DE60004974T3

DE60004974T3 - Verwendung von xenon zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von neurovergiftungen

Info

Publication number: DE60004974T3
Application number: DE60004974T
Authority: DE
Inventors: Christian Petzelt; Wolfgang Kox
Original assignee: Air Products and Chemicals Inc
Current assignee: Air Products and Chemicals Inc
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2012-06-28
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: CN1170544C; US20070110821A1; WO2000053192A1; ES2206202T3; DE19910986A1; PL350618A1; YU65401A; ES2206202T5; CN1359296A; CA2367136A1; MD2935C2; NO20014379L; US6559190B1; US20030180375A1; RU2246949C2; KR20010108338A; DE60004974T2; HUP0201393A2; HK1048073A1; EP1158992B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Xenon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Neurointoxikationen, wobei die Neurointoxikation durch einen Neurotransmitter-Überschuß verursacht wird.
Die unkontrollierte Freisetzung von Neurotransmittern, insbesondere Glutamat, Noradrenalin und Dopamin, ist für viele akute und chronische Intoxikationen des Hirns, die als Neurointoxikationen bzw. Nervenvergiftungen bezeichnet werden, verantwortlich. Diese Neurotransmitter bringen die betroffenen Neuronen zum Absterben, entweder indem sie die Apoptose (den kontrollierten Zelltod) induzieren und/oder sekundär durch ihre Metaboliten, durch die Bildung von Sauerstoffradikalen, die ihrerseits toxische Wirkungen haben. Eine unkontrollierte Freisetzung von Neurotransmittern, die zu einer stark erhöhten Konzentration der Neurotoxine in dem betroffenen Gewebe führt, kann auf verschiedene endogene oder exogene Ursachen zurückzuführen sein. Eine erhöhte Freisetzung von Glutamat oder Dopamin beispielsweise kann zu einem akuten Schädel-Hirn-Trauma führen. Eine erhöhte Freisetzung dieser Neurotransmitter wurde auch als Reaktion auf einen Sauerstoffmangel im Gehirn beobachtet, z. B. im Fall von Apoplexie (Ischämie) oder im Fall anderer Hypoxien, insbesondere während des Geburtsvorgangs. Drogenmißbrauch ist eine weitere Ursache für eine gestörte Neurotransmitterfreisetzung. Bei bestimmten Formen der Schizophrenie können streßinduzierte Rückfälle in die Schizophrenie (akute Episoden) ebenfalls von eine erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern begleitet werden. Schließlich wurde eine chronische Verschiebung des Neurotransmittergleichgewichts, insbesondere des Dopamingleichgewichts, auch bei Parkinson-Krankheit in verschiedenen Gehirnregionen beobachtet. Eine erhöhte Dopaminfreisetzung und anschließende Bildung freier Radikale findet hier ebenfalls statt. Durch verschiedene Untersuchungen mit Zellkulturen und Versuchstieren wurde die Freisetzung von Neurotransmittern insbesondere als Folge eines Sauerstoffmangels belegt.
So konnte beispielsweise bei Ratten, denen das Dopamin-Neurotoxin 6-Hydroxydopamin unilateral in die Substantia nigra infundiert wurde, was zu einer einseitigen Absenkung der Dopaminkonzentration im ipsilateralen Striatum führte, gezeigt werden, daß eine experimentell induzierte Ischämie in den Regionen mit Dopaminmangel eine Schädigung zur Folge hatte, die geringer war als die in anderen Hirnregionen. Diese Ergebnisse legen nahe, daß Dopamin eine Rolle beim ischämieinduzierten Zelltod im Striatum spielt (Clemens und Phebus, Life Science, Band 42, S. 707 ff., 1988).
Es konnte weiterhin gezeigt werden, daß während zerebraler Ischämie große Mengen an Dopamin aus dem Striatum freigesetzt werden (Kahn et al., Anest.-Analg., Band 80, S. 1116 ff., 1995).
Die Freisetzung von Neurotransmittern während zerebraler Ischämie wurde ausführlich untersucht und scheint eine Schlüsselrolle beim exzitotoxischen Nerventod zu spielen. Kondoh et al., Neurosurgery, Band 35, S. 278 ff., 1994, beispielsweise zeigten, daß Veränderungen bei der Neurotransmitterfreisetzung und der Verstoffwechslung Veränderungen im zellulären Metabolismus während einer Ischämie wiederspiegeln können. Die Zunahme der extrazellulären Dopaminkonzentration im Striatum von Versuchstieren, bei denen experimentelle Apoplexien herbeigeführt wurden, ist gut dokumentiert.
Daß überschüssiges Dopamin zu neuronalen Schäden beiträgt, läßt sich daraus ableiten, daß Dopaminantagonisten dazu in der Lage sind, Nervenzellen in Ischämiemodellen zu schützen (Werling et al., Brain Research, Band 606, S. 99 ff., 1993). In einer Zellkultur bewirkt Dopamin vorwiegend eine Apoptose von Neuronen des Striatums, ohne die Zellen durch eine negative Wirkung auf die oxidative Phosphorylierung zu schädigen (das ATP/ADP-Verhältnis bleibt unverändert). Wird dessen Wirkung jedoch mit einer minimalen Inhibierung mitochondrieller Funktionen kombiniert, so ist die neurotoxische Wirkung von Dopamin beträchtlich erhöht (McLaughlin et al., Journal of Neurochemistry, Band 70, S. 2406 et al., 1998).
Zusätzlich zu dieser direkten hypoxischen Toxizität auf Neuronen bewirkt der durch einen Sauerstoffmangel induzierte Streß besonders während einer Geburt eine erhöhte Freisetzung von Dopamin, die zu einer negativen Konditionierung des Gehirns für dopaminerge Regulierung führt. Dies bedeutet, daß selbst Kinder, die eine hypoxische Geburt ohne Schäden überlebt zu haben scheinen, zu Konvulsionen und epileptischen Anfällen neigen, wenn sie älter sind. Eine andere Ursache für eine gestörte Freisetzung von Neurotransmittern liegt im Drogenmißbrauch. Insbesondere wenn Drogen wie Designer-Drogen (z. B. Ecstasy usw.) oder Heroin konsumiert oder Amphetamine überdosiert werden, zeigen die betroffenen Personen Zeichen einer Intoxikation und häufig Spasmophilie, die auf einer erhöhten Neurotransmitterfreisetzung beruht.
Die Ursachen von Schizophrenie sind auch auf eine komplexe Störung der Neurotransmitterregulation zurückzuführen. Schizophreniepatienten sind häufig über längere Zeitspannen ohne Symptome, neigen aber zu spontanen Schizophrenieanfällen, die offensichtlich durch eine streßinduzierte Dopaminfreisetzung selbst in unbedeutenderen Streßsituationen ausgelöst werden. In diesen Fallen spricht man von katatoner Schizophrenie. Weitere neuropsychiatrische Krankheiten, die auf einer erhöhten Neurotransmitterfreisetzung beruhen, sind Depressionen und das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom (Maladie de tics, Tic impulsif). Dieser Text wurde durch das DPMA aus Originalquellen übernommen. Er enthält keine Zeichnungen. Die Darstellung von Tabellen und Formeln kann unbefriedigend sein.
Schließlich wird heute eine der Ursachen von Parkinson-Krankheit in der Dopaminmodulation und im Dopaminmetabolismus gesehen. Bei Parkinson-Krankheit werden insbesondere dopaminerge Neuronen im Striatum geschädigt. Es gibt Verweise darauf, daß Parkinson-Krankheit durch einen Dopaminüberschuß in den betroffenen Regionen des posterolateralen Hypothalamus und der Substantia nigra verursacht wird. In dieser Region findet man viele Neuronen, die ihre Funktionalität, nicht aber ihre Lebensfähigkeit verloren haben. Diese Nervenzellen, die als ”verweiste Neuronen” bezeichnet werden, setzen fortwährend Mengen an Neurotransmitter frei, die pathologische Wirkungen haben.
Mit Ausnahme von Parkinson-Krankheit, bei der Dopa-Vorstufen als Zubereitungen verwendet werden, und grundsätzlich bei Schizophrenie, gibt es bisher keine therapeutischen Ansätze, die auf eine Reduktion der Dopaminkonzentrationen in der Umgebung von gefährdeten Zellen abzielen.
Es besteht daher ein Bedarf an einer Zubereitung, die die schädigende Wirkung einer unkontrollierten Freisetzung von Neurotransmittern wie Dopamin, Glutamat oder Noradrenalin aus Neuronen reduziert oder verhindert. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine solche Zubereitung bereitzustellen, die bei den oben erwähnten und weiteren Anwendungsgebieten von Nutzen sein kann.
Diese Aufgabe wird durch die in dem unabhängigen Anspruch 1 definierten Gegenstände gelöst. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen und Aspekte der vorliegenden Erfindung folgen aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den beigefügten Zeichnungen. Es wurde gefunden, daß das Edelgas Xenon überraschenderweise die Freisetzung von Neurotransmittern, Insbesondere von Dopamin und Glutamat, reversibel unterdrückt. Diese unerwartete Entdeckung eröffnet die Möglichkeit zur Herstellung von Zubereitungen zur Behandlung von Zellschäden bzw. Krankheiten, die durch eine erhöhte Freisetzung von Neurotransmittern, insbesondere eine Freisetzung von Dopamin oder eine Freisetzung von Glutamat, verursacht werden.
Vor kurzem wurde beschrieben, daß Xenonzubereitungen sowie Xenon-Sauerstoff-Zubereitungen in der Medizin als Inhalationsnarkosemittel auf dem Gebiet der Anästhesie von Nutzen sind ( EP-A-0864328 und EP-A-0864329 ).
Dementsprechend zielt die vorliegende Erfindung allgemein auf die Verwendung von Xenon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Neurointoxikationen, wobei die Neurointoxikation durch einen Neurotransmitter-Überschuß verursacht wird, bzw. auf die Herstellung einer Xenon enthaltenden Zubereitung zur Behandlung von Neurointoxikationen, wobei die Neurointoxikat an durch einen Neurotransmitter-Überschuß verursacht wird, ab. Die Erfindung betrifft weiterhin die Zubereitung an sich und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung beruht insbesondere auf der Feststellung, daß durch Xenon die Freisetzung von Dopamin und/oder Glutamat reduziert wird.
Erfindungsgemäß werden Neurointoxikationen so verstanden, daß damit akute oder chronische ”Vergiftungen” des ZNS, insbesondere des Hirns, gemeint sind, die in den meisten Fällen ernste Mangelsymptome in den betroffenen Regionen zur Folge haben. Diese Vergiftungen rühren von einem Überschuß an Neurotransmitter, insbesondere an Glutamin, Noradrenalin und/oder Dopamin, her, der auf eine Reihe von Gründen zurückzuführen sein kann. Die oben erwähnten Erkrankungen wie Apoplexie, Hypoxien, Sauerstoffmangel während des Geburtsvorgangs, Parkinson-Krankheit, Schädel-Hirn-Traum, Drogenmißbrauch, Schizophrenie, Depressionen und Gilles-de-la-Tourette-Syndrom sind an dieser Stelle zu erwähnen. Die Erfinder haben weiterhin gefunden, daß Patienten, die mit einem Herz-Lungen-Bypassgerät verbunden sein müssen, häufig an zerebralen Mangelsymptomen leiden, die durch einen durch Hypoxie verursachten Neurotransmitterüberschuß bedingt sind. Der Einsatz eines Herz-Lungen-Bypassgeräts kann beispielsweise zu oft nicht bemerkten Neurointoxikationen führen, die die Rekonvaleszenz des Patienten beträchtlich verzögern. Es wurde weiterhin gefunden, daß eine längere künstliche Beatmung eine eine unerwünschte Neurointoxikation als Nebenwirkung zur Folge haben kann. Bei von den Erfindern vor kurzem angestellten Untersuchungen stellte sich überraschenderweise heraus, daß auch Gehörverlust (z. B. aufgrund von Lärmeinwirkung, Altersschwerhörigkeit, Tinnitus, plötzlichem Ertauben) durch eine Neurointoxikation verursacht werden kann. Die übermäßige Neurotransmitterfreisetzung, insbesondere die übermäßige Freisetzung von Glutamat und Dopamin, die beispielsweise durch eine Störung im Körper, ein akustisches Trauma oder eine Ischämie verursacht worden sein kann, hat eine akute Zerstörung der Nervenendungen und anschließend den Tod der entsprechenden Nerven in den Hörorganen als Ergebnis. Migräne ist als eine weitere Krankheit anzusehen, die höchstwahrscheinlich auf ein gestörtes Dopamingleichgewicht und somit eine Neurointoxikation zurückzuführen ist.
Die Entdeckung, daß die Neurotransmitterfreisetzung durch Xenon beeinflußt werden kann, eröffnet ein völlig neues Anwendungsgebiet für dieses Edelgas, das sich bislang einer zunehmenden Verwendung als Inhalationsnarkosemittel auf dem Gebiet der Anästhesie erfreut hat. Die Behandlung der verschiedenen oben erwähnten und anderer auf Neurotransmitierüberschuß zurückzuführenden Hirnerkrankungen kann auf Grundlage der vorliegenden Erfindung mit einer einfachen Inhalationstherapie erfolgen. Die Aufnahme von Xenon über die Atemwege und der Transport in das Hirn sind bereits durch die Verwendung als Narkosemittel belegt. Es kann weiterhin angenommen werden, daß die Verwendung von Xenon keine schädigende Wirkung auf den menschlichen Organismus hat, da durch dessen Verwendung als Narkosemittel bereits viele entsprechende Erfahrungen gewonnen werden konnten. Xenon kann mittels verschiedener Verfahren verabreicht werden, die je nach der Anwendungsstelle gewählt werden können. In der Klinik kann man beispielsweise Inhalationsgeräte verwenden, die auch zur Betäubung durch Inhalation verwendet werden. Wird ein Herz-Lungen-Bypassgerät oder ein anderes Gerät zur künstlichen Beatmung verwendet, so kann man Xenon direkt in die Maschine geben, und es ist kein weiteres Gerät erforderlich. In diesem Fall kann durch die routinemäßige Zugabe von Xenon die Entstehung von Neurointoxikationen im Modellfall verhindert werden (Prophylaxe) oder zumindest die Mangelsymptome verringert werden. Auf ambulanter Basis, z. B. bei der Erstbehandlung von Unfallopfern, ist die Verwendung einfacherer Inhalationsgeräte möglich, bei denen das Xenon während des Inhalationsvorgangs mit der Umgebungsluft gemischt wird. Hierbei ist es weiterhin möglich, die Xenonkonzentration und den Zeitpunkt der Xenonanwendung in einfacher Weise auf die therapeutischen Anforderungen abzustimmen. Es ist beispielsweise von Vorteil, Mischungen von Xenon mit anderen Gasen zu verwenden, wobei es möglich ist, das Xenon mit Sauerstoff, Stickstoff, Luft oder anderen für Menschen unschädlichen Gasen zu mischen.
Bei Patienten, die an schwerem Schädel-Hirn-Trauma leiden, kann eine Beatmung mit einer Xenon-Sauerstoff-Mischung, wie sie auch in der Anästhesie zur Anwendung kommt, die Freisetzung von Dopamin und somit die dieses Trauma begleitenden sekundären neurotoxischen Wirkungen verhindern oder zumindest reduzieren. Bei solchen Unfällen ist die zusätzliche betäubende Nebenwirkung erwünscht, da der Patienten auf diese Weise von Schmerzen befreit werden kann.
Ein wesentliches Merkmal akuter Ischämie im Hirn sind die sekundären neurotoxischen Wirkungen, die die Folge einer erhöhten Neurotransmitterfreisetzung sind und die für das Absterben der Nervenzellen in der ischämischen Grenzregion verantwortlich sind. Obwohl eine sofortige Behandlung mit Xenon, z. B. noch durch den Notarzt, der bei einem apoplexischen Patienten die erste Behandlung durchführt, Ischämie selbst nicht verhindern kann, kann hierdurch die Neurotoxizität durch die sekundär freigesetzten Neurotransmitter zumindest reduziert wenn nicht sogar verhindert werden. Somit können die im Fall von Apoplexie häufig auftretenden permanenten Schäden verringert werden. Das gleiche trifft analog auf Maßnahmen zu, die zu treffen sind, wenn nach Drogenmißbrauch und Gehörverlust oder einem Migräneanfall Krankheitssymptome auftreten.
Bei einem Sauerstoffmangel wähnend einer Geburt, z. B. während des Eintritts in den Geburtskanal oder bei Problemen mit der Nabelschnur können durch eine Xenon-(Sauerstoff-)Beatmung der Mutter bzw. eine Beatmung des Kindes so bald wie möglich nach der Geburt die negativen Wirkungen der erhöhten Dopaminfreisetzung während des Sauerstoffmangels verhindert werden.
Bei Schizophrenie-Patienten, die an periodischer Schizophrenie (Katatonie) leiden, ist das Voranschreiten sehr plötzlich, wobei das Zustandsbild durch dramatische Symptome gekennzeichnet ist, die verschiedene Bilder zeigen und voller Wahnvorstellungen und Halluzinationen sind. Häufig endet eine Phase so schnell, wie sie eingesetzt hat. Solche Phasen bzw. Anfälle können spontan durch Streßsituationen ausgelöst werden. Mit einer schnell erfolgenden Beatmung mit einer Xenongasmischung während des Streßzustands kann zumindest die Intensität des Anfalls gemindert Dieser Text wurde durch das DPMA aus Originalquellen übernommen. Er enthält keine Zeichnungen. Die Darstellung von Tabellen und Formeln kann unbefriedigend sein. werden. Bei dieser Anwendung wäre es eine offensichtliche Maßnahme, die Patienten mit Xenon-Inhalationsgeräten, die eine Selbstmedikation gestatten, auszurüsten. Hier wäre es denkbar, Behälter zu verwenden, die – ähnlich wie Asthmasprays – mit Xenon gefüllt sind, das abgegeben wird, wenn ein Hebel gedrückt wird. Das gleiche trifft analog auf die Behandlung von depressiven Patienten zu, deren Stimmungen sich fast täglich ändern und die daher eine dem Zustand entsprechende Medikation benötigen.
Die chronische Parkinson-Krankheit wird von fortschreitenden Symptomen begleitet. Hier wird durch eine konsequente Xenonbehandlung die Neurotransmitterfreisetzung reduziert und das Fortschreiten verlangsamt bzw. das Fortschreiten der Krankheit sogar angehalten. In diesem Fall bietet sich eine periodische Behandlung an, bei der der Patient in bestimmten Abständen mit Xenon beatmet wird. Das gleiche trifft auf Patienten zu, die am Gilles-de-la-Tourette-Syndrom leiden. Ihre Tics werden mit dem Fortschreiten der Krankheit zudem mehr und mehr ausgeprägt. Bei akut bedrohlichen Zuständen wie einem Schädel-Hirn-Trauma oder einer Ischämie kann die Beatmung vorteilhaft mit einer Xenon-Sauerstoff-Mischung von 90:10 Vol.-%, vorzugsweise 80:20 Vol.-%. ganz besonders bevorzugt 75–70:25–30 Vol.-% über mehrere Stunden bis zu einem Tag erfolgen. Im Vergleich hierzu kann die periodische Beatmung mit einer Xenon-Luft-Mischung, der weniger Xenon zugesetzt worden ist, z. B. 5 bis 30% Xenon, vorzugsweise 10 bis 20% Xenon, bei chronischem Fortschreiten einer Krankheit in Betracht gezogen werden.
Bei der Inhalation von Xenon bzw. Xenonmischungen können verschiedene Methoden zur Anwendung kommen, je nachdem, welche Anwendung jeweils beabsichtigt ist. In Kliniken kann man Narkosegeräte verwenden, wobei zuvor zubereitete Xenon-Sauerstoff-Mischungen mit den entsprechenden Eingängen des Narkosegeräte verbunden werden. Die Beatmung erfolgt dann gemäß einer für ein solches Gerät üblichen Vorschrift. Das gleiche trifft analog auf ein Herz-Lungen-Bypassgerät zu.
Alternativ dazu kann man bei der mobilen Anwendung Xenon mit der Umgebungsluft anstelle von Sauerstoff mischen, wodurch aufgrund der kleineren Größe der erforderlichen, unter Druck stehenden Flaschen die Mobilität des Apparats erhöht wird. Es ist beispielsweise möglich, ein Inhalationsgerät zu verwenden, bei dem Xenon aus einer unter Druck stehenden Flasche, die in einer Halterung mit eingesetzt wird, einer Mischkammer zuführt wird. Diese Mischkammer enthält auf der einen Seite ein Mundstück zum Einatmen des Xenons und auf der anderen Seite, auf der das Xenon der Mischkammer zugeführt wird, wenigstens ein weiteres Rückschlagventil, das den Einstrom von Umgebungsluft ermöglicht. Der Xenondruckbehälter kann beispielsweise mit einem Druckreduzierventil ausgestattet sein, durch das die Menge an zugeführtem Xenongas auf einen geeigneten Wert gesenkt wird. Atmet der Patient ein, so saugt er Luft aus den Luftventilen an. In der Mischkammer wird diese Luft mit dem zugeführten Xenon zu dem gewünschten Verhältnis gemischt und dann vom Patienten eingeatmet. Ein vorteilhaftes Inhalationsgerät für den mobilen Gebrauch zum Einatmen von Xenon und seinen Gemischen ist beispielsweise in EP-B-0 560 928 gezeigt.
In einer weiteren vereinfachten Ausführungsform z. B. für die Selbstmedikation ist ein Mundstück direkt mit dem Xenondruckbehälter verbunden. Während des Einatmens öffnet der Patient das Druckventil und atmet Xenon gleichzeitig mit der Luft aus der Umgebung ein. Beim Ausatmen wird das Ventil freigegeben, so daß kein Xenon mehr ins Mundstück gelangt. Auf diese Weise ist zumindest eine grobe Regulierung der Menge an eingeatmetem Xenon möglich.
Die Erfindung wird im folgenden ausführlicher erläutert, wobei auf die beigefügten 1 und 2 Bezug genommen wird, in denen die Dopaminfreisetzung in Zellkulturen, die einem hypoxischen Schock ausgesetzt wurden, gezeigt ist.
Im folgenden wird die Wirkungsweise der Erfindung anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Es handelt es sich um ein in-vitro-Experiment mit PC12-Zellen. Diese PC12-Zellen sind Abkömmlinge eines Phäochromozytoms von Ratten. Hierbei handelt es sich um einen Katecholamin produzierenden Tumor der Nebennierenrinde, der in einer malignen Form eine permanente Dopaminfreisetzung zeigt. PC12-Zellen lassen sich kontinuierlich in vitro reproduzieren. Nach Zugabe von ”Nervenwachstumsfaktor” beginnen sie, sich zu differenzieren, und werden zu Neuronen, die in vielerlei Hinsicht die Eigenschaft von in-vivo-Neuronen haben, insbesondere die Eigenschaften, die die Neurotransmitterfreisetzung betreffen. PC12-Zellen sind als neuronales Modell anerkannt.
Auf diese Weise differenzierte PC12 Zellen wurden einer hypoxischen Situation ausgesetzt, woraufhin sie Dopamin freisetzten. Bei einer solchen hypoxischen Situation handelt es sich um einen künstlich induzierten Streßzustand für die Zellen, bei dem z. B. die Sauerstoffzufuhr gedrosselt oder behindert wird. Werden die Zellen unter diesen hypoxischen Bedingungen mit Xenon in definierten Konzentrationen über den gleichen Zeitraum behandelt, so unterbleibt die Neurotransmitterfreisetzung. Der zeitliche Verlauf eines solchen Experiments ist beispielhaft in 1 gezeigt. Die durch ausgefüllte Quadrate dargestellte Kurve mit den nicht gestreßten Kontrollen zeigt über den gesamten zeitlichen Ablauf eine geringe Dopaminkonzentration, die gewissen Schwankungen unterliegt. Wird durch die Gabe von Helium anstelle von Sauerstoff eine hypoxische Situation herbeigeführt, so sieht die Kurve für die Dopaminkonzentration wie bei der Kurve mit den ausgefüllten Dreiecken gezeigt aus. Hier zeigt sich nach etwa 40 Minuten eine maximale Dopaminkonzentration. Wird jedoch in einer hypoxischen Situation Xenon verabreicht, so unterscheiden sich die Zellen praktisch nicht mehr von der Kontrollzellpopulation, wie dies durch die mit den ausgefüllten Kreisen dargestellte Auftragung gezeigt wird. In Zusammenhang mit der in Teil B von 1 gezeigten relativen Dopaminkonzentration ist ebenfalls klar ersichtlich, daß die Dopaminfreisetzung auf die Werte für die Kontrollzellen reduziert ist. In diesem Zusammenhang wurde gefunden, daß die Wirkung von Xenon voll reversibel ist, so daß die auf diese Weise behandelten Zellen nach dem Auswaschen des Xenons nicht von unbehandelten Zellen unterscheidbar sind. Bei dem oben beschriebenen Experiment wurden die verwendeten Gase den Zellen durch Vermischen mit dem Wachstumspuffer für die Zellen zugeführt. Hierbei handelt es sich jeweils um gesättigte Gaspufferlösungen.
Beispiel 2

Die in Beispiel 1 beschriebenen differenzierten Zellen wurden auf verschiedene Gefäße verteilt und verschiedenen Bedingungen ausgesetzt. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.

Kontrolle:	Inkubation in normaler Atmosphäre (Umgebungsluft)
N2:	30 minütige Inkubation in Stickstoff (N2) (= Hypoxie)
Xenon:	30minütige Inkubation in Xenon
Glu:	30minütige Inkubation in einer normalen Atmosphäre unter Zusatz von 10 μM Glutamat
Glu + N2:	30minütige Inkubation in N2 unter Zusatz von 10 μM Glutamat
Glu + Xe:	30minütige Inkubation in Xenon unter Zusatz von 10 μM Glutamat.

Bei den mit Stickstoff inkubierten Zellen (Gruppe: N2) kam es zu einer hypoxischen Situation und einer erhöhten Freisetzung von Dopamin. Die Dopaminfreisetzung ließ sich sogar noch erhöhen, wenn man zusätzlich zur Stickstoffatmosphäre noch Glutamat, bei dem es sich um einen Neurotransmitter handelt und das bei größeren Dosen eine neurotoxische Wirkung hat, zugab (Gruppe: Glu + N2). Wurden jedoch 10 μM Glutamat bei gleichzeitigem Vorhandensein von Xenon (Gruppe: Glu + Xe) verabreicht, so erhielt man immer noch eine leicht erhöhte Dopaminfreisetzung, die jedoch verglichen mit dem entsprechenden (Glutamat + N2)-Experiment um zwei Drittel reduziert war.
Aus den in 2 gezeigten Ergebnisse geht hervor, daß die Neurotransmitter Glutamat und Dopamin bei Stressituationen wie Hypoxie in großen Mengen freigesetzt werden. Die führt a) zu einer direkten Schädigung der benachbarten Nervengewebe, hauptsächlich durch die Induktion von Apoptose, und b) indirekt zu einer weiteren erhöhten Freisetzung anderer Neurotransmitter. Dieser Text wurde durch das DPMA aus Originalquellen übernommen. Er enthält keine Zeichnungen. Die Darstellung von Tabellen und Formeln kann unbefriedigend sein. Die Zugabe von Glutamat zu den Zellen bewirkt somit eine erhöhte Freisetzung von Dopamin, insbesondere wenn die Zellen unter hypoxischen Bedingungen gehalten wurden. Die unbeabsichtigte Neurotransmitterfreisetzung konnte durch gleichzeitiges Zuführen von Xenon um ein Vielfaches reduziert werden.
Insgesamt konnte in der vorliegenden Erfindung gezeigt werden, daß man mit Xenon die Neurotransmitterfreisetzung rasch und ohne permanente Nebenwirkungen vorübergehend unterbinden kann. Hieraus folgt, daß Xenon in definierten Konzentrationen in therapeutisch wertvoller Weise bei allen durch eine ungeregelte Freisetzung von Neurotransmittern gekennzeichneten pathologischen Zuständen eingesetzt werden kann. Die einfache Anwendung durch Inhalation und die Unschädlichkeit von Xenon machen diese Therapie besonders attraktiv.

Claims

Verwendung von Xenon oder von Gasgemischen mit Xenon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Neurointoxikationen, wobei die Neurointoxikation durch einen Neurotransmitterüberschuss verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Xenon die Freisetzung von Dopamin, Glutamat und/oder Noradrenalin reduziert.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation durch einen Apoplex verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation durch einen Arzneistoff- oder Drogenmissbrauch verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation durch einen Sauerstoffmangel während einer Geburt verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation mit einer Parkinsonerkrankung, Schizophrenie oder dem Gilles de la Tourette-Syndrom in einem Zusammenhang steht.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation durch ein Schädel-Hirn-Trauma verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Xenon oder das Gasgemisch mit Xenon in einer Herz-Lungen-Maschine verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation einen Gehörverlust verursacht.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Neurointoxikation durch Migräne verursacht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Therapie verabreichte Zubereitung 5 bis 90 Vol.-% Xenon enthält.
Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung 5 bis 30 Vol.-% Xenon enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Therapie verabreichte Zubereitung weiterhin Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Luft enthält.
Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein Verhältnis von Xenon zu Sauerstoff von 80 zu 20 Vol.-% aufweist.