Verfahren zur Herstellung von Salzen quartärer Ammoniumbasen Zum Zwecke
der Herstellung von Salzen quartärer Ammoniumbasen, die durch direkte Synthese nicht
oder nur schwer zugänglich sind, verfährt man im allgemeinen so, daß man die Basen
aus ihren halogenwasserstoffsauren Salzen, als welche sie gemäß ihrer Herstellung
durch Anlagerung von Halogenalkylverbindungen an Trialkylbasen erhalten werden,
freimacht und hierauf mit den entsprechenden Säuren neutralisiert. Diese Methode
versagt jedoch, wenn es sich um Salze alkaliempfindlicher quartärer Basen handelt,
da sich diese Basen überhaupt nicht aus ihren halogenwasserstoffsauren Salzen freimachen
lassen. So gelingt es beispielsweise nicht, aus Acetylcholinchlorid die freie Esterbase
zu gewinnen, da dieselbe beim Versuch, sie in Freiheit zu setzen, sich in der Estergruppe
auf Grund ihrer Eigenbasizität verseift unter Bildung von Cholinacetat
Auch der Versuch, die Salze alkaliempfindlicher Ammoniumbasen durch Umsetzung des
Halogenids der quartären Ammoniumbase mit dem Silbersalz der an die quartäre Base
zu bindenden Säure zu gewinnen, führt oft zu keinem Ergebnis. Vielmehr ergibt die
Reaktion nur eine sehr geringe Ausbeute, und die entstehenden Salzgemische lassen
sich nur schwer voneinander trennen, insbesondere wenn z. B. das Silbersalz der
zu bindenden Säure etwa die gleiche Löslichkeit wie das bei der Reaktion entstehende
Halogensilber besitzt. Außerdem liefern viele Säuren keine kristallisierten Silbersalze.
Die Silbersalze solcher Säuren stellen amorphe, schwierig auszuwaschende und infolgedessen
nur
schlecht in reinem Zustand zu erhaltende Verbindungen dar. Würde
man mit derartigen unreinen Silberverbindungen arbeiten, so würden naturgemäß auch
unreine Endprodukte erhalten werden, wobei spätere Reinigungsprozesse in Anbetracht
der großen Empfindlichkeit der erhaltenen neuen quartären Salze meistens unmöglich
sind.Process for the preparation of salts of quaternary ammonium bases For the purpose of the preparation of salts of quaternary ammonium bases, which are not or only with difficulty accessible by direct synthesis, the general procedure is that the bases are obtained from their hydrohalic acid salts as which they are according to their preparation by addition obtained from haloalkyl compounds on trialkyl bases, freed and then neutralized with the corresponding acids. However, this method fails when it comes to salts of alkali-sensitive quaternary bases, since these bases cannot be freed from their hydrohalic acid salts at all. It is not possible, for example, to obtain the free ester base from acetylcholine chloride, because when trying to set it free, it saponifies in the ester group due to its intrinsic basicity with the formation of choline acetate Even the attempt to obtain the salts of alkali-sensitive ammonium bases by reacting the halide of the quaternary ammonium base with the silver salt of the acid to be bound to the quaternary base often leads to no result. Rather, the reaction gives only a very low yield, and the resulting salt mixtures are difficult to separate from one another, especially when z. B. the silver salt of the acid to be bound has about the same solubility as the silver halide formed during the reaction. In addition, many acids do not produce crystallized silver salts. The silver salts of such acids are amorphous, difficult to wash off and consequently difficult to obtain in the pure state compounds. If one were to work with such impure silver compounds, then naturally impure end products would also be obtained, with subsequent cleaning processes in view of the great sensitivity of the new quaternary obtained Salts are mostly impossible.
Es hat sich nun gezeigt, daß man solche Salze quas tärer Ammoniumbasen
in reinem "Zustande und nahezu quantitativer Ausbeute erhalten kann, wenn man Halogenide
dieser Basen mit Silbersulfat behandelt und die hierbei erhaltenen Sulfate mit solchen
den gewünschten Säuren entsprechenden Salzen umsetzt, deren Metall ein schwer lösliches
Sulfat bildet. So kann man beispielsweise die leicht zugänglichen Trialkylhal.ogenalkylammoiiiumhalogenide
zunächst mit Silbersulfat behandeln und die entstandenen Sulfate mit solchen den
gewünschten Säuren entsprechenden Salzen umsetzen, deren Metall ein schwer lösliches
Sulfat bildet. Zwar sind diese beiden Reaktionen an sich bekannt, jedoch ermöglicht
erst ihre Kombination, in dafür geeigneten Fällen zu bisher unbekannten therapeutisch
wichtigen Körpern zu gelangen, insbesondere ist es nach diesem Verfahren möglich,
die Rhodanide alkaliempfindlicher Ammoniumbasen in der Weise zu gewinnen, daß man
z.B. Trialhylbromalkylammoniuinbromide mit der berechneten Menge Silbersulfat in
die Sulfate überführt und diese mit der entsprechenden Menge Bariumrhodanid versetzt.
Bromcholinrhodanid wird hierbei rein und in guter Ausbeute gewonnen, während die
direkte Umsetzung von Trialkylbromalkylainmoniumbromid mit Silberrhodanid sich nicht
glatt durchführen läßt; es entstehen Mischungen des Rhodanides mit dem Bromid der
Ammoniumbase, deren Trennung nicht oder nur sehr schwierig gelingt. Beispiel r =4.7g
Trimethylbroniäthy lammoniumbromid werden mit 156 g Silbersulfat in Reaktion gebracht;
vom ausgeschiedenen Bromsilber wird abfiltriert und das Filtrat mit 126 g Rhodanbarium
versetzt. Dabei fällt sofort Bariumsulfat aus, dasselbe wird abfiltriert und aus
dem Filtrat reines Trimethylbromäthylainmoniumrhodanid durch Einengen der Lösung
gewonnen. Beispiel e 2.47g T riinethylbromäthylammoniumbromid werden wie bei Beispiel
i mit Silbersulfat um-, gesetzt und die Lösung des Sulfats mit 268 g des Bariumsalzes
der Pyrazolcarbonsäure versetzt. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Bariumsulfats
gewinnt man das gewünschte Salz durch Einengen der Lösung im Vakuum. Beispiel 3
Zimtsaures Triäthyl-ß-chloräthylammonium Zoo Teile Triäthyl-ß-chloräthylammoniumchlorid
(erhalten durch Erhitzen von Äthylenchlorid mit Triäthylamin unter Druck) (sehr
hygroskopische Kristallmasse) werden in Wasser gelöst und mit 156 Teilen Silbersulfat
verrührt. Hierauf wird filtriert und das bromionenfreie Filtrat mit 1¢2 Teilen zimtsaurem
Barium behandelt. Es wird abermals filtriert, und das Filtrat enthält nun normalerweise
weder Bariumionen noch Sulfationen. Die so erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt,
wobei die gewünschte Verbindung als ziemlich hygroskopische Kristallmasse hinterbleibt.It has now been shown that such salts are quas tary ammonium bases
can be obtained in pure "state and almost quantitative yield, if one halides
these bases are treated with silver sulfate and the sulfates obtained in this way with such
converts salts corresponding to the desired acids, the metal of which is a sparingly soluble
Forms sulfate. For example, the easily accessible Trialkylhal.ogenalkylammoiiiumhalogenide
first treat with silver sulfate and the resulting sulfates with such the
the desired acids to convert corresponding salts, the metal of which is a sparingly soluble
Forms sulfate. Although these two reactions are known per se, they are made possible
only their combination, in suitable cases to previously unknown therapeutic
important bodies, in particular it is possible after this procedure,
to obtain the rhodanides of alkali-sensitive ammonium bases in such a way that one
e.g. Trialhylbromalkylammoniuinbromide with the calculated amount of silver sulfate in
the sulfates are transferred and the appropriate amount of barium rhodanide is added to them.
Bromcholine rhodanide is obtained here pure and in good yield, while the
direct implementation of Trialkylbromalkylainmoniumbromid with Silberrhodanid does not
can be carried out smoothly; mixtures of Rhodanides with the bromide of
Ammonium base, the separation of which is difficult or impossible. Example r = 4.7g
Trimethylbroniäthy lammoniumbromid are brought into reaction with 156 g of silver sulfate;
the precipitated silver bromide is filtered off and the filtrate with 126 g rhodanbarium
offset. Barium sulfate precipitates immediately, and is filtered off and precipitated
the filtrate pure trimethylbromäthylainmoniumrhodanid by concentrating the solution
won. Example e 2.47g of tri-methylbromoethylammonium bromide are as in Example
i implemented with silver sulfate, and the solution of the sulfate with 268 g of the barium salt
the pyrazolecarboxylic acid added. After filtering off the barium sulfate which has separated out
the desired salt is obtained by concentrating the solution in vacuo. Example 3
Cinnamic acid triethyl-ß-chloroethylammonium Zoo parts triethyl-ß-chloroethylammonium chloride
(obtained by heating ethylene chloride with triethylamine under pressure) (very
hygroscopic crystal mass) are dissolved in water and mixed with 156 parts of silver sulfate
stirred. It is then filtered and the bromine-free filtrate with 1 [2 parts of cinnamic acid
Treated barium. It is filtered again and the filtrate now normally contains
neither barium ions nor sulfate ions. The solution thus obtained is concentrated to dryness,
whereby the desired compound remains as a rather hygroscopic crystal mass.
Beispiel p-Toluolsulfosaures Cholin 709 Cholinchlorid werden
in der fünffachen Menge Methanol gelöst und mit 78g
Silbersulfat verrührt.
Es scheidet sich Chlorsilber aus, von welchem abfiltriert wird. Das Filtrat wird
mit i2o Teilen p-toluolsaurem Barium versetzt und abermals verrührt, wobei sich
Bariumsulfat ausscheidet. Von letzterem trennt man ab und engt das Filtrat ein,
wobei sich das p-toluolsulfosaure Cholin als Kristallmasse abscheidet. Das Salz
schmilzt bei io7 bis io8°.Example p-Toluenesulfonate Choline 709 Choline chloride is dissolved in five times the amount of methanol and stirred with 78 g of silver sulfate. Chlorine silver separates out, which is filtered off. The filtrate is admixed with 10 parts of p-toluic acid barium and stirred again, barium sulfate separating out. The latter is separated off and the filtrate is concentrated, the p-toluenesulfonic acid choline separating out as a crystal mass. The salt melts at 10 7 to 10 8 °.
Beispiel 5 Theobroinin-i-essigsaures Acetylcholin 181 Teile Acetylcholinchlorid
werden in der fünffachen Menge Wasser in Lösung gebracht und in gleicher Weise wie
in Beispiel q. mit 156g Silbersulfat umgesetzt. Das Filtrat wird mit 3o6 Teilen
theobromin-i-essigsaurem Barium (erhalten durch Neutralisieren von Theobromin-i-essigsäure
[französische Patentschrift 556 365] mit Bariumhydroxyd) versetzt. Nach Entfernen
des Bariumsulfats wird eingedampft, zweckmäßig im Vakuum, wobei das theobromin-i-essigsaure
Acetylcholin hinterbleibt. Es schmilzt gegen i8o° nach vorangegangenem Sintern'
und Zersetzung. BeispieI6 1landelsaures Jodmethyltrimethylammonium 327 Teile jodmethyltrimethylammoniumjodid
(Annalen der Chemie B.337, S.68) werden in Wasser gelöst und mit 156 Teilen
Silbersulfat behandelt, derart, daß nach dem Filtrieren eine von Silberionen und
Bromionen freie Flüssigkeit erhalten wird. Diese wird nun mit 22o Teilen mandelsaurem
Barium (Journal of the Chemical Society of London, B. 75, S. 969) umgesetzt und
filtriert
und die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt und schließlich
im Exsikkator zur Trockne gebracht.EXAMPLE 5 Theobroinine-i-acetic acid acetylcholine 181 parts of acetylcholine chloride are dissolved in five times the amount of water and in the same way as in example q. implemented with 156g of silver sulfate. The filtrate is mixed with 3o6 parts of theobromine-i-acetic acid barium (obtained by neutralizing theobromine-i-acetic acid [French patent 556 365] with barium hydroxide). After removing the barium sulfate, it is evaporated, expediently in vacuo, the theobromine-i-acetic acid acetylcholine remaining behind. It melts to about 180 ° after previous sintering and decomposition. BeispieI6 1landelsaures Jodmethyltrimethylammonium 327 parts of iodomethyltrimethylammonium iodide (Annalen der Chemie B.337, p.68) are dissolved in water and treated with 156 parts of silver sulfate in such a way that after filtration a liquid free of silver ions and bromine ions is obtained. This is then reacted with 220 parts of almond acid barium (Journal of the Chemical Society of London, B. 75, p. 969) and filtered, and the solution is largely concentrated in vacuo and finally brought to dryness in a desiccator.