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein.For all application schemes, the here for Compounds of the invention used will be the daily oral Dose schedule preferably from 0.01 to 200 mg / kg total body weight be. The daily Dose for administration by injection, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections, and the use of infusion techniques will preferably be from 0.01 to 200 mg / kg of total body weight. The daily rectal Dose schedule is preferably from 0.01 to 200 mg / kg total body weight be. The daily topical dosage regimen will preferably be from 0.1 to 200 mg, administered between one to four times a day. The daily inhalation dose scheme will preferably be from 0.01 to 10 mg / kg of total body weight.

Der Fachmann in der Technik wird einzuschätzen wissen, dass das spezielle Verfahren zur Verabreichung abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, welche alle routinemäßig beachtet werden beim Verabreichen von Therapeutika. Es wird ebenfalls durch den Fachmann in der Technik einzuschätzen sein, dass der spezifische Dosisgehalt für einen gegebenen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich spezifische Aktivität der verabreichten Verbindung, Alter, Körpergewicht, Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit und Verabreichungsweg, Exkretionsrate, usw. Es wird weiterhin durch den Fachmann in der Technik einzuschätzen sein, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h die Art der Behandlung und die tägliche Anzahl von Dosen einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die für eine definierte Anzahl von Tagen verabreicht wird, durch den Fachmann in der Technik unter Verwendung herkömmlicher Behandlungstests festgelegt werden kann.Of the Expert in engineering will appreciate that the special Method of administration depends It will be a variety of factors, all of which are routinely respected when administering therapeutics. It is also through It should be appreciated by those skilled in the art that the specific Dose content for a given patient depends on a variety of factors, including specific ones activity the compound administered, age, body weight, state of health, Gender, diet, Time and route of administration, excretion rate, etc. It will continue It should be appreciated by those skilled in the art that the optimum Course of treatment, ie the type of treatment and the daily number of doses of a compound of the invention or a pharmaceutical acceptable Salt from it, for administered by the skilled person for a defined number of days set in the art using conventional treatment tests can be.

Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosisgehalt für jeden speziellen Patienten abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere des zu therapierenden Zustandes.It It is understood, however, that the specific dose content for each dependent on special patients will be a variety of factors, including the activity the specific compound used, age, body weight, the general health, the sex, the diet of the administration, the route of administration and the excretion rate, the drug combination and the severity of the condition to be treated.

Die Verbindungen können aus bekannten Verbindungen (oder aus Ausgangsmaterialien, welche umgekehrt hergestellt werden können aus bekannten Verbindungen) hergestellt werden, z.B. durch die allgemeinen präparativen Verfahren, die unten gezeigt sind. Die Aktivität einer gegebenen Verbindung zum Inhibieren von raf-Kinase kann routinemäßig untersucht werden, z.B. entsprechend den unten offenbarten Verfahren. Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht vorgesehen noch sollten sie so ausgelegt werden, um die Erfindung auf irgendeine Art zu begrenzen.The Connections can from known compounds (or from starting materials which can be prepared vice versa from known compounds), e.g. through the general preparative Methods shown below. The activity of a given compound for inhibiting raf kinase can be routinely examined, e.g. according to the methods disclosed below. The following examples are for illustrative purposes only and are not intended yet They should be construed to the invention in any way Kind of limit.

BEISPIELEEXAMPLES

Alle Reaktionen wurden in Flammen-getrockneten oder Ofen-getrockneten Glasmaterialien unter einem positiven Druck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff durchgeführt und wurden magnetisch gerührt, es sei denn, es ist anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden mittels einer Spritze oder Kanüle übergeführt und in die Reaktionsbehältnisse durch ein Gummiseptum eingebracht. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrifft der Ausdruck „Konzentration unter verringertem Druck" die Verwendung eines Büchi-Rotationsverdampfers bei ungefähr 15 mmHg. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrifft der Ausdruck „unter Hochvakuum" ein Vakuum von 0,4–1,0 mmHg.All Reactions were in flame-dried or oven-dried Glass materials under a positive pressure of dry argon or dry nitrogen and were stirred magnetically, it unless it is stated otherwise. Sensitive fluids and solutions were transferred via a syringe or cannula and into the reaction vessels inserted through a rubber septum. Unless otherwise stated is the term "concentration under reduced pressure "the Use of a Büchi rotary evaporator at about 15 mmHg. Unless otherwise indicated, the term "below High vacuum " Vacuum of 0.4-1.0 mmHg.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben. Wenn es nicht anders angegeben ist, sind alle Teile und Prozentanteile bezüglich des Gewichts.All temperatures are uncorrected in degrees Celsius (° C). Unless otherwise stated is, all parts and percentages are by weight.

Reagenzien und Lösungsmittel in kommerzieller Qualität wurden ohne weitere Reinigung verwendet. N-Cyclohexyl-N'-(methylpolystyrol)carbodiimid wurde von Calbiochem-Novabiochem Corp. bezogen. 3-tert-Butylanilin, 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin, 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin, 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin, 2- Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin, 4-tert-Butyl-2-nitroanilin, 3-Amino-2-naphthol, Ethyl-4-isocyanatobenzoat, N-Acetyl-4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin und 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurden bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Synthesen von 3-Amino-2-methoxychinolin (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609 , IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4-(3-Carbamoylphenoxy)-1-nitrobenzol (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-tert-Butylphenylisocyanat (O. Rohr et al. DE 2,436,108 ) und 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat (K. Inukai et al. JP 42,025,067 , IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) sind früher beschrieben worden.Commercial grade reagents and solvents were used without further purification. N-cyclohexyl-N '- (methylpolystyrene) carbodiimide was obtained from Calbiochem-Novabiochem Corp. based. 3-tert-butylaniline, 5-tert-butyl-2-methoxyaniline, 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) aniline, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline, 4 tert-butyl 2-nitroaniline, 3-amino-2-naphthol, ethyl 4-isocyanatobenzoate, N-acetyl-4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline and 4-chloro-3- (trifluoromethyl ) phenyl isocyanate were purchased and used without further purification. The syntheses of 3-amino-2-methoxyquinoline (E. Cho et al., WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609 , IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4- (3-carbamoylphenoxy) -1-nitrobenzene (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760, Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-tert-butylphenyl isocyanate (O. Rohr et al. DE 2,436,108 ) and 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (K. Inukai et al. JP 42,025,067 , IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) have been described earlier.

Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt unter Verwendung von vorbeschichteten Whatman® Silikagel 60A F-254 250 μm-Platten mit Glasträger. Die Visualisierung der Platten wurde bewirkt durch ein oder mehrere der folgenden Techniken: (a) Ultraviolettbeleuchtung, (b) Aussetzen unter Ioddampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10 %-ige Lösung von Phosphomolybdänsäure in Ethanol, gefolgt durch Erhitzen, (d) Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung, gefolgt durch Erhitzen, und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin, gefolgt durch Erhitzen. Säulenchromatographie (Blitzchromatographie) wurde durchgeführt unter Verwendung von EM Science®-Silikagel mit Mesh 230–400.Thin layer chromatography (TLC) was performed using precoated Whatman ® silica gel 60A F-254 250 .mu.m plates with glass support. Visualization of the plates was accomplished by one or more of the following techniques: (a) ultraviolet illumination, (b) exposure to iodine vapor, (c) immersion of the plate in a 10% solution of phosphomolybdic acid in ethanol followed by heating (i.e. Immersing the plate in a cerium sulfate solution, followed by heating, and / or (e) immersing the plate in an acidic ethanol solution of 2,4-dinitrophenylhydrazine, followed by heating. Column chromatography (flash chromatography) was performed using EM Science ® -Silikagel with mesh 230-400.

Schmelzpunkte (Schmp.) wurden bestimmt unter Verwendung einer Thomas-Hoover-Schmelzpunktvorrichtung oder einer automatisierten Mettler FP66 Schmelzpunktvorrichtung und sind unkorrigiert. Fourier-Transformation-Infrarotspektren wurden erhalten unter Verwendung eines Mattson 4020 Galaxy-Spektrometers. Protonen (1H) kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren wurden gemessen mit einem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz)-Spektrometer mit entweder Me4Si (δ 0,00) oder einem Rest-protonierten Lösungsmittel (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard. Kohlenstoff (13C) NMR-Spektren wurden gemessen mit einem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz)-Spektrometer mit Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; MeOD- d3 δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) als Standard. Niederauflösungsmassenspektren (MS) und Hochauflösungsmassenspektren (HRMS) wurden entweder erhalten als Elektronenstoß (EI)-Massenspektren oder als Fast Atom Bombardment (FAB)-Massenspektren. Elektronenstoßmassenspektren (EI-MS) wurden erhalten mit einem Hewlett Packard 5989A-Massenspektrometer, ausgestattet mit einer Vacumetrics Desorption Chemical Ionization-Sonde (Vacumetrics Desorption-chemische Ionisation-Sonde) zur Probeneinführung. Die Ionenquelle wurde bei 250 °C gehalten. Elektronenstoßionisation wurde durchgeführt mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Einfangstrom von 300 μA. Flüssig-Cäsium-Sekundärionenmassenspektren (FAB-MS), eine aktualisierte Version des Fast Atom Bombardment, wurden erhalten unter Verwendung eines Kratos Concept 1-H-Spektrometers. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden erhalten, unter Verwendung einer Hewlett Packard MS-Engine (5989A) mit Methan oder Ammoniak als das Reagenzgas (1 × 10–4 torr bis 2,5 × 10–4 torr). Die Direkteinlassdesorptions-chemische Ionisation (DCI)-Sonde (Vaccumetrics, Inc.) wurde mit einer Rampe von 0–1,5 A in 10 sek betrieben und gehalten bei 10 A bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (~ 1–2 min). Spektren wurden abgetastet von 50–800 amu bei 2 sek pro Abtastung (Scan). HPLC-Elektronensprüh-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden erhalten unter Verwendung eines Hewlett-Packard 1100 HPLC, ausgestattet mit einer quarternären Pumpe, einem Detektor mit variabler Wellenlänge, einer C-18-Säule, und einem Finnigan LCQ-Ioneneinfang-Massenspektrometer mit Elektronensprühionisation. Spektren wurden abgetastet von 120–800 amu, unter Verwendung einer variablen Ionenzeit entsprechend der Anzahl von Ionen in der Quelle. Gaschromatographie-Ionen selektive Massenspektren (GC-MS) wurden erhalten mit einem Hewlett Packard 5890 Gaschromatographen, ausgestattet mit einer HP-1-Methylsilikonsäule (0,33 μm Beschichtung; 25 m × 0,2 mm) und einem Hewlett Packard 5971 Massen-selektiven Detektor (Ionisationsenergie 70 eV). Elementaranalysen wurden durchgeführt von Robertson Microlit Labs, Madison, NJ.Melting points (m.p.) were determined using a Thomas Hoover Melting Point Device or Mettler FP66 Automated Melting Point Device and are uncorrected. Fourier transform infrared spectra were obtained using a Mattson 4020 Galaxy spectrometer. Proton ( 1 H) nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were measured on a General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) spectrometer with either Me 4 Si (δ 0.00) or a residual protonated solvent (CHCl 3 δ 7 , 26; MeOH δ 3.30; DMSO δ 2.49) as standard. Carbon ( 13 C) NMR spectra were measured on a General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) solvent spectrometer (CDCl 3 δ 77.0, MeOD-d 3 δ 49.0, DMSO-d 6 δ 39, 5) as standard. Low resolution mass spectra (MS) and high resolution mass spectra (HRMS) were obtained either as electron impact (EI) mass spectra or as fast atom bombardment (FAB) mass spectra. Electron impact mass spectra (EI-MS) were obtained on a Hewlett Packard 5989A mass spectrometer equipped with a Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe (Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe) for sample introduction. The ion source was maintained at 250 ° C. Electron impact ionization was performed with an electron energy of 70 eV and a capture current of 300 μA. Liquid cesium secondary ion mass spectra (FAB-MS), an updated version of the Fast Atom Bombardment, were obtained using a Kratos Concept 1-H spectrometer. Chemical ionization mass spectra (CI-MS) were obtained using a Hewlett Packard MS engine (5989A) with methane or ammonia as the reagent gas (1 x 10 -4 torr to 2.5 x 10 -4 torr). The direct inlet desorption chemical ionization (DCI) probe (Vaccumetrics, Inc.) was operated at a ramp of 0-1.5 A in 10 seconds and held at 10 A until all traces of the sample had disappeared (~ 1-2 min). , Spectra were sampled from 50-800 amu at 2 sec per scan. HPLC electron spray mass spectra (HPLC ES-MS) were obtained using a Hewlett-Packard 1100 HPLC equipped with a quaternary pump, a variable wavelength detector, a C-18 column, and a Finnigan LCQ ion-capture mass spectrometer Elektronensprühionisation. Spectra were sampled from 120-800 amu using a variable ion time corresponding to the number of ions in the source. Gas chromatography-ion selective mass spectra (GC-MS) were obtained on a Hewlett Packard 5890 gas chromatograph equipped with an HP-1 methylsilicone column (0.33 μm coating, 25 m × 0.2 mm) and a Hewlett Packard 5971 mass-selective Detector (ionization energy 70 eV). Elemental analyzes were performed by Robertson Microlit Labs, Madison, NJ.

Alle Verbindungen zeigten Massenspektren, LRMS und entweder Elementaranalysen oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen übereinstimmen.

AcOH
Essigsäure
wfr
wasserfrei
atm
Atmosphäre(n)
BOC
tert-Butoxycarbonyl
CDI
1,1'-Carbonyldiimidazol
konz.
Konzentriert
d
Tag(e)
zers.
Zersetzung
DMAC
N,N-Dimethylacetamid
DMPU
1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
DMF
N,N-Dimethylformamid
DMSO
Dimethylsulfoxid
DPPA
Diphenylphosphorylazid
EDCI
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
EtOAc
Ethylacetat
EtOH
Ethanol (100 %)
Et2O
Diethylether
Et3N
Triethylamin
h
Stunde(n)
HOBT
1-Hydroxybenzotriazol
m-CPBA
3-Chlorperoxybenzoesäure
MeOH
Methanol
Pet.Ether
Petrolether (Siedebereich 30–60 °C)
Temp.
Temperatur
THF
Tetrahydrofuran
TFA
Trifluor-AcOH
Tf
Trifluormethansulfonyl
All compounds showed mass spectra, LRMS and either elemental analyzes or HRMS matching the assigned structures.
AcOH
acetic acid
anh
anhydrous
atm
Atmosphere (n)
BOC
tert-butoxycarbonyl
CDI
1,1'-carbonyldiimidazole
conc.
Concentrated
d
Day (s)
dec.
decomposition
DMAC
N, N-dimethylacetamide
DMPU
-pyrimidinone 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)
DMF
N, N-dimethylformamide
DMSO
dimethyl sulfoxide
DPPA
diphenylphosphorylazide
EDCI
1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
EtOAc
ethyl acetate
EtOH
Ethanol (100%)
Et 2 O
diethyl ether
Et 3 N
triethylamine
H
Hour (s)
HOBT
1-hydroxybenzotriazole
m-CPBA
3-chloroperoxybenzoic
MeOH
methanol
pet.ether
Petroleum ether (boiling range 30-60 ° C)
Temp.
temperature
THF
tetrahydrofuran
TFA
Trifluoro-AcOH
tf
trifluoromethanesulfonyl

A. Allgemeine Verfahren zur Synthese von substituierten Anilinen A1. Allgemeines Verfahren zur Arylaminbildung über Etherbildung, gefolgt durch Esterverseifung, Curtius-Umlagerung und Carbamatentschützung. Synthese von 2-Amino-3-methoxynaphthalin.

Figure 00170001
A. General Methods for the Synthesis of Substituted Anilines A1. General procedure for arylamine formation via ether formation, followed by ester saponification, Curtius rearrangement and carbamate deprotection. Synthesis of 2-amino-3-methoxynaphthalene.
Figure 00170001

Schritt 1. Methyl-3-methoxy-2-naphthoatStep 1. Methyl 3-methoxy-2-naphthoate

Eine Aufschlämmung von Methyl-3-hydroxy-2-naphthoat (10,1 g, 50,1 mmol) und K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) in DMF (200 ml) wurde bei Raumtemp. für 15 min gerührt, dann mit Iodmethan (3,43 ml, 55,1 mmol) behandelt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemp. über Nacht rühren, dann wurde mit Wasser (200 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert unter verringertem Druck (ungefähr 0,4 mmHg, über Nacht), um 3-Methoxy-2-naphthoat als ein bernsteinfarbenes Öl (10,30 g) zu erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (scheinb. t, J=8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (scheinb. t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).A slurry of methyl 3-hydroxy-2-naphthoate (10.1 g, 50.1 mmol) and K 2 CO 3 (7.96 g, 57.6 mmol) in DMF (200 mL) was added at room temp. stirred for 15 min, then treated with iodomethane (3.43 mL, 55.1 mmol). The mixture was allowed to come at room temp. Stir overnight, then treat with water (200 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 200 mL). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution (100 ml), dried (MgSO 4 ), concentrated under reduced pressure (about 0.4 mmHg, overnight) to give 3-methoxy-2-naphthoate as an amber oil (10.30 g): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.70 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 7.38 (apparent t, J = 8, 09 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (apparent t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7 , 90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).

Figure 00170002
Figure 00170002

Schritt 2. 3-Methoxy-2-naphthalincarbonsäureStep 2. 3-Methoxy-2-naphthalenecarboxylic acid

Eine Lösung von Methyl-3-methoxy-2-naphthoat (6,28 g, 29,10 mmol) und Wasser (10 ml) in MeOH (100 ml) wurde bei Raumtemp. mit 1N NaOH-Lösung (33,4 ml, 33,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. für 3 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit 10 %-iger Zitronensäurelösung angesäuert. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, dann mehrfach mit Hexan gewaschen, um 3-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure als einen weißen Feststoff (5,40 g, 92 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).A solution of methyl 3-methoxy-2-naphthoate (6.28 g, 29.10 mmol) and water (10 mL) in MeOH (100 ml) was taken at room temp. treated with 1N NaOH solution (33.4 mL, 33.4 mmol). The mixture was at the reflux temp. heated for 3 h, at room temp. cooled and acidified with 10% citric acid solution. The resulting solution was extracted with EtOAc (2 x 100 mL). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane then washed several times with hexane to give 3-methoxy-2-naphthalenecarboxylic acid as a white solid (5.40 g, 92%): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3, 88 (s, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7 , 91 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H).

Figure 00180001
Figure 00180001

Schritt 3. 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalinStep 3. 2- (N- (carbobenzyloxy) amino-3-methoxynaphthalene

Eine Lösung von 3-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure (3,36 g, 16,6 mmol) und Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) in wasserfreiem Toluol (70 ml) wurde bei Raumtemp. für 15 min gerührt, dann mit einer Lösung von DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) in Toluol (10 ml) über eine Pipette behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 80 °C für 2 h erhitzt. Nach Kühlen des Gemischs auf Raumtemp. wurde Benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol) über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht auf 80 °C erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt, mit 10 %-iger Zitronensäurelösung gequencht und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (14 EtOAc/86 % Hexan), um 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalin als ein blass-gelbes Öl (5,1 g, 100 %) zu erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).A solution of 3-methoxy-2-naphthalenecarboxylic acid (3.36 g, 16.6 mmol) and Et 3 N (2.59 mL, 18.6 mmol) in anhydrous toluene (70 mL) was added at room temp. stirred for 15 min, then treated with a solution of DPPA (5.12 g, 18.6 mmol) in toluene (10 mL) via pipette. The resulting mixture was heated at 80 ° C for 2 h. After cooling the mixture to room temp. Benzyl alcohol (2.06 mL, 20 mmol) was added via syringe. The mixture was then heated at 80 ° C overnight. The resulting mixture was brought to room temp. cooled, quenched with 10% citric acid solution and extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (14 EtOAc / 86% hexane) to give 2- (N- (carbobenzyloxy) amino-3-methoxynaphthalene g as a pale yellow oil (5.1 to obtain 100%): 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.89 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.27-7.44 (m, 8H), 7.72-7.75 (m, 2H ), 8.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).

Figure 00190001
Figure 00190001

Schritt 4. 2-Amino-3-methoxynaphthalinStep 4. 2-Amino-3-methoxynaphthalene

Eine Aufschlämmung von 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalin (5,0 g, 16,3 mmol) und 10 % Pd/C (0,5 g) in EtOAc (70 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemp. über Nacht gehalten. Das resultierende Gemisch wurde durch Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um 2-Amino-3-methoxynaphthalin als ein blass-rosa-farbenes Pulver (2,40 g, 85 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).A slurry of 2- (N- (carbobenzyloxy) amino-3-methoxynaphthalene (5.0 g, 16.3 mmol) and 10% Pd / C (0.5 g) in EtOAc (70 mL) was added under H 2 atmosphere (balloon) at room temp. kept overnight. The resulting mixture was filtered through Celite ® and concentrated under reduced pressure to give 2-amino-3-methoxynaphthalene as a pale pink-colored powder (2.40 g, 85% 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.86 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.43 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H); EI-MS m / z 173 (M + ).

A2. Synthese von ω-Carbamylanilinen über Bildung eines Carbamylpyridins, gefolgt durch nukleophiles Koppeln mit einem Arylamin. Synthese von 4-(2-N-Methylcarbamyl-4-pyridyloxy)anilin

Figure 00190002
A2. Synthesis of ω-carbamylanilines via formation of a carbamylpyridine followed by nucleophilic coupling with an arylamine. Synthesis of 4- (2-N-methylcarbamyl-4-pyridyloxy) aniline
Figure 00190002

Schritt 1a. Synthese von 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid über die Menisci-ReaktionStep 1a. Synthesis of 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide via the Menisci reaction

Achtung: Dies ist eine extrem gefährliche, potenziell explosive Reaktion. Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorpyridin (10,0 g) in N-Methylformamid (250 ml) wurde bei Raumtemp. konz. H2SO4 (3,55 ml) gegeben, um eine Exotherme zu erzeugen. Zu diesem Gemisch wurde H2O2 (30 Gew.-% in H2O, 17 ml) gegeben, gefolgt von FeSO4·7H2O (0,56 g), um eine andere Exotherme zu erzeugen. Das resultierende Gemisch wurde im Dunkeln bei Raumtemp. für 1 h gerührt, dann langsam über 4 h auf 45 °C erwärmt. Als die Blasenbildung abgeklungen war, wurde die Reaktion bei 60 °C für 16 h erhitzt. Die resultierende trübe braune Lösung wurde mit H2O (700 ml) verdünnt, gefolgt von einer 10 %-igen NaOH-Lösung (250 ml). Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 150 ml) separat gewaschen und dann wurden sie vereinigt, getrocknet (MgSO4) und filtriert durch ein Silikagelpolster mit der Hilfe von EtOAc. Das resultierende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 80 % EtOAc/20 % Hexan). Das resultierende gelbe Öl kristallisierte bei 0 °C über 72 h, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (0,61 g, 5,3 %) zu ergeben: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan), Rf 0,50; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,04 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J=5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,1 Hz, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).Attention: This is an extremely dangerous, potentially explosive reaction. To a stirred solution of 4-chloropyridine (10.0 g) in N-methylformamide (250 ml) was added at room temp. conc. H 2 SO 4 (3.55 ml) was added to generate an exotherm. To this mixture was added H 2 O 2 (30 wt% in H 2 O, 17 ml), followed by FeSO 4 .7H 2 O (0.56 g) to produce another exotherm. The resulting mixture was incubated at room temp. In the dark. stirred for 1 h, then slowly heated to 45 ° C over 4 h. When the bubbling had subsided, the reaction was heated at 60 ° C for 16 h. The resulting cloudy brown solution was diluted with H 2 O (700 mL), followed by a 10% NaOH solution (250 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 × 500 ml). The organic phases were washed separately with a saturated NaCl solution (3 x 150 mL) and then combined, dried (MgSO 4 ) and filtered through a pad of silica gel with the aid of EtOAc. The resulting brown oil was purified by column chromatography (gradient from 50% EtOAc / 50% hexane to 80% EtOAc / 20% hexane). The resulting yellow oil crystallized at 0 ° C for 72 h to give 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (0.61 g, 5.3%): TLC (50% EtOAc / 50% hexane), R f 0.50; 1 H-NMR (CDCl3) δ 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H); CI-MS m / z 171 ((M + H) + ).

Figure 00200001
Figure 00200001

Schritt 1b. Synthese von 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid HCl-Salz über PicolinsäureStep 1b. Synthesis of 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt over picolinic acid

Wasserfreies DMF (6,0 ml) wurde langsam zu SOCl2 (180 ml) zwischen 40 °C und 50 °C gegeben. Die Lösung wurde in diesem Temperaturbereich für 10 min gerührt, dann wurde Picolinsäure (60,0 g, 487 mmol) in Portionen über 30 min zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 72 °C (heftige SO2-Entwicklung) für 16 h erhitzt, um ein gelbes Feststoffpräzipitat zu erzeugen. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Toluol (500 ml) verdünnt und auf 200 ml konzentriert. Das Toluolzugabe/Konzentrations-Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der resultierende, nahezu trockene Rückstand wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Toluol (2 × 200 ml) gewaschen und unter hohem Vakuum für 4 h getrocknet, um 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz als einen gelb-orangefarbenen Feststoff (92,0 g, 89 %) zu ergeben.Anhydrous DMF (6.0 mL) was added slowly to SOCl 2 (180 mL) between 40 ° C and 50 ° C. The solution was stirred in this temperature range for 10 min, then picolinic acid (60.0 g, 487 mmol) was added in portions over 30 min. The resulting solution was heated at 72 ° C (vigorous SO 2 evolution) for 16 h to produce a yellow solid precipitate. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with toluene (500 ml) and concentrated to 200 ml. The toluene addition / concentration procedure was repeated twice. The resulting near dry residue was filtered and the solids were washed with toluene (2 x 200 mL) and dried under high vacuum for 4 h to give 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt as a yellow-orange solid (92 , 0 g, 89%).

Figure 00210001
Figure 00210001

Schritt 2. Synthese von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-HCl-SalzStep 2. Synthesis of Methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate HCl salt

Wasserfreies DMF (10,0 ml) wurde langsam zu SOCl2 (300 ml) bei 40–48 °C gegeben. Die Lösung wurde in diesem Temperaturbereich für 10 min gerührt, dann wurde Picolinsäure (100 g, 812 mmol) über 30 min zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 72 °C (heftige SO2-Entwicklung) für 16 h erhitzt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt, mit Toluol (500 ml) verdünnt und auf 200 ml konzentriert. Das Toluolzugabe/Konzentrations-Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der resultierende, nahezu trockene Rückstand wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Toluol (50 ml) gewaschen und unter hohem Vakuum für 4 Stunden getrocknet, um 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz als einen gebrochen weißen Feststoff (27,2 g, 16 %) zu ergeben. Dieses Material wurde zur Seite gestellt.Anhydrous DMF (10.0 ml) was added slowly to SOCl 2 (300 ml) at 40-48 ° C. The solution was stirred in this temperature range for 10 min, then picolinic acid (100 g, 812 mmol) was added over 30 min. The resulting solution was heated at 72 ° C (vigorous SO 2 evolution) for 16 h to give a yellow solid. The resulting mixture was brought to room temp. cooled, diluted with toluene (500 ml) and concentrated to 200 ml. The toluene addition / concentration procedure was repeated twice. The resulting, nearly dry residue was filtered and the solids were washed with toluene (50 ml) and dried under high vacuum for 4 hours to give 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt as an off-white solid (27.2 g , 16%). This material has been set aside.

Das rote Filtrat wurde zu MeOH (200 ml) in einer Rate gegeben, die die Innentemperatur unter 55 °C beließ. Die Inhalte wurden bei Raumtemp. für 45 min gerührt, gekühlt auf 5 °C und mit Et2O (200 ml) tropfenweise behandelt. Die resultierenden Feststoffe wurden filtriert, mit Et2O (200 ml) gewaschen und unter verringertem Druck bei 35 °C getrocknet, um Methyl-4-chlorpypridin-2-carboxylat-HCl-Salz als einen weißen Feststoff (110 g, 65 %) zu ergeben: Schmp. 108–112 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, 1H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).The red filtrate was added to MeOH (200 mL) at a rate leaving the internal temperature below 55 ° C. The contents were at Raumtemp. stirred for 45 min, cooled to 5 ° C and treated dropwise with Et 2 O (200 mL). The resulting solids were filtered, washed with Et 2 O (200 mL) and dried under reduced pressure at 35 ° C to give methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate HCl salt as a white solid (110 g, 65%). to give: mp 108-112 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.88 (s, 3H); 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 10.68 (brs, 1H); HPLC ES-MS m / z 172 ((M + H) + ).

Figure 00220001
Figure 00220001

Schritt 3a. Synthese von 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid aus Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylatStep 3a. Synthesis of 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide from methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate

Eine Suspension von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-HCl-Salz (89,0 g, 428 mmol) in MeOH (75 ml) wurde bei 0 °C mit einer 2,0 M Methylaminlösung in THF (1 l) mit einer Rate behandelt, welche die Innentemperatur unter 5 °C beließ. Das resultierende Gemisch wurde bei 3 °C für 5 h aufbewahrt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden in EtOAc (1 l) suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid als blass-gelbe Kristalle (71,2 g, 97 %) zu ergeben: Schmp. 41–43 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J=5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2, 1H), 8,61 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,85 (br d, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).A suspension of methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate HCl salt (89.0 g, 428 mmol) in MeOH (75 mL) was stirred at 0 ° C with a 2.0 M methylamine solution in THF (1 L) treated at a rate which left the internal temperature below 5 ° C. The resulting mixture was stored at 3 ° C for 5 h, then concentrated under reduced pressure. The resulting solids were suspended in EtOAc (1 L) and filtered. The filtrate was washed with a saturated NaCl solution (500 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide as pale yellow crystals (71.2 g , 97%) ben: mp 41-43 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.81 (s, 3H), 7.74 (dd, J = 5.1, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2, 2, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.85 (br d, 1H); CI-MS m / z 171 ((M + H) + ).

Figure 00220002
Figure 00220002

Schritt 3b. Synthese von 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid aus 4-Chlorpyridin-2-carbonylchloridStep 3b. Synthesis of 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide from 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride

4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz (7,0 g, 32,95 mmol) wurde in Portionen zu einem Gemisch von 2,0 M Methylaminlösung in THF (100 ml) und MeOH (20 ml) bei 0 °C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 3 °C für 4 h aufbewahrt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden, nahezu trockenen Feststoffe wurden in EtOAc (100 ml) suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid als einen gelben, kristallinen Feststoff (4,95 g, 88 %) zu ergeben: Schmp. 37–40 °C.4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt (7.0 g, 32.95 mmol) was added in portions to a mixture of 2.0 M methylamine solution in THF (100 mL) and MeOH (20 mL) at 0 ° C given. The resulting mixture was stored at 3 ° C for 4 h, then concentrated under reduced pressure. The resulting, nearly dry solids were suspended in EtOAc (100 mL) and filtered. The filtrate was washed with a saturated NaCl solution (2 × 100 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide as a yellow, crystalline solid (4 , 95 g, 88%): mp 37-40 ° C.

Figure 00230001
Figure 00230001

Schritt 4. Synthese von 4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinStep 4. Synthesis of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline

Eine Lösung von 4-Aminophenol (9,60 g, 88,0 mmol) in wasserfreiem DMF (150 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (10,29 g, 91,7 mmol) behandelt und das rötlich-braune Gemisch wurde bei Raumtemp. für 2 h gerührt. Die Inhalte wurden mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (15,0 g, 87,9 mmol) und K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol) behandelt und dann bei 80 °C für 8 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt und zwischen EtOAc (500 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (500 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde rückextrahiert mit EtOAc (300 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1000 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden unter verringertem Druck bei 35 °C für 3 h getrocknet, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin als hellbraunen Feststoff (17,9 g, 84 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB'-Quartett, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz), 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).A solution of 4-aminophenol (9.60 g, 88.0 mmol) in anhydrous DMF (150 mL) was treated with potassium tert -butoxide (10.29 g, 91.7 mmol) and the reddish-brown mixture became at room temp. stirred for 2 h. The contents were treated with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (15.0 g, 87.9 mmol) and K 2 CO 3 (6.50 g, 47.0 mmol) and then at 80 ° C for Heated for 8 h. The mixture was brought to room temp. cooled and partitioned between EtOAc (500 ml) and a saturated NaCl solution (500 ml). The aqueous phase was back-extracted with EtOAc (300 ml). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution (4x1000ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The resulting solids were dried under reduced pressure h at 35 ° C for 3 to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (17.9 g, 84%) as a light brown solid: 1 H -NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.17 (br s, 2H), 6.64, 6.86 (AA'BB 'quartet, J = 8.4Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5Hz), 1H), 7.33 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m / z 244 ((M + H) + ).

A3. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Anilinen durch nucleophile aromatische Addition, gefolgt von Nitroarenreduktion. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion

Figure 00240001
A3. General procedure for the synthesis of anilines by nucleophilic aromatic addition, followed by nitroarene reduction. Synthesis of 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione
Figure 00240001

Schritt 1. Synthese von 5-Hydroxyisoindolin-1,3-dionStep 1. Synthesis of 5-Hydroxyisoindolin-dione 1,3-

Zu einem Gemisch von Ammoniumcarbonat (5,28 g, 54,9 mmol) in konz. AcOH (25 ml) wurde langsam 4-Hydroxyphthalsäure (5,0 g, 27,45 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 120 °C für 45 min erhitzt, dann wurde das klare, leuchtend gelbe Gemisch bei 160 °C für 2 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 160 °C gehalten und wurde auf ungefähr 15 ml konzentriert, dann wurde auf Raumtemp. gekühlt und pH-Wert 10 mit 1N NaOH-Lösung eingestellt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und langsam auf pH-Wert 5 unter Verwendung einer 1N HCl-Lösung angesäuert. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um 5-Hydroxyisoindolin-1,3-dion als ein blass-gelbes Pulver als Produkt (3,24 g, 72 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3 Hz, 1H).To a mixture of ammonium carbonate (5.28 g, 54.9 mmol) in conc. AcOH (25 mL) was added slowly to 4-hydroxyphthalic acid (5.0 g, 27.45 mmol). The resulting mixture was heated at 120 ° C for 45 min, then the clear, bright yellow mixture was heated at 160 ° C for 2 h. The resulting mixture was kept at 160 ° C and was concentrated to approximately 15 ml, then it was allowed to reach room temp. cooled and adjusted to pH 10 with 1N NaOH solution. The mixture was cooled to 0 ° C and slowly acidified to pH 5 using a 1N HCl solution. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 5-hydroxyisoindoline-1,3-dione as a pale yellow powder as a product (3.24 g, 72%): 1 H NMR (DMSO); d 6 ) δ 7.00-7.03 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H).

Figure 00250001
Figure 00250001

Schritt 2. Synthese von 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dionStep 2. Synthesis of 5- (4-nitrophenoxy) isoindoline-1,3-dione

Zu einer gerührten Aufschlämmung von NaH (1,1 g, 44,9 mmol) in DMF (40 ml) wurde bei 0 °C eine Lösung von 5-Hydroxyisoindolin-1,3-dion (3,2 g, 19,6 mmol) in DMF (40 ml) tropfenweise gegeben. Man ließ das leuchtend gelb-grüne Gemisch auf Raumtemp. zurückkehren und es wurde für 1 h gerührt, dann wurde 1-Fluor-4-nitrobenzol (2,67 g, 18,7 mmol) über eine Spritze in 3–4 Portionen zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70 °C über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt und langsam mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff (3,3 g, 62 %) zu ergeben. TLC (30 % EtOAc/70 Hexan) Rf 0,28; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=12 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H), 11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)+, 100 %).To a stirred slurry of NaH (1.1 g, 44.9 mmol) in DMF (40 mL) at 0 ° C was added a solution of 5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (3.2 g, 19.6 mmol ) in DMF (40 ml) was added dropwise. The bright yellow-green mixture was allowed to reach room temp. and stirred for 1 h, then 1-fluoro-4-nitrobenzene (2.67 g, 18.7 mmol) was added via syringe in 3-4 portions. The resulting mixture was heated at 70 ° C overnight, then at room temp. cooled and diluted slowly with water (150 ml) and extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 5- (4-nitrophenoxy) isoindoline-1,3-dione as a yellow solid (3.3 g, 62%). TLC (30% EtOAc / 70 hexane) R f 0.28; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.32 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 11.43 (br s, 1H); CI-MS m / z 285 ((M + H) + , 100%).

Figure 00250002
Figure 00250002

Schritt 3. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dionStep 3. Synthesis of 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione

Eine Lösung von 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion (0,6 g, 2,11 mmol) in konz. AcOH (12 ml) und Wasser (0,1 ml) wurde unter einem Argonstrom gerührt, während Eisenpulver (0,59 g, 55,9 mmol) langsam zugegeben wurde. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemp. für 72 h gerührt, dann wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion als einen bräunlichen Feststoff (0,4 g, 75 %) zu ergeben: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan) Rf 0,27; 1H-NMR (DMSO d6) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100 %).A solution of 5- (4-nitrophenoxy) isoindoline-1,3-dione (0.6 g, 2.11 mmol) in conc. AcOH (12 ml) and water (0.1 ml) were stirred under argon flow while iron powder (0.59 g, 55.9 mmol) was added slowly. This mixture was stirred at room temp. for 72 h, then diluted with water (25 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione as a tan solid (0.4 g, 75%): TLC (50 % EtOAc / 50% hexane) R f 0.27; 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ 5.14 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H ); HPLC ES-MS m / z 255 ((M + H) + , 100%).

A4. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Pyrrolylanilinen. Synthese von 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin

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A4. General procedure for the synthesis of pyrrolylanilines. Synthesis of 5-tert-butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline
Figure 00260001

Schritt 1. Synthese von 1-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrolStep 1. Synthesis of 1- (4-tert-butyl-2-nitrophenyl) -2,5-dimethylpyrrole

Zu einer gerührten Lösung von 2-Nitro-4-tert-butylanilin (0,5 g, 2,57 mmol) in Cyclohexan (10 ml) wurde AcOH (0,1 ml) und Acetonylaceton (0,299 g, 2,63 mmol) über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120 °C für 72 h unter azeotroper Entfernung von flüchtigen Bestandteilen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und nachfolgend mit einer 1N HCl-Lösung (15 ml), einer 1N NaOH-Lösung (15 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden orange-braunen Feststoffe wurden über Säulenchromatographie gereinigt (60 g SiO2; Gradient von 6 EtOAc/94 % Hexan bis 25 % EtOAc/75 % Hexan), um 1-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrol als einen orange-gelben Feststoff (0,34 g, 49 %) zu ergeben: TLC (15 % EtOAc/85 % Hexan) Rf 0,67; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50 %).To a stirred solution of 2-nitro-4-tert-butylaniline (0.5 g, 2.57 mmol) in cyclohexane (10 mL) was added AcOH (0.1 mL) and acetonylacetone (0.299 g, 2.63 mmol). given over a syringe. The reaction mixture was heated at 120 ° C for 72 h with azeotropic removal of volatiles. The reaction mixture was brought to room temp. cooled, diluted with CH 2 Cl 2 (10 mL) and then washed with a 1N HCl solution (15 mL), a 1N NaOH solution (15 mL) and a saturated NaCl solution (15 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The resulting orange-brown solids were purified via column chromatography (60 g SiO 2 , gradient from 6% EtOAc / 94% hexane to 25% EtOAc / 75% hexane) to give 1- (4-tert-butyl-2-nitrophenyl) -2 To give 5-dimethylpyrrole as an orange-yellow solid (0.34 g, 49%): TLC (15% EtOAc / 85% hexane) R f 0.67; 1 H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 1.89 (s, 6H), 5.84 (s, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7 , 62 (dd, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H); CI-MS m / z 273 ((M + H) + , 50%).

Figure 00270001
Figure 00270001

Schritt 2. Synthese von 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilinStep 2. Synthesis of 5-tert-Butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline

Eine Aufschlämmung von 1-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrol (0,341 g, 1,25 mmol), 10 % Pd/C (0,056 g) und EtOAc (50 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) für 72 h gerührt, dann durch ein Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin als gelbliche Feststoffe (0,30 g, 99 %) zu erhalten: TLC (10 % EtOAc/90 % Hexan) Rf 0,43; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H).A slurry of 1- (4-tert-butyl-2-nitrophenyl) -2,5-dimethylpyrrole (0.341 g, 1.25 mmol), 10% Pd / C (0.056 g) and EtOAc (50 mL) was added under a H 2 atmosphere (balloon) stirred for 72 h, then filtered through a pad of Celite ® . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-tert-butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline as yellowish solids (0.30 g, 99%): TLC (10% EtOAc / 90% hexane). R f 0.43; 1 H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 1.87-1.91 (m, 8H), 5.85 (br s, 2H), 6.73 to 6.96 (m , 3H), 7.28 (br s, 1H).

A5. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Anilinen aus Anilinen durch nucleophile aromatische Substitution. Synthese von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin-HCl-Salz

Figure 00270002
A5. General procedure for the synthesis of anilines from anilines by nucleophilic aromatic substitution. Synthesis of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline HCl salt
Figure 00270002

Eine Lösung von 4-Amino-3-methylphenol (5,45 g, 44,25 mmol) in trockenem Dimethylacetamid (75 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (10,86 g, 96,77 mmol) behandelt und das schwarze Gemisch wurde bei Raumtemp. gerührt bis der Kolben Raumtemperatur erreicht hatte. Die Inhalte wurden dann mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid behandelt (Verfahren A2, Schritt 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) und bei 110 °C für 8 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt und mit Wasser (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit EtOAc (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende schwarze Öl wurde mit Et2O (50 ml) behandelt und beschallt. Die Lösung wurde dann mit HCl (1 M in Et2O; 100 ml) behandelt und bei Raumtemp. für 5 min gerührt. Der resultierende dunkelrosa-farbene Feststoff (7,04 g, 24,1 mmol) wurde durch Filtration aus der Lösung entfernt und unter anaeroben Bedingungen bei 0 °C vor der Verwendung aufbewahrt: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J=4,8 Hz, 1H).A solution of 4-amino-3-methylphenol (5.45 g, 44.25 mmol) in dry dimethylacetamide (75 mL) was treated with potassium tert -butoxide (10.86 g, 96.77 mmol) and the black Mixture was at room temp. stirred until the flask had reached room temperature. The contents were then treated with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (Method A2, Step 3b, 7.52 g, 44.2 mmol) and heated at 110 ° C for 8 h. The mixture was brought to room temp. cooled and diluted with water (75 ml). The organic layer was extracted with EtOAc (5 x 100 ml). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution (200 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residual black oil was treated with Et 2 O (50 mL) and sonicated. The solution was then treated with HCl (1M in Et 2 O, 100 mL) and stirred at room temp. stirred for 5 min. The resulting dark pink solid (7.04 g, 24.1 mmol) was removed from the solution by filtration and stored under anaerobic conditions at 0 ° C before use: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2, 41 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.93 (br s, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.99 (q, J = 4.8 Hz, 1H).

A6. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Anilinen aus Hydroxyanilinen durch N-Schutz, nucleophile aromatische Substitution und Entschützen. Synthese von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin

Figure 00280001
A6. General procedure for the synthesis of anilines from hydroxyanilines by N-protection, nucleophilic aromatic substitution and deprotection. Synthesis of 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline
Figure 00280001

Schritt 1: Synthese von 3-Chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)phenolStep 1: Synthesis of 3-chloro-4- (2,2,2-trifluoroacetylamino) phenol

Eisen (3,24 g, 58,00 mmol) wurde zu gerührter TFA (200 ml) gegeben. Zu dieser Aufschlämmung wurde 2-Chlor-4-nitrophenol (10,0 g, 58,0 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (20 ml) gegeben. Die graue Aufschlämmung wurde bei Raumtemp. für 6 d gerührt. Das Eisen wurde aus der Lösung abfiltriert und das verbleibende Material wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende graue Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst. Zu der resultierenden gelben Lösung wurde eine gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) gegeben. Der Feststoff, der aus der Lösung präzipitierte, wurde entfernt. Das Filtrat wurde langsam mit der Natriumbicarbonatlösung gequencht bis das Produkt sich sichtbar von der Lösung trennte (die Bestimmung erfolgte unter Verwendung eines Mini-Aufarbeitungsgefäßes). Die leicht trübe gelbe Lösung wurde mit EtOAc (3 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (125 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das 1H-NMR (DMSO-d6) zeigte ein 1:1-Verhältnis des Nitrophenolausgangsmaterials und des vorgesehenen Produkts 3-Chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)phenol. Das rohe Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung aufgenommen.Iron (3.24 g, 58.00 mmol) was added to stirred TFA (200 mL). To this slurry was added 2-chloro-4-nitrophenol (10.0 g, 58.0 mmol) and trifluoroacetic anhydride (20 ml). The gray slurry was taken at room temp. stirred for 6 d. The iron was filtered off from the solution and the remaining material was concentrated under reduced pressure. The resulting gray solid was dissolved in water (20 ml). To the resulting yellow solution was added a saturated NaHCO 3 solution (50 ml). The solid which precipitated out of the solution was removed. The filtrate was quenched slowly with the sodium bicarbonate solution until the product visibly separated from the solution (determined using a mini-work-up vessel). The slightly turbid yellow solution was extracted with EtOAc (3 x 125 mL). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution (125 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) showed a 1: 1 ratio of nitrophenol starting material and intended product 3-chloro-4- (2,2,2-trifluoroacetylamino) phenol. The crude material was taken up in the next step without further purification.

Figure 00290001
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Schritt 2: Synthese von 4-(2-N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorphenyl-(2,2,2-trifluor)acetamidStep 2: Synthesis of 4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chlorophenyl (2,2,2-trifluoro) acetamide

Eine Lösung von rohem 3-Chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)phenol (5,62 g, 23,46 mmol) in trockenem Dimethylacetamid (50 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (5,16 g, 45,98 mmol) behandelt und das bräunlich-schwarze Gemisch wurde bei Raumtemp. gerührt bis der Kolben auf Raumtemp. abgekühlt war. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (Verfahren A2, Schritt 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) behandelt und bei 100 °C unter Argon für 4 d erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in kaltes Wasser (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden unter verringertem Druck konzentriert. Der braune ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 20 % EtOAc/Petrolether bis 40 EtOAc/Petrolether), um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorphenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid als einen gelben Feststoff (8,59 g, 23,0 mmol) zu ergeben.A solution crude 3-chloro-4- (2,2,2-trifluoroacetylamino) phenol (5.62 g, 23.46 mmol) in dry dimethylacetamide (50 ml) was treated with potassium tert-butoxide (5.16 g, 45.98 mmol) and the brownish-black mixture became at room temp. touched until the piston is at room temp. had cooled. The resulting Mixture was treated with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (Method A2, step 3b; 1.99 g, 11.7 mmol) and at 100 ° C under argon for 4 d heated. The black reaction mixture was allowed to come to room temperature chilled and then poured into cold water (100 ml). The mixture was washed with EtOAc (3 x 75 ml) and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The brown oily residue was purified by column chromatography purified (gradient from 20% EtOAc / petroleum ether to 40 EtOAc / petroleum ether), 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chlorophenyl- (2,2,2-trifluoro) acetamide as a yellow solid (8.59 g, 23.0 mmol).

Figure 00300001
Figure 00300001

Schritt 3. Synthese von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinStep 3. Synthesis of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline

Eine Lösung von rohem 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorphenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid (8,59 g, 23,0 mmol) in trockenem 4-Dioxan (20 ml) wurde mit 1N NaOH-Lösung (20 ml) behandelt. Man ließ diese braune Lösung für 8 h rühren. Zu dieser Lösung wurde EtOAc (40 ml) gegeben. Die grüne organische Schicht wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert und das Lösungmittel wurde konzentriert, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin als ein grünes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte (2,86 g, 10,30 mmol): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H). 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J=4,8 Hz, 1H).A solution of crude 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chlorophenyl- (2,2,2-trifluoro) acetamide (8.59 g, 23.0 mmol) in dry 4-dioxane (20 ml) was treated with 1N NaOH solution (20 ml). This brown solution was allowed to stir for 8 h. To this solution was added EtOAc (40 ml). The green organic layer was extracted with EtOAc (3 x 40 mL) and the solvent was concentrated to give 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline as a green oil, which was added are solidified (2.86 g, 10.30 mmol): 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.51 (s, 2H). 6.60 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz , 1H), 8.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H).

A7. Allgemeines Verfahren zum Entschützen eines acylierten Anilins. Synthese von 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin

Figure 00300002
A7. General procedure for the deprotection of an acylated aniline. Synthesis of 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline
Figure 00300002

Eine Suspension von 3-Chlor-6-(N-acetyl)-4-(trifluormethyl)anisol (4,00 g, 14,95 mmol) in 6M HCl-Lösung (24 ml) wurde bei der Rückflusstemp. für 1 h erhitzt. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. abkühlen, währenddessen sie sich leicht verfestigte. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, dann mit einer Kombination aus festem NaOH und einer gesättigten NaHCO3-Lösung behandelt bis die Lösung basisch war. Die organische Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Materialien wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin als ein braunes Öl (3,20 g, 14,2 mmol) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).A suspension of 3-chloro-6- (N-acetyl) -4- (trifluoromethyl) anisole (4.00 g, 14.95 mmol) in 6M HCl solution (24 mL) was added at reflux temp. heated for 1 h. The resulting solution was allowed to reach room temp. cool down, during which time it solidified slightly. The resulting mixture was diluted with water (20 ml), then treated with a combination of solid NaOH and a saturated NaHCO 3 solution until the solution was basic. The organic layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 50 ml). The combined organics were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline as a brown oil (3.20 g, 14.2 mmol): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.84 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (s, 2H).

A8. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Alkoxy-ω-carboxyphenyl-Anilinen. Synthese von (4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin.

Figure 00310001
A8. General procedure for the synthesis of ω-alkoxy-ω-carboxyphenyl-anilines. Synthesis of (4- (3- (N -methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline.
Figure 00310001

Schritt 1: 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol:Step 1: 4- (3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene:

Zu einer Lösung von 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenoxy)-1-nitrobenzol (hergestellt aus 2,5-Dihydroxybenzoesäure auf eine analoge Art wie in Verfahren A13, Schritt 1, 12 mmol) in Aceton (50 ml) beschrieben, wurde K2CO3 (5 g) und Dimethylsulfat (3,5 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt und durch ein Polster aus Celite® filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, absorbiert auf SiO2 und durch Säulenchromatographie (50 % EtOAc/50 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol als ein gelbes Pulver (3 g) zu ergeben: Schmp. 115–118 °C).To a solution of 4- (3-carboxy-4-hydroxyphenoxy) -1-nitrobenzene (prepared from 2,5-dihydroxybenzoic acid in a manner analogous to that in Method A13, step 1, 12 mmol) in acetone (50 ml), K 2 CO 3 (5 g) and dimethyl sulfate (3.5 ml) were added. The resulting mixture was at the reflux temp. heated overnight, then at room temp. cooled and filtered through a pad of Celite ®. The resulting solution was concentrated under reduced pressure, absorbed on SiO 2 and purified by column chromatography (50% EtOAc / 50% hexane) to give 4- (3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene as a yellow powder (3 g ): mp 115-118 ° C).

Figure 00310002
Figure 00310002

Schritt 2. 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol:Step 2. 4- (3-carboxy-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene:

Ein Gemisch von 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,2 g), KOH (0,33 g) und Wasser (5 ml) in MeOH (45 ml) wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt und dann bei der Rückflusstemp. für 4 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und das wässrige Gemisch wurde mit einer 1N HCl-Lösung sauer eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,04 g) zu ergeben.A mixture of 4- (3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (1.2 g), KOH (0.33 g) and water (5 ml) in MeOH (45 ml) was added at room temp. stirred overnight and then at the reflux temp. heated for 4 h. The resulting mixture was brought to room temp. cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (50 ml) and the aqueous mixture was made acidic with a 1N HCl solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4- (3-carboxy-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (1.04 g).

Figure 00320001
Figure 00320001

Schritt 3. 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol:Step 3. 4- (3- (N -methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene:

Zu einer Lösung von 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (0,50 g, 1,75 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) wurde SOCl2 (0,64 ml, 8,77 mmol) portionsweise gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der Rückflusstemp. für 18 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden in CH2Cl2 (3 ml) gelöst, dann wurde die resultierende Lösung mit einer Methylaminlösung (2,0 M in THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) in portionsweise (VORSICHT: Gasentwicklung) behandelt und bei Raumtemp. für 4 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer 1N NaOH-Lösung behandelt, dann mit CH2Cl2 (25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol als einen gelben Feststoff (0,50 g, 95 %) zu ergeben.To a solution of 4- (3-carboxy-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (0.50 g, 1.75 mmol) in CH 2 Cl 2 (12 mL) was added SOCl 2 (0.64 mL, 8, 77 mmol) in portions. The resulting solution was at the reflux temp. heated for 18 h, at room temp. cooled and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow solids were dissolved in CH 2 Cl 2 (3 mL), then the resulting solution was treated with a methylamine solution (2.0 M in THF, 3.5 mL, 7.02 mmol) in portions (CAUTION: gas evolution) and at room temp. stirred for 4 h. The resulting mixture was treated with a 1N NaOH solution, then extracted with CH 2 Cl 2 (25 ml). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4- (3- (N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene as a yellow solid (0.50 g, 95%). to surrender.

Figure 00330001
Figure 00330001

Schritt 4. 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin:Step 4. 4- (3- (N -methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline:

Eine Aufschlämmung von 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (0,78 g, 2,60 mmol) und 10 % Pd/C (0,20 g) in EtOH (55 ml) wurde unter 1 atm H2 (Ballon) für 2,5 d gerührt, dann wurde es durch ein Polster aus Celite® filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin als einen gebrochen-weißen Feststoff (0,68 g, 96 %) zu ergeben: TLC (0,1 % Et3N/99,9 EtOAc) Rf 0,36.A slurry of 4- (3- (N -methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (0.78 g, 2.60 mmol) and 10% Pd / C (0.20 g) in EtOH (55 mL was stirred under 1 atm of H 2 (balloon) for 2.5 d, then it became filtered through a pad of Celite ®. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give 4- (3- (N -methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline as a off-white solid (0.68 g, 96%): TLC (0.1%). Et 3 N / 99.9 EtOAc) R f 0.36.

A9. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von ω-Alkylphthalimidenthaltenden Anilinen. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion

Figure 00330002
A9. General procedure for the preparation of ω-alkyl phthalimide-containing anilines. Synthesis of 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione
Figure 00330002

Schritt 1. Synthese von 5-(4-Nitrophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion:Step 1. Synthesis of 5- (4-nitrophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione:

Eine Aufschlämmung von 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion (A3 Schritt 2; 1,0 g, 3,52 mmol) und NaH (0,13 g, 5,27 mmol) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt, dann mit Methyliodid (0,3 ml, 4,57 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann auf °C gekühlt und mit Wasser (10 ml) gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um 5-(4-Nitrophenoxy)-2- methylisoindolin-1,3-dion als einen leuchtend gelben Feststoff (0,87 g, 83 %) zu ergeben: TLC (35 % EtOAc/65 % Hexan) Rf 0,61.A slurry of 5- (4-nitrophenoxy) isoindoline-1,3-dione (A3 Step 2, 1.0 g, 3.52 mmol) and NaH (0.13 g, 5.27 mmol) in DMF (15 mL ) was at room temp. stirred for 1 h, then treated with methyl iodide (0.3 mL, 4.57 mmol). The resulting mixture was stirred at room temp. Stirred overnight, then cooled to ° C and cooled with water (10 ml). The resulting solids were collected and dried under reduced pressure to give 5- (4-nitrophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione as a bright yellow solid (0.87 g, 83%): TLC (35%). EtOAc / 65% hexane) R f 0.61.

Figure 00340001
Figure 00340001

Schritt 2. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion:Step 2. Synthesis of 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione:

Eine Aufschlämmung von Nitrophenoxy-2-methylisoindolin-1,3-dion (0,87 g, 2,78 mmol) und 10 % Pd/C (0,10 g) in MeOH wurde unter 1 atm H2 (Ballon) über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden in EtOAc (3 ml) gelöst und durch einen Stopfen aus SiO2 (60 % EtOAc/40 % Hexan) filtriert, um 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff (0,67 g, 86 %) zu ergeben: TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,27.A slurry of nitrophenoxy-2-methylisoindoline-1,3-dione (0.87 g, 2.78 mmol) and 10% Pd / C (0.10 g) in MeOH became under 1 atm of H 2 (balloon) overnight touched. The resulting mixture was then filtered through a pad of Celite ® and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow solids were dissolved in EtOAc (3 mL) and filtered through a pad of SiO 2 (60% EtOAc / 40% hexane) to give 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione as a yellow solid (0.67 g, 86%): TLC (40% EtOAc / 60% hexane) R f 0.27.

A10. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Carbamoylaryl-Anilinen durch Reaktion von ω-Alkoxycarbonylaryl-Vorläufern mit Aminen. Synthese von 4-(2-(N-2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin

Figure 00340002
A10. General procedure for the synthesis of ω-carbamoylaryl-anilines by reaction of ω-alkoxycarbonylaryl precursors with amines. Synthesis of 4- (2- (N-2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline
Figure 00340002

Schritt 1. Synthese von 4-Chlor-2-(N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridinStep 1. Synthesis of 4-chloro-2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridine

Zu einer Lösung von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-HCl-Salz (Verfahren A2, Schritt 2; 1,01 g, 4,86 mmol) in THF (20 ml) wurde 4-(2-Aminoethyl)morpholin (2,55 ml, 19,4 mmol) tropfenweise gegeben und die resultierende Lösung wurde bei der Rückflusstemp. für 20 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit Wasser (50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-2-(N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridin als ein gelbes Öl (1,25 g, 95 %) zu ergeben: TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf 0,50.To a solution of methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate HCl salt (Method A2, Step 2; 1.01 g, 4.86 mmol) in THF (20 mL) was added 4- (2-aminoethyl) morpholine ( 2.55 mL, 19.4 mmol) was added dropwise and the resulting solution was taken at the reflux temp. heated for 20 h, at room temp. cooled and treated with water (50 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridine as a yellow oil (1.25 g, 95%). TLC (10% MeOH / 90% EtOAc) R f 0.50.

Figure 00350001
Figure 00350001

Schritt 2. Synthese von 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilinStep 2. Synthesis of 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline

Eine Lösung von 4-Aminophenol (0,49 g, 4,52 mmol) und Kalium-tert-butoxid (0,53 g, 4,75 mol) in DMF (8 ml) wurde bei Raumtemp. für 2 h gerührt, wurde dann aufeinanderfolgend behandelt mit 4-Chlor-2-(N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridin (1,22 g, 4,52 mmol) und K2CO3 (0,31 g, 2,26 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei 75 °C über Nacht erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und zwischen EtOAc (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (25 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 25 ml) gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden braunen Feststoffe wurden durch Säulenchromatographie (58 g; Gradient von 100 % EtOAc bis 25 % MeOH/75 % EtOAc) gereinigt, um 4-(2-(N-2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin (1,0 g, 65 %) zu ergeben: TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf 0,32.A solution of 4-aminophenol (0.49 g, 4.52 mmol) and potassium tert -butoxide (0.53 g, 4.75 mol) in DMF (8 mL) was added at room temp. stirred for 2 h, was then treated sequentially with 4-chloro-2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridine (1.22 g, 4.52 mmol) and K 2 CO 3 (0, 31 g, 2.26 mmol). The resulting mixture was heated at 75 ° C overnight, at room temp. cooled and partitioned between EtOAc (25 mL) and a saturated NaCl solution (25 mL). The aqueous layer was back-extracted with EtOAc (25 mL). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution (3 x 25 ml) and concentrated under reduced pressure. The resulting brown solids were purified by column chromatography (58 g, gradient from 100% EtOAc to 25% MeOH / 75% EtOAc) to give 4- (2- (N-2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline ( 1.0 g, 65%): TLC (10% MeOH / 90% EtOAc) R f 0.32.

A11. Allgemeines Verfahren zur Reduktion von Nitroarenen zu Arylaminen. Synthese von 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin.

Figure 00360001
A11. General procedure for the reduction of nitroarenes to arylamines. Synthesis of 4- (3-carboxyphenoxy) aniline.
Figure 00360001

Eine Aufschlämmung von 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol (5,38 g, 20,7 mmol) und 10 % Pd/C (0,50 g) in MeOH (120 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) für 2 d gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert, dann unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin als einen braunen Feststoff (2,26 g, 48 %) zu ergeben: TLC (10 % MeOH/90 % CH2Cl2) Rf 0,44 (Streifenbildung).A slurry of 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene (5.38 g, 20.7 mmol) and 10% Pd / C (0.50 g) in MeOH (120 mL) was added under H 2 atmosphere (Balloon) for 2 d stirred. The resulting mixture was filtered through a pad of celite ®, then concentrated under reduced pressure to give 4- (3-carboxyphenoxy) aniline as a brown solid (2.26 g, 48%) of: TLC (10% MeOH / 90 % CH 2 Cl 2 ) R f 0.44 (banding).

A12. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Isoindolinon-enthaltenden Anilinen. Synthese von 4-(1-Oxosioindolin-5-yloxy)anilin

Figure 00360002
A12. General procedure for the synthesis of isoindolinone-containing anilines. Synthesis of 4- (1-oxosioindolin-5-yloxy) aniline
Figure 00360002

Schritt 1. Synthese von 5-Hydroxyisoindolin-1-onStep 1. Synthesis of 5-Hydroxyisoindolin-1-one

Zu einer Lösung von 5-Hydroxyphthalimid (19,8 g, 121 mmol) in AcOH (500 ml) wurde langsam Zinkstaub (47,6 g, 729 mmol) portionsweise gegeben, dann wurde das Gemisch bei der Rückflusstemp. für 40 min erhitzt, heiß filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die Reaktion wurde im gleichen Maßstab wiederholt und der vereinigte ölige Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie (1,1 kg SiO2; Gradient von 60 % EtOAc/40 % Hexan bis 25 % MeOH/75 % EtOAc), um 5-Hydroxyisoindolin-1-on (3,77 g) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,17; HPLC ES-MS m/z 150 ((M+H)+).To a solution of 5-hydroxyphthalimide (19.8 g, 121 mmol) in AcOH (500 mL) was added zinc dust (47.6 g, 729 mmol) portionwise, then the mixture was refluxed. heated for 40 min, filtered hot and concentrated under reduced pressure. The reaction was repeated on an equal scale and the combined oily residue was purified by column chromatography (1.1 kg SiO 2 , gradient from 60% EtOAc / 40% hexane to 25% MeOH / 75% EtOAc) to give 5-hydroxyisoindoline-1. on (3.77 g): TLC (100% EtOAc) R f 0.17; HPLC ES-MS m / z 150 ((M + H) + ).

Figure 00370001
Figure 00370001

Schritt 2. Synthese von 4-(1-Isoindolinon-5-yloxy)-1-nitrobenzolStep 2. Synthesis of 4- (1-isoindolinon-5-yloxy) -1-nitrobenzene

Zu einer Aufschlämmung von NaH (0,39 g, 16,1 mmol) in DMF bei 0 °C wurde 5-Hydroxyisoindolin-1-on (2,0 g, 13,4 mmol) portionsweise gegeben. Man ließ die resultierende Aufschlämmung auf Raumtemp. erwärmen und es wurde für 45 min gerührt, dann wurde 4-Fluor-1-nitrobenzol zugegeben und dann wurde das Gemisch bei 70 °C für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit Wasser behandelt bis sich ein Präzipitat bildete. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt, um 4-(1-Isoindolinon-5-yloxy)-1-nitrobenzol als einen dunkelgelben Feststoff (3,23 g, 89 %) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,35.To a slurry of NaH (0.39 g, 16.1 mmol) in DMF at 0 ° C was added 5-hydroxyisoindolin-1-one (2.0 g, 13.4 mmol) portionwise. The resulting slurry was allowed to reach room temp. was heated and stirred for 45 minutes, then 4-fluoro-1-nitrobenzene was added and then the mixture was heated at 70 ° C for 3 hours. The mixture was cooled to 0 ° C and treated dropwise with water until a precipitate formed. The resulting solids were collected to give 4- (1-isoindolinone-5-yloxy) -1-nitrobenzene as a dark yellow solid (3.23 g, 89%): TLC (100% EtOAc) R f 0.35.

Figure 00370002
Figure 00370002

Schritt 3. Synthese von 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilinStep 3. Synthesis of 4- (1-oxoisoindolin-5-yloxy) aniline

Eine Aufschlämmung von 4-(1-Isoindolinon-5-yloxy)-1-nitrobenzol (2,12 g, 7,8 mmol) und 10 % Pd/C (0,20 g) in EtOH (50 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) für 4 h gerührt, dann durch ein Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin als einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,15.A slurry of 4- (1-isoindolinone-5-yloxy) -1-nitrobenzene (2.12 g, 7.8 mmol) and 10% Pd / C (0.20 g) in EtOH (50 mL) was added under a H 2 atmosphere (balloon) for 4 h, then filtered through a pad of Celite ® filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (1-oxoisoindolin-5-yloxy) aniline as a dark yellow solid: TLC (100% EtOAc) R f 0.15.

A13. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Carbamoyl-Anilinen über EDCI-vermittelte Amidbildung, gefolgt durch Nitroarenreduktion. Synthese von 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin.

Figure 00380001
A13. General procedure for the synthesis of ω-carbamoyl anilines via EDCI-mediated amide formation, followed by nitroarene reduction. Synthesis of 4- (3-N-methylcarbamoylphenoxy) aniline.
Figure 00380001

Schritt 1. Synthese von 4-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-nitrobenzolStep 1. Synthesis of 4- (3-ethoxycarbonylphenoxy) -1-nitrobenzene

Ein Gemisch von 4-Fluor-1-nitrobenzol (16 ml, 150 mmol), Ethyl-3-hydroxybenzoat (25 g, 150 mmol) und K2CO3 (41 g, 300 mmol) in DMF (125 ml) wurde bei der Rückflusstemp. über Nacht erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit Wasser (250 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (10 % EtOAc/90 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-nitrobenzol als ein Öl (38 g) zu ergeben.A mixture of 4-fluoro-1-nitrobenzene (16 mL, 150 mmol), ethyl 3-hydroxybenzoate (25 g, 150 mmol) and K 2 CO 3 (41 g, 300 mmol) in DMF (125 mL) was added the reflux temp. heated overnight, at room temp. cooled and treated with water (250 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 150 mL). The combined organic phases were washed successively with water (3 × 100 ml) and a saturated NaCl solution (2 × 100 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (10% EtOAc / 90% hexane) to give 4- (3-ethoxycarbonylphenoxy) -1-nitrobenzene as an oil (38 g).

Figure 00380002
Figure 00380002

Schritt 2. Synthese von 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzolStep 2. Synthesis of 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene

Zu einem kräftig gerührten Gemisch von 4-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-nitrobenzol (5,14 g, 17,9 mmol) in einer 3:1 THF/Wasser-Lösung (75 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (1,50 g, 35,8 mmol) in Wasser (36 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50 °C über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt, unter verringertem Druck konzentriert und auf pH-Wert 2 mit 1M HCl- Lösung eingestellt. Die resultierenden hellgelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Hexan gewaschen, um 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol (4,40 g, 95 %) zu ergeben.To a vigorously stirred mixture of 4- (3-ethoxycarbonylphenoxy) -1-nitrobenzene (5.14 g, 17.9 mmol) in a 3: 1 THF / water solution (75 mL) was added a solution of LiOH · H 2 Add O (1.50 g, 35.8 mmol) in water (36 ml). The resulting mixture was heated at 50 ° C overnight, then at room temp. cooled, concentrated under reduced pressure and adjusted to pH 2 with 1M HCl solution. The resulting light yellow solids were removed by filtration and washed with hexane to give 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene (4.40 g, 95%).

Figure 00390001
Figure 00390001

Schritt 3. Synthese von 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzolStep 3. Synthesis of 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene

Ein Gemisch von 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI·HCl (3,63 g, 18,6 mmol), N-Methylmorpholin (1,6 ml, 14,5 mmol) und Methylamin (2,0 M in THF; 8 ml, 16 mmol) in CH2Cl2 (45 ml) wurde bei Raumtemp. für 3 d gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und das resultierende Gemisch wurde mit 1 M HCl-Lösung (50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol als ein Öl (1,89 g) zu ergeben.A mixture of 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene (3.72 g, 14.4 mmol), EDCI · HCl (3.63 g, 18.6 mmol), N-methylmorpholine (1.6 mL, 14.5 mmol) and methylamine (2.0 M in THF, 8 mL, 16 mmol) in CH 2 Cl 2 (45 mL) was added at room temp. stirred for 3 d, then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc (50 ml) and the resulting mixture was extracted with 1 M HCl solution (50 ml). The aqueous layer was back-extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with a saturated NaCl solution (50 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene as an oil (1.89 g).

Figure 00390002
Figure 00390002

Schritt 4. Synthese von 4(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilinStep 4. Synthesis of 4 (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline

Eine Aufschlämmung von 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol (1,89 g, 6,95 mmol) und 5 % Pd/C (0,24 g) in EtOAc (20 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (5 % MeOH/95 % CH2Cl2) gereinigt. Das resultierende Öl verfestigte sich unter Vakuum über Nacht, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin als einen gelben Feststoff (0,95 g, 56 %) zu ergeben.A slurry of 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene (1.89 g, 6.95 mmol) and 5% Pd / C (0.24 g) in EtOAc (20 mL) was added a H 2 atmosphere (balloon) stirred overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite ® and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (5% MeOH / 95% CH 2 Cl 2 ). The resulting oil solidified under vacuum overnight to give 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline as a yellow solid (0.95 g, 56%).

A14. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Carbamoyl-Anilinen über EDCI-vermittelte Amidbildung, gefolgt durch Nitroarenreduktion. Synthese von 4-(3-(5-Methylcarbamoyl)pyridyloxy)anilin

Figure 00400001
A14. General procedure for the synthesis of ω-carbamoyl anilines via EDCI-mediated amide formation, followed by nitroarene reduction. Synthesis of 4- (3- (5-methylcarbamoyl) pyridyloxy) aniline
Figure 00400001

Schritt 1. Synthese von 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzolStep 1. Synthesis of 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene

Zu einer Aufschlämmung von NaH (0,63 g, 26,1 mmol) in DMF (20 ml) wurde eine Lösung von Methyl-5-hydroxynicotinat (2,0 g, 13,1 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde zu einer Lösung von 4-Fluornitrobenzol (1,4 ml, 13,1 mmol) in DMF (10 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 70 °C über Nacht erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit MeOH (5 ml), gefolgt von Wasser (50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)1-nitrobenzol (0,60 g) zu ergeben.To a slurry of NaH (0.63g, 26.1mmol) in DMF (20ml) was added a solution of Methyl 5-hydroxynicotinate (2.0 g, 13.1 mmol) in DMF (10 mL). The resulting mixture became a solution of 4-fluoronitrobenzene (1.4 mL, 13.1 mmol) in DMF (10 mL) and the resulting Mixture was at 70 ° C overnight heated, at room temp. chilled and treated with MeOH (5 mL) followed by water (50 mL). The resulting Mixture was extracted with EtOAc (100 mL). The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (30% EtOAc / 70% hexane) to give 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.60 g).

Figure 00400002
Figure 00400002

Schritt 2. Synthese von 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilinStep 2. Synthesis of 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline

Eine Aufschlämmung von 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol (0,60 g, 2,20 mmol) und 10 % Pd/C in MeOH/EtOAc wurde unter H2-Atmosphäre (Ballon) für 72 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 10 % EtOAc/90 % Hexan bis 30 EtOAc/70 % Hexan bis 50 % EtOAc/50 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)-pyridyloxy)anilin (0,28 g, 60 %): 1H-NMR (CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).A slurry of 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.60 g, 2.20 mmol) and 10% Pd / C in MeOH / EtOAc was added under H 2 atmosphere (balloon) Stirred for 72 h. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (gradient from 10% EtOAc / 90% hexanes to 30% EtOAc / 70% hexanes to 50% EtOAc / 50% hexanes) to give 4- (3- (5-methoxycarbonyl) -pyridyloxy) aniline (0 , 28 g, 60%): 1 H-NMR (CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 6.71 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.73 (1H) , 8.51 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).

A15. Synthese eines Anilins über elektrophile Nitrierung, gefolgt durch Reduktion. Synthese von 4-(3-Methylsulfamoylphenoxy)anilin.

Figure 00410001
A15. Synthesis of aniline via electrophilic nitration followed by reduction. Synthesis of 4- (3-methylsulfamoylphenoxy) aniline.
Figure 00410001

Schritt 1. Synthese von N-Methyl-3-brombenzolsulfonamidStep 1. Synthesis of N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide

Zu einer Lösung von 3-Brombenzolsulfonylchlorid (2,5 g, 11,2 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0 °C Methylamin (2,0 M in THF; 28 ml, 56 mmol) gegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. erwärmen und sie wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde zwischen EtOAc (25 ml) und einer 1 M HCl-Lösung (25 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde rückextrahiert mit EtOAc (2 × 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (2 × 25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-Methyl-3-brombenzolsulfonamid als einen weißen Feststoff (2,8 g, 99 %) zu ergeben.To a solution of 3-bromobenzenesulfonyl chloride (2.5 g, 11.2 mmol) in THF (15 mL) at 0 ° C was added methylamine (2.0 M in THF, 28 mL, 56 mmol). The resulting solution was allowed to reach room temp. warm and she was at room temp. stirred overnight. The resulting mixture was partitioned between EtOAc (25 mL) and a 1 M HCl solution (25 mL). The aqueous phase was back-extracted with EtOAc (2 × 25 ml). The combined organic phases were washed sequentially with water (2 x 25 mL) and a saturated NaCl solution (25 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide as a white solid ( 2.8 g, 99%).

Figure 00420001
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Schritt 2. Synthese von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)benzolStep 2. Synthesis of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) benzene

Zu einer Aufschlämmung von Phenol (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) und CuI (4 g, 20 mmol) in DMF (25 ml) wurde N-Methyl-3-brombenzolsulfonamid (2,5 g, 10 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur über Nacht gerührt, auf Raumtemp. abgekühlt und zwischen EtOAc (50 ml) und einer 1N HCl-Lösung (50 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (2 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Ölrückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 EtOAc/70 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)-phenyloxy)benzol (0,30 g) zu ergeben.To a slurry of phenol (1.9 g, 20 mmol), K 2 CO 3 (6.0 g, 40 mmol) and CuI (4 g, 20 mmol) in DMF (25 mL) was added N-methyl-3- bromobenzenesulfonamide (2.5 g, 10 mmol) and the resulting mixture was stirred at reflux temperature overnight, at room temp. cooled and partitioned between EtOAc (50 mL) and 1N HCl solution (50 mL). The aqueous layer was back-extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed successively with water (2 × 50 ml) and a saturated NaCl solution (50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residual oil was purified by column chromatography (30% EtOAc / 70% hexane) to give 4- (3- (N-methylsulfamoyl) -phenyloxy) benzene (0.30 g).

Figure 00420002
Figure 00420002

Schritt 3. Synthese von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)-1-nitrobenzolStep 3. Synthesis of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) -1-nitrobenzene

Zu einer Lösung von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)benzol (0,30 g, 1,14 mmol) in TFA (6 ml) wurde bei –10 °C NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol) über 5 min portionsweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –10 °C für 1 h gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemp. erwärmen und sie wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (10 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (10 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)-1-nitrobenzol (0,20 g) zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übernommen.To a solution of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) benzene (0.30 g, 1.14 mmol) in TFA (6 mL) at -10 ° C was added NaNO 2 (0.097 g, 1.14 mmol ) was added portionwise over 5 min. The resulting solution was stirred at -10 ° C for 1 h, then allowed to warm to room temp. and it was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc (10 ml) and water (10 ml). The organic phase was washed successively with water (10 ml) and saturated NaCl solution (10 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) -1-nitrobenzene (0.20 g). This material was taken over in the next step without further purification.

Figure 00430001
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Schritt 4. Synthese von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilinStep 4. Synthesis of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline

Eine Aufschlämmung von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)-1-nitrobenzol (0,30 g) und 10 % Pd/C (0,030 g) in EtOAc (20 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin (0,070 g) zu ergeben.A slurry of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) -1-nitrobenzene (0.30g) and 10% Pd / C (0.030g) in EtOAc (20ml) was added under an H 2 atmosphere (balloon ) stirred overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite ®. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (30% EtOAc / 70% hexane) to give 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline (0.070 g).

A16. Modifikaiton von ω-Ketonen. Synthese von 4-(4-(1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz.

Figure 00430002
A16. Modification of ω-ketones. Synthesis of 4- (4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt.
Figure 00430002

Zu einer Aufschlämmung von 4-(4-Acetylphenoxy)anilin-HCl-Salz (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren A13, Schritt 4; 1,0 g, 3,89 mmol) in einem Gemisch aus EtOH (10 ml) und Pyridin (1,0 ml) wurde O-Methylhydroxylamin-HCl-Salz (0,65 g, 7,78 mmol, 2.0 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der Rückflusstemperatur für 30 min erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit Wasser (10 ml) verrieben und mit Wasser gewaschen, um 4-(4-(1-(N- Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz als einen gelben Feststoff (0,85 g) zu ergeben: TLC (50 % EtOAc/50 % Petrolether), Rf 0,78; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).To a slurry of 4- (4-acetylphenoxy) aniline HCl salt (prepared in a manner analogous to that in Method A13, Step 4; 1.0 g, 3.89 mmol) in a mixture of EtOH (10 mL) and Pyridine (1.0 mL) was added to O-methylhydroxylamine HCl salt (0.65 g, 7.78 mmol, 2.0 equiv.). The resulting solution was heated at the reflux temperature for 30 minutes, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting solids were triturated with water (10 ml) and washed with water to give To give 4- (4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt as a yellow solid (0.85 g): TLC (50% EtOAc / 50% petroleum ether), R f 0.78; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.90 (s, 3H), 5.70 (s, 3H), HPLC-MS m / z 257 ((M + H) + ).

A17. Synthese von N-(ω-Silyloxyalkyl)amiden. Synthese von 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin.

Figure 00440001
A17. Synthesis of N- (ω-silyloxyalkyl) amides. Synthesis of 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline.
Figure 00440001

Schritt 1. 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamidStep 1. 4-Chloro-N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylpyridine-2-carboxamide

Zu einer Lösung von 4-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-carboxamid (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren A2, Schritt 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurde Triisopropylsilylchlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 Äquiv.) und Imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 Äquiv.) gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde für 3 h bei Raumtemp. gerührt, dann wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und EtOAc (10 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert unter verringertem Druck, um 4-Chlor-2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethyl)pyridincarboxamid als ein orange-farbenes Öl (2,32 g, 88 %) zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.To a solution of 4-chloro-N- (2-hydroxyethyl) pyridine-2-carboxamide (prepared in a manner analogous to that in Method A2, step 3b, 1.5 g, 7.4 mmol) in anhydrous DMF (7 mL ) was added triisopropylsilyl chloride (1.59 g, 8.2 mmol, 1.1 equiv.) and imidazole (1.12 g, 16.4 mmol, 2.2 equiv.). The resulting yellow solution was stirred for 3 h at room temp. stirred, then it was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10 ml) and EtOAc (10 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 10 mL). The combined organic phases were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethyl) pyridinecarboxamide as an orange oil (2.32 g, 88%) result. This material was used in the next step without further purification.

Figure 00440002
Figure 00440002

Schritt 2. 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilinStep 2. 4- (4- (2- (N- (2-Triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline

Zu einer Lösung von 4-Hydroxyanilin (0,70 g, 6,0 mmol) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 Äquiv.) in einer Portion gegeben, wodurch eine Exotherme bewirkt wurde. Als dieses Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde eine Lösung von 4-Chlor-2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethyl)pyridincarboxamid (2,32 g, 6 mmol, 1 Äquiv.) in DMF (4 ml), gefolgt von K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 Äquiv.) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 80 °C über Nacht erhitzt. Eine zusätzliche Portion Kalium-tert-butoxid (0,34 g, 3 mmol, 0,5 Äquiv.) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde bei 80 °C zusätzliche 4 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, dann wurde Wasser (ungefähr 1 ml) langsam tropfenweise zugegeben. Die organische Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der braune ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; 30 % EtOAc/70 % Petrolether) gereinigt, um 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin als ein klares, hellbraunes Öl (0,99 g, 38 %) zu ergeben.To a solution of 4-hydroxyaniline (0.70 g, 6.0 mmol) in anhydrous DMF (8 mL) was added potassium tert -butoxide (0.67 g, 6.0 mmol, 1.0 equiv.) In a Portion, whereby an exotherm was effected. When this mixture was cooled to room temperature, a solution of 4-chloro-2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethyl) pyridinecarboxamide (2.32 g, 6 mmol, 1 equiv.) In DMF (4 mL) was followed of K 2 CO 3 (0.42 g, 3.0 mmol, 0.50 equiv.). The resulting mixture was heated at 80 ° C overnight. An additional portion of potassium tert-butoxide (0.34 g, 3 mmol, 0.5 equiv.) Was then added and the mixture was stirred at 80 ° C for additional 4 h. The mixture was cooled to 0 ° C with an ice / water bath, then water (about 1 ml) was slowly added dropwise. The organic layer was extracted with EtOAc (3 x 10 mL). The combined organic layers were washed with a saturated NaCl solution (20 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The brown oily residue was purified by column chromatography (SiO 2 ; 30% EtOAc / 70% petroleum ether) to give 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline as a clear, light brown oil (O, m.p. 99 g, 38%).

A18. Synthese von 2-Pyridincarboxylatestern über Oxidation von 2-Methylpyridinen. Synthese von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin.

Figure 00450001
A18. Synthesis of 2-pyridinecarboxylate esters via oxidation of 2-methylpyridines. Synthesis of 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline.
Figure 00450001

Schritt 1. 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol.Step 1. 4- (5- (2-Methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene.

Ein Gemisch von 5-Hydroxy-2-methylpyridin (10,0 g, 91,6 mmol), 1-Fluor-4-nitrobenzol (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 Äquiv.), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 Äquiv.) in DMF (100 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (200 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (2 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol als einen braunen Feststoff (12,3 g) zu ergeben.A mixture of 5-hydroxy-2-methylpyridine (10.0 g, 91.6 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzene (9.8 mL, 91.6 mmol, 1.0 equiv.), K 2 CO 3 (25 g, 183 mmol, 2.0 equiv.) In DMF (100 mL) was heated at reflux temperature overnight. The resulting mixture was cooled to room temperature, treated with water (200 ml) and extracted with EtOAc (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed successively with water (2 x 100 mL) and a saturated NaCl solution (100 mL), dried (MgSO 4 ), and concentrated under reduced pressure to give 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy). 1-nitrobenzene as a brown solid (12.3 g).

Figure 00460001
Figure 00460001

Schritt 2. Synthese von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol.Step 2. Synthesis of 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene.

Ein Gemisch von 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)1-nitrobenzol (1,70 g, 7,39 mmol) und Selendioxid (2,50 g, 22,2 mmol, 3,0 Äquiv.) in Pyridin (20 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur für 5 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer konz. HCl-Lösung (7 ml) behandelt, dann bei der Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und einer 1N NaOH-Lösung (50 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (2 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; 50 % EtOAc/50 % Hexan) gereinigt, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol (0,70 g) zu ergeben.A mixture of 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (1.70 g, 7.39 mmol) and selenium dioxide (2.50 g, 22.2 mmol, 3.0 equiv.) In pyridine (20 ml) was heated at the reflux temperature for 5 h, then cooled to room temperature. The resulting slurry was filtered, then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (100 ml). The solution was treated with a conc. HCl solution (7 ml), then heated at the reflux temperature for 3 h, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc (50 mL) and a 1N NaOH solution (50 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic layers were washed successively with water (2 x 50 ml) and a saturated NaCl solution (50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , 50% EtOAc / 50% hexane) to give 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.70 g).

Figure 00470001
Figure 00470001

Schritt 3. Synthese von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin.Step 3. Synthesis of 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline.

Eine Aufschlämmung von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol (0,50 g) und 10 % Pd/C (0,050 g) in einem Gemisch aus EtOAc (20 ml) und MeOH (5 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) über Nacht angeordnet. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; 70 % EtOAc/30 % Hexan) gereinigt, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,40 g) zu ergeben.A slurry of 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.50 g) and 10% Pd / C (0.050 g) in a mixture of EtOAc (20 mL) and MeOH (5 mL). was placed under a H 2 atmosphere (balloon) overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite ® and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , 70% EtOAc / 30% hexane) to give 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline (0.40 g).

A19. Synthese von ω-Sulfonylphenylanilinen. Synthese von 4-(4-Methylsulfonylphenyoxy)anilin.

Figure 00470002
A19. Synthesis of ω-sulfonylphenylanilines. Synthesis of 4- (4-methylsulfonylphenyoxy) aniline.
Figure 00470002

Schritt 1. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol:Step 1. 4- (4-Methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene:

Zu einer Lösung von 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol (2,0 g, 7,7 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) wurde bei 0 °C langsam m-CPBA (57–86 %, 4,0 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N NaOH-Lösung (25 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit 1N NaOH-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol als einen Feststoff (2,1 g) zu ergeben.To a solution of 4- (4-methylthiophenoxy) -1-nitrobenzene (2.0 g, 7.7 mmol) in CH 2 Cl 2 (75 mL) at 0 ° C was slowly added m-CPBA (57-86%). 4.0 g) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was treated with 1N NaOH solution (25 ml). The organic layer was washed successively with 1N NaOH solution (25 ml), water (25 ml) and a saturated NaCl solution (25 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4- (4-methylsulfonylphenoxy ) -1-nitrobenzene as a solid (2.1 g).

Schritt 2. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin:Step 2. 4- (4-Methylsulfonylphenoxy) -1-aniline:

4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art wie in dem Verfahren A18, Schritt 3, beschrieben, reduziert.4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene to the aniline in an analogous manner as in procedure A18, step 3, described, reduced.

B. Synthese von Harnstoffvorläufern B1. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Isocyanaten aus Anilinen unter Verwendung von CDI. Synthese von 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat.

Figure 00480001
B. Synthesis of urea precursors B1. General procedure for the synthesis of isocyanates from anilines using CDI. Synthesis of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate.
Figure 00480001

Schritt 1. Synthese von 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin-HCl-SalzStep 1. Synthesis of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline HCl salt

Zu einer Lösung von 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin (64 g, 267 mmol) in Et2O (500 ml) wurde eine HCl-Lösung (1 M in Et2O; 300 ml) tropfenweise gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Das resultierende rosa-weiße Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und mit Et2O (50 ml) gewaschen, um 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin-HCl-Salz (73 g, 98 %) zu ergeben.To a solution of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline (64 g, 267 mmol) in Et 2 O (500 mL) was added dropwise an HCl solution (1M in Et 2 O, 300 mL) and the resulting Mixture was at room temp. stirred for 16 h. The resulting pink-white precipitate was removed by filtration and washed with Et 2 O (50 mL) to give 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline HCl salt (73 g, 98%).

Figure 00480002
Figure 00480002

Schritt 2. Synthese von 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanatStep 2. Synthesis of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate

Eine Suspension von 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin-HCl-Salz (36,8 g, 133 mmol) in Toluol (278 ml) wurde mit Trichlormethylchlorformiat tropfenweise behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. für 18 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (500 ml) behandelt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (500 ml) behandelt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Das CH2Cl2-Behandlungs/Konzentrations-Protokoll wurde wiederholt und resultierendes bernsteinfarbenes Öl wurde bei –20 °C für 16 h aufbewahrt, um 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat als einen gelbbraunen Feststoff (35,1 g, 86 %) zu erhalten: GC-MS m/z 265 (M+).A suspension of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline HCl salt (36.8 g, 133 mmol) in toluene (278 mL) was treated dropwise with trichloromethyl chloroformate and the resulting mixture was stirred at reflux temp. heated for 18 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with toluene (500 ml), then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with CH 2 Cl 2 (500 ml), then concentrated under reduced pressure. The CH 2 Cl 2 treatment / concentration protocol was repeated and resulting amber oil was stored at -20 ° C for 16 h to give 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate as a tan solid (35.1 g, 86%) %): GC-MS m / z 265 (M + ).

C. Verfahren zur Harnstoffbildung C1a. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff

Figure 00490001
C. Process for the formation of urea C1a. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea
Figure 00490001

Eine Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (14,60 g, 65,90 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (Verfahren A2, Schritt 4; 16,0 g, 65,77 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) bei 0 °C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 22 h gerührt. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, dann mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) gewaschen und unter verringertem Druck (ungefähr 1 mmHg) getrocknet, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen gebrochen weißen Feststoff (28,5 g, 93 %) zu ergeben: Schmp. 207–209 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).A solution of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (14.60 g, 65.90 mmol) in CH 2 Cl 2 (35 mL) was added dropwise to a suspension of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) - 4-pyridyloxy) aniline (Method A2, Step 4; 16.0 g, 65.77 mmol) in CH 2 Cl 2 (35 mL) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temp. stirred for 22 h. The resulting yellow solids were removed by filtration, then washed with CH 2 Cl 2 (2 x 30 mL) and dried under reduced pressure (approximately 1 mm Hg) to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea as an off-white solid (28.5 g, 93%): mp 207-209 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.62 (m, 4H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.77 (br d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC ES-MS m / z 465 ((M + H) + ).

C1b. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff

Figure 00500001
C1b. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea
Figure 00500001

Eine Lösung von 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (Verfahren B1, Schritt 2; 8,0 g, 30,1 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (Verfahren A2, Schritt 4; 7,0 g, 28,8 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) bei 0 °C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, dann mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen und unter verringertem Druck (ungefähr 1 mmHg) bei 40 °C getrocknet, um N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen blass-gelben Feststoff (13,2 g, 90 %) zu ergeben: Schmp. 203–205 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).A solution of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (Method B1, Step 2, 8.0 g, 30.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (80 mL) was added dropwise to a solution of 4- (2-chloro). (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (Method A2, step 4, 7.0 g, 28.8 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 mL) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temp. stirred for 16 h. The resulting yellow solids were removed by filtration, then washed with CH 2 Cl 2 (2 x 50 mL) and dried under reduced pressure (approximately 1 mmHg) at 40 ° C to give N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea as a pale yellow solid (13.2g, 90%): mp 203-205 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.58 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.77 (br d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC ES-MS m / z 509 ((M + H) + ).

C1c. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methyl-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff

Figure 00500002
C1c. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-methyl-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea
Figure 00500002

Eine Lösung von 2-Methyl-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilin (Verfahren A5; 0,11 g, 0,45 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde mit Et3N (0,16 ml) und 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (0,10 g, 0,45 mmol) behandelt. Die resultierende braune Lösung wurde bei Raumtemp. für 6 d gerührt, dann wurde sie mit Wasser (5 ml) behandelt. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (3 × 5 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methyl-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff als ein braunes Öl (0,11 g, 0,22 mmol) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=2,6 Hz, 1H), 7,62 (scheinb. d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J=5,2 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).A solution of 2-methyl-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) aniline (Method A5, 0.11 g, 0.45 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 mL) was added Et 3 N (0.16 mL) and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.10 g, 0.45 mmol). The resulting brown solution was stirred at room temp. stirred for 6 d, then it was treated with water (5 ml). The aqueous layer was back-extracted with EtOAc (3 x 5 mL). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-methyl-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea as a brown oil (0.11 g, 0.22 mmol): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.27 (s, 3H), 2, 77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (apparent d, J = 2.6 Hz , 2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.78 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H); HPLC ES-MS m / z 479 ((M + H) + ).

C1d. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(1-aminophenyl)-harnstoff

Figure 00510001
C1d. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (1-aminophenyl) urea
Figure 00510001

Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (2,27 g, 10,3 mmol) in CH2Cl2 (308 ml) wurde p-Phenylendiamin (3,32 g, 30,7 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt, mit CH2Cl2 (100 ml) behandelt und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden rosa-farbenen Feststoffe wurden in einem Gemisch aus EtOAc (110 ml) und MeOH (15 ml) gelöst und die klare Lösung wurde mit 0,05 N HCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck konzentriert, um unreinen N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff (3,3 g) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,72.To a solution of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (2.27 g, 10.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (308 mL) was added p-phenylenediamine (3.32 g, 30.7 mmol) in given a portion. The resulting mixture was stirred at room temp. stirred for 1 h, treated with CH 2 Cl 2 (100 ml) and concentrated under reduced pressure. The resulting pink solids were dissolved in a mixture of EtOAc (110 mL) and MeOH (15 mL) and the clear solution was washed with 0.05 N HCl solution. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give impure N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-aminophenyl) urea (3.3 g): TLC (100% EtOAc R f 0.72.

C1e. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff

Figure 00520001
C1E. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea
Figure 00520001

Zu einer Lösung von Ethyl-4-isocyanatobenzoat (3,14 g, 16,4 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin (3,21 g, 16,4 mmol) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und filtriert, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (5,93 g, 97 %) zu ergeben: TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,44.To a solution of ethyl 4-isocyanatobenzoate (3.14 g, 16.4 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 mL) was added 4-chloro-3- (trifluoromethyl) aniline (3.21 g, 16.4 mmol ) and the solution was added at room temp. stirred overnight. The resulting slurry was diluted with CH 2 Cl 2 (50 mL) and filtered to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea as a white solid (5, 93 g, 97%): TLC (40% EtOAc / 60% hexane) R f 0.44.

C1f. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff

Figure 00520002
C1f. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea
Figure 00520002

Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (1,21 g, 5,46 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin (Verfahren A11; 0,81 g, 5,76 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann mit MeOH (8 ml) behandelt und zusätzliche 2 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden braunen Feststoffe wurden mit einer 1:1 EtOAc/Hexan-Lösung verrieben, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff als einen gebrochen weißen Feststoff (1,21 g, 76 %) zu ergeben.To a solution of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (1.21 g, 5.46 mmol) in CH 2 Cl 2 (8 mL) was added 4- (3-carboxyphenoxy) aniline (Method A11, 0.81 g, 5.76 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temp. Stirred overnight, then treated with MeOH (8 mL) and stirred for an additional 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting brown solids were triturated with a 1: 1 EtOAc / hexane solution to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea as an off-white solid (1 , 21 g, 76%).

C2a. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Addition eines zweiten Anilins. Synthese von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff

Figure 00530001
C2a. General procedure for urea synthesis by reaction of an aniline with N, N'-carbonyldiimidazole, followed by addition of a second aniline. Synthesis of N- (2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea
Figure 00530001

Zu einer Lösung von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,15 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) wurde bei 0 °C CDI (0,13 g) gegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. über 1 h erwärmen, sie wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt, dann mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,18 g) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Raumtemp. für 72 h gerührt, dann wurde sie mit H2O (125 ml) behandelt. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Materialien wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde verrieben (90 EtOAc/10 % Hexan). Die resultierenden weißen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringerter Druck konzentriert und das Rückstandsöl durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 33 % EtOAc/67 % Hexan bis 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 100 EtOAc), um N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen hell gelb-braunen Feststoff (0,098 g, 30 %) zu erhalten: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,62; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 und 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).To a solution of 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline (0.15 g) in anhydrous CH 2 Cl 2 (15 ml) was added CDI (0.13 g) at 0 ° C. The resulting solution was allowed to reach room temp. Heat for 1 h, it was at room temp. stirred for 16 h, then treated with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (0.18 g). The resulting yellow solution was stirred at room temp. stirred for 72 h, then it was treated with H 2 O (125 mL). The resulting aqueous mixture was extracted with EtOAc (2 x 150 mL). The combined organics were washed with a saturated NaCl solution (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated (90% EtOAc / 10% hexane). The resulting white solids were collected by filtration and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residual oil purified by column chromatography (gradient from 33% EtOAc / 67% hexane to 50% EtOAc / 50% hexane to 100% EtOAc) to give N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl ) -N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea as a light tan solid (0.098 g, 30%): TLC (100% EtOAc) R f 0.62; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.1-7.6 and 8.4-8, 6 (m, 11H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H); FAB-MS m / z 461 ((M + H) + ).

C2b. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Addition eines zweiten Anilins. Symmetrische Harnstoffe als Nebenprodukte eines N,N'-Carbonyldiimidazolreaktionsverfahrens. Synthese von Bis(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff.

Figure 00540001
C2b. General procedure for urea synthesis by reaction of an aniline with N, N'-carbonyldiimidazole, followed by addition of a second aniline. Symmetrical ureas as by-products of an N, N'-carbonyldiimidazole reaction process. Synthesis of bis (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea.
Figure 00540001

Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-2-methoxychinolin (0,14 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) wurde bei 0 °C CDI (0,13 g) gegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. über 1 h erwärmen und dann wurde sie bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,18 g) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Raumtemp. für 72 h gerührt, dann wurde sie mit Wasser (125 ml) behandelt. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde verrieben (90 % EtOAc/10 % Hexan). Die resultierenden weißen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen, um Bis(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff (0,081 g, 44 %) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,50; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=5,1 Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).To a stirred solution of 3-amino-2-methoxyquinoline (0.14 g) in anhydrous CH 2 Cl 2 (15 ml) was added CDI (0.13 g) at 0 ° C. The resulting solution was allowed to reach room temp. Heat for 1 h and then it was at room temp. stirred for 16 h. The resulting mixture was treated with 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (0.18 g). The resulting yellow solution was stirred at room temp. stirred for 72 h, then it was treated with water (125 mL). The resulting aqueous mixture was extracted with EtOAc (2 x 150 mL). The combined organic phases were washed with a saturated NaCl solution (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated (90% EtOAc / 10% hexane). The resulting white solids were collected by filtration and washed with EtOAc to give bis (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea (0.081 g, 44%): TLC (100% EtOAc R f 0.50; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.76 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 7.1-7.6 (m, 12H), 8.48 (d, J = 5, 4Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.86 (s, 2H); HPLC ES-MS m / z 513 ((M + H) + ).

C2c. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)phenyl)-harnstoff

Figure 00550001
C2c. General procedure for the synthesis of ureas by reaction of an isocyanate with an aniline. Synthesis of N- (2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy) phenyl) urea
Figure 00550001

Zu einer gerührten Lösung von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat (0,10 g, 0,47 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion (Verfahren A3, Schritt 3; 0,12 g, 0,47 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 12 h gerührt, dann wurde es mit CH2Cl2 (10 ml) und MeOH (5 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer 1N HCl-Lösung (15 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)phenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (0,2 g, 96 %) zu ergeben: TLC (70 % EtOAc/30 % Hexan) Rf 0,50; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (br s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100 %).To a stirred solution of 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.10 g, 0.47 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.5 mL) was added 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1.3 dione (Method A3, Step 3, 0.12 g, 0.47 mmol) in one portion. The resulting mixture was stirred for 12 h, then it was treated with CH 2 Cl 2 (10 mL) and MeOH (5 mL). The resulting mixture was washed successively with a 1N HCl solution (15 ml) and a saturated NaCl solution (15 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl ) to give phenyl N '- (4- (1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy) phenyl) urea as a white solid (0.2g, 96%): TLC (70% EtOAc / 30% hexane) R f 0.50; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.95 (s, 3H), 7.31-7.10 (m, 6H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 2H), 9.57 (s, 1H), 11.27 (br s, 1H); HPLC ES-MS 472.0 ((M + H) + , 100%).

C2d. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Zugabe eines zweiten Anilins. Synthese von N-(5-(tert-Butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff

Figure 00560001
C2d. General procedure for urea synthesis by reaction of an aniline with N, N'-carbonyldiimidazole, followed by addition of a second aniline. Synthesis of N- (5- (tert-butyl) -2- (2,5-dimethylpyrrolyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea
Figure 00560001

Zu einer gerührten Lösung von CDI (0,21 g, 1,30 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde 5-(tert-Butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin (Verfahren A4, Schritt 2; 0,30 g, 1,24 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 4 h gerührt, dann wurde 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,065 g, 0,267 mmol) in einer Portion zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 36 °C über Nacht erwärmt, dann auf Raumtemp. gekühlt und mit EtOAc (5 ml) verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (15 ml) und einer 1N HCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch ein Polster aus Silikagel (50 g) filtriert, um N-(5-(tert-Butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen gelblichen Feststoff (0,033 g, 24 %) zu ergeben: TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,24; 1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (br s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M+H)+, 100 %).To a stirred solution of CDI (0.21 g, 1.30 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 mL) was added 5- (tert-butyl) -2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline (Method A4, step 2, 0.30 g, 1.24 mmol) in one portion. The resulting mixture was stirred at room temp. for 4 h, then 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (0.065 g, 0.267 mmol) was added in one portion. The resulting mixture was heated at 36 ° C overnight, then at room temp. cooled and diluted with EtOAc (5 mL). The resulting mixture was washed successively with water (15 ml) and a 1N HCl solution (15 ml), dried (MgSO 4 ) and filtered through a pad of silica gel (50 g) to give N- (5- (tert-butyl) -2- (2,5-dimethylpyrrolyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) - 4-pyridyloxy) phenyl) urea as a yellowish solid (0.033 g, 24%): TLC (40% EtOAc / 60% hexane) R f 0.24; 1 H-NMR (acetone-d 6 ) δ 1.37 (s, 9H), 1.89 (s, 6H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.83 (s , 2H), 6.87-7.20 (m, 6H), 7.17 (dd, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (br s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M + H) + , 100%).

C3. Kombinatorisches Verfahren zur Synthese von Diphenylharnstoff unter Verwendung von TriphosgenC3. Combinatorial method for the synthesis of diphenylurea using triphosgene

Eines der Aniline, das zu Koppeln ist, wurde in Dichlorethan (0,10 M) gelöst. Diese Lösung wurde in ein 8 ml Gläschen (0,5 ml) gegeben, das Dichlorethan (1 ml) enthielt. Hierzu wurde eine Bis(trichlormethyl)carbonat-Lösung (0,12 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 0,4 Äquiv.) gegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquiv). Das Gläschen wurde verschlossen und bei 80 °C für 5 h erhitzt, dann ließ man es auf Raumtemp. für ungefähr 10 h abkühlen. Das zweite Anilin wurde zugegeben (0,10 M in Dichlorethan, 0,5 ml, 1,0 Äquiv.), gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquiv.). Das resultierende Gemisch wurde bei 80 °C für 4 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit MeOH (0,5 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und die Produkte wurden durch reverse-Phase HPLC gereinigt.One the aniline to be coupled was in dichloroethane (0.10 M) solved. This solution was in an 8 ml vial (0.5 ml) containing dichloroethane (1 ml). For this was a bis (trichloromethyl) carbonate solution (0.12M in dichloroethane, 0.2 ml, 0.4 equiv.) followed by diisopropylethylamine (0.35M in dichloroethane, 0.2 ml, 1.2 equiv). The glass was sealed and at 80 ° C for 5 h heated, then left it on room temp. For approximately Cool for 10 h. The second aniline was added (0.10 M in dichloroethane, 0.5 ml, 1.0 equiv.), followed by diisopropylethylamine (0.35M in dichloroethane, 0.2ml, 1.2 equiv.). The resulting mixture was heated at 80 ° C for 4 h, to room temperature chilled and treated with MeOH (0.5 ml). The resulting mixture became concentrated under reduced pressure and the products were passed through reverse-phase HPLC purified.

C4. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit Phosgen, gefolgt durch Addition eines zweiten Anilins. Synthese von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff

Figure 00570001
C4. General procedure for urea synthesis by reaction of an aniline with phosgene, followed by addition of a second aniline. Synthesis of N- (2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea
Figure 00570001

Zu einer gerührten Lösung von Phosgen (1,9 M in Toluol; 2,07 ml, 0,21 g, 1,30 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0 °C wasserfreies Pyridin (0,32 ml) gegeben, gefolgt von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,75 g). Man ließ die gelbe Lösung auf Raumtemp. erwärmen, währenddessen sich ein Präzipitat bildete. Das gelbe Gemisch wurde für 1 h gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit wasserfreiem Toluol (20 ml) behandelt, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (hergestellt wie in Verfahren A2 beschrieben; 0,30 g) und die resultierende Suspension wurde bei 80 °C für 20 h erhitzt, dann ließ man auf Raumtemp. abkühlen. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, dann wurde es basisch mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2–3 ml) eingestellt. Die basische Lösung wurde mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt gewaschen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende rosa-braune Rückstand wurde in MeOH gelöst und auf SiO2 (100 g) absorbiert. Säulenchromatographie (300 g SiO2; Gradient von 1 % Et3N/33 % EtOAc/66 % Hexan bis 1 % Et3N/99 % EtOAc bis 1 % Et3N/20 % MeOH/79 % EtOAc) gefolgt durch Konzentration unter verringertem Druck bei 45 °C ergab eine warme konzentrierte EtOAc-Lösung, die mit Hexan (10 ml) behandelt wurde, um langsam Kristalle von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff (0,44 g) zu bilden: TLC (1 % Et3N/99 % EtOAc) Rf 0,40.To a stirred solution of phosgene (1.9 M in toluene, 2.07 mL, 0.21 g, 1.30 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) at 0 ° C was added anhydrous pyridine (0.32 mL ) followed by 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline (0.75 g). The yellow solution was allowed to reach room temp. during which a precipitate formed. The yellow mixture was stirred for 1 h, then concentrated under reduced pressure. The resulting solids were treated with anhydrous toluene (20 mL) followed by 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (prepared as described in Method A2, 0.30 g) and the resulting suspension was added Heated to 80 ° C for 20 h, then allowed to room temp. cooling down. The resulting mixture was diluted with water (100 ml), then basified with a saturated NaHCO 3 solution (2-3 ml). The basic solution was extracted with EtOAc (2 x 250 ml). The organic layers were washed separately with a saturated NaCl solution, combined, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The resulting pink-brown residue was dissolved in MeOH and absorbed on SiO 2 (100 g). Column chromatography (300 g SiO 2 , gradient from 1% Et 3 N / 33% EtOAc / 66% hexane to 1% Et 3 N / 99% EtOAc to 1% Et 3 N / 20% MeOH / 79% EtOAc) followed by concentration under reduced pressure at 45 ° C gave a warm concentrated EtOAc solution which was treated with hexane (10 ml) to slowly crystals of N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- To form (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea (0.44 g): TLC (1% Et 3 N / 99% EtOAc) R f 0.40.

D. Umwandlung von Harnstoffen D1a. Umwandlung von ω-Aminophenyl-harnstoffen in ω-(Arlyamino)phenyl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff

Figure 00580001
D. Conversion of ureas D1a. Conversion of ω-aminophenyl ureas into ω- (arlyamino) phenylureas. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3-methoxycarbonylphenyl) carboxyaminophenyl) urea
Figure 00580001

Zu einer Lösung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff (Verfahren C1d; 0,050 g, 1,52 mmol), mono-Methylisophthalat (0,25 g, 1,38 mmol) HOBT·H2O (0,41 g, 3,03 mmol) und N-Methylmorpholin (0,33 ml, 3,03 mmol) in DMF (8 ml) wurde EDCI·HCl (0,29 g, 1,52 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und nachfolgend gewaschen mit Wasser (25 ml) und einer gesättigten NaHCO3-Lösung (25 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit einer EtOAc-Lösung verrieben (80 % EtOAC/20 % Hexan), um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3- methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff (0,27 g, 43 %) zu ergeben: Schmp. 121–122 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % Hexan) Rf 0,75.To a solution of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-aminophenyl) urea (Method C1d, 0.050 g, 1.52 mmol), mono-methylisophthalate (0.25 g, 1.38 mmol) HOBT · H 2 O (0.41 g, 3.03 mmol) and N-methylmorpholine (0.33 mL, 3.03 mmol) in DMF (8 mL) was added EDCI · HCl (0 , 29 g, 1.52 mmol) The resulting mixture was stirred at room temp. Overnight, diluted with EtOAc (25 mL) and subsequently washed with water (25 ml) and a saturated NaHCO 3 solution (25 ml). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The resulting solids were triturated with an EtOAc solution (80% EtOAC / 20% hexane) to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3-methoxycarbonylphenyl) carboxyaminophenyl). urea (0.27 g, 43%): mp 121-122 ° C, TLC (80% EtOAc / 20% hexane) R f 0.75.

D1b. Umwandlung von ω-Carboxyphenylharnstoffen in ω-(Arylcarbamoyl)phenyl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carbamoylphenyl)-harnstoff.

Figure 00590001
D1b. Conversion of ω-carboxyphenylureas into ω- (arylcarbamoyl) phenylureas. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3-methylcarbamoylphenyl) carbamoylphenyl) urea.
Figure 00590001

Zu einer Lösung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff (0,14 g, 0,48 mmol), 3-Methylcarbamoylanilin (0,080 g, 0,53 mmol), HOBT·H2O (0,14 g, 1,07 mmol) und N-Methylmorpholin (0,5 ml, 1,07 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei 0 °C EDCI·HCl (0,10 g, 0,53 mmol) gegeben. Man ließ das resultierende Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und mit EtOAc (25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden in EtOAc (3 ml) gelöst, dann durch ein Polster aus Silikagel (17 g, Gradient von 70 % EtOAc/30 % Hexan bis 10 % MeOH/90 % EtOAc) filtriert, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carbamoylphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (0,097 g, 41 %) zu ergeben: Schmp. 225–229 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf 0,23.To a solution of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3-methylcarbamoylphenyl) carboxyaminophenyl) urea (0.14 g, 0.48 mmol), 3-methylcarbamoylaniline (0.080 g, 0.53 mmol), HOBT · H 2 O (0.14 g, 1.07 mmol) and N-methylmorpholine (0.5 mL, 1.07 mmol) in DMF (3 mL) at 0 C. EDCI.HCl (0.10 g, 0.53 mmol) was added, the resulting mixture was allowed to warm to room temp and stirred overnight The resulting mixture was treated with water (10 mL) and extracted with EtOAc (25 The organic phase was concentrated under reduced pressure and the resulting yellow solids were dissolved in EtOAc (3 mL), then passed through a pad of silica gel (17 g, gradient from 70% EtOAc / 30% hexane to 10% MeOH / 90% EtOAc) to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3-methylcarbamoylphenyl) carbamoylphenyl) urea as a white solid (0.097 g, 41%) m.p. 225-229 ° C; TLC (100% EtOAc) R f 0.23.

D1c. Kombinatorischer Ansatz zur Umwandlung von ω-Carboxyphenyl-harnstoffen in ω-(Arylcarbamoyl)phenyl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)-harnstoff

Figure 00600001
D1c. A combinatorial approach to the conversion of ω-carboxyphenylureas into ω- (arylcarbamoyl) phenylureas. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (N- (3- (N- (3-pyridyl) carbamoyl) phenyl) carbamoyl) phenyl) urea
Figure 00600001

Ein Gemisch von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff (Verfahren C1f; 0,030 g, 0,067 mmol) und N-Cyclohexyl-N'-(methylpolystyrol)carbodiimid (55 mg) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von 3-Aminopyridin in CH2Cl2 (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol) behandelt. (In Fällen von Unlöslichkeit oder Trübung wurde eine kleine Menge DMSO ebenfalls zugegeben.) Das resultierende Gemisch wurde bei 36 °C über Nacht erhitzt. Trübe Reaktionen wurden dann mit THF (1 ml) behandelt und das Erhitzen wurde für 18 h fortgesetzt. Die resultierenden Gemische wurden mit Poly(4-(isocyanatomethyl)styrol) (0,040 g) behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei 36 °C für 72 h gerührt, dann auf Raumtemp. gekühlt und filtriert. Die resultierende Lösung wurde durch einen Stopfen aus Silikagel (1 g) filtriert. Die Konzentration unter verringertem Druck erbrachte N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)-harnstoff (0,024 g, 59 %): TLC (70 % EtOAc/30 % Hexan) Rf 0,12.A mixture of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea (Method C1f, 0.030 g, 0.067 mmol) and N-cyclohexyl-N' - (methylpolystyrene) Carbodiimide (55 mg) in 1,2-dichloroethane (1 mL) was treated with a solution of 3-aminopyridine in CH 2 Cl 2 (1 M, 0.074 mL, 0.074 mmol) (in cases of insolubility or turbidity, a small The resulting mixture was heated overnight at 36 ° C. Turbid reactions were then treated with THF (1 ml) and heating was continued for 18 h. The resulting mixtures were treated with poly (4- (isocyanatomethyl)). styrene) (0.040 g) and the resulting mixture was stirred at 36 ° C for 72 h, then cooled to room temp., filtered, filtered through a plug of silica gel (1 g), and the concentration reduced under reduced pressure N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (N- (3- (N- (3-pyridyl) carbamoyl) phenyl) carbamoyl) phenyl) - urea (0.024 g, 59%): TLC (70% EtOAc / 30% hexane) R f 0.12.

D2. Umwandlung von ω-Carboalkoxyaryl-harnstoffen in ω-Carbamoylaryl-harnstoff. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff

Figure 00610001
D2. Conversion of ω-carboalkoxyarylureas into ω-carbamoylarylurea. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (3-methylcarbamoylphenyl) carboxyaminophenyl) urea
Figure 00610001

Zu einer Probe von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-carbomethoxyphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff (0,17 g, 0,34 mmol) wurde Methylamin (2 M in THF; 1 ml, 1,7 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 247 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf 0,35.To a sample of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3-carbomethoxyphenyl) carboxyaminophenyl) urea (0.17 g, 0.34 mmol) was added methylamine (2 M in THF; 1 mL, 1.7 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temp. Overnight, then concentrated under reduced pressure to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '. - (4- (3-methylcarbamoylphenyl) carboxyaminophenyl) urea as egg To give a white solid: mp. 247 ° C; TLC (100% EtOAc) R f 0.35.

D3. Umwandlung von ω-Carboalkoxyaryl-harnstoffen in ω-Carboxyaryl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff

Figure 00610002
D3. Conversion of ω-carboalkoxyarylureas into ω-carboxyarylureas. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-carboxyphenyl) urea
Figure 00610002

Zu einer Aufschlämmung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff (Verfahren C1e; 5,93 g, 15,3 mmol) in MeOH (75 ml) wurde eine wässrige KOH-Lösung (2,5 N, 10 ml, 23 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. für 12 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, dann mit 1N HCl-Lösung verdünnt, um den pH-Wert auf 2 bis 3 einzustellen. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-Carboxyphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (5,05 g, 92 %) zu ergeben.To a slurry of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea (Method C1e, 5.93 g, 15.3 mmol) in MeOH (75 mL) was added a KOH aqueous solution (2.5 N, 10 ml, 23 mmol). The resulting mixture was added the reflux temp. for 12 h, heated to room temp. chilled and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water (50 ml), then with 1N HCl solution diluted to adjust the pH to 2 to 3. The resulting solids were collected and dried under reduced pressure to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4-carboxyphenyl) urea as a white To give solid (5.05 g, 92%).

D4. Allgemeines Verfahren zur Umwandlung von ω-Alkoxyestern in ω-Alkylamide. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff.

Figure 00620001
D4. General procedure for the conversion of ω-alkoxy esters into ω-alkylamides. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5- (2-dimethylaminoethyl) carbamoyl) pyridyl) oxyphenyl) urea.
Figure 00620001

Schritt 1. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-carboxypyridyl)oxyphenyl)-harnstoffStep 1. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5-carboxypyridyl) oxyphenyl) urea

N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxyphenyl)-harnstoff wurde aus 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat und 4-(3-(5-Methoxycarbonylpyridyl)oxyanilin (Verfahren A14, Schritt 2) auf eine analoge Art wie in Verfahren C1a synthetisiert. Eine Suspension von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,26 g, 0,56 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit einer Lösung von KOH (0,14 g, 2,5 mmol) in Wasser (1 ml) behandelt und wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf pH-Wert 5 mit einer 1N HCl-Lösung eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Die resultierenden Feststoffe wurden in EtOH (10 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das EtOH/Konzentrations-Verfahren wurde zweimal wiederholt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-carboxypyridyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,18 g, 71 %) zu ergeben.N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxyphenyl) urea was from 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate and 4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxyaniline (Method A14, Step 2) in a manner analogous to that synthesized in method C1a. A Suspension of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxyphenyl) urea (0.26 g, 0.56 mmol) in MeOH (10 mL) was washed with a solution of KOH (0.14 g, 2.5 mmol) in water (1 mL) and was added Room temp. for 1 h stirred. The resulting mixture was adjusted to pH 5 with a 1N HCl solution. The resulting precipitate was removed by filtration and washed with water. The resulting Solids were dissolved in EtOH (10 mL) and the resulting solution became concentrated under reduced pressure. The EtOH / Concentration Method was repeated twice to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5-carboxypyridyl) oxyphenyl) urea (0.18 g, 71%).

Figure 00630001
Figure 00630001

Schritt 2. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoffStep 2. Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5- (2-dimethylaminoethyl) carbamoyl) pyridyl) oxyphenyl) urea

Ein Gemisch von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-carboxypyridyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,050 g, 0,011 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), N-Methylmorpholin (0,035 g, 0,28 mmol) und EDCI·HCl (0,032 g, 0,17 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (35 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge CH2Cl2 (ungefähr 2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Et2O tropfenweise behandelt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff als ein weißes Präzipitat zu ergeben (0,48 g, 84 %): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).A mixture of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- ((4- (3- (5-carboxypyridyl) oxyphenyl) urea (0.050 g, 0.011 mmol), N, N-dimethylethylenediamine (0.22 mg, 0.17 mmol), HOBT (0.028 g, 0.17 mmol), N-methylmorpholine (0.035 g, 0.28 mmol) and EDCI · HCl (0.032 g, 0.17 mmol) in DMF The resulting solution was partitioned between EtOAc (50 mL) and water (50 mL), the organic phase was washed with water (35 mL), dried (MgSO 4 ), and extracted (2.5 mL) The residue was dissolved in a minimal amount of CH 2 Cl 2 (approximately 2 ml) The resulting solution was treated dropwise with Et 2 O to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -. N '- to give (4- (3- (5- (2-dimethylaminoethyl) carbamoyl) pyridyl) oxyphenyl) urea as a white precipitate (0.48 g, 84%): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.10 (s, 6H), 3.26 (s, H), 7.03 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 8, 05 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H); HPLC ES-MS m / z 522 ((M + H) + ).

D5. Allgemeines Verfahren zum Entschützen von N-(ω-Silyloxyalkyl)amiden. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff.

Figure 00630002
D5. General procedure for the deprotection of N- (ω-silyloxyalkyl) amides. Synthesis of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (4- (2- (N- (2-hydroxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl) urea.
Figure 00630002

Zu einer Lösung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren C1a; 0,25 g, 0,37 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF; 2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt, wurde dann mit Wasser (10 ml) behandelt. Das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2; Gradient von 100 % Hexan bis 40 EtOAc/60 % Hexan), um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (0,019 g, 10 %) zu ergeben.To a solution of N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl) urea (prepared on a analogous manner as in Method C1a, 0.25 g, 0.37 mmol) in anhydrous THF (2 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M in THF, 2 mL) The mixture was stirred at room temperature for 5 min The aqueous mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) and the combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , gradient from 100% hexane to 40% EtOAc / 60% hexane) to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (4- (2- (N- (2-hydroxy) ethylcarbamoyl ) pyridyloxyphenyl) urea as a white solid (0.019 g, 10%).

Unten sind in den nachfolgenden Tabellen Verbindungen aufgeführt, die gemäß den detaillierten experimentellen Verfahren, die oben angegeben sind, synthetisiert worden sind. Hier betreffen die Einträge 42–45, 49, 85–87, 89, 93, 95 und 96 die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die restlichen Verbindungen betreffen die Referenzverbindungen.Below In the tables below, compounds are listed which according to the detailed experimental methods given above have been. Here, entries 42-45, 49, 85-87, 89, 93, 95 and 96 concern the Compounds according to the present invention Invention. The remaining compounds relate to the reference compounds.

Synthese von Beispielverbindungen (siehe Tabellen zur Verbindungscharakterisierung)Synthesis of example compounds (see tables for compound characterization)

Eintrag 1: 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A13 hergestellt. Gemäß Verfahren C3 wurde 3-tert-Butylanilin umgesetzt mit bis(Trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 1: 4- (3-N-Methylcarbamoylphenoxy) aniline was prepared according to procedures A13 made. According to procedure C3 was reacted with 3-tert-butylaniline with bis (trichloromethyl) carbonate, followed by 4- (3-N-methylcarbamoylphenoxy) aniline to the urea to surrender.

Eintrag 2: 4-Fluor-1-nitrobenzol und p-Hydroxyacetophenon wurden gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um das 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Acetylphenoxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C3 wurde 3-tert-Butylanilin umgesetzt mit bis(Trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 4-(4-Acetylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 2: 4-Fluoro-1-nitrobenzene and p-hydroxyacetophenone were prepared according to procedures A13, Step 1, reacted to give the 4- (4-acetylphenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. 4- (4-acetylphenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to procedures A13, step 4, reduced to give 4- (4-acetylphenoxy) aniline. According to procedure C3 was reacted with 3-tert-butylaniline with bis (trichloromethyl) carbonate, followed by 4- (4-acetylphenoxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 3: Gemäß Verfahren C2d wurde 3-tert-Butylanilin mit CDI behandelt, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin, welches entsprechend Verfahren A8 hergestellt worden ist, um den Harnstoff zu ergeben.entry 3: according to procedure C2d was treated with CDI 3-tert-butylaniline, followed by 4- (3-N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline, which has been prepared according to method A8 to the urea to surrender.

Eintrag 4: 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin wurde in 5-tert-Butyl-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin, hergestellt gemäß Verfahren A13, wurde mit dem Isocyanat gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 4: 5-tert-Butyl-2-methoxyaniline was converted into 5-tert-butyl-2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 4- (3-N-Methylcarbamoylphenoxy) aniline, prepared according to method A13, was mixed with the isocyanate according to procedures C1a reacted to give the urea.

Eintrag 5: Gemäß Verfahren C2d wurde 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin mit CDI umgesetzt, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin, welches hergestellt worden war gemäß Verfahren A8, um den Harnstoff zu ergeben.entry 5: According to procedure C2d was reacted with CDI 5-tert-butyl-2-methoxyaniline followed of 4- (3-N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline, which was prepared had been according to procedures A8 to give the urea.

Eintrag 6: 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion wurde gemäß Verfahren A3 hergestellt. Entsprechend Verfahren 2d wurde 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin mit CDI umgesetzt, gefolgt von 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion, um den Harnstoff zu ergeben.entry 6: 5- (4-Aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione was prepared according to procedure A3 produced. According to method 2d, 5-tert-butyl-2-methoxyaniline reacted with CDI, followed by 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione, to give the urea.

Eintrag 7: 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A12 synthetisiert. Entsprechend Verfahren 2d wurde 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin mit CDI umgesetzt, gefolgt von 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 7: 4- (1-Oxoisoindolin-5-yloxy) aniline was synthesized according to Method A12. According to method 2d was 5-tert-butyl-2-methoxyaniline with CDI followed by 4- (1-oxoisoindolin-5-yloxy) aniline to give the urea.

Eintrag 8: 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A13 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C2a, wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 8: 4- (3-N-Methylcarbamoylphenoxy) aniline was prepared according to procedures Synthesized A13. According to procedure C2a, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was used reacted with CDI, followed by 4- (3-N-methylcarbamoylphenoxy) aniline to give the To give urea.

Eintrag 9: 4-Hydroxyacetophenon wurde umgesetzt mit 2-Chlor-5-nitropyridin, um 4-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyridin gemäß Verfahren A3, Schritt 2, zu ergeben. Entsprechend Verfahren A8, Schritt 4, wurde 4-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyridin reduziert zu 4-(4-Acetylphenoxy)-5-aminopyridin. 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Das Isocyanat wurde mit 4-(4-Acetylphenoxy)-5-aminopypridin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 9: 4-hydroxyacetophenone was reacted with 2-chloro-5-nitropyridine, 4- (4-acetylphenoxy) -5-nitropyridine according to method A3, step 2, to surrender. According to Method A8, Step 4, 4- (4-acetylphenoxy) -5-nitropyridine was used reduced to 4- (4-acetylphenoxy) -5-aminopyridine. 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was in 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to the method B1 transferred. The Isocyanate was treated with 4- (4-acetylphenoxy) -5-aminopypridine according to method C1a reacted to give the urea.

Eintrag 10: 4-Fluor-1-nitrobenzol und p-Hydroxyacetophenon wurden gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Acetylphenoxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C3 wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxybutylanilin umgesetzt mit bis(Trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 4-(4-Acetylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 10: 4-Fluoro-1-nitrobenzene and p-hydroxyacetophenone were prepared according to procedures A13, Step 1, reacted to give 4- (4-acetylphenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. 4- (4-acetylphenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to procedures A13, step 4, reduced to give 4- (4-acetylphenoxy) aniline. According to procedure C3 was reacted with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxybutylaniline with bis (trichloromethyl) carbonate, followed by 4- (4-acetylphenoxy) aniline to give the urea.

Eintrag 11: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, synthetisiert wurde, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C4 wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit Phosgen, gefolgt durch 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 11: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, prepared according to method A2, step 3a, was synthesized with 3-aminophenol according to methods A2, step 4, implemented using DMAC instead of DMF to give 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. According to method C4, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline reacted with phosgene followed by 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 12: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-pyridincarboxamid wurde umgesetzt mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C2a wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit Phosgen, gefolgt von 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 12: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was mixed with ammonia according to method A2, step 3b reacted to 4-chloro-2-pyridinecarboxamide to build. 4-Chloro-2-pyridinecarboxamide was reacted with 3-aminophenol according to the procedure A2, step 4, using DMAC instead of DMF to give 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline to surrender. According to procedure C2a, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was used reacted with phosgene, followed by 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 13: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, synthetisiert. 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde umgesetzt mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C2a wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 13: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide was prepared according to procedure A2, step 3b. 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, step 4, using DMAC instead of DMF to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) 4-pyridyloxy) aniline to surrender. According to procedure C2a, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was used reacted with CDI followed by 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 14: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4 umgesetzt, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 4-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C4 wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit Phosgen, gefolgt von 4-(2-Carbamoyl-4-pyridiyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 14: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was mixed with ammonia according to procedure A2, step 3b, reacted to form 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. 4-chloro-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, step 4, using DMAC instead of DMF to give 4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline to surrender. According to method C4, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was reacted with phosgene, followed by 4- (2-carbamoyl-4-pyridiyloxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 15: Gemäß Verfahren C2d, wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin, welches entsprechend Verfahren A8 hergestellt worden wurde, um den Harnstoff zu ergeben.entry 15: According to procedure C2d, 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was reacted with CDI, followed by 4- (3-N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline, which corresponds to Method A8 was prepared to yield the urea.

Eintrag 16: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin wurde gemäß Verfahren A5 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. Das Isocyanat wurde mit 4-(2-N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin entsprechend Verfahren C1c umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 16: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline according to procedure A5 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. The Isocyanate was treated with 4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline Method C1c reacted to yield the urea.

Eintrag 17: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(2-(N- Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 17: 4- (2- (N-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline was prepared according to procedures A6 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline reacted according to method C1a to give the urea.

Eintrag 18: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 5-Amino-2-methylphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenolisocyanat wurde umgesetzt mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin gemäß Verfahren C1a, um den Harnstoff zu ergeben.entry 18: According to procedure A2, step 4, 5-amino-2-methylphenol was reacted with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which had been synthesized according to method A2, step 3b, 3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline to surrender. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenolisocyanat was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline according to the procedure C1a to give the urea.

Eintrag 19: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a, um den Harnstoff zu ergeben.entry 19: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with ethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, Step 4, reacted to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was reacted with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to procedure C1a to give the urea.

Eintrag 20: Entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden ist entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, um 4(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin gemäß Verfahren C1, um den Harnstoff zu ergeben.entry 20: According to method A2, step 4, 4-amino-2-chlorophenol reacted with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which was synthesized according to method A2, step 3b, to give 4 (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline to surrender. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was reacted with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline according to the procedure C1 to give the urea.

Eintrag 21: 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol wurde oxidiert entsprechend Verfahren A19, Schritt 1, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A19, Schritt 2, reduziert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat mit 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 21: 4- (4-Methylthiophenoxy) -1-nitrobenzene was oxidized accordingly Method A19, Step 1, to give 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. The nitrobenzene was prepared according to method A19, step 2, reduced to 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline to surrender. According to Method C1a, 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate with 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline reacted to give the urea.

Eintrag 22: 4-(3-Carbamoylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde zu 4-(3-Carbamoylphenoxy)anilin gemäß Verfahren A15, Schritt 4, reduziert. Gemäß Verfahren C1a wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat mit 4-(3-Carbamoylphenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 22: 4- (3-Carbamoylphenoxy) -1-nitrobenzene became 4- (3-carbamoylphenoxy) aniline according to procedure A15, step 4, reduced. According to procedure C1a became 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate with 4- (3-carbamoylphenoxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 23: 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion wurde entsprechend Verfahren A3 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 23: 5- (4-Aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione was prepared according to procedure A3 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione reacted according to method C1a to give the urea.

Eintrag 24: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde umgesetzt mit 4-Aminophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, um 4-(2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 24: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with dimethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N, N-dimethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, step 4 to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to the procedure C1a reacted to give the urea.

Eintrag 25: 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A12 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde behandelt mit CDI, gefolgt von 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin gemäß Verfahren C2d, um den Harnstoff zu ergeben.entry 25: 4- (1-Oxoisoindolin-5-yloxy) aniline was synthesized according to Method A12. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with CDI followed of 4- (1-oxoisoindolin-5-yloxy) aniline according to method C2d to the urea to surrender.

Eintrag 26: 4-Hydroxyacetophenon wurde mit 4-Fluornitrobenzol gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um 4-(4-Acetylphenoxy)nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Aceylphenoxy)anilin zu ergeben, welches in das 4-(-4-(1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz gemäß Verfahren A16 übergeführt wurde. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(4-1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 26: 4-Hydroxyacetophenone was treated with 4-fluoronitrobenzene according to Method A13, step 1, reacted to give 4- (4-acetylphenoxy) nitrobenzene result. The nitrobenzene was prepared according to method A13, step 4, reduced to 4- (4-aceylphenoxy) aniline which is converted into the 4 - (- 4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt according to procedure A16 was transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was corresponding to 4- (4-1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt Method C1a reacted to give the urea.

Eintrag 27: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde synthetisiert wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben. Das Chlorpyridin wurde mit 4-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 27: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was synthesized as in Method A2, step 3b. The chloropyridine was with 4-aminothiophenol according to procedure A2, step 4, to give 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline result. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was reacted with 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline according to procedure C1a reacted to give the urea.

Eintrag 28: 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion wurde gemäß Verfahren A9 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 28: 5- (4-Aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione was prepared according to procedures A9 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione according to procedure C1a reacted to give the urea.

Eintrag 29: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 3-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 29: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was used as in Method A2, Step 3b, described, synthesized. The chloropyridine was with 3-aminothiophenol according to method A2, step 4, to give 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline result. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline according to procedure C1a reacted to give the urea.

Eintrag 30: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Isopropylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol, gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde umgesetzt in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a, um den Harnstoff zu ergeben.entry 30: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with isopropylamine according to procedure A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N-isopropyl-2-pyridinecarboxamide was with 4-aminophenol, according to procedures A2, step 4, reacted to give 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was reacted in 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to the method B1. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was reacted with 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to procedure C1a to give the urea.

Eintrag 31: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl-harnstoff wurde gemäß Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin gekoppelt, um das Amid gemäß Verfahren D4, Schritt 2, zu ergeben.entry 31: 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A14 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline according to the procedure C1a reacted to give the urea. N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl-urea was prepared according to procedures D4, Step 1, was saponified and the corresponding acid was treated with 4- (2-aminoethyl) morpholine coupled to the amide according to method D4, Step 2, to surrender.

Eintrag 32: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde gemäß Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit Methylamin gemäß Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amid zu ergeben.entry 32: 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A14 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline according to the procedure C1a reacted to give the urea. N- (5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea was prepared according to procedures D4, step 1, saponified and the corresponding acid was treated with methylamine according to procedure D4, step 2, coupled to give the amide.

Eintrag 33: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde gemäß Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin gemäß Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amin zu ergeben.entry 33: 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A14 synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was treated with 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline according to the procedure C1a reacted to give the urea. N- (5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea was prepared according to procedures D4, Step 1, saponified and the corresponding acid was treated with N, N-dimethylethylenediamine according to procedure D4, step 2, coupled to give the amine.

Eintrag 34: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit 3-Aminopyridin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 34: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate converted according to procedure B1. 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was reacted with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to method C1f reacted to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea, with 3-aminopyridine according to the method D1c was paired.

Eintrag 35: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f übergeführt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit N-(4-Fluorphenyl)piperazin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 35: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was treated with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to method C1f convicted to N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea to give with N- (4-fluorophenyl) piperazine according to methods D1c was paired.

Eintrag 36: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'- (3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit 4-Fluoranilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 36: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was treated with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N'- (3-carboxyphenyl) urea, with 4-fluoroaniline according to the method D1c was paired.

Eintrag 37: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f übergeführt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit 4-(Dimethylamino)anilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.Entry 37: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to Method B1. 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was treated with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea surrender with 4- (dimethylamino) aniline according to method D1c was coupled.

Eintrag 38: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde umgesetzt mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, welcher mit 5-Amino-2-methoxypyridin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 38: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was reacted with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to the method C1f to N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea to give which with 5-amino-2-methoxypyridine according to procedure D1c was paired.

Eintrag 39: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde synthetisiert gemäß Verfahren A11. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde umgesetzt mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-Morpholinanilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 39: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to procedure A11. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was reacted with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to the method C1f to N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (3-carboxyphenyl) urea to give which with 4-morpholinaniline according to procedure D1c was paired.

Eintrag 40: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'- (3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, welcher mit N-(2-Pyridyl)piperazin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 40: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted into 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was treated with 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate according to method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N'- (3-carboxyphenyl) urea, which was coupled with N- (2-pyridyl) piperazine according to Method D1c.

Eintrag 41: 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A13 umgesetzt. Gemäß Verfahren C3 wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin in das Isocyanat übergeführt, dann mit 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 41: 4- (3- (N -methylcarbamoyl) phenoxy) aniline was prepared according to procedures A13 implemented. According to procedure C3 was converted to 4-chloro-3- (trifluoromethyl) aniline in the isocyanate, then reacted with 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline to give the urea to surrender.

Eintrag 42: 4-(2-N-Methylcarbamoyl-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(2-(N-Methylcarbamyl-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 42: 4- (2-N-Methylcarbamoyl-4-pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A2 synthesized. 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N-methylcarbamyl-4-pyridyloxy) aniline according to procedure C1a reacted to give the urea.

Eintrag 43: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak gemäß Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-Pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Vefahren A2, Schritt 4 umgesetzt, um 4-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 43: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was mixed with ammonia according to procedure A2, step 3b reacted to form 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. 4-chloro-2-pyridinecarboxamide was carried out with 4-aminophenol according to method A2, step 4, to give 4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline form. According to procedure C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 44: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak gemäß Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-pyridincarboxamid wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 44: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was mixed with ammonia according to procedure A2, step 3b reacted to form 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. 4-chloro-2-pyridinecarboxamide was treated with 3-aminophenol according to method A2, step 4, reacted to give 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline to build. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 45: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das gemäß Vefahren A2, Schritt 3a, synthetisiert wurde, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 45: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, prepared according to method A2, step 3a, was synthesized with 3-aminophenol according to methods A2, step 4, reacted to give 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to build. According to procedure C1a became 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 46: 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion wurde gemäß Verfahren A3 umgesetzt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 46: 5- (4-Aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione was prepared according to procedure A3 implemented. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione to give the urea to surrender.

Eintrag 47: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin wurde gemäß Verfahren A5 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1c wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion, um den Harnstoff zu ergeben.entry 47: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline according to procedure A5 synthesized. According to Method C1c, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione to give the urea.

Eintrag 48: 4-(3-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A15 synthetisiert. Entsprechend Verfahren c1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanatumgesetzt mit 4-(3-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 48: 4- (3-N-Methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline was prepared according to procedures A15 synthesized. According to method c1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was added with 4- (3-N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline, to give the urea.

Eintrag 49: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 49: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline was prepared according to procedures A6 synthesized. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline to give the urea to surrender.

Eintrag 50: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 5-Amino-2-methylphenol mit 4-Chlor-N-Methyl-2-pyridincarboxamid umgesetzt, welches synthetisiert worden war entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 50: According to procedure A2, step 4, was 5-amino-2-methylphenol with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide reacted, which had been synthesized according to procedures A2, step 3b, to give 3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline to give the urea to surrender.

Eintrag 51: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 51: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with ethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, Step 4, reacted to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. According to procedure C1a was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate 4- (2- (N -ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to give the urea.

Eintrag 52: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 52: According to procedure A2, step 4, 4-amino-2-chlorophenol was reacted with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which had been synthesized according to method A2, step 3b, to 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline to surrender. According to procedure C1a became 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline to give the urea to surrender.

Eintrag 53: 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A19, Schritt 1, oxidiert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A19, Schritt 2, reduziert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 53: 4- (4-Methylthiophenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to procedures A19, step 1, oxidized to 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. The nitrobenzene was prepared according to procedure A19, step 2, reduced to 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline to surrender. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline, to give the urea.

Eintrag 54: 4-Brombenzolsulfonylchlorid wurde mit Methylamin gemäß Verfahren A15, Schritt 1, umgesetzt, um N-Methyl-4-brombenzolsulfonamid zu ergeben. N-Methyl-4-brombenzolsulfonamid wurde mit Phenol entsprechend Verfahren A15, Schritt 2, gekoppelt, um 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy)benzol zu ergeben. 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy)benzol wurde in 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol entsprechend Verfahren A15, Schritt 3, übergeführt. 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy-1-nitrobenzol wurde zu 4-(4-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin gemäß Verfahren A15, Schritt 4, reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 54: 4-Bromobenzenesulfonyl chloride was treated with methylamine according to procedures A15, Step 1, reacted to give N-methyl-4-bromobenzenesulfonamide result. N-Methyl-4-bromobenzenesulfonamide was coupled with phenol according to procedure A15, step 2, to give 4- (4- (N-methylsulfamoyl) phenoxy) benzene. 4- (4- (N-methylsulfamoyl) phenoxy) benzene was corresponding to 4- (4- (N-methylsulfamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene Method A15, step 3, transferred. 4- (4- (N-methylsulfamoyl) phenoxy-1-nitrobenzene became 4- (4-N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline according to procedure A15, step 4, reduced. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (3-N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline to give the urea to surrender.

Eintrag 55: 5-Hydroxy-2-methylpyridin wurde mit 1-Fluor-4-nitrobenzol gemäß Verfahren A18, Schritt 1, gekoppelt, um 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Methylpyridin wurde entsprechend zur Carbonsäure oxidiert und dann gemäß Verfahren A18, Schritt 2, verestert, um 4-(5-(2- Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A18, Schritt 3, reduziert, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin zu ergeben. Das Anilin wurde mit 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 55: 5-Hydroxy-2-methylpyridine was reacted with 1-fluoro-4-nitrobenzene according to Method A18, Step 1, coupled to 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene to surrender. The methylpyridine was oxidized corresponding to the carboxylic acid and then according to procedures A18, step 2, esterified to give 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene to surrender. The nitrobenzene was prepared according to procedure A18, step 3, reduced to 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline to surrender. The aniline was treated with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedures C1a reacted to give the urea.

Eintrag 56. 5-Hydroxy-2-methylpyridin wurde mit 1-Fluor-4-nitrobenzol gemäß Verfahren A18, Schritt 1, gekoppelt, um 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Methylpyridin wurde entsprechend zur Carbonsäure oxidiert, dann gemäß Verfahren A18, Schritt 2, verestert, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A18, Schritt 3, reduziert, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin zu ergeben. Das Anilin wurde mit 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(methoxycarbonyl)-5-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff zu ergeben. Der Methylester wurde entsprechend Verfahren D2 mit Methyamin umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-5-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff zu ergeben.entry 56. 5-Hydroxy-2-methylpyridine was treated with 1-fluoro-4-nitrobenzene according to Method A18, Step 1, coupled to 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene to surrender. The methylpyridine was oxidized according to the carboxylic acid, then according to procedure A18, step 2, esterified to give 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene to surrender. The nitrobenzene was prepared according to procedure A18, step 3, reduced to 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline to surrender. The aniline was treated with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate correspondingly Method C1a reacted to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (methoxycarbonyl) -5-pyridyloxy) phenyl) urea. The methyl ester was reacted according to method D2 with methylamine, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -5-pyridyloxy) phenyl) urea to surrender.

Eintrag 57: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren C1d hergestellt. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde mit mono-Methylisophthalat gemäß Verfahren D1a gekoppelt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 57: N- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-aminophenyl) -urea became corresponding Method C1d produced. N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-aminophenyl) urea was coupled with mono-methyl isophthalate according to method D1a, to give the urea.

Eintrag 58: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren C1d hergestellt. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde mit mono-Methylisophthalat entsprechend Verfahren D1a gekoppelt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff zu ergeben. Entsprechend Verfahren D2 wurde N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff mit Methylamin umgesetzt, um das entsprechende Methylamid zu ergeben.entry 58: N- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-aminophenyl) -urea became corresponding Method C1d produced. N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-aminophenyl) urea was coupled with mono-methyl isophthalate according to method D1a, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (3-methoxycarbonylphenyl) carboxyaminophenyl) urea to surrender. According to Method D2, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (3-methoxycarbonylphenyl) carboxyaminophenyl) urea reacted with methylamine to give the corresponding methylamide.

Eintrag 59: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)isocyanat mit 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 59: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with dimethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N, N-dimethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, step 4, to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Corresponding Method C1a was 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) isocyanate with 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline reacted to give the To give urea.

Eintrag 60: 4-Hydroxyacetophenon wurde mit 4-Fluornitrobenzol gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um 4-(4-Acetylphenoxy)nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren 13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Acetylphenoxy)anilin zu ergeben, das in das 4-(4-(1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz entsprechend Verfahren A16 übergeführt wurde. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-Acetylphenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 60: 4-Hydroxyacetophenone was treated with 4-fluoronitrobenzene according to Method A13, step 1, reacted to give 4- (4-acetylphenoxy) nitrobenzene result. The nitrobenzene was prepared according to procedure 13, step 4, reduced to 4- (4-acetylphenoxy) aniline in the 4- (4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt was converted according to procedure A16. According to method C1a was 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (4-acetylphenoxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 61: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A13, Schritt 2, synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3, gekoppelt, um 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 61: 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to procedure A13, step 2, synthesized. 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was treated with 4- (2-aminoethyl) morpholine according to method A13, step 3, coupled to 4- (3- (N- (2-morpholinylethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. According to Method A13, Step 4, 4- (3- (N- (2-morpholinylethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to 4- (3- (N- (2-morpholinylethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reduced. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (3- (N- (2-morpholinylethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 62: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A13, Schritt 2 synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit 1-(2-Aminoethyl)piperidin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3, gekoppelt, um 4-(3- (N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol reduziert zu 4-(3-(N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 62: 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to procedure A13, step 2 synthesized. 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was treated with 1- (2-aminoethyl) piperidine according to method A13, step 3, coupled to give 4- (3- (N- (2-piperidylethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. According to Method A13, Step 4, 4- (3- (N- (2-piperidylethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene was reduced 4- (3- (N- (2-Piperidylethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline. Corresponding Method C1a was 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (3- (N- (2-piperidylethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reacted to give to give the urea.

Eintrag 63: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 2, synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit Tetrahydrofurfurylamin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3 gekoppelt, um 4-(3-(N-(Tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-(Tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu 4-(3-(N-(Tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-(tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 63: 4- (3-Carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to Method A13, Step 2, synthesized. 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was treated with tetrahydrofurfurylamine coupled according to method A13, step 3, to give 4- (3- (N- (tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. According to Method A13, Step 4, 4- (3- (N- (tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to 4- (3- (N- (tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reduced. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (3- (N- (tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 64: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A13, Schritt 2 synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3, gekoppelt, um 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)anilin reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 64: 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was prepared according to procedure A13, step 2 synthesized. 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was treated with 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine according to method A13, step 3, coupled to give 4- (3- (N - ((1-methylpyrrolidinyl) methyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to surrender. According to Method A13, Step 4, 4- (3- (N - ((1-methylpyrrolidinyl) methyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene to 4- (3- (N - ((1-methylpyrrolidinyl) methyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reduced. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (3- (N - ((1-methylpyrrolidinyl) methyl) carbamoyl) phenoxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 65: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 4-Aminothiophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(4-(2-(N- Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 65: 4-chloro-N-methylpyridinecarboxamide was used as in Method A2, Step 3b, described, synthesized. The chloropyridine was with 4-aminothiophenol according to method A2, step 4, reacted to 4- (4- (2- (N-Methylcarbamoyl) phenylthio) aniline to surrender. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 66: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, mit Isopropylamin umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol, entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 66: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was used according to procedure A2, step 3b, reacted with isopropylamine. The resulting 4-chloro-N-isopropyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol, according to method A2, step 4, to give 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Corresponding Method C1a was 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline reacted to give the To give urea.

Eintrag 67: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren C1e synthetisiert. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D3 verseift, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff wurde mit 3-methylcarbamoylanilin entsprechend Verfahren D1b gekoppelt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carbamoylphenyl)-harnstoff zu ergeben.Entry 67: N- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea was synthesized according to Method C1e N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N'- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea was saponified according to Method D3 to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-carboxyphenyl) -harn to give substance. N- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4-carboxyphenyl) -urea was coupled with 3-methylcarbamoylaniline according to Method D1b to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (3-methylcarbamoylphenyl) carbamoylphenyl) urea.

Eintrag 68: 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion wurde entsprechend Verfahren A9 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 68: 5- (4-Aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione became corresponding Method A9 synthesized. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione to afford the urea result.

Eintrag 69: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 3-Aminothiophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 69: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was used as in Method A2, Step 3b, described, synthesized. The chloropyridine was with 3-aminothiophenol according to method A2, step 4, reacted to 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline to surrender. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 3- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) phenylthio) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 70: 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A10 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 70: 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline synthesized according to method A10. According to procedure C1a became 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 71: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A14 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin gekoppelt, um das Amid zu ergeben.entry 71: 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline was correspondingly Method A14 synthesized. 4-chloro-3- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl isocyanate was corresponding to 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline Method C1a reacted to give the urea. N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea was saponified according to procedure D4, step 1, and the corresponding Acid became with 4- (2-aminoethyl) morpholine coupled to give the amide.

Eintrag 72: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit Methylamin entsprechend Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amid zu ergeben.entry 72: 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A14 synthesized. 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline reacted according to method C1a to give the urea. N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea was saponified according to procedure D4, step 1, and the corresponding Acid became with methylamine according to method D4, step 2, coupled to to surrender the amide.

Eintrag 73: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A14 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin entsprechend Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amid zu ergeben.entry 73: 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline was correspondingly Method A14 synthesized. 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline reacted according to method C1a to give the urea. N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '- (4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl urea was saponified according to procedure D4, step 1, and the corresponding Acid became with N, N-dimethylethylenediamine according to method D4, step 2, coupled to the amide result.

Eintrag 74: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit 2-Hydroxyethylamin entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid zu ergeben. 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid wurde mit Triisopropylsilylchlorid umgesetzt, gefolgt von 4-Aminophenol, entsprechend Verfahren A17, um 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff zu ergeben.entry 74: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was treated with 2-hydroxyethylamine according to method A2, step 3b reacted to give 4-chloro-N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylpyridine-2-carboxamide to surrender. 4-Chloro-N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylpyridine-2-carboxamide was reacted with triisopropylsilyl chloride, followed by 4-aminophenol, according to Method A17, 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline to surrender. According to method C1a was 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyanilin to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl) urea to surrender.

Eintrag 75: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 3-Aminopyridin entsprechend Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 75: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was prepared according to Method A11 synthesized. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was with 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline reacted according to method C1f to give the urea, which is coupled with 3-aminopyridine according to Method D1c has been.

Eintrag 76: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin entsprechend Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, der mit N-(4-Acetylphenyl)piperazin entsprechend Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 76: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was prepared according to Method A11 synthesized. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline reacted according to method C1f to give the urea, which is coupled with N- (4-acetylphenyl) piperazine according to Method D1c has been.

Eintrag 77: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-Fluoranilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 77: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f to give the urea which reacts with 4-fluoroaniline according to method D1c was paired.

Eintrag 78: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-(Dimethylamino)anilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 78: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f reacted to give the urea which reacts with 4- (dimethylamino) aniline according to procedure D1c was paired.

Eintrag 79: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit N-Phenylethylendiamin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 79: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f to give the urea, which with N-phenylethylenediamine according to procedure D1c was paired.

Eintrag 80: 4-(3-carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 2-Methoxyethylamin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 80: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f reacted to give the urea, which with 2-methoxyethylamine according to procedure D1c was paired.

Eintrag 81: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 5-Amino-2-methoxypyridin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 81: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f reacted to give the urea, which with 5-amino-2-methoxypyridine according to procedure D1c was paired.

Eintrag 82: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-Morpholinoanilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 82: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f reacted to give the urea, which with 4-morpholinoaniline according to procedure D1c was paired.

Eintrag 83: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit N-(2-Pyridyl)piperazin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.entry 83: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to procedure C1f reacted to give the urea, which with N- (2-pyridyl) piperazine according to procedure D1c was paired.

Eintrag 84: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde umgesetzt mit 2-Hydroxyethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid zu bilden. 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpridin-2-carboxamid wurde umgesetzt mit Triisopropylsilylchlorid, gefolgt von 4-Aminophenol gemäß Verfahren A17, um 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin zu bilden. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)pheny)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff zu ergeben. Der Harnstoff wurde gemäß Verfahren D5 entschützt, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff zu bilden.entry 84: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was reacted with 2-hydroxyethylamine according to procedure A2, step 3b, to give 4-chloro-N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylpyridine-2-carboxamide to build. 4-Chloro-N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylpridin-2-carboxamide was reacted with triisopropylsilyl chloride followed by 4-aminophenol according to procedure A17, 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline to build. According to procedure C1a became 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline reacted to give N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl) urea to surrender. The urea was deprotected according to Method D5 to N- (4-chloro-3 - ((trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (4- (2- (N- (2-hydroxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl) urea to build.

Eintrag 85: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 4-Brom-3-(trifluormethylanilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyliscoyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 85: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A2 synthesized. 4-Bromo-3- (trifluoromethylaniline was dissolved in 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a became 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 86: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 86: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline was prepared according to procedures A6 synthesized. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted into 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. Corresponding Method C1a was 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline reacted to give the urea.

Eintrag 87: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin, um den Harnstoff zu ergeben.entry 87: According to procedure A2, step 4, 4-amino-2-chlorophenol was reacted with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which had been synthesized according to method A2, step 3b, to 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline to surrender. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted into 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a was reacted with 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline to give the urea.

Eintrag 88: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 88: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with ethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, Step 4, reacted to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was in 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to method B1 transferred. According to procedure C1a became 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline, reacted to give the To give urea.

Eintrag 89: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das synthetisiert wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4 umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.Entry 89: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Method A2, Step 3a, was reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (2- (N-methylcarbamo yl) -4-pyridyloxy) aniline. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to Method B1. According to Method C1a, 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to give the urea.

Eintrag 90: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4 wurde 5-Amino-2-methylphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 90: According to procedure A2, step 4, 5-amino-2-methylphenol was reacted with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which had been synthesized according to method A2, step 3b, 3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline to surrender. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted into 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. Corresponding Method C1a was 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline reacted to give the urea.

Eintrag 91: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethylphenylisocyanat mit 4-(2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anlin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 91: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with dimethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N, N-dimethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, step 4, reacted to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was in 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to method B1 transferred. According to procedure C1a was 4-bromo-3- (trifluoromethylphenyl isocyanate with 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to to give the urea.

Eintrag 92: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 4-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 92: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was used as in Method A2, Step 3b described, synthesized. The chloropyridine was with 4-aminothiophenol according to the method A2, step 4, to give 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline result. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted into 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a became 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline to give the To give urea.

Eintrag 93: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 3-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4 umgesetzt, um 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 93: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was used as in Method A2, Step 3b described, synthesized. The chloropyridine was with 3-aminothiophenol according to method A2, step 4, to give 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline result. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted into 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. Corresponding Method C1a was 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline to give the To give urea.

Eintrag 94: 4-(2-(N-2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A10 synthetisiert. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trfluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 94: 4- (2- (N-2-morpholin-4-yl-ethyl) -carbamoyl) -pyridyloxy) -aniline according to procedure A10 synthesized. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. Corresponding Method C1a was 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 95: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde entsprechend Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 95: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A2 synthesized. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline synthesized according to method A7. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was in 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a became 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to give the To give urea.

Eintrag 96: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 96: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline was prepared according to procedures A6 synthesized. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline according to procedure A7 synthesized. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline in 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to the method B1 transferred. According to procedure C1a became 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline to give the urea to surrender.

Eintrag 97: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid umgesetzt, welches synthetisiert worden ist gemäß Vefahren A2, Schritt 3b, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 97: According to procedure A2, step 4, 4-amino-2-chlorophenol was reacted with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which has been synthesized according to method A2, step 3b, to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was according to procedures A7 synthesized. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline in 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a became 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate reacted with 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline to give the urea to surrender.

Eintrag 98: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das synthetisiert wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat so wie es vorlag mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.Entry 98: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Method A2, Step 3a, was reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4, to give 3- (2- (N-methylcarbamoyl) 4-pyridyloxy) aniline. 4-Chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was synated according to Method A7 thesized. 4-Chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to Method B1. According to Method C1a, 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline as it was to yield the urea.

Eintrag 99: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 99: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with ethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, Step 4, reacted to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to surrender. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was according to procedures A7 synthesized. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline in 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a was 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 100: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridiyloxy)anilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.entry 100: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was treated with dimethylamine according to procedures A2, step 3b, implemented. The resulting 4-chloro-N, N-dimethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to method A2, step 4, to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridiyloxy) aniline to surrender. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was according to procedures A7 synthesized. 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline in 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate according to procedure B1 transferred. According to procedure C1a became 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate with 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline reacted to give the urea.

Eintrag 101: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das synthetisiert wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. 2-Amino-3-methoxynaphthalin wurde wie in Verfahren A1 beschrieben, synthetisiert. Entsprechend Verfahren C3 wurde 2-Amino-3-methoxynaphthalin umgesetzt mit Bis(trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu bilden.entry 101: 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide, which was synthesized according to procedure A2, step 3a, was reacted with 3-aminophenol according to method A2, step 4, reacted to form 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. 2-Amino-3-methoxynaphthalene was synthesized as described in Method A1. Corresponding Process C3 was reacted with 2-amino-3-methoxynaphthalene with bis (trichloromethyl) carbonate, followed by 3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline to give the urea to build.

Eintrag 102: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin wurde gemäß Verfahren A4 synthetisiert. 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin wurde umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C2d, um den Harnstoff zu ergeben.entry 102: 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was prepared according to procedures A2 synthesized. 5-tert-butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline according to procedure A4 synthesized. 5-tert-butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline reacted with CDI, followed by 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to procedure C2d to give the urea.

Eintrag 103: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, synthetisiert. 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C2b ergab Reaktion von 3-Amino-2-methoxychinolin mit CDI, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin Bis(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff.entry 103: 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide was prepared according to procedure A2, step 3b. 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide was with 4-aminophenol according to procedure A2, step 4, implemented using DMAC instead of DMF to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. According to procedure C2b gave reaction of 3-amino-2-methoxyquinoline followed by CDI of 4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline Bis (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea.

In den nachfolgenden Tabellen sind Verbindungen aufgeführt, welche synthetisiert worden sind gemäß der detaillierten experimentellen Verfahren, die oben angegeben sind:In The following tables list compounds which have been synthesized according to the detailed experimental procedures given above:

Tabellentables

Die in den Tabellen 1–6 unten aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den allgemeinen Verfahren, die oben gezeigt sind, synthetisiert, und die detaillierteren beispielhaften Verfahren sind in den Eintragungsauflistungen oben mit den Charakterisierungen in den Tabellen angegeben.The in Tables 1-6 listed below Compounds were prepared according to the general The methods shown above are synthesized, and the more detailed ones Exemplary procedures are listed in the entry listings above with the characterizations in the tables.

Tabelle 1. 3-tert-Butylphenylharnstoffe

Figure 00900001
Table 1. 3-tert-butylphenyl ureas
Figure 00900001

Tabelle 2. 5-tert-Butyl-2-methoxyphenylharnstoffe

Figure 00900002
Table 2. 5-tert-butyl-2-methoxyphenyl ureas
Figure 00900002

Figure 00910001
Figure 00910001

Tabelle 3. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl-harnstoffe

Figure 00910002
Table 3. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylureas
Figure 00910002

Figure 00920001
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Tabelle 4. 3-(Trifluormethyl)-4-chlorphenyl-harnstoffe

Figure 00940002
Table 4. 3- (trifluoromethyl) -4-chlorophenyl ureas
Figure 00940002

Figure 00950001
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Figure 00960001
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Figure 00980001
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Tabelle 5. 3-(Trifluormethyl)-4-bromphenylharnstoffe

Figure 00990002
Table 5. 3- (trifluoromethyl) -4-bromophenylureas
Figure 00990002

Figure 01000001
Figure 01000001

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Figure 01010001

Tabelle 6. 5-(Trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyphenylharnstoffe

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Table 6. 5- (Trifluoromethyl) -4-chloro-2-methoxyphenylureas
Figure 01010002

Tabelle 7. Zusätzliche Harnstoffe

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Table 7. Additional ureas
Figure 01020001

Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden durch Austauschen der generischen oder spezifischen beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden.The previous examples can with similar Success be repeated by swapping the generic or specific reactants and / or working conditions described of this invention used in the previous examples were.

Claims (18)

Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylharnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.Compound selected from the group consisting out the 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N' - (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (2-chloro-4- (2- (N methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl-urea; the 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) -phenyl-N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea, the 2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) - 4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl urea or a pharmaceutically acceptable Salt of it. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus a) basischen Salzen organischer Säuren und anorganischer Säuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (Tosylatsalz), 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und alpha-Hydroxyphenylessigsäure; und b) Säuresalzen organischer und anorganischer Basen, enthaltend Kationen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkalikationen, Erdalkalikationen, dem Ammoniumkation, aliphatisch substituierten Ammoniumkationen und aromatisch substituierten Ammoniumkationen.A compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of a) basic salts of organic acids and inorganic acids selected from the group consisting of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, trifluorosulfonic, benzenesulfonic , p-toluenesulfonic acid (tosylate salt), 1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and alpha-hydroxyphenylacetic acid; and b) acid salts of organic and inorganic bases containing cations selected from the group consisting of alkali cations, alkaline earth cations, the ammonium cation, aliphatic substituted ammonium cations and aromatic substituted ammonium cations. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a physiologically compatible Carrier. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-phenyl)-harnstoff,N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N- methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.A compound according to claim 1, selected from the group consisting of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N'-2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea, N- (4-bromo 3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N' - (2- Chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable Salt of it. Verbindung nach Anspruch 4, die ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus a) basischen Salzen organischer Säuren und anorganischer Säuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (Tosylatsalz), 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und alpha-Hydroxyphenylessigsäure; und b) Säuresalzen organischer und anorganischer Basen, enthaltend Kationen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkalikationen, Erdalkalikationen, dem Ammoniumkation, aliphatisch substituierten Ammoniumkationen und aromatisch substituierten Ammoniumkationen.A compound according to claim 4 which is a pharmaceutical compatible Salt of it is selected from the group consisting of a) basic salts organic acids and inorganic acids, selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylate salt), 1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and alpha-hydroxyphenylacetic acid; and b) acid salts organic and inorganic bases containing cations selected from the group consisting of alkali cations, alkaline earth cations, the Ammonium cation, aliphatic substituted ammonium cations and aromatic substituted ammonium cations. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable Carrier. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcrbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2- carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylharnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff; den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum das durch raf-Kinase vermittelt wird.Use of a compound according to claim 1, selected from the group consisting of the 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N-methylcrbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) - N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N' - (2-chloro-4- (2 -N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy) phenyl) urea, the 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy) phenyl) urea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea; the 2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy- 4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancerous cell growth mediated by raf kinase. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3- (trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methycarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff; den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormehyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von i) Karzinomen der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Blase des Colons ii) Myeloidleukämie oder iii) Colon-Zotten-Adenomen.Use of a compound according to claim 1 selected from the group consisting of the 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (3- (2 -carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea , N- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) - N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N' - (2-chloro-4- ( 2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea, the 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N'- (3- (2- (N-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methycarbamoyl) 4-pyridyloxy) phenylurea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-c chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenylurea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl urea; the 2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) 4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N -methylcarbamoyl) (4- pyridyloxy)) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of i) carcinomas of the lung, pancreas, thyroid, colonic bladder ii) myeloid leukemia or iii) colon villus adenomas. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(n-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff und N-(4-chlor-3-(trifuormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-Methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifuormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3- (trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff; den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifuormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(n-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.Use of a compound according to claim 1, selected from the group consisting of the 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (n -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl ) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea, the 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) - urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl ) phenyl) -N '- (2-chloro- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy) phenyl) urea; the 2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of Tumors. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(n-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines krebsartigen Zellwachstums, das durch raf-Kinase vermittelt wird.Use of a compound according to claim 4 selected from the group consisting of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro) 3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl-urea; N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy- 4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a cancerous cell growth mediated by raf kinase. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2- (N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(n-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von i) Karzinomen der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Blase, des Colons, ii) Myeloidleukämie oder iii) Colon-Zotten-Adenom.Use of a compound according to claim 4 selected from the group consisting of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro) 3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (n -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy- 4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of i) Carcinomas of the lungs, pancreas, thyroid, bladder, colon, ii) myeloid leukemia or iii) Colon villus adenoma. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-N-mehylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-Chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifuormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.Use of a compound according to claim 4 selected from the group consisting of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '- (4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3 - (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy- 4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of Tumors. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff ist.The compound of claim 1, which is N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea is. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff ist.A compound according to claim 1, which is N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamo yl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.A pharmaceutical composition comprising N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable Salt thereof and a physiologically acceptable carrier. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend N-(4-Chlor-3-(trifluormthyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.A pharmaceutical composition comprising N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable Salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Verwendung von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines krebsartigen Zellwachstums, das durch raf-Kinase vermittelt wird.Use of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a cancerous cell growth mediated by raf kinase. Verwendung von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines krebsartigen Zellwachstums, das durch raf-Kinase vermittelt wird.Use of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea or a pharmaceutically acceptable A salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a cancerous cell growth mediated by raf kinase.
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