Verfahren zur Darstellung von a-(3, 4, 5-Trimethoxyphenyl-)p-aminoäthan
Das in verschiedenen Kakteen der Gattung
Anhalonium vorkommende Alkaloid Mezcalin
(c4-[3, 4, 5 - Trimethoxyphenyl-] (3-aminoäthan)
hat infolge seiner interessanten pharmakolo-
gischen Eigenschaften die Aufmerksamkeit
auf sich gelenkt.
E. S p ä t h (Monatshefte 40 [19191, S. r29ff.)
hat seine Konstitution aufgeklärt und das
Alkaloid auf folgendem, kurz angedeutetem
Weg aufgebaut:
Dieser zum Mezcalin führende Weg ist ziemlich umständlich, einzelne Reaktionen,
z. B. die Reduktion zum Aldehyd, sind in größerem Maßstab schwierig durchzuführen,
außerdem ist die Ausbeute an Mezcalin nur gering.Process for the preparation of a- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) p-aminoethane That in various cacti of the genus
Anhalonium occurring alkaloid mezcaline
(c4- [3, 4, 5 - trimethoxyphenyl-] (3-aminoethane)
due to its interesting pharmacological
gical properties attract attention
directed towards himself.
E. S päth (monthly booklet 40 [19191, p. R29ff.)
clarified his constitution and that
Alkaloid on the following, briefly indicated
Way built:
This path leading to the mezcaline is rather cumbersome, individual reactions, e.g. B. the reduction to the aldehyde, are difficult to carry out on a larger scale, in addition, the yield of mezcaline is only low.
Es wurde nun gefunden, daß man, von
Gallussäure ausgehend, auf verhältnismäßig
einfache Weise glatt und in guter Ausbeute
folgendermaßen zum Ziel gelangt:
Gallussäure wird in bekannter Art über
3, 4. 5-Triinethoxybenzoesäure in 3, 4, 5-Tri-
methoxybenzoylessigsäureäthylester überge-
führt (vgl. W. H. P e r k i n jun. und W .e i z -
mann, Journ. of the Chemical, Soc. 89,
S. 1655ff.).
Aus diesem Ester wird durch Reduktion der 3, 4, 5-Trimethoxyhydrozimtsäureäthylester
erhalten. Die Reduktion wird vorteilhafterweise derart ausgeführt, daß man auf den
Ester molekularen Wasserstoff, zweckmäßig unter Überdruck, bei Geenwart von überträgern
(Pd, Pt, Ni), bei' gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und in Abwesenheit oder
Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z. B. Eisessig, einwirken läßt.It has now been found that, from Gallic acid starting out on proportionately
simple way smooth and in good yield
reached the goal as follows:
Gallic acid is known about
3, 4. 5-tri-ethoxybenzoic acid in 3, 4, 5-tri-
methoxybenzoyl acetic acid ethyl ester over-
leads (see WH Perkin jun. and W .eiz -
man, Journ. of the Chemical, Soc. 89
P. 1655ff.).
This ester is reduced to ethyl 3, 4, 5-trimethoxyhydrocinnamate obtain. The reduction is advantageously carried out in such a way that, on the ester, molecular hydrogen, expediently under excess pressure, in the presence of carriers (Pd, Pt, Ni), at 'ordinary or elevated temperature and in the absence or presence of solvents, such as. B. glacial acetic acid can act.
Man kann die Reduktion aber auch mit Hilfe der Amalgame von Alkali-
oder Erdalkalimetallen bzw. Zink, Aluminium in saurer, neutraler oder alkalischer
wässeriger bzw. alkoholischer Lösung oder Suspension ausführen.The reduction can also be achieved with the help of amalgams of alkali
or alkaline earth metals or zinc, aluminum in acidic, neutral or alkaline
run in an aqueous or alcoholic solution or suspension.
Ferner kann man Trimethoxybenzoylessigester mit Hilfe von Phosphorpentachlorid
oder -bromid in 3, 4, 5-Trimethoxychlorzimtsäureäthylester
umwandeln, der dann durch Reduktion nach
einer der vorher beschriebenen Arbeitsweisen,
zweckmäßig bei Gegenwart von Halogen-
wasserstoff bindenden Mitteln, z. B. Natron-
lauge, in die 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure um-
gewandelt wird.
Die katalytische Hydrierung des 3, 4, 5-Ti-i-
metboxybenzoylessigsäureäthylesters verläuft
in zwei Stufen, wobei die erste bis zum Alkohol
in glatter, rascher Reaktion, die zweite zum entsprechenden Hydrozimtsäureester
jedoch
nur äußerst langsam vor sich geht. Es ist in
diesem Fall zweckmäßig, diese zweite Stufe
zur Verkürzung der Reaktionszeit unter ener-
gischeren Bedingungen (höhere Temperatur,
höherer Wasserstoffdruck, Vergrößerung der
Menge des Katalysators) auszuführen.
Anstatt die Hydrierung in einem Zuge bis
zum entsprechenden Hydrozimtsäureester
durchzuführen, kann man vorteilhaft am
Ende der ersten Hydrierungsstufe unterbre-
chen und den gebildeten 3, 4, 5-Trimethoxy-
phenylmüchsäureäthylester durch Erhitzen mit
verdünnten Mineralsäuren oder mäßig konzen-
trierten Lösungen von Alkali- oder Erdalkali-
hydroxyden unter Abspaltung von Wasser
und gleichzeitiger Vers-eifung des Esters in
die 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure überführen.
Die Hydrierung dieser Verbindung ' voll-
zieht sich im Gegensatz zur oben beschriebe-
nen zweiten Stufe in glatter und rascher
Reaktion.
Die nach einer der vorhin beschriebenen
Methoden dargestellten Reduktionsprodukte
des 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylessigesters sind
in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Trimethoxyzimtsäure: F. (unkorr.) 123 bis
12 4°.
Trimethoxyhydrozimtsäure: F. (unkorr.) 970.
Die 3, 4, 5-Trimethoxyfiydrozimtsäure oder
ihre Ester werden in das entsprechende Säure-
amid übergeführt, aus welchem mittels des
Hofmannschen Abbaus das a- (3, 4, 5-Trimeth-
oxyphenyl-) ß-aminoäthan gewonnen wird.
Beispiel i
i o g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylessigsäure-
äthylester werden in 2o g Eisessig gelöst und
in einer Schüttelente nach Zusatz von 2 g
Bariumsulfat, auf dem o,i g Palladium nieder-
geschlagen ist, in einer Wasserstoffatmo-
sphäre von 1/2 Atm. Überdruck so lange ge-
schüttelt, bis die zur Bildung von Trimethoxy-
hydrozimtsäureester nötige Wasserstoffmenge
aufgenommen worden ist.
Diese Reaktion kann zweckmäßig auch bei
erhöhter Temperatur, z. B. ioo°, und höhe-
rem Wasserstoffdruck, z. B. 2o Atm., in einem
Hydrierautoklaven durchgeführt werden. Be-
sonders in diesem Fall geht die vollständige
Hydrierung zum Hydrozirntsäurederivat bei
geeigneter Einwirkungsdauer glatt vor sich.
Diese Hydrozimtsäureesterlösung wird vom
Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel ver-
dampft, worauf der rohe Ester in einer Aus-
beute von etwa 8,5 g zurückbleibt.
Dieser Ester wird mit ungefähr 5o g
io%iger alkoholischerAmmoniaklösung über-
gossen und in .einem Kolben einige Tage sich
selbst überlassen. Nach Abdampfen des Al-
kohols verbleibt das gebildete rohe Säure-
amid in einer Ausbeute von 8 g.
Dieses wird ohne besondere Reinigung dem
Hofmannschen Abbau unterworfen. Bei grö-
ßerem Gehalt an Begleitstoffen, besonders
von freier Säure, empfiehlt es sich, das rohe
Amid mit wässeriger Natriumcarbonatlösung
zur Entfernung der Säure zu digerieren und
nach dem Waschen und Trocknen, gegebenen-
falls noch Umkristallisieren aus Benzol, zum
Amin abzubauen.
Das gepulverte Säureamid (i Mol) wird
in der Kälte in eine konzentrierte wässerige
Lösung von N atriumhypobromit (enthaltend
i Mol N a G Br) eingetragen und allmählich
erhitzt, worauf das Säureamid in Lösung geht
und eine ölige Substanz, das Mezcalin, sich
abscheidet. Die neue Base wird in bekannter
Weise abgetrennt. Ausbeute etwa 70 % der
Theorie.
Löst oder verteilt man das Säureamid
(i Mol) in Methylalkohol und gibt die Na-
triumhypobromitlösung (i Mol) hinzu und er-
wärmt, so entsteht das Urethanderivat des
Mezcalins, das nach dem Verdampfen des Al-
kohols und Waschen mit Wasser in roher
Form zurückbleibt und durch etwa i ostündi-
ges Kochen mit alkoholischer Kalilauge zur
freien Base aufgespalten wird. Ausbeute un-
gefähr wie oben.
Beispiel a
iog Trimethoxybenzoylessigsäureäthylester
werden nach Beispiel i so lange in der Wasser-
stoffatmosphäre geschüttelt, bis die zur Bil-
dung von Trimethoxyphenylmilchsäureester
nötige Wasserstoffmenge aufgenommen ist.
Das Reduktionsprodukt wird nach dem Ab-
filtrieren des Katalysators und Verdampfen
des Lösungsmittels abgetrennt und hierauf mit
Bariumhydroxyd (i oo g heiß gesättigt}
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt die
Trimethoxyzimtsäure als Öl aus, das später
zu einem Kristallbrei erstarrt. Ausbeute 8 g.
Die mit wässeriger Lauge neutralisierte
Säure wird mit reduziertem Nickel (a g), das
auf i o g gemahlenen Tonscherben nieder-
geschlagen ist, in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis die zur Bildung von Tri-
methoxyliydrozimtsäure nötige Wasserstoff-
menge aufgenommen ist. Die so erhaltene
Säure wird nach Beispiel i über das Säure-
amid mittels des Hoffmannschen Abbaus in
Mezcalin übergeführt.
Beispiel 3
i o g Trimethoxybenzoylessigsäureäthylester
werden mit 15 g Phosphorpentachlorid umge-
setzt, das Reaktionsprodukt auf Eis geschüttet
und der in einer Ausbeute von 9 g entstan-
dene Trimethozychlorzimtsäureester nach
Beispiel e mit reduziertem Nickel weiterbe-
handelt, jedoch hier in alkoholischer Lösung
bei Gegenwart von Natronlauge. Ausbeute
an Trimethoxyhydrozimtsäure 6 g.
Beispiel 4
io g Trimethoxybenzoylessigsäureäthylester
werden in i oo g feuchtem Äther gelöst und
mit i 5o g a %igem Natriumamalgam versetzt.
Das entstandene Alkalihydroxyd kann durch
zeitweisen Zusatz von verdünnter Essigsäure
neutralisiert werden. Nach erfolgter Reduk-
tion wird der Äther mit Wasser gewaschen,
verdampft, worauf der rohe Trimethoxyphe-
nylmüchsäureester in einer Ausbeute von 79
zurückbleibt.
Furthermore, trimethoxybenzoyl acetate can be converted into 3, 4, 5-trimethoxychlorocinnamate with the aid of phosphorus pentachloride or bromide convert, which then by reduction after
one of the previously described working methods,
expedient in the presence of halogen
hydrogen binding agents, e.g. B. Soda
lye, converted into 3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid
is converted.
The catalytic hydrogenation of the 3, 4, 5-Ti-i-
metboxybenzoyl acetic acid ethyl ester runs
in two stages, the first up to alcohol
in a smooth, rapid reaction, but the second to the corresponding hydrocinnamic acid ester is extremely slow. It is in
In this case, this second stage is appropriate
to shorten the reaction time under ener-
more severe conditions (higher temperature,
higher hydrogen pressure, magnification of the
Amount of catalyst).
Instead of hydrogenation in one go up
to the corresponding hydrocinnamic acid ester
can be carried out advantageously on
Stop the end of the first hydrogenation stage.
chen and the formed 3, 4, 5-trimethoxy
phenylmüchäuräthylester by heating with
diluted mineral acids or moderately concentrated
trated solutions of alkali or alkaline earth
hydroxides with elimination of water
and simultaneous saponification of the ester in
convert the 3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid.
The hydrogenation of this compound 'fully
in contrast to the
nen second stage in smoother and faster
Reaction.
The one after one of the previously described
Methods presented reduction products
des 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl acetic ester
not yet described in the literature.
Trimethoxycinnamic acid: F. (uncorr.) 123 bis
12 4 °.
Trimethoxyhydrocinnamic acid: F. (uncorr.) 970.
The 3, 4, 5-trimethoxyfiydrocinnamic acid or
their esters are converted into the corresponding acid
amide, from which by means of the
Hofmann's degradation of the a- (3, 4, 5-trimeth-
oxyphenyl-) ß-aminoethane is obtained.
Example i
iog 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl acetic acid
ethyl esters are dissolved in 2o g of glacial acetic acid and
in a shake duck after adding 2 g
Barium sulfate, on which o, ig palladium is deposited
is beaten, in a hydrogen atmosphere
sphere of 1/2 atm. Overpressure for so long
shakes until the formation of trimethoxy
hydrocinnamic acid ester required amount of hydrogen
has been recorded.
This reaction can also be useful at
elevated temperature, e.g. B. ioo °, and altitude
rem hydrogen pressure, e.g. B. 2o Atm., In one
Hydrogenation autoclaves are carried out. Loading
but in this case the full one goes
Hydrogenation to the hydrocentric acid derivative
suitable exposure time smoothly in front of you.
This hydrocinnamic acid ester solution is from
The catalyst is filtered off, the solvent is
evaporates, whereupon the crude ester is
Prey of about 8.5 g remains.
This ester is about 50 g
10% alcoholic ammonia solution over-
poured and put in a flask for a few days
left to yourself. After evaporation of the
alcohol remains the crude acidic
amide in a yield of 8 g.
This becomes dem without any special purification
Subjected to Hofmann's dismantling. At large
A higher content of accompanying substances, especially
of free acid, it is best to use the raw
Amide with aqueous sodium carbonate solution
to digest to remove the acid and
after washing and drying, if necessary
if still recrystallization from benzene, for
Mine amine.
The powdered acid amide (1 mole) is
in the cold in a concentrated watery
Solution of sodium hypobromite (containing
i Mol N a G Br) entered and gradually
heated, whereupon the acid amide goes into solution
and an oily substance, mezcaline, itself
separates. The new base is well known
Way separated. Yield about 70% of the
Theory.
The acid amide is dissolved or distributed
(i mol) in methyl alcohol and gives the Na-
add trium hypobromite solution (1 mol) and
warms, this is how the urethane derivative des is formed
Mezcaline, which after evaporation of the al-
kohols and washing with water in raw
Remains in shape and
total cooking with alcoholic potassium hydroxide solution
free base is split. Yield un-
danger like above.
Example a iog trimethoxybenzoyl acetic acid ethyl ester
are kept in the water as long as
substance atmosphere is shaken until the
formation of trimethoxyphenyl lactic acid ester
necessary amount of hydrogen is absorbed.
The reduction product is after the waste
filter the catalyst and evaporate
the solvent separated and then with
Barium hydroxide (i oo g hot saturated)
Boiled under reflux for 3 hours. To
Acidification with dilute hydrochloric acid falls
Trimethoxycinnamic acid as an oil from that later
solidified to a crystal pulp. Yield 8g.
The neutralized with aqueous alkali
Acid is reduced with nickel (ag), the
down on iog ground potsherds
is beaten, in a hydrogen atmosphere
shaken until the formation of tri-
methoxyliydrocinnamic acid necessary hydrogen
amount is absorbed. The thus obtained
Acid is according to example i via the acid
amide by means of Hoffmann's degradation in
Mezcaline transferred.
Example 3
iog trimethoxybenzoyl acetic acid ethyl ester
are treated with 1 5 g of phosphorus pentachloride
sets, poured the reaction product onto ice
and which was produced in a yield of 9 g
dene trimethozychlorocinnamic acid ester
Example e with reduced nickel continued
acts, but here in alcoholic solution
in the presence of caustic soda. yield
of trimethoxyhydrocinnamic acid 6 g.
Example 4 10 g of trimethoxybenzoyl acetic acid ethyl ester
are dissolved in 100 g of moist ether and
mixed with i 50% strength sodium amalgam.
The resulting alkali hydroxide can through
occasional addition of dilute acetic acid
be neutralized. After the reduction
tion the ether is washed with water,
evaporates, whereupon the raw trimethoxyphe-
methyl lactate in a yield of 79
remains behind.