BG105889A

BG105889A - Използване на ксенон за лечение на невроинтоксикации

Info

Publication number: BG105889A
Application number: BG105889A
Authority: BG
Inventors: Christian Petzelt; Wolfgang KOX
Original assignee: Aga Ab
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 2001-09-11
Publication date: 2002-04-30
Also published as: KR100674407B1; AU3287500A; JP2002538209A; DE60004974T3; SK285111B6; HK1048073B; US20030180375A1; JP4954373B2; IL145177A; IL145177A0; SK12792001A3; KR20010108338A; DE19910986C2; CA2367136A1; MD20010349A; DE60004974T2; HK1048073A1; CZ20013234A3; US8143317B2; HUP0201393A3

Abstract

Изобретението се отнася до използването на ксенонили газова смес на ксенон за лечение на невроинтоксикации, по-специално причинени от невротрансмитерен излишък. Ксенонът може да намали отделянето наневротрансмитери, особено на допамин, което е причинено от хипоксични състояния, като инсулт или черепномозъчна травма. Препаратът, съдържащ ксенон, може също да се използва за лечение на депресии, шизофрения и болестта на Паркинсон при наличие на нарушено равенство на невротрансмитери. Приложениетона ксенона чрез инхалация е опростено, а безвредността му е доказана чрез използването му като анестетично вещество.

Description

Настоящето изобретение се отнася до използването на ксенон за лечение на невроинтоксикации. В частност, настоящето изобретение се отнася до използване на ксенон, когато невроинтоксикацията е причинена от излишък на невротрансмитери.

Неконтролираното отделяне на невротрансмитери, особено глутамат, норадреналин и допамин, е отговорно за много остри и хронични интоксикации на мозъка, които се наричат невроинтоксикации или невроотравяния. Тези невротрансмитери убиват засегнатите неврони или чрез предизвикване на апоптоза (контролирана клетъчна смърт) и/или, вторично, чрез техните метаболити чрез образуване на кислородни радикали, които от своя страна имат токсични ефекти. Неконтролираното отделяне на невротрансмитери, които водят до силно повишаване на концентрацията на невротоксините в засегнатата тъкан, може да се дължи на различни ендогенни или екзогенни причини. Увеличеното отделяне на глутамат или допамин, например, може да доведе до остра черепномозъчна травма. Увеличено отделяне на невротрансмитери се наблюдава също като отговор на кислороден дефицит в мозъка, например в случай на инсулт (исхемия) или в случай на други хипоксии, особено по време на раждането. Лекарствената злоупотреба представлява друга причина за нарушено отделяне на невротрансмитери. При определени форми на шизофрения, рецидиви на шизофрения предизвикани от стрес (остри епизоди) също се придружават от увеличено отделяне на невротрансмитери. Накрая, при болестта на Паркинсон се наблюдава също в различни области на мозъка хронично изместване на невротрансмитерния баланс, особено на допаминовия баланс. Тук възниква и увеличено отделяне на допамин с последващо образуване на свободни радикали. Различни | проучвания, извършени с клетъчни култури и ескпериментални ί животни, доказват отделяне на невротрансмитери, особено в резултат на кислороден дефицит. Може да бъде показано, например, че при плъхове, на които едностранно в ядрото от сиво j мозъчно вещество с черен цвят (substantia nigra) е въведен !

| допаминов невротоксин 6-хидрокси-допамин, което води до ί

I едностранно изчерпване на допамин в ипсилатералното ивицесто

I gm тяло, експериментално предизвикана исхемия в областите на допаминово изчерпване води до разрушаване, което е по-малко от това в другите области на мозъка. Тези резултати предполагат, че допаминът играе роля в исхемично предизвиканата клетъчна смърт в ивичестото тяло. (Clemens and Phebus, Life Science, Vol. 42, p. 707 et seq., 1988).

j ( Може да бъде показано също, че допамин се отделя в големи j

| количества от ивицестото тяло по време на мозъчна исхемия (Kahn et al., Anest.-Analg., Vol.80, p.l 116 et seq., 1995).

I ф Отделянето на невротрансмитери по време на мозъчна исхемия j е изследвано подробно и изглежда, че играе ключова роля за извънклетъчнотоксична неврална смърт. Например, Kondoh et al., ] Neurosurgery, Vol.35, p. 278 et seq., 1994, показа, че промените в

I невротрансмитерното отделяне и метаболизма могат да отразят j промени в клетъчния метаболизъм по време на исхемия.

| Увеличаването на концентрацията на извънклетъчния допамин в j ивицестото тяло на експерименталните животни, при които са предизвикани експериментални инсулти, е добре документирано.

Приносът на излишния допамин за невронното разрушаване може да бъде извлечен от възможността на допаминовите антагонисти да получат защита на невроните в исхемични модели (Werling et al., Brain Research, Vol. 606, p. 99 et seq., 1993). B клетъчна култура, допаминът причинява главно апоптоза на неврони на ивицестото тяло без разрушаване на клетките чрез отрицателно влияние върху оксидативното фосфорилиране (съотношението АТФ/АДФ остава непроменено). Ако, обаче, неговото влияние се съчетава с минимум инхибиране на митохондриалните функции, невротоксичното влияние на допамина ще се увеличи значимо (McLaughlin et al., Journal of neurochemistry, Vol.70, p.2406 et seq., 1998).

В допълнение към директната хипоксична токсичност върху невроните, стресът, предизвикан от кислороден дефицит, води, особено по време на раждане, до лошо състояние на мозъка при изработване на допаминова регулация. Това означава, че дори деца, които изглежда са оцелели след хипоксична фаза при раждане, имат склонност главно към конвулсии и епилептични състояния, когато те са по-възрастни.

Друга причина на нарушено невротрансмитерно отделяне е лекарствената злоупотреба. Особено, ако се приемат такива лекарства, като лекарства-модулатори на настроението (напр. екстаз и др.) или хероин, и амфетамините са предозирани, хората ще имат признаци на интоксикация и често спазмофилия, което се основава на увеличаване на отделянето на невротрансмитери.

Причините за шизофрения също се дължат на сложно увреждане на невротрансмитерната регулация. Шизофреничните пациенти често са безсимптомни в продължение на дълъг период от време, но те имат склонност към спонтанни шизофренични пристъпи, които са предизвикани явно от стресово отделяне на допамин дори при най-леки стресови ситуации. Тогава се говори за кататонна шизофрения. Други невропсихиатрични заболявания, които се основават на увеличено отделяне на невротрансмитери, са депресии и синдром на Жил дьо ла Турет (“maladie de tics”, “Tics impulsif”).

Накрая, днес се счита, че една от причините за болестта на Паркинсон е в допаминовата модулация и в допаминовия метаболизъм. При болест на Паркинсон, допаминергичните неврони в ивицестото тяло са силно разрушени. Съществуват позовавания на ефекта, че болестта на Паркинсон се причинява от излишък на допамин в засегнатата област на постеролатералния хипоталамус и ядрото от сиво мозъчно вещество с черен цвят (substantia nigra). Установено е, че много неврони в тази област са загубили своята функционалност, но не и жизненост. Тези неврони, известни като “неврони сираци”, отделят постоянно невротрансмитерни количества, които имат патологични ефекти.

С изключение на болестта на Паркинсон, където предшествениците на допа се използват като препарати и основно за шизофрения, не съществуват досега лечебни възможности, които да са съсредоточени върху намаляване на допаминовата концентрация в средата на застрашените клетки.

Поради това, съществува необходимост от препарат, който намалява или предпазва от разрушаващия ефект на неконтролираното отделяне от неврони на невротрансмитери, напр. допамин, глутамат или норадреналин. Обектът на настоящето изобретение е получаване на такъв препарат, който може да бъде използван както е споменато по-горе в по-нататъшни области на приложение.

Този обект е постигнат чрез субективни начини, описани в независимите патентни претенции 1, 15 и 17. По-нататъшни включвания и аспекти на настоящето изобретение следват от зависимите патентни претенции, описанието и приложените схеми.

Неочаквано бе установено, че благородният газ ксенон подтиска обратимо отделянето на невротрансмитери, особено допамин и глутамат. Това неочаквано разкритие направи възможно получаването на препарати за лечение, съответно, на клетъчното разрушаване и заболявания, които са причинени от увеличено отделяне на невротрансмитери, особено отделяне на допамин или отделяне на глутамат.

Съответно, настоящето изобретение изцяло се съсредоточава върху използването на ксенон за лечение на невроинтоксикации и върху производството на препарат, съдържащ ксенон, съответно, за лечение на невроинтоксикации. Изобретението се отнася също до препарата като такъв и до метод за получаване на същия. Такива невроинтоксикации се отнасят основно до излишък на невротрансмитери. Изобретението се основава главно на схващането, че ксенонът намалява отделянето на допамин и/или глутамат.

Съгласно изобретението, невроинтоксикации са остри или хронични “състояния на отравяне” на ЦНС, особено на мозъка, които в повечето случаи водят до тежки симптоми на дефицит на засегнатите области. Тези състояния на отравяне са в резултат на излишък на невротрансмитери, особено на глутамат, норадреналин и/или допамин, което може да се дължи на различни причини. Тук трябва да се споменат гореуказаните заболявания, такива като инсулт, хипоксии, кислороден дефицит по време на раждане, болест на Паркинсон, черепномозъчна травма, лекарствена злоупотреба, шизофрения, депресии и синдром на Жил дьо ла Турет. Изобретателите са открили също, че пациенти, които трябва да бъдат поставени на апарат за кардиопулмонален байпас, често страдат от симптоми на мозъчна недостатъчност, които са в резултат на излишък на невротрансмитери, причинен от хипоксия.

Използването на апарат за кардиопулмонален байпас, например, може да причини често неустановена невроинтоксикации, която забавя съществено възстановяването на пациента. Установено е още, че всяка продължителна изкуствена вентилация на белите дробове може да доведе до нежелана невроинтоксикации като страничен ефект. В последните проучвания, проведени от изобретателите, неочаквано бе разбрано, че загубата на слух (напр. вследствие на шум, старческа глухота, шум в ушите, внезапна глухота) може също да е предизвикана от невроинтоксикация. Излишното отделяне на невротрансмитери, особено излишно отделяне на глутамат и допамин, което може да е причинено, напр. от телесна увреда, акустична травма или исхемия, води до остро разрушаване на нервните окончания и последваща смърт на съответните нерви в слуховите органи. Мигрената трябва да се счита като друга болест, която се дължи по-скоро на нарушен допаминов баланс и по този начин на невроинтоксикация.

Откритието, че отделянето на невротрансмитери може да бъде повлияно от ксенон, позволява напълно нова област на приложение за този благороден газ, който е използван все повече като инхалационно анестетично вещество дотук в областта на анестезиологията. Лечението на различните гореспоменати заболявания на мозъка, свързани с излишък на невротрансмитери, може да се извърши на основата на настоящето изобретение чрез проста инхалационна терапия. Приемът на ксенон пред дихателните пътища и транспортът до мозъка са вече доказани чрез използване като анестетично вещество. Може да се приеме също, че използването на ксенон няма разрушаващ ефект върху човешкия организъм, тъй като много съответни опити могат да се направят вече от неговото използване като анестетично вещество. Ксенон може да се прилага чрез различни техники, които могат да се

ММ· избират като функция от мястото на действие. Например, в клиниките могат да се използват инхалационните апарати, които се използват и за инхалационна анестезия. Ако се използва апарат за кардиопулмонален байпас или друг апарат за изкуствено дишане, може да се добави ксенон директно в апарата и това не изисква допълнителна апаратура. Тук, стандартното добавяне на ксенон може да предотврати образуването на невроинтоксикации в случая на модела (профилактика) или поне да намали симптомите на дефицит. В амбулаторни случаи, напр. при първично лечение на жертви на произшествия, е възможно да се използват по-прости инхалатори, които смесват ксенона с въздух от околната среда по време на инхалация. В тази ситуация, е възможно също така по прост начин да се адаптира концентрацията на ксенона и времето на използване на ксенона към лечебните нужди. Удобно е, например, да се използват смеси на ксенон с други газове, като е възможно да се смесва ксенон с кислород, азот, въздух или други газове, безопасни за хората.

При пациенти, страдащи от тежка черепномозъчна травма, обдишване със смес на ксенон и кислород, както се използва и при анестезия, може да се предотврати, или поне да се намали, отделянето на допамин и, по този начин, вторичните невротоксични ефекти, придружаващи тази травма. При такива произшествия, допълнителен анестетичен страничен ефект е желан, тъй като пациента може да бъде обезболен по този начин.

Характерна черта на остра исхемия на мозъка е представена чрез вторични невротоксични ефекти, които се образуват от увеличаване на отделянето на невротрансмитери и са отговорни за смъртта на невроните в исхемичната крайна зона. Въпреки че, например, непосредственото лечение с ксенон от спешните лекари, които все още извършват началното лечение в случай на инсулт на пациента, не може да предпази само по себе си исхемията, то може поне да намали, или дори да предотврати невротоксичността чрез вторичното отделяне на невротрансмитери. Така, постоянното разрушаване възникващо често в случай на инсулт може да бъде намалено. Същото се отнася аналогично за мерките, които би трябвало да се вземат, ако симптомите на заболяване възникнат след лекарствена злоупотреба и загуба на слух или пристъп на мигрена.

В случай на кислороден дефицит по време на раждане, например, при навлизане в родовия канал или в случай на проблеми с пъпната връв, обдишване на майката с ксенон-(кислород) и, съответно, обдишване на детето веднага, когато е възможно това след раждане, може да предотврати отрицателните ефекти на увеличено отделяне на допамин по време на кислородния дефицит.

В случай на шизофрения, пациентите страдат от периодична шизофрения (кататония), нарастването е много внезапно, картината на състоянието се характеризира с драматични симптоми, които показват различни картини и са пълни с илюзии и халюцинации. Често фазата изчезва така бързо, както е започнала. Такива фази или пристъпи могат да бъдат започнати спонтанно от стресови ситуации. Бързо обдишване с ксенонова газова смес по време на състояние на стрес може поне да намали интензивността на пристъпа. За тези случаи е ясно, че пациентите трябва да се обурудват с ксенонови инхалатори, които позволяват самолечение. Тук е приемливо да се използват контейнери, които, подобно на шпрейовете за астма, са пълни с ксенон, който се отделя при натиск на дозатора. Същото се отнася по аналогичен начин за лечението на депресивни пациенти, чиито настроения се променят почти ежедневно и които в резултат на това изискват зависимо от състоянието лечение.

Хроничната болест на Паркинсон се съпровожда от прогресивни симптоми. Последващо лечение с ксенон тук намалява отделянето на невротрансмитери и забавя напредването или дори довежда прогресирането на болестта до застой. В този случай, се налага интермитентно лечение, при което пациента се обдишва с ксенон на определени интервали. Същото се отнася за пациенти, които страдат от синдрома на Жил дьо ла Турет. Техните тикове също стават повече и по-ясни с напредването на болестта.

В случай на остро лекувани състояния, такива като черепномозъчна травма или исхемия, обдишването може да бъде извършено предварително със смес на ксенон-кислород 90:10 обемни %, по-предпочитано 80:20 обемни %, най-предпочитано 7570:25-30 обемни %, в продължение на няколко часа до един ден. Като се сравни с това, интермитентното обдишване със смес на ксенон-въздух, при която се прибавя по-малко ксенон, напр. 5 до 30 % ксенон, за предпочитане 10 до 20 % ксенон, може да се има предвид при хроничните напредвания на болестта.

Могат да бъдат използвани различни методи за инхалация на ксенон и, съответно, ксенонови смеси, което зависи от съответното намерение за използване. В килниките, е възможно да се използват анестетични апарати, при които предварително изработени ксеноново-кислородни смеси могат да бъдат свързани към съответните изводи на анестетичния апарат. Тогава, обдишването се извършва съгласно процедура, обща за такива апарати. Същото се отнася по аналогичен начин за апарат за кардиопулмонален байпас.

Друга възможност е ксенонът да се смесва с въздух от околната среда вместо с кислород при използване по време на движение, поради това, че по-малкият размер на нужните бутилки под налягане увеличава подвижността на апарата. Например, възможно е да се използва инхалатор, който подава ксенон от бутилка под налягане и се намира заедно с последната в смесваща камера. От едната страна тази смесваща камера съдържа мундштук за инхалиране на ксенон и от другата страна, от която се подава ксенона към смесващата камера, има поне една допълнителна контролна клапа, която позволява навлизането на въздух от околната среда. Контейнерът на ксенон под налягане може да бъде съоръжен с клапа за намаляване на налягането, например, която намалява количеството на ксеноновия газ, подаван до подходяща стойност. Когато пациентът вдишва, той засмуква въздух от въздушните клапи. В смесващата камера, този въздух се смесва с подадения ксенон до желано съотношение и тогава се инхалира от пациента. Съвременен инхалатор, предназначен за транспорт и служещ за инхалиране на ксенон и неговите смеси, например, е показан в ЕР-В-0 560 928.

В по-нататъшен опростен аспект на изобретението, напр. за самолечение, мундштукът се свързва директно към контейнера на ксенон под налягане. По време на инхалацията пациентът отваря клапата за налягане и инхалира ксенон спонтанно с въздуха от околната среда. Когато той издишва, той освобождава клапата, така че до мундштука не достига повече ксенон. По този начин, е възможно поне регулиране количеството на инхалирания ксенон с течние на времето.

Изобретението е обяснено по-подробно по-долу, като се прави позоваване на придружаващите фигури 1 и 2, които показват отделянето на допамин в клетъчни култури, изложени на хипоксичен шок.

Функцията на изобретението ще бъде обяснена по-долу с помощта на следните примери.

Пример 1

Отнася се до опит in vitro с РС12 клетки. Тези РС12 клетки са подвластни на феохромоцитом при плъхове. Това се отнася до катехоламин-произвеждащ тумор на надбъбречната кора, който показва постоянно отделяне на допамин при злокачествена форма. PC 12 клетките могат да се възпроизвеждат постоянно in vitro. След прибавяне на “нерв растежен фактор”, те започват диференцииране и стават неврони, които имат много от свойствата на in vivo неврони, особено свойствата, които се отнасят до отделяне на невротрансмитери. РС12 клетки са известни като невронен модел. PC 12 клетки, диференциирани по такъв начин, са изложени на хипоксична ситуация, при което те отделят допамин. Такава хипоксична ситуация е изкуствено индуцирано стресово състояние за клетките, при което, например, кислородната доставка е прекратена или намалена. Ако клетките се обработят при тези хипоксични условия с ксенон в определени концентрации в продължение на същия период от време, отделянето на невротрансмитери ще бъде прекратено. Кривата, в течение на времето, на такъв експеримент е показана на фигура 1, например. Кривата на нестресираните контроли, изобразена чрез плътни квадрати, показва ниска концентрация на допамин по време на експеримента, която е предмет на определени промени. Ако хипоксичната ситуация започва чрез дозата на хелий вместо кислород, кривата на допаминовата концентрация ще бъде както е показано на кривата с плътни триъгълници. Максимална допаминова концентрация има тук след около 40 минути. Обаче, ако се даде ксенон при хипоксична ситуация, клетките, в същност, няма повече да се различават от контролната клетъчна популация, както е показано на чертежа, изобразено чрез плътни кръгове. Във

връзка с това е установено, че ефектът на ксенона е напълно обратим, така че клетките, обработени по този начин, не могат да бъдат разграничени от необработени клетки след като ксенона се отмие. В гореописания опит, използваните газове се дават на клетките чрез смесването им с растежен буфер за клетките. Тук се има предвид всеки наситен разтвор на газов буфер.

Пример 2

Диференциираните PC 12 клетки, описани в Пример 1, се разпределят в различни съдове и се излагат на различни условия. Резултатите са показани на фигура 2.

Контрол: инкубация в нормална атмосфера (въздух на околната среда)

N₂: инкубация на азот (N₂) в продължение на 30 минути [^хипоксия]

Ксенон: инкубация в ксенон в продължение на 30 минути

Глутамат: прибавяне на 10 μΜ глутамат в продължение на минути на инкубация в нормална атмосфера

Глу+И₂: прибавяне на 10 μΜ глутамат в продължение на 30 минути на инкубация в Ν₂

Глу+Хе: прибавяне на 10 μΜ глутамат в продължение на 30 минути на инкубация в ксенон.

При инкубираните с азот клетки (група: Ν₂) се достига хипоксично състояние и увеличено отделяне на допамин. Отделянето на допамин може дори да нарастне ако към азотната атмосфера се прибави също глутамат, който представлява невротрансмитер и има невротоксичен ефект в големи дози (група:

Fjiy+N₂). Ако, обаче, се дадат 10 μΜ глутамат при едновременното наличие на ксенон (група: Глу+Хе), отделеният допамин все още леко се покачва, но той е намален с две трети в сравнение със съответния опит (глутамат-КЬ^).

Резултатите, показани на фигура 2 изясняват, че в състояния на стрес, такива като хипоксия, невротрансмиторите глутамат и допамин се отделят в големи количества. Това води а)до пряко разрушаване на съседните невронни тъкани, главно чрез индуциране на апоптоза и б)косвено, до допълнително нарастване на отделянето на други невротрансмитери. Така, прибавянето на глутамат към клетките води до увеличаване отделянето на допамин, особено когато клетките са в условията на хипоксия. Неволното отделяне на невротрансмитери може да бъде намалено многократно чрез едновременно подаване на ксенон.

В настоящето изобретение се показва, че ксенонът може да спре временно бързо и без други трайни странични ефекти отделянето на невротрансмитери. От тук следва, че ксенонът може да бъде използван в определени концентрации с лечебна цел при всички патологични състояния, характеризиращи се с неправилно отделяне на невротрансмитери. Простото приложение чрез инхалация и безвредността на ксенона правят това лечение особено привлекателно.

Claims

1 .Използване на ксенон или газови смеси на ксенон, характеризиращо се с това, че е за лечение на невроинтоксикации.

2. Използване, съгласно патентна претенция 1, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от излишък на невротрансмитери.

3. Използване, съгласно патентна претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че ксенонът намалява отделянето на допамин, глутамат и/или норадреналин.

4. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от инсулт.

5. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от лекарствена злоупотреба.

6. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от кислороден дефицит по време на раждане.

7. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е свързана с болест на Паркинсон, шизофрения или синдром на Жил дьо ла Турет.

8. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от черепномозъчна травма.

9. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че ксенон или ксенонова газова смес се използва в апарат за кардиопулмонален байпас.

10.Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от загуба на слух.

11 .Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че невроинтоксикацията е предизвикана от мигрена.

12. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 10, характеризиращо се с това, че приложения препарат за лечение съдържа от 5 до 90 обемни % ксенон.

13. Използване, съгласно патентна претенция 12, характеризиращо се с това, че препаратът съдържа от 5 до 30 обемни % ксенон.

14. Използване, съгласно една от патентните претенции от 1 до 13, характеризиращо се с това, че приложения препарат за лечение съдържа още кислород и/или азот и/или въздух.

15. Използване, съгласно патентна претенция 12, характеризиращо се с това, че препаратът има съотношение на ксенон към кислород от 80 до 20 обемни %.

16. Препарат, характеризиращ се с това, че съдържа ксенон или газова смес на ксенон за лечение на невроинтоксикации.

17. Препарат, съгласно патентна претенция 13, характеризиращ се с това, че съдържа ксенон или кислород-съдържащ газ.

18. Метод за производство на инхалационен препарат чрез смесване на ксенон с друг безвреден за хората газ.

19. Метод, съгласно патентна претенция 18, характеризиращ се с това, че ксенонът е смесен с кислород-съдържащ газ.