CN110337297A - 通过给予含有惰性气体的混合物来治疗焦虑症和增强抗焦虑介入治疗 - Google Patents

通过给予含有惰性气体的混合物来治疗焦虑症和增强抗焦虑介入治疗 Download PDF

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CN110337297A CN201780077971.8A CN201780077971A CN110337297A CN 110337297 A CN110337297 A CN 110337297A CN 201780077971 A CN201780077971 A CN 201780077971A CN 110337297 A CN110337297 A CN 110337297A
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Abstract

本发明公开用于解决患有恐慌症(PD)的患者中的恐慌发作的物质组合物、治疗方法和组合疗法。在一个实施例中，本发明提供含有惰性气体的混合物在足够浓度和频率下用于预防恐慌发作和/或抑制恐慌发作的频率的用途。在一个具体实施例中，通过在15％/85％到30％/70％的浓度范围内吸入氙气‑氧气混合物来给予氙气，同时每个程序的氙气消耗量最多是3.0升。在其它实施例中，以亚麻醉浓度给予氙气‑氧气或氙气‑氧气‑氮气混合物，该等浓度足以引起恐慌发作减少和/或与患者接受的用于恐慌/焦虑症状的药物协同作用。

Description

通过给予含有惰性气体的混合物来治疗焦虑症和增强抗焦虑 介入治疗
相关申请案的交叉参考
本发明要求2016年10月31日提交的美国临时申请案第62/414,831号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中，包括所有表格、图式和权利要求。
技术领域
本发明涉及精神病领域，更具体地说，本发明涉及患有恐慌症的患者中的恐慌发作领域。具体地说，本发明涉及利用惰性气体减少恐慌病症。
背景技术
恐慌/焦虑广泛定义为无根据或不当的担忧状态，通常伴有坐立不安、紧张、分心、易怒和睡眠紊乱。这种与环境刺激不相称的反应会使下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统过度活跃，引起焦虑的体细胞表现，包括呼吸急促、出汗、恶心、心跳过快和血压升高(Sanford等人,《药理学与治疗学(Pharmacol.Ther.)》2000,88:197-212)。恐慌症表示一系列病状并且因此已分类成多种不同病状，包括广泛性焦虑症(GAD)、惊恐发作、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫症(OCD)和社交恐惧症(Sanford等人,《斯堪的纳维亚精神病学学报增刊(Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.)》1998,393:74-80)。广泛性焦虑症(GAD)是最常见的焦虑症，其由过度和持续性担忧表征。在一般人群中，GAD的一生发病率在4.1到6.6％范围内，女性中的比率比男性略高一些。个体具有与生活事件有关的GAD担忧，如婚姻关系、工作业绩、健康、财富和社会状态。患有GAD的个体易于受惊吓并且可能患有抑郁症。GAD的一些特定症状包括坐立不安、运动紧张、难以集中注意力、易怒和睡眠紊乱。症状随时间推移的严重程度可能与变化中的环境应激源的性质有关。随着年龄增长，GAD症状的严重程度变低。
恐慌症是一种被充分研究的精神病，其由多发性致残性恐慌发作组成，该等恐慌发作由强烈自主唤醒表征。此外，在恐慌发作期间和每次恐慌发作之间都存在加强的恐惧和焦虑状态。约3％女性和1.5％男性患有恐慌发作。在恐慌发作期间，个体经历多种症状，包括畏光、心跳加速和呼吸困难。恐慌症可能由过度敏感的调节自主功能的大脑系统引起。与恐慌发作有关的潜在大脑区域是蓝斑核、海马区和扁桃体。大脑GABA-苯并二氮呯受体系统中的病理生理学也可能有助于产生恐慌发作。
发明内容
与以上内容相关的本发明的各种方面列举于以下段落中：
方面1.一种适用于预防患有恐慌症的患者中的恐慌发作的组合物，其由以下组成：a)惰性气体；b)含有氧气的气体混合物；和c)任选的含有氮气或空气的气体混合物。
方面2.根据方面1所述的组合物，其中该惰性气体选自包含以下的组：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
方面3.根据方面2所述的组合物，其中该惰性气体以不会引起麻醉的量包含在该组合物中。
方面4.根据方面2所述的组合物，其中该组合物包含5-40％氙气。
方面5.根据方面4所述的组合物，其中该氙气掺杂有空气。
方面6.根据方面4所述的组合物，其中该氙气掺杂有氧气。
方面7.根据方面4所述的组合物，其中该氙气掺杂有氧气/氮气混合物。
方面8.根据方面1所述的组合物，其中给药是以能够引起患有恐慌症的患者中由大脑小神经胶质细胞产生的TNF-α减少的浓度和频率进行，该等患者与健康对照物相比具有升高的TNF-α的自发性产生。
方面9.根据方面1所述的组合物，其中给药是以能够引起患有恐慌症的患者中由大脑小神经胶质细胞产生的TNF-α减少的浓度和频率进行，该等患者与健康对照物相比具有升高的TNF-α的诱导性产生。
方面10.根据方面9所述的组合物，其中TNF-α的该诱导性产生是作为神经细胞损伤的结果而发生。
方面11.根据方面10所述的组合物，其中该神经细胞损伤是神经组织创伤的结果。
方面12.根据方面10所述的组合物，其中该神经组织的该创伤是兴奋性毒性。
方面13.根据方面10所述的组合物，其中该神经组织的该创伤是炎症。
方面14.根据方面10所述的组合物，其中该神经组织的该创伤是退化。
方面15.根据方面10所述的组合物，其中该神经组织的该创伤与齿状回细胞的增殖减少相关联。
方面16.根据方面10所述的组合物，其中该神经组织的该创伤与脑室下区细胞的增殖减少相关联。
方面17.根据方面1所述的组合物，其中每周进行1-7次给药。
方面18.根据方面1所述的组合物，其中以每次治疗1-10升的体积进行给药。
方面19.根据方面1所述的组合物，其中给药是以递增方式进行，该递增涉及提高给药频率。
方面20.根据方面1所述的组合物，其中给药是以递增方式进行，该递增涉及增加给药剂量。
方面21.根据方面1所述的组合物，其中给药剂量和频率是由患者恐慌发作减少来引导。
方面22.根据方面1所述的组合物，其中给药剂量和频率是由患者中发炎性细胞介素产量减少来引导。
方面23.根据方面1所述的组合物，其中该等发炎性细胞介素是选自包含以下的组：a)IL-1，b)IL-2；c)IL-6；d)IL-8；f)IL-12；g)IL-15；h)IL-17；和i)IL-33。
方面24.根据方面23所述的组合物，其中该等发炎性细胞介素是在大脑脊髓液中发现。
方面24.根据方面23所述的组合物，其中该等发炎性细胞介素是在体循环中发现。
方面25.根据方面23所述的组合物，其中该等发炎性细胞介素是在先天性刺激分子进行刺激之后由患者细胞产生。
方面26.根据方面25所述的组合物，其中先天性刺激分子是选自包含以下的组：a)toll样受体(toll like receptor)拮抗性；b)损伤相关分子模式；和c)兴奋性毒性剂。
方面27.一种降低患有恐慌症的患者中恐慌发作次数的方法，其包含以下步骤：a)选择需要疗法的患者；b)向该患者给予含有至少一种惰性气体的组合物；c)根据该治疗反应评估该疗法的作用和调节该惰性气体的浓度。
方面28.根据方面27所述的方法，其中该含有惰性气体的组合物含有选自包含以下的组的气体：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
方面29.根据方面28所述的方法，其中该惰性气体是氙气。
方面30.根据方面29所述的方法，其中该氙气是以用空气稀释到5％-40％的浓度给予。
方面31.根据方面29所述的方法，其中该氙气是以用氧气稀释到5％-40％的浓度给予。
方面32.根据方面29所述的方法，其中该氙气是以用氧气-氮气混合物稀释到5％-40％的浓度给予。
方面33.根据方面27所述的方法，其中该组合物是以每次治疗5-10升的体积给予。
方面34.根据方面27所述的方法，其中该组合物是以每次治疗3-7升的体积给予。
方面35.根据方面27所述的方法，其中在每天一次到每两周一次之间进行该组合物的给药。
方面36.根据方面27所述的方法，其中该组合物的该给药是在患者感觉恐慌发作开始时进行。
方面37.根据方面27所述的方法，其中该组合物的该给药是以能够降低神经炎症的浓度和频率进行。
方面38.根据方面27所述的方法，其中该组合物的该给药是以能够降低全身性炎症的浓度和频率进行。
方面39.根据方面1所述的组合物，其中给予该组合物以提高用于恐慌发作的现有疗法的功效。
方面40.根据方面27所述的方法，其中进行该惰性气体组合物的给药以提高用于恐慌发作的现有疗法的功效。
方面41.一种治疗焦虑症的方法，其包含以下步骤：a)选择需要疗法的患者；b)向该患者给予含有至少一种惰性气体的组合物；c)评估该疗法的作用和根据该治疗反应调节该惰性气体的浓度。
方面42.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是广泛性焦虑症。
方面43.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是复发性亚临床焦虑症。
方面44.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是慢性亚临床焦虑症。
方面45.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是持续性焦虑症。
方面46.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是焦虑性抑郁。
方面47.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是神经症。
方面48.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是回避治疗性焦虑症。
方面49.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是分离焦虑症。
方面50.根据方面41所述的方法，其中该焦虑症是恐惧症。
方面51.根据方面50所述的方法，其中该恐惧症是动物恐惧症。
方面52.根据方面50所述的方法，其中该恐惧症是社交恐惧症。
方面53.根据方面50所述的方法，其中该恐惧症是高度焦虑症。
方面54.根据方面50所述的方法，其中该恐惧症是幽闭恐惧症。
方面55.根据方面50所述的方法，其中该恐惧症是畏旷症。
方面56.根据方面49所述的方法，其中该分离焦虑症与闪回相关联。
方面57.根据方面49所述的方法，其中该分离焦虑症与人格解体相关联。
方面58.根据方面49所述的方法，其中该分离焦虑症与现实感丧失相关联。
方面59.根据方面49所述的方法，其中该分离焦虑症与侵入性思维相关联。
方面60.根据方面41所述的方法，其中该含有惰性气体的组合物含有选自包含以下的组的气体：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
方面61.根据方面41所述的方法，其中该惰性气体是氙气。
方面62.根据方面41所述的方法，其中该氙气是以用空气稀释到5％-40％的浓度给予。
方面63.根据方面41所述的方法，其中该氙气是以用氧气稀释到5％-40％的浓度给予。
方面64.根据方面41所述的方法，其中该氙气是以用氧气-氮气混合物稀释到5％-40％的浓度给予。
方面65.根据方面41所述的方法，其中该组合物是以每次治疗5-10升的体积给予。
方面66.根据方面41所述的方法，其中该组合物是以每次治疗3-7升的体积给予。
方面67.根据方面41所述的方法，其中在每天一次到每两周一次之间进行该组合物的给药。
方面68.根据方面41所述的方法，其中该组合物的该给药是在患者感觉恐慌发作开始时进行。
方面69.根据方面41所述的方法，其中该组合物的该给药是以能够降低神经炎症的浓度和频率进行。
方面70.根据方面41所述的方法，其中该组合物的该给药是以能够降低全身性炎症的浓度和频率进行。
方面71.根据方面41所述的方法，其中给予该组合物以提高用于恐慌发作的现有疗法的功效。
方面72.根据方面41所述的方法，其中进行该惰性气体组合物的给药以提高用于恐慌发作的现有疗法的功效。
附图说明
图1是显示HADS_T量表(子量表《焦虑症》)中的变化的柱状图。
图2是显示Zung焦虑自评量表(Zung Self-Rating Anxiety Scale；SAS)的描述性统计数据以及评估随访和患者群体的与基线(V1)相比的变化的柱状图。
图3是显示HADS D量表(子量表“抑郁症”)中的变化的柱状图。
具体实施方式
本发明提供利用单独或作为辅助疗法给予的惰性气体组合物减少恐慌发作和/或广泛性焦虑症的方法。
基本研究结果(据我们所知是新的、有效的和非显而易知的)是向患有恐慌症的患者给予各种浓度的含有氙气的气态组合物与减少恐慌发作、抑制抑郁行为和治疗后治疗作用相关联。
在本发明的一个实施例中，通过给予含有惰性气体的组合物来治疗患有恐慌症的患者。具体地说，给药可以通过吸入气体、全身给药、局部给药或向体腔中给药来进行。在优选实施例中，含有惰性气体的组合物的给药是通过每周若干次吸入亚麻醉浓度的惰性气体(具体地说，氙气)来进行。在本发明的一个实施例中，使用惰性气体治疗躁郁症。在另一实施例中，公开惰性气体治疗抑郁症的用途。
尽管实际上已证实SSRI、SNRI和苯并二氮呯在治疗PD方面的功效，但前者的迟缓的起始作用和后者的副作用和依赖性风险限制其在大部分PD患者的活性群体中使用。此外，目前不存在足够的关于治疗难治性PD和有效增强策略以及治疗PD和共存的精神病的资料。
在50多年前已首次证实惰性气体氙具有麻醉特性[1]。在最近十年，由于与氙气的用途相关的若干特征，对氙气作为吸入型麻醉剂的兴趣增加：心脏血管稳定性、快速诱导麻醉和从麻醉中恢复以及其镇痛作用，所有这些使其成为理想的麻醉剂[2]。因此，氙气在欧洲和日本变得更常规地用作麻醉剂并且尽管主要由于氙气与其它吸入型麻醉剂相比成本较高，其尚未获得FDA批准，但已在美国获得越来越多的关注。证据表明氙气的生物学作用可以通过其有效阻断NMDA受体的能力来介导[3]。
此外，在未来转换到临床环境方面，氙气与其它NMDA拮抗剂(如氯胺酮)相比具有独特优点。第一，有可能在门诊环境中，在最少的医学监测下，以安全和有效的方式简单地给予可以充分阻断NMDA受体但不产生麻醉的亚镇静浓度的氙气。第二，与如氯胺酮等现有NMDA受体阻断剂相比，已证实氙气可以通过NMDA受体的甘氨酸位点处共促效剂甘氨酸的竞争性抑制来抑制NMDA受体活性[3]，一种避免致幻作用的机制。
在本发明的一个实施例中，含有惰性气体的组合物的给药是与目前可获得的用于治疗恐慌症的药物一起进行。已经研发或正在研发多种用于治疗焦虑症的不同子类的药物。发现一些这类药剂(如三环抗抑郁剂和b-肾上腺素受体拮抗剂)在治疗具体病症方面的用途有限(如焦虑症的交感表现的表现焦虑症b-肾上腺素受体拮抗剂抑制)或由于功效和/或安全性原因而具有不利作用。目前，直接和间接血清素受体促效剂[例如选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)和布司必隆(SSRI)]以及苯并二氮呯是用于治疗焦虑症的最常用处方，其中苯并二氮呯受体促效剂是优选治疗方式。参见Atack等人,《目前药物目标，CNS、神经病(Curr.Drug Targets.CNS.Neurol.Disord.)》2003,2:213-232；Stahl等人,《临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)》2002,63:756-757；Uhlenhuth等人,《临床精神药理学杂志(J.Clin.Psychopharmacol.)》1999,19:23S-24S；Varia等人,《国际临床精神药理学(Int.Clin.Psychopharmacol.)》2002,17:103-107；Vaswani等人,《神经精神药理学和生物精神病学进展(Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry)》2003,27:85-102。苯并二氮呯安全和快速地增强g-氨基丁酸(GAB A)神经传递的能力在其治疗焦虑症，尤其GAD和恐慌病症方面是重要的(Stahl等人,《临床精神病学杂志》2002,63:756-757)。苯并二氮呯借助于通过GABAA受体复合物(一种配位体闸控的氯离子通道)上的异位位点正性调节抑制性神经传递素GABA来起作用。然而，苯并二氮呯的使用受到与GABA能神经传递增强相关联的副作用限制，表现为镇静、肌肉松弛、健忘症和共济失调。此外，潜在的滥用和物理依赖性与长期使用苯并二氮呯相关联。此外，一些形式的焦虑症(如OCD)对苯并二氮呯治疗具有相对抗性。这些治疗局限性和焦虑症的社会负担提供研发新型抗焦虑剂或抗选择剂的动力，在本发明的一个实施例中，通过共同给予含有惰性气体的混合物来增强这些方法的疗效，其中一个优选实施例是以亚麻醉浓度给予氙气。
在本发明的一个实施例中，当使用氙气作为PD的急性治疗时，在前三个疗程期间观察到恐慌发作的频率和严重度以及焦虑水平的降低，并且在治疗结束时，大量患者经历恐慌发作的完全消除，同时焦虑症症状降低到亚临床水平。
在另一实施例中，如实例章节中所描述，给予氙气作为增强患有并存病的患者中的疗法功效的手段。在另一实施例中，公开在治疗“纯”PD和伴有精神并存病的PD之后的独特观察结果，氙气的抗焦虑作用保持至少六个月，其在临床上由终止恐慌发作体现。
在另一实施例中，氙气给药或含有惰性气体的组合物的给药是以单药疗法或与药物疗法的组合和/或与认知行为疗法(CBT)的组合形式进行[7]。同时，在重度PD患者中，在早期使用CBT通常受到高强度的焦虑症的体细胞症状和虑病恐惧的阻碍，为了缓解这些问题，提供者通常借助于使用苯并二氮呯。这种方法会影响认知功能并且妨碍精神疗法中的有效个人参与。在此意义上，根据本发明，氙气治疗由于其良好耐受性、快速起作用和不具有潜在成瘾性而可以是苯并二氮呯镇静剂的良好替代物。
本研究的主要方法限制是其开放性设计。为了确定氙气在PD治疗中的作用，需要氙气和用于治疗PD的精神药物(SSRI、SNRI、苯并二氮呯)的其它随机、安慰剂对照临床试验。这类研究的设计应区分氙气的直接抗焦虑作用和潜在安慰剂作用。
在本发明的实践中，氙气是用于给药的优选惰性气体中的一种，部分由于其血液/气体分配系数相对于药品中使用的其它吸入剂低。然而，重要的是应注意，尽管其快速开始起作用，但测量到动脉血中与作用位点处的氙气浓度之间的平衡的半衰期是1.49±0.04分钟对比3.91±0.1分钟。在约15分钟之后，观察到在吸入型麻醉期间大脑中氙气的成功载入，但最终呼气氙气浓度在7分钟之后达到平线区。因此，脑部氙气吸收率仅是中等的，氙气的快速起始作用大部分是由于其极快速的肺泡吸收[4]。
实例：证明氙气在恐慌发作减少中的功效的临床试验
患者
本研究者起始的研究是在由精神健康与癖嗜学研究所(Institute ofMentalHealth and Addictology)批准的前瞻性临床试验方案下进行，该研究所由俄罗斯联邦卫生部(Ministry ofHealth ofthe Russian Federation)认可进行临床试验(#57689)。研究方案遵从所有道德标准和良好临床实践。九十名根据ICD-10诊断为“恐慌症”(F41.0)的门诊病人通过精神健康与癖嗜学研究所参与。五名患者由于微小副作用(主要是畏光和头痛)退出研究，并且4名患者由于未指明的原因退出研究。由于研究的开放性标记设计而不打算利用治疗分析，研究81名PD患者(49名女性和32名男性)，平均年龄是35.2周岁(在18-69周岁范围内)。将患者随机分成2组：“纯”PD(第1组)和“共存”PD(当其共同诊断为患有其它精神病时，第2组)。所有患有单独的PD的患者(第1组，n＝42)根据前述计划接受用氙气进行的单药疗法，而大部分患有PD和共存病状(其主要是抑郁症)的患者(94.9％，第2组，n＝39)除氙气给药以外，继续接受共存精神病治疗，其主要由抗抑郁剂(SSRI和SNRI)组成。在这些患者中，进行氙气治疗的原因是尽管已用稳定的药物疗法进行至少3到6个月持续时间的治疗，但恐慌发作的频率和严重度仍增加。
氙气给药
通过吸入氙气-氧气混合物来进行氙气的给药，该等混合物从15％/85％递增到30％/70％，其中每个阶段具有5％的滴定增量。研究中的每名患者经历6到7次用氙气-氧气混合物进行的治疗。前三个阶段每天进行并且从第4个阶段开始每隔一天进行。所选择的给药方案和气体混合物的组成是基于在成像中氙气的亚麻醉用途的安全性的历史证据。
混合在单独的容器中的医药级氙气(99.9999％，制造商：Atommedcenter,Moscow,Russia)和医药级氧气。通过使用医疗装置MAGi-AMTS1实现以预设浓度和体积混合和给予气体，该医疗装置使得操作员能够调节气体混合物中氙气的浓度并且含有电子流量计，其具有可以实现这类调节的软件模块。通过面罩进行向患者给予氙气-氧气混合物。要求患者缓慢吸气，屏息5到10秒；呼出到环路中并且在35-40秒之后呼出装置外，并且吸入新的气体混合物部分。氙气吸入持续2.5到4分钟，并且每个程序的氙气消耗量最多是3.0升。由提供者主观地评估患者，同时连续监测生命体征(脉搏、血压、氧饱和度)。
患者评估
在每次氙气吸入之后并且在治疗完成之后第30和180天评估患者。为此目的，我们使用临床精神病理和临床诊后病历方法，以及国际上广泛使用的心理量表评估精神病的治疗。在开始疗法(VI)之前并且在治疗之后第1和6个月进行量表评估，Zung焦虑自评量表(SAS)。根据这一量表，SAS指数小于45分对应于正常值，45-59对应于轻度到中度焦虑症，60-74对应于高度焦虑症，超过75对应于极高程度的焦虑症。在(VI)之前、在第三次(V3)和第六次(V6)氙气给药之后使用医院焦虑症和抑郁症量表(Hospital Anxiety andDepression Scale，HADS_T-焦虑症子量表，HADS_D-抑郁症子量表)。用于评估以下子量表中的每一个的类别如下：0-7分-正常(不存在焦虑症/抑郁症的可靠明显症状)；8-10分-亚临床焦虑症/抑郁症；11分和以上-症状性焦虑症/抑郁症。在治疗之前并且在随后的6次氙气治疗(VI、V2、V3、V4、V5、V6)中的每一个之后使用临床综合印象量表(Global ImpressionScale)(CGI-I改善子量表、疾病子量表的CGI-S-严重程度)。
使用Microsoft Excell 2000程序和Statistica统计工具(http:// www.statsoft.com/、http://www.statsoft.ru/)，通过统计和分析方法进行结果的统计分析。
两组患者，“纯”PD(第1组，n＝42)和“共存”PD(第2组，n＝39)良好匹配(表1)。对于第2组中的患者，最常观察到以下共存病症：混合型焦虑症-抑郁症(43.6％)、双极情感障碍(10.3％)、复发性抑郁症(10.3％)、强迫症(5.1％)和其它非精神病性精神障碍(12.8％，标题F48)。
医院焦虑症和抑郁症量表(HADS_T)中“焦虑症”的子量表中的变化呈现于图1中。两个组中这一量表的总分数对应于“临床重度焦虑症”的程度(分别是17.7和19.0)，并且在3个阶段(V3)的氙气给药之后显示降低(分别-4.6和5.7分，分别是13.3和13.3)。在治疗结束时(V6)，两个组中的总分对应于HADS_T量表的“标准”的类别。使用配对测试样品的SAS量表中的变化的统计分析呈现于表2中。
在第三次治疗之后，临床综合印象量表改善子量表(CGI-I)变化的分析显示第1组与第2组相比(当与基线相比时，分别是40.5％和10.3％)，氙气治疗的更显著改良(关于“CGI-I”的“明显改良”)。这一趋势保持到6次治疗之后：“纯”PD患者中的标识符“极显著改善”是52.4％，而其在“共存”PD患者中仅是12.8％(表3)。根据临床整体印象量表的疾病严重程度子量表(CGI-S)(表4)，在开始治疗之前，两个组的患者显示明显损伤程度：标识符“明显疾病”分别是90.5％和87.2％。在第三程序之后，病症严重程度的降低在第1组中更明显：标识符“中等严重程度疾病”分别是48.7％和11.9％。同时，在完成氙气治疗之后，两个组之间的差异消失并且两个组中的大部分患者达到“边界”水平(分别是82.1％和88.1％)。
因此，通过分析心理量表HADS_T、CGI-I、CGI-S)的指数变化，可以得出以下结论：在PD中使用氙气治疗可以在第6次治疗之后产生快速起始作用、统计显著临床改良和恐慌发作的完全终止。
SAS量表中的症状变化呈现于图2中。两个组中的初始呈现对应于“高焦虑症水平”(分别是72.7和64.1)。在治疗之后一个月，所有患者显示SAS总评分的降低，但在第1组中更显著：36.5分(其对应于“无焦虑症”)对比第2组中的46.8分(“最小程度焦虑症”)。此外，这些参数在在整个后续研究期间保持在大致相同水平(分别是34.5和47.9)。使用配对测试样品的SAS量表中的变化的统计分析呈现于表5中。
如上所述，在现代分类中，除符合基于症状次数的恐慌发作准则的“严重”事件以外，已描述“有限症状”(“轻微”)恐慌发作，但其仍然对社交活动和生活质量有影响。如图3中所见，第2组中每个月的“严重”恐慌发作的平均次数甚至超过第1组(分别是7.7和11.7)，而第1组或“纯”PD患者中的“轻微”发作次数稍微更高(分别是44.8和41.7)。在治疗之后6个月，两个组中都不存在“严重”恐慌发作，同时在极少情况下发生“轻微”恐慌发作(分别是0.3到1)。
SAS量表的结果和在6个月治疗之后不存在恐慌发作表明氙气给药的持续抗焦虑作用。
如已经注意到，第2组中最通常遇到的共存精神病状包括抑郁性病症。高水平的抑郁症状严重程度表明在这些情况下，传统的抗抑郁剂疗法无效。尽管氙气对抑郁症的直接作用超出本研究的范围，但HADS_D量表的HADS_T子量表“抑郁症”的分析(表9)证明了这一主题的一些观察结果。根据HADS_D，在开始治疗之前，第1组中66.7％的患者中不存在“临床重度抑郁症”，而第2组中92.3％的患者存在“临床重度抑郁症”。在3次氙气治疗之后，第1组中90.5％的患者中不存在“临床重度抑郁症”，但第2组中的大部分(82.1％)患者中仍存在。在治疗的活性阶段结束时，第1组的患者中的“临床重度抑郁症”可忽略(2.4％)，并且其在第2组中降低到46.2％。
氙气疗法通常良好耐受，并且很少出现副作用(主要是头痛和头晕)且其仅引起5名患者退出研究(5.8％)。在仔细审查来自这些患者的数据之后，应注意，发现其中四名具有血管起源的轻度有机大脑疾病的临床症状(F06.71标题ICD-10)，其通过头部和颈部多普勒超声波(Doppler ultrasound)的结果间接证实。先前已证明吸入氙气可以增加大脑血流量[6]。
表1.患者的社会和人口统计特征
表2.使用用于各患者组内的评估随访的配对t测试的自基线(V1)的变化的HADS_T评估的统计分析结果
表3.在治疗期间CGI-I量表的变化
表4.在治疗期间CGI-S量表的变化
表5.用于评估随访和患者组的Zung焦虑自评量表(SAS)的描述性统计和与基线(V1)相比的变化
表6.严重和轻微恐慌发作的频率变化(每个月)
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Claims (25)

1.一种适用于预防患有恐慌症的患者中的恐慌发作的组合物，其包含：a)惰性气体；b)含有氧气的气体混合物；和c)含有氮气或空气的气体混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述惰性气体选自由以下组成的组：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述惰性气体以不会引起麻醉的量包含在所述组合物中。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含5-40％氙气。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述氙气掺杂有空气或医药级氧气。
6.一种降低患有恐慌症的患者中恐慌发作次数的方法，其包含以下步骤：a)选择需要疗法的患者；b)向所述患者给予含有至少一种惰性气体的组合物；c)评估所述疗法的作用和根据所述治疗反应调节所述惰性气体的浓度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述含有惰性气体的组合物含有选自包含以下的组的气体：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述惰性气体是氙气。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述氙气是以用氧气-氮气混合物稀释到5％-40％的浓度给予。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物是以每次治疗5-10升的体积给予。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物是以每次治疗3-7升的体积给予。
12.根据权利要求6所述的方法，其中在每天一次到每两周一次之间进行所述组合物的给药。
13.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物的所述给药是在所述患者感觉恐慌发作开始时进行。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物的所述给药是以能够减轻神经炎症的浓度和频率进行。
15.根据权利要求6所述的方法，其中进行所述惰性气体组合物的给药以提高用于恐慌发作的现有疗法的功效。
16.一种治疗焦虑症的方法，其包含以下步骤：a)选择需要疗法的患者；b)向所述患者给予含有至少一种惰性气体的组合物；c)评估所述疗法的作用和根据所述治疗反应调节所述惰性气体的浓度。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述焦虑症选自包含以下的组：a)广泛性焦虑症；b)复发性亚临床焦虑症；c)慢性亚临床焦虑症；d)持续性焦虑症；e)焦虑性抑郁症；e)神经症；f)回避治疗性焦虑症；g)分离焦虑症；h)恐惧症；i)动物恐惧症；j)社交恐惧症；k)高度焦虑症；1)幽闭恐惧症；m)畏旷症；n)与闪回相关联的分离焦虑症；o)与人格解体相关联的分离焦虑症；p)与现实感丧失相关联的分离焦虑症；和q)与侵入性思维相关联的分离焦虑症。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述含有惰性气体的组合物含有选自包含以下的组的气体：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述惰性气体是氙气。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氙气是以用氧气-氮气混合物稀释到5％-40％的浓度给予。
21.一种组合物，其包含a)惰性气体；b)含有氧气的气体混合物；和c)含有氮气或空气的气体混合物，其用于制造用以预防恐慌发作的药剂。
22.根据权利要求22所述的组合物，其中所述惰性气体选自由以下组成的组：a)氦气；b)氖气；c)氩气；d)氙气；和e)氪气。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述惰性气体以不会引起麻醉的量包含在所述组合物中。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含5-40％氙气。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述氙气掺杂有空气或医药级氧气。
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