Verfahren zur Darstellung polycyclischer Basen Im Patent
532 397 wird gezeigt, daß Arylamide der Formel Hal # C H2 # C O # NI-1 #
R, wobei Hal-Halogen und R einer< Arylrest mit in o-Stellung zur Amidogruppe
nichtsubstituierter Methingruppe vorstellt, bei der Einwirkung von Phosphlorpentahalogeniden
unter Bildung von Arylaminoderivaten substituierter Chinoline reagieren. So wird
z. B. aus dem Anilid der Chloressigsäure ein. Produkt der Formel
erhalten. Es zeigte sich nun, daß das im Endprodukt an die Methylengruppe gebundene
Halogenatom außerordentlich beweglich ist, so daß es leicht durch andere Gruppen
ausgetauscht werden kann. So kann man z. B. durch Einwirkung von Alkalihydroxyden,
-hydrosulfiden,- -alkohblaten, -cyaniden, -arseniten durch Behandlung mit Aminen,
z. B. auch der Formel N H2 # R # N R'2, überhaupt mit solchen Verbindungen, welche
mit organisch locker gebundenem Halogen unter Austritt von Halogenwasserstioff oder
dessen Salzen sich umsetzen, eine große Zahl von Abkömmlingen der erwähnten Base
erhalten. Die nach dem Verfahren herstellbaren Produkte weisen eine deutliche Einwirkung
auf Herz und Kreislauf auf, so daß sie therapeutisch verwendet werden können, wobei
die Wirkung im einzelnen von der Art der im Molekül enthaltenen Reste abhängt.Process for the preparation of polycyclic bases In patent 532,397 it is shown that aryl amides of the formula Hal # C H2 # CO # NI-1 # R, where Hal represents halogen and R represents an aryl radical with methine group unsubstituted in o-position to the amido group react to the action of phosphorus pentahalides to form arylamino derivatives of substituted quinolines. So z. B. from the anilide of chloroacetic acid. Product of the formula obtain. It has now been found that the halogen atom bound to the methylene group in the end product is extremely mobile, so that it can easily be exchanged for other groups. So you can z. B. by the action of alkali hydroxides, -hydrosulfiden, - -alkohblaten, -cyaniden, -arsenites by treatment with amines, z. B. also of the formula N H2 # R # N R'2, generally with those compounds which react with organically loosely bound halogen with the escape of hydrogen halide or its salts, a large number of derivatives of the base mentioned. The products which can be produced by the process have a marked effect on the heart and circulation, so that they can be used therapeutically, the effect depending in detail on the nature of the residues contained in the molecule.
B@eispisl i I Mol a-Chlormethyl-3-chlor-4-p-anisidino-6-methoxychinolin,
erhalten gemäß Patent 532397, wird mit 3 Mol Piperidin versetzt, wobei erst
Auflösung -und schließlich bei längerem Stehen oder kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad
Umwandlung in einen Kristallbrei erfolgt. Auf Zugabe von Wasser scheidet .sich ein.
schnell fest werdendes gelbliches Öl ab. Man saugt ab und kristallisiert aus verdünntem
Alkohol um. Die so @erhaltene Verbindung der Formel
schmilzt bei i30°. Ausbeute fast quantitativ. ,B@eispi-el a a-Chlormethyl-3-chlor-4-chloranilino-7-chlorchinolin
(i Mol) wird mit p-Phenetidin (3 Mol)w auf dem Wasserbad erwärmt, wobei sich erst
eine homogene Schmelze; dann unter Gelbfärbung eine halb erstarrte Masse
ergibt.
Nach 1/2 Stunde setzt man Alkali zu, treibt das überschüssige Phenetidin mit Wasserdampf
ab und erhält im Rückstand ein schnell -erstarrendes Öl. Die neue Verbindung der
Formel
ist in Alkohol schwer löslich und läßt sich
daraus umkristallisieren. F. 131'. Ausbeute
fast ,quantitativ.
Beispiel 3
Erwärmt man eine Mischung von i Mol
2-Chlormethyl-3-chlor-q.-,anilinochinolin mit
2 M01 Phthalimidkalium 1/2 Stunde auf i8o
bis igo°, so erhält man nach zunächst ein-
getretener Verflüssigung eine ziemlich feste
Masse, welche maji zerreibt, mit Wasser, dann
mit kaltem und schließlich mit warmem Al-
kohol extrahiert. Es hinterbleibt das 2-Phtbal-
inv.domethyl - 3 - chlor - q. - anilinochinolin vom
F. 2q.8°. Bei der Verseifung erhält man dar-
aus 2-Aninomethyl-3-chlor-q:'öxychinolin.
Beispiel ¢
i Mol 2-Chlormethyl-3-chlor-q.-anihnochino-
lin wird mit der Lösung von i Mol Natrium
in Alkohol übergossen und 1/2 Stunde auf
dem Wasserbad erwärmt. Die zuerst rötlich
gefärbte Flüssigkeit wird farblos und scheidet
Nratriumchlorid aus. Durch Zusatz von Was-
ser erhält man einen klebrigen Niederschlag,
welcher an der Luft getrocknet wird. Beim
Zerreiben mit Äther erhält man 2-Äthoxy-
methyl-3-chlor-q.-anihnochin'olin vom F. gq.°.
Beispiel 5
Darstellung von
2-Chlormethyl-3-chlor-q.-anilinochinolin wird mit der 21/2fachen Menge 2 n-Na O
H versetzt, die Flüssigkeit mit Alkohol homogenisiert und auf dem Wasserbade 2 Stunden
erwärmt. Man destilliert den Alkohol ab, zieht das sich abscheidende dicke Öl mit
Äther aus, engt stark eint, setzt Petroläther zu und läßt langsam verdunsten; dabei
scheidet sich die Oxymethylverbindung in dicken Kristallen. vom F. 93 bis 9q.° ab.
Beispiel 6 Darstellung von
2-Chlormethyl-3-chlor-¢-anilin'ochinolin _ wird in Alkohol gelöst, mit 2 Mo1 Kaliumcyanid
in wässerig alkoholischer Lösung versetzt und 3 Stunden gekocht. Auf Zusatz von,
viel Wasser scheidet sich die Cyanverbindung fast quantitativ als feste, schwach
gefärbte Kristallmasse 4.b. Nach dem Umkristallisiereri aus Alkohol wird sie farblos
und schmilzt bei 155'.B @ eispisl i I mol of a-chloromethyl-3-chloro-4-p-anisidino-6-methoxyquinoline, obtained according to patent 532397, is mixed with 3 mol of piperidine, first dissolution - and finally with prolonged standing or brief heating on the Water bath conversion into a crystal pulp takes place. The addition of water decides. yellowish oil that solidifies quickly. It is filtered off with suction and recrystallized from dilute alcohol. The compound of the formula obtained in this way melts at i30 °. Almost quantitative yield. , B @ eispi-el a a-chloromethyl-3-chloro-4-chloroanilino-7-chloroquinoline (1 mol) is heated with p-phenetidine (3 mol) w on the water bath, whereby a homogeneous melt is first; then turns yellow to give a semi-solidified mass. After 1/2 hour, alkali is added, the excess phenetidine is driven off with steam and a rapidly solidifying oil is obtained in the residue. The new compound of the formula is sparingly soluble in alcohol and can be
recrystallize from it. F. 131 '. yield
almost, quantitatively.
Example 3
If a mixture of 1 mole is heated
2-chloromethyl-3-chloro-q .-, anilinoquinoline with
2 M01 phthalimide potassium 1/2 hour at i8o
up to igo °, one obtains after initially one
stepped liquefaction a fairly solid
Mass that maji grinds with water, then
with cold and finally with warm al-
alcohol extracted. What remains is the 2-phtbal-
inv.domethyl - 3 - chloro - q. - anilinoquinoline from
F. 2q.8 °. During the saponification one obtains
from 2-aninomethyl-3-chloro-q: 'oxyquinoline.
Example ¢
i mole of 2-chloromethyl-3-chloro-q.-anihnochino-
lin is made with the solution of one mole of sodium
Poured in alcohol and open for 1/2 hour
warmed up in the water bath. The first reddish
colored liquid becomes colorless and separates
Nsodium chloride from. By adding water
a sticky precipitate is obtained,
which is air dried. At the
Trituration with ether gives 2-ethoxy-
methyl-3-chloro-q.-anihnoquin'olin from F. gq. °.
Example 5
display of
2-chloromethyl-3-chloro-q.-anilinoquinoline is mixed with 21/2 times the amount of 2N Na O H, the liquid is homogenized with alcohol and heated on the water bath for 2 hours. The alcohol is distilled off, the thick oil that separates is extracted with ether, concentrated strongly, petroleum ether is added and allowed to slowly evaporate; the oxymethyl compound separates out in thick crystals. from F. 93 to 9q. °. Example 6 Representation of 2-Chloromethyl-3-chloro [-anilinoquinoline] is dissolved in alcohol, 2 mol potassium cyanide in an aqueous alcoholic solution is added and the mixture is boiled for 3 hours. Upon addition of a lot of water, the cyano compound separates almost quantitatively as a solid, weakly colored crystal mass 4.b. After recrystallization from alcohol it becomes colorless and melts at 155 °.
Beispiel 7 Darstellung von
Eine ,alkoholische Lösung von 2-Chlormethyl-3-chlor-q.-anilinochin'olin wird mit
i, i Mol dithiocarbaminsaurem Ammonium versetzt und erwärmt, wobei sich das gelbe
dithiocarbaminsaure Salz alsbald in farbloses Chlorammonium verwandelt. Durch Zusatz
von Wasser wird die Verbindung
als fast farblose, in Alkohol sehr schwer lösliche Kristallmasse vom F. 15q.° gefällt.
Nach dem übergießen mit etwas mehr als 2 Mol NaOH - in wässeriger Lösung - geht
beim Erwärmen alles nach wenigen Minuten in Lösung; beim Erkalten scheidet sich
die Verbindung .
in silberglänzenden Blättchen ab; ohne zu filtrieren, bringt man alles durch Wasserzusatz
in Lösung -und säuert mit Essigsäure an, wobei sich das Mercaptan fest abscheidet.
Es ist in allen organischen Lösungsmitteln, in
Alkalien und Säuren
leicht löslich, fast farblos und schmilzt bei i ri°.Example 7 Representation of A, alcoholic solution of 2-chloromethyl-3-chloro-q.-anilinoquin'oline is mixed with i, i mol of dithiocarbamic acid ammonium and warmed, the yellow dithiocarbamic acid salt immediately turning into colorless chlorammonium. The connection is made by adding water precipitated as an almost colorless crystal mass of 15q. °, which is very sparingly soluble in alcohol. After pouring a little more than 2 mol of NaOH - in aqueous solution - everything dissolves after a few minutes when heated; when it cools down, the connection separates. in shiny silver leaves; Without filtering, everything is brought into solution by adding water and acidified with acetic acid, the mercaptan separating out firmly. It is easily soluble in all organic solvents, in alkalis and acids, almost colorless and melts at i ri °.
Beispiel 8 Darstellung von
2 Mol 2-Chlormethyl-3-chlor-4-.anilinochinolin werden, in Alkohol gelöst, mit einer
wässerig alkoholischen Lösung von i Mol arseniger Säure und 6 Mol Kaliumhydroxyd
versetzt und 212 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, wobei sich die Flüssigkeit orangegelb
färbt. Man setzt dann 4 Mol Salzsäure zu, dampft im Vakuum ein, zieht den Rückstand
mit einem Gemisch von Alkohol und Benzol aus, engt den Auszug ein und verseht bis
zur Trübung mit Petroläther. Beim Stehen scheidetsichdie Arsinsäure in gelben Flocken
vom F. i8o° ab. Beispiel g Darstellung von
i Mol 2-Chlormethyl-3-chlor-4-anilinochinolin wird unter Kühlung mit 2 Mol Diäthylaminoäthylamin
NH2- (CH2)2 #N (C2H5)2 versetzt, wobei Erwärmung stattfindet, dann kurz auf dem
Wasserbade erwärmt. Die halb ölige, halb kristallinische Masse wird in verdünnter
Salzsäure aufgenommen, wobei fast restlos Lösung erfolgt, und mit Natriumcarbonat
ein allmählich fest werdendes Öl abgeschieden. Zur Reinigung löst man am besten
wieder in verdünnter Säure und fällt mit Natriumcarbonat fraktioniert; die größte
zuerst ausfallende Fraktion ist ganz rein; sie scheidet sich sofort fest
ab und schmilzt bei io5°. Beispiel io Darstellung von
i Mol 2-Chlormethyl-3-ehlor-4-,anilinochinolin wird in der Kälte mit einer alkoholischen
Lösung von 2 Mol Dimethylamih versetzt. Die Umsetzung, welche sich durch' Selbsterwärmung
der Reaktionsmasse kundtut, wird durch kurzes `Erwärmen auf dem Wasserbad vervollständigt.
Man setzt alsdann Alkali zu und nimmt das dabei ausfallende Öl mit Äther ,auf. Durch
Destillation erhält man bei 225 bis 23o° (o,2 mm) das oben gekennzeichnete Produkt,
welches in der Vorlage glasartig erstarrt. Man kann es durch Umkristallisation aus
Petroläther als feines Kristallpulver vom F. c92° erhalten.Example 8 representation of 2 mol of 2-chloromethyl-3-chloro-4-anilinoquinoline are dissolved in alcohol, mixed with an aqueous alcoholic solution of 1 mol of arsenic acid and 6 mol of potassium hydroxide and heated on a water bath for 212 hours, the liquid turning orange-yellow. 4 moles of hydrochloric acid are then added, the mixture is evaporated in vacuo, the residue is extracted with a mixture of alcohol and benzene, the extract is concentrated and petroleum ether is added until it becomes cloudy. On standing the arsic acid separates out in yellow flakes from the temperature of 80 °. Example g representation of 1 mole of 2-chloromethyl-3-chloro-4-anilinoquinoline is treated with 2 moles of diethylaminoethylamine NH2- (CH2) 2 #N (C2H5) 2, with heating, then briefly heated on the water bath. The semi-oily, semi-crystalline mass is taken up in dilute hydrochloric acid, which almost completely dissolves, and an oil that gradually solidifies is separated out with sodium carbonate. For cleaning it is best to dissolve again in dilute acid and precipitate fractionally with sodium carbonate; the largest fraction that fails first is quite pure; it separates immediately laid off and melts at IO5 °. Example io representation of 1 mole of 2-chloromethyl-3-chloro-4-, anilinoquinoline is mixed with an alcoholic solution of 2 moles of dimethylamine in the cold. The reaction, which is indicated by the self-heating of the reaction mass, is completed by briefly heating it on the water bath. Alkali is then added and the oil which precipitates out is taken up with ether. Distillation gives the product marked above at 225 to 230 ° (0.2 mm), which solidifies like glass in the original. It can be obtained as a fine crystal powder with a temperature of 92 ° by recrystallization from petroleum ether.
Beispiel it 2-Chlormethyl-3- hlor-4-!oxychinolin, erhalten nach Patent
532 397, wird in: Gegenwart von etwas Phosphoroxychlorid bis zur Beendigung der
Salzsäureentwicklung mit gleichen Teilen Phosphorpentachlorid auf 140' erwärmt.
Der nach Ausschütteln mit Eiswasser verbleibende Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert,
wodurch man 2-Chlormethyl-3, 4-dichlorchinolin -vom F. 113° erhält. Es wird mit
einem kleinen überschuß benzolischer Dimethylaminlösung 2 Stunden im Rohr auf ioo°
erwärmt. Man schüttelt mit verdünnter Salzsäure aus -und versetzt die saure Lösung
mit Ammoniak, wobei 2-DimethylaminOmethyl-3, 4-dichlorchinolin als bald erstarrendes
Öl ausfällt, das nach Abpressen auf Ton bei 62° schmilzt, schwach gelblich gefärbt
und analysenrein ist. Ausbeute 8,5 g aus i o g Trichlorverbindung. Das Pikrat ist
in Alkohol schwer löslich und schmilzt bei 176 bis i77°.Example with 2-chloromethyl-3-chloro-4-oxyquinoline, obtained according to the patent
532 397, is in: the presence of some phosphorus oxychloride until the end of the
Hydrochloric acid evolution with equal parts of phosphorus pentachloride heated to 140 '.
The residue remaining after shaking with ice water is recrystallized from glacial acetic acid,
as a result of which 2-chloromethyl-3, 4-dichloroquinoline has a melting point of 113 °. It will be with
a small excess of benzene dimethylamine solution in the tube at 100 ° for 2 hours
warmed up. It is shaken out with dilute hydrochloric acid and the acidic solution is added
with ammonia, with 2-dimethylaminomethyl-3, 4-dichloroquinoline as soon solidifying
Oil precipitates which, after pressing onto clay, melts at 62 °, pale yellow in color
and is analytically pure. Yield 8.5 g from 10 g trichloro compound. The picrat is
Slightly soluble in alcohol and melts at 176 to 177 °.