Verfahren zur Herstellung von Salzen halogensubstituierter, quartärer,
aliphatischer Ammoniumbasen Die Herstellung von Salzen halogensubstituierter, quartärer,
aliphatischer Ammoniumbasen läßt sich nach dem üblichen Verfahren der Salzbildung
aus Base und Säure deshalb nicht durchführen, weil die Gewinnung der Basen in reinem
Zustande nicht möglich ist, Versucht man nämlich, die Basen durch Freimachen, aus
ihren Salzen mit Hilfe anderer Basen in reinem Zustande zu ge-«innen, so scheitert
dieses Vorhaben an dem Eintreten einer innermolekularen Zersetzung, welche dadurch
zustande kommt, daß ein Teil der bereits in Freiheit gesetzten Ammoniumbase auf
den übrigen Teil der Base unter Halogenwasserstoffabspaltung und Bildung einer ungesättigten
Verbindung einwirkt, und zwar beispielsweise nach den folgenden Reaktionen:
Bei diesen Reaktionen vollzieht sich also eigenartigerweise die teilweise Abspaltung
des am Kohlenstoff gebundenen Halogenatoms bei Gegenwart der entsprechenden Verbindung,
welche das Halogenatom, noch an Stickstoff gebunden, enthält. Das ionisierte Halogenatom
erweist sich demnach gegenüber der Wirkung des Alkalis als fester gebunden als das
an den Kohlenstoff gebundene Halogenatom. Der innermolekulare Zersetzungsvorgang
tritt auch dann ein, wenn man mit einem Unterschuß von Silberhydroxyd arbeitet.
Gegenstand der Erfindung bildet nun ein Verfahren, durch welches die Aufgabe, beliebige
Salze halogensubstituierter, quartärer Ammoniumbasen in reinem Zustande und guter
Ausbeute zu gewinnen, gelöst wird. Das Verfahren beruht auf einer doppelten Umsetzung
von Salzen der organischen Basen mit Salzen derjenigen Säuren, deren Bindung an
die Base erzielt werden soll. Zur Durchführung der Umsetzung werden zweckmäßig Salze
der zur Bindung an die Base bestimmten Säuren mit solchen Metallen gewählt, welche
mit dem Anion des in die Reaktion
eingeführten Salzes der Base
ein schwer lösliches Salz bilden. Nach Ausscheidung des Metallsalzes wird das gebildete
Salz der Base, zweckmäßig durch Filtration, abgetrennt.Process for the preparation of salts of halogen-substituted, quaternary, aliphatic ammonium bases The preparation of salts of halogen-substituted, quaternary, aliphatic ammonium bases cannot be carried out according to the usual method of salt formation from base and acid, because the bases cannot be obtained in a pure state namely, if one removes the bases from their salts with the help of other bases in a pure state, then this project fails because of the occurrence of an intramolecular decomposition, which comes about when a part of the ammonium base that has already been liberated is released the remaining part of the base acts with elimination of hydrogen halide and formation of an unsaturated compound, for example according to the following reactions: In these reactions, strangely enough, the partial splitting off of the halogen atom bonded to the carbon takes place in the presence of the corresponding compound which contains the halogen atom, which is still bonded to nitrogen. The ionized halogen atom therefore proves to be more firmly bonded to the action of the alkali than the halogen atom bonded to the carbon. The internal molecular decomposition process also occurs when working with a deficit of silver hydroxide. The subject matter of the invention is a process by which the object of obtaining any desired salts of halogen-substituted quaternary ammonium bases in a pure state and in good yield is achieved. The process is based on a double reaction of salts of the organic bases with salts of those acids whose binding to the base is to be achieved. To carry out the reaction, it is expedient to choose salts of the acids intended for binding to the base with metals which form a sparingly soluble salt with the anion of the salt of the base introduced into the reaction. After the metal salt has separated out, the base salt formed is separated off, expediently by filtration.
Diese an sich zur Herstellung der Salze von quartären, halogensubstituierten
Ammoniumbasen noch nicht verwendete Methode liefert aber nur dann ein vollkommenes
und für die verfeinerten Bedürfnisse der Praxis wertvolles Ergebnis, wenn besondere
Vorkehrungen getroffen werden, um Zersetzüngen des gebildeten Salzes zu vermeiden.
Es zeigt sich nämlich, daß das an den Kohlenstoff gebundene Halogenatom, dessen
Empfindlichkeit gegen - Hydroxylionen am Eingang dieser Beschreibung gekennzeichnet
worden ist, sogar durch die verhältnismäßig geringen Hydroxylionenkonzentrationen,
welche bei der Hydrolyse von Salzen gebildet werden, abgespalten wird. Für die praktische
Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es daher wesentlich, Mittel anzuwenden,
um diese Zersetzung zu vermeiden. Dementsprechend werden Vorkehrungen getroffen,
durch welche die Salze nach ihrem Entstehen vor der Einwirkung der Hydroxylionen,
und zwar insbesondere derjenigen, welche sich durch die Hydrolyse des Salzes selbst
bilden, geschützt werden. Der Schutz läßt sich auf verschiedene Weise erreichen.
So ist es möglich, die hydrolytische Spaltung dadurch überhaupt zu verhindern, daß
man einen Überschuß derjenigen Säuren, an welche die Base gebunden werden soll,
hinzufügt. Verfährt man in dieser Weise, so ist es möglich, das Salz der Base durch
Eindampfen der Flüssigkeit und darauffolgende Kristallisation abzutrennen. Anstatt
in dieser Weise zu verfahren, kann man auch die Abscheidung des Salzes vornehmen,
bevor die hydrolytische Spaltung, welche eine verhältnismäßig langsam verlaufende
Reaktion ist, begonnen bzw. einen für die Beständigkeit des Salzes bedenklichen
Grad erreicht hat. Die Abscheidung geschieht zweckmäßig in der Weise, daß man das
Salz der Base nach erfolgter Trennung von dem schwer löslichen Metallsalz durch
Zufügung eines geeigneten Lösungsmittels ausfällt. So kann man beispielsweise halogenwasserstoffsaure
Salze der Base mit dem Silbersalz der zu bindenden Säure in wässeriger Lösung umsetzen
und nach der Bildung des Salzes der Base und seiner Abtrennung von dem Halogensilber
zu der Lösung Aceton hinzufügen. Läßt man .die Reaktion statt in wässeriger Lösung
in alkoholischer Lösung vor sich gehen, so wird man die Fällung mit Äther vornehmen.This per se for the preparation of the salts of quaternary, halogen-substituted
Ammonium bases, however, only then provides a perfect method which has not yet been used
and a valuable result for the refined needs of the practice, if special
Precautions are taken to avoid decomposition of the salt formed.
It turns out that the halogen atom bonded to the carbon, its
Sensitivity to - hydroxyl ions marked at the beginning of this description
has been, even due to the relatively low hydroxyl ion concentrations,
which are formed during the hydrolysis of salts, is split off. For the practical
To carry out the present invention, it is therefore essential to employ means
to avoid this decomposition. Accordingly, precautions are taken
by which the salts after their formation before the action of the hydroxyl ions,
and in particular those that result from the hydrolysis of the salt itself
form, be protected. Protection can be achieved in a number of ways.
So it is possible to prevent the hydrolytic cleavage at all that
one has an excess of those acids to which the base is to be bound,
adds. If you proceed in this way, it is possible to use the salt of the base
Separate evaporation of the liquid and subsequent crystallization. Instead of
by proceeding in this way, one can also carry out the separation of the salt,
before hydrolytic cleavage, which is a relatively slow process
The reaction has started or the stability of the salt is questionable
Degree has reached. The deposition is expediently done in such a way that you can
Salt of the base after separation from the sparingly soluble metal salt
Addition of a suitable solvent fails. So you can, for example, hydrohalic acid
React salts of the base with the silver salt of the acid to be bound in an aqueous solution
and after the formation of the salt of the base and its separation from the halosilver
add acetone to the solution. If you let the reaction take place in an aqueous solution
proceed in alcoholic solution, the precipitation will be carried out with ether.
Anstatt die Salze durch unmittelbare Umsetzung mit dem Silbersalz
der zu bindenden Säure zu gewinnen, kann man die Halogenide der Base auch zunächst
mit Silbersulfat behandeln und die hierbei erhaltenen Sulfate mit Salzen aus der
zu bindenden Säure und einem Metall umsetzen, das, wie z. B. Barium, ein schwer
lösliches Sulfat bildet. Nach der Umsetzung kann man die Körper entweder durch Ausfällen
oder durch Eindampfen oder starkes Abkühlen nach dem den Gegenstand der Erfindung
bildenden Verfahren gewinnen.Instead of the salts by direct reaction with the silver salt
To obtain the acid to be bound, the halides of the base can also be used first
treat with silver sulfate and the sulfates obtained with salts from the
to be bound acid and implement a metal that, such. B. Barium, a heavy
Forms soluble sulfate. After the implementation one can get the body either by failing
or by evaporation or strong cooling according to the subject matter of the invention
winning educational process.
Will , man bei Verwendung von mehrbasischen Säuren saure Salze herstellen,
so führt man entweder eine der oben angeführten Umsetzungen mit dem sauren Salz
der entsprechenden Säure aus, oder man fügt zu dem neutralen Salz noch r Molekül
der. Säure hinzu, welches dann gleichzeitig im Sinne einer Verhinderung der Hydrolyse
wirksam ist. Die Produkte sollen für pharmazeutische Zwecke dienen. Beispiel i
3.40 g ß, y-Dibrompropyltrimethylammoniumbromid (Annalen d. Chemie, 268 [18921.
S. 157) werden in wasserfreiem Methanol bei Zimmertemperatur gelöst, in die Lösung
2979 cumarincarbonsaures Silber (Journal f. praktische Chemie [2] 50 [18g4],
S. 26) eingetragen und letzteres gut verrührt. Das weiße Silbersalz verwandelt sich
schnell in gelbes Bromsilber, von welchem man abfiltriert. Sollte das Filtrat noch
Bromionen enthalten, so schüttelt man es nochmals mit einer kleinen Menge cumarincarbonsaurem
Silber durch, wodurch die letzten Anteile ionisierten Broms entfernt werden, und
versetzt das Filtrat so lange mit wasserfreiem Äther, bis kein weiterer Niederschlag
mehr ausfällt. Das cumarincarbonsaure Dißrompropyltrimethylammonium wird hierbei
als feiner Kristallbrei erhalten, welcher abgesaugt wird, wonach man das Produkt
im
Vakuum trocknet. Die Ausbeute ist fast theoretisch. Der Körper
schmilzt unscharf bei 13o°; er ist leicht löslich in Wasser, Methyl- und Äthylalkohol,
unlöslich in Kohlenwasserstoffen. Beispiel e
Zoo Teile Triäthyl-ß-chloräthylammoniumchlorid (erhalten durch Erhitzen von Äthylenchlorid
mit Triäthylamin unter Druck) werden in wasserfreiem Aceton gelöst und die Lösung
mit 2,55 Teilen Silbercinnamat (Jahresbericht d. Chemie 1861, S.419) verrieben.
Hierauf prüft man, wie in Beispiel 1 angegeben, ob die Umsetzung beendet ist, und
verfährt anderenfalls in analoger Weise, wie daselbst angegeben. In dem von Chlorionen
befreiten Filtrat löst man so viel Zimtsäure, daß die Lösung sauer reagiert, und
engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Entfernung der freien
Zimtsäure mit Äther behandelt, wobei der gewünschte Körper in reiner Form hinterbleibt.
Er bildet eine ziemlich hygroskopische Kristallmasse. Beispiel 3 p-Toluolsulfosaures
Trimethyl-,,6-bromäthylammonium
247 g Trimethyl-ß-bromäthylammoniumbromid (Jahresbericht d. Chemie 1858, S. 338)
werden in 1 1 Wasser gelöst und mit 156 g Silbersulfat verrührt. Hierauf wird filtriert
und das bromionenfreie Filtrat (zu dessen Gewinnung gegebenenfalls eine Nachbehandlung
gemäß Beispiel 1 und 2 notwendig ist) mit 24.o g p-toluolsulfosaurem Barium verrührt.
Nun wird abermals filtriert, und das Filtrat enthält nun normalerweise weder Bariumionen
noch Sulfationen. Die so erhaltene Lösung wird, nachdem sie zweckmäßig mit einer
geringen Menge freier Toluolsulfosäure gerade angesäuert ist, im Vakuum eingeengt,
wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, nachdem die Lösung auf ein kleines
Volumen gebracht ist. Die freie Säure verbleibt im Filtrat. Man saugt ab und wäscht
den Körper mit Aceton, wonach er, nach dem Trocknen im Vakuum, in analysenreiner
Form vorliegt. Die Substanz ist leicht löslich in Wasser. Beispiel 4
327 Teile jodmethyltrimethylammoniumjodid (Annalen d. Chemie, 337 [1904], S. 68)
werden in Wasser gelöst und, wie in Beispiel 3 angegeben, mit 156 Teilen Silbersulfat
behandelt, derart, daß nach dem Filtrieren eine von Silberionen und Jodionen freie
Flüssigkeit erhalten wird. Diese wird nun mit 22o Teilen mandelsaurem Barium (Journal
of the Chemical Society, 75 [18991, S. 969), ebenfalls gemäß Beispiel 3, umgesetzt
und filtriert, wonach die Lösung des neuen Körpers, nach Zusatz von etwas Mandelsäure
bei niedriger Temperatur im Vakuum weitgehend eingeengt und schließlich im Exsikkator
zur Trockne gebracht wird. Zwecks Entfernung der zur Stabilisierung der Lösung zugesetzten
Mandelsäure wird die Substanz mit Äther erschöpfend extrahiert,- wonach der Körper
als sehr hygroskopische Kristallmasse hinterbleibt. Er enthält 36,1 % Jod, gegenüber
36,4 % der Theorie.
Beispiel Theobromin-z-essigsaures "'3, ;i-Dibrompropyltrimethylammonium
238 Teile Theobrominessigsäure (französische Patentschrift 556365) und 17o
Teile Silbernitrat werden zusammen in verdünntem wässerigem Ammoniak gelöst und
die Lösung, zweckmäßig in der Wärme, langsam mit verdünnter Salpetersäure neutralisiert.
Das Silbersalz der Theobromin-i-essigsäure fällt hierbei in gut auswaschbarer kristalliner
Form aus. Es wird abgesaugt, nitratfrei gewaschen und getrocknet.If you want to prepare acidic salts using polybasic acids, you either carry out one of the reactions listed above with the acidic salt of the corresponding acid, or you add another r molecule of the to the neutral salt. Acid is added, which is then at the same time effective in preventing hydrolysis. The products are intended to be used for pharmaceutical purposes. Example i 3.40 g ß, γ-dibromopropyltrimethylammonium bromide (Annalen d. Chemie, 268 [18921. S. 157) are dissolved in anhydrous methanol at room temperature, in the solution 2979 silver coumarin (Journal of practical chemistry [2] 50 [18g4], p . 26) entered and the latter mixed well. The white silver salt quickly turns into yellow bromide silver, which is filtered off. If the filtrate still contains bromine ions, shake it again with a small amount of coumarin-carboxylic acid silver, which removes the last portions of ionized bromine, and anhydrous ether is added to the filtrate until no further precipitate is deposited. The coumarin carboxylic acid dißrompropyltrimethylammonium is obtained here as a fine crystal slurry, which is filtered off with suction, after which the product is dried in vacuo. The yield is almost theoretical. The body melts out of focus at 130 °; it is easily soluble in water, methyl and ethyl alcohol, insoluble in hydrocarbons. Example e Zoo parts of triethyl-ß-chloroethylammonium chloride (obtained by heating ethylene chloride with triethylamine under pressure) are dissolved in anhydrous acetone and the solution is triturated with 2.55 parts of silver cinnamate (Annual Report of Chemistry 1861, p.419). It is then checked, as indicated in Example 1, whether the reaction has ended, and otherwise the procedure is analogous to that indicated there. In the filtrate freed from chlorine ions, so much cinnamic acid is dissolved that the solution reacts acidic, and it is concentrated to dryness in a vacuum. The residue is treated with ether to remove the free cinnamic acid, leaving the desired body in pure form. It forms a rather hygroscopic crystal mass. Example 3 p-Toluenesulfonium trimethyl- ,, 6-bromoethylammonium 247 g of trimethyl-β-bromoethylammonium bromide (Annual Report of Chemistry 1858, p. 338) are dissolved in 1 l of water and stirred with 156 g of silver sulfate. It is then filtered and the bromine ion-free filtrate (for the recovery of which an aftertreatment according to Examples 1 and 2 may be necessary) is stirred with 24 og p-toluenesulfonic acid barium. It is then filtered again and the filtrate now normally contains neither barium ions nor sulfate ions. The solution obtained in this way, after it has been suitably acidified with a small amount of free toluenesulfonic acid, is concentrated in vacuo, the desired product crystallizing out after the solution has been brought to a small volume. The free acid remains in the filtrate. The body is suctioned off and washed with acetone, after which, after drying in vacuo, it is in analytically pure form. The substance is easily soluble in water. Example 4 327 parts of iodomethyltrimethylammonium iodide (Annalen d. Chemie, 337 [1904], p. 68) are dissolved in water and, as indicated in Example 3, treated with 156 parts of silver sulfate in such a way that, after filtration, a liquid free of silver ions and iodine ions is obtained will. This is now with 220 parts of almond acid barium (Journal of the Chemical Society, 75 [18991, p. 969), also according to Example 3, reacted and filtered, after which the solution of the new body, after adding some mandelic acid at low temperature in a vacuum largely concentrated and finally brought to dryness in a desiccator. To remove the mandelic acid added to stabilize the solution, the substance is exhaustively extracted with ether - after which the body remains as a very hygroscopic crystal mass. It contains 36.1% iodine, compared to 36.4% of theory. Example Theobromine-z-acetic acid "3,; i-Dibromopropyltrimethylammonium 238 parts of theobromine acetic acid (French patent 556365) and 17o parts of silver nitrate are dissolved together in dilute aqueous ammonia and the solution is slowly neutralized with dilute nitric acid, expediently in the heat. The silver salt of theobromine-i-acetic acid precipitates out in an easily washable crystalline form. It is filtered off with suction, washed free of nitrates and dried.
34oTeile /1, y-Dipropyltrimethylammoniumbromid (Beispiel i) werden
in der 2ofachen Menge absoluten Äthylalkohols gelöst und die Lösung mit 345 Teilen
theobromin-i-essigsaurem Silber behandelt. Nach beendigter Umsetzung wird vom Bromsilber
filtriert und das Filtrat durch Zugabe einer sehr geringen Menge Eisessig gerade
angesäuert. 'Tun wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Eindampfrückstand mit
Äther gewaschen, wobei das Produkt als Kristallmasse hinterbleibt. Man löst dieselbe
in wasserfreiem Methanol-und fällt vorsichtig mit Äther. Der so gewonnene Körper
ist völlig rein; er schmilzt nach vorherigem @ Erweichen gegen 150°. Beispiel 6
Saures phthalsaures jodmethyltrimethylammonium
327 Teile jodtnethyltrimetltc lainmoniumjodid (Beispiel q.), gelöst in iooo
Teilen Wasser, werden mit igo Teilen Silberphthalat (Annalen d. Chemie, 42 [1842],
S. 218) behandelt. Nach beendeter Umsetzung wird vom Bromsilber filtriert, die Flüssigkeit
mit 83 Teilen Phthalsäure versetzt, welche leicht in Lösung geht, und im Vakuum
eingedampft.34o parts / 1, y-dipropyltrimethylammonium bromide (example i) are dissolved in twice the amount of absolute ethyl alcohol and the solution is treated with 345 parts of theobromine-i-acetic acid silver. When the reaction is complete, the silver bromide is filtered off and the filtrate is acidified by adding a very small amount of glacial acetic acid. 'Tun is brought to dryness in a vacuum and the evaporation residue is washed with ether, the product remaining as a crystal mass. It is dissolved in anhydrous methanol and carefully precipitated with ether. The body obtained in this way is completely pure; after previous softening, it melts to about 150 °. Example 6 Acid phthalic iodomethyltrimethylammonium 327 parts of iodine-methyltrimetltc lainmonium iodide (Example q.), Dissolved in 1,000 parts of water, are treated with igo parts of silver phthalate (Annalen d. Chemie, 42 [1842], p. 218). When the reaction has ended, the silver bromide is filtered off, 83 parts of phthalic acid are added to the liquid, which easily dissolves, and the mixture is evaporated in vacuo.
Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in wasserfreiem Methanol gelöst
und vorsichtig mit trockenem Äther versetzt, wobei reichliche Kristallisation eintritt.
Das so erhaltene saure phthalsaure Salz schmilzt bei etwa i33°.For further purification, the product is dissolved in anhydrous methanol
and carefully mixed with dry ether, whereby abundant crystallization occurs.
The acidic phthalic acid salt obtained in this way melts at about 130 °.
Man kann auch in der Weise vorgehen, daß man, anstatt zunächst das
jodmethyltrimethylammoniumjodid mit Silberphthalat umzusetzen und dann die Phthalsäure
zuzuffgen, von vornherein alle drei Komponenten gleichzeitig in Reaktion bringt.
Die Aufarbeitung geschieht wie im ersten Falle. Beispiel ? Dibrompropyltrimethylammoniumacetat
34o Teile Dibrompropyltrimethylammoniumbromid werden warm in Amylalkohol gelöst
und mit 379 Teilen Bleiacetat, welche ebenfalls in Amylalkohol gelöst sind, unter
Zusatz einer geringen Menge Eisessig, zusammengeschüttelt. Es scheidet sich Bleibromid
aus, welches abgesaugt wird. Das Filtrat wird mittels Schwefelwasserstoff von geringen
Mengen Blei befreit und nach Klärung mit trockenem Äther versetzt, wobei das gebildete
Dibrompropyltrimethylammoniumacetat in kristalliner Form ausfällt. Es schmilzt unter
Gasentwicklung bei i2o bis I22.One can also proceed in such a way that, instead of first reacting the iodomethyltrimethylammonium iodide with silver phthalate and then adding the phthalic acid, all three components are reacted simultaneously from the start. The work-up is carried out as in the first case. Example ? Dibromopropyl trimethyl ammonium acetate 340 parts of dibromopropyltrimethylammonium bromide are dissolved warm in amyl alcohol and shaken together with 379 parts of lead acetate, which are also dissolved in amyl alcohol, with the addition of a small amount of glacial acetic acid. Lead bromide precipitates and is sucked off. Small amounts of lead are removed from the filtrate by means of hydrogen sulfide and, after clarification, dry ether is added, the dibromopropyltrimethylammonium acetate formed precipitating in crystalline form. It melts with evolution of gas at i2o to i22.
Beispiel 8 Trimethyl-ß-bromäthylammoniumpropionat
2o2TeileTrimethyl-ß-br omätliylarnmoniuinchlorid (erhalten durch Umsetzung von Trimethyl
- (3 - bromäthylanunoniumbromid mit Chlorsilber, hygroskopische Nädelchen) werden
in der 6fachen Menge absoluten Alkohols gelöst und mit einer Lösung von i i 2 Teilen
propionsaurem Kalium in der 7'/",fachen
Menge absoluten Alkohols
versetzt. Es wird mit Propionsäure gerade angesäuert, kurz erwärmt, dann stark abgekühlt
und vom ausgeschiedenen Chlorkalium filtriert. Das Filtrat ist praktisch chlorfrei.
Auf Zusatz von absolutem Äther fällt das gebildete Trimethylß-bromäthylammoniumpropionat
aus, welches nach vorherigem Erweichen bei etwa i 8o' schmilzt.Example 8 Trimethyl-β-bromoethylammonium propionate 2o2 parts of trimethyl-ß-br omätliylarnmoniuinchlorid (obtained by reacting trimethyl - (3 - bromoäthylanunoniumbromid with chlorine silver, hygroscopic needles) are dissolved in 6 times the amount of absolute alcohol and with a solution of ii 2 parts of potassium propionate in 7 '/ "times the amount It is acidified with propionic acid, warmed up briefly, then strongly cooled and the precipitated potassium chloride is filtered off. The filtrate is practically chlorine-free. On addition of absolute ether, the trimethylβ-bromoethylammonium propionate formed precipitates, which after previous softening at about 18o 'melts.