DE504683C

DE504683C - Process for the preparation of ª ‰ - [3,5-Diiodo-4- (3,5-dibromo- or dichloro-4-oxyphenoxy) -phenyl] -ª ‡ -aminopropionic acid

Info

Publication number: DE504683C
Application number: DEH115981D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1928-03-24
Filing date: 1928-04-03
Publication date: 1930-08-07

Description

Verfahren zur Darstellung von p-[3, 5-Dijod-4-(3', 5'-dibrom-bzw. dichlor-4'-oxyphenoxy)-phenyl]-a-aminopropionsäure C. R. Harington und G. Barger haben bei ihrer Synthese des Thyroxins auch die ß - [3, 5-Dijod-q.-(q.'-oxyphenoxy) -phenyl]-a-aminopropionsäure dargestellt (Bioch. Journ., 21 [I927], S. i79). Durch jodierung dieser Verbindung gelangten sie zum Thyroxin.Process for the preparation of p- [3, 5-diiodo-4- (3 ', 5'-dibromo- or. dichloro-4'-oxyphenoxy) -phenyl] -a-aminopropionic acid C. R. Harington and G. Barger have in their synthesis of thyroxine also the ß - [3, 5-diiodo-q .- (q .'- oxyphenoxy) -phenyl] -a-aminopropionic acid (Bioch. Journ., 21 [1927], p. i79). By iodine this compound resulted in thyroxine.

Es wurde nun gefunden, daß auch die Verbindung, die sich vom Thyroxin durch Ersatz der beiden Jodatome des Phenoxyl[-restes durch Brom oder Chlor unterscheidet" die ß-[3, 5-Dijod-q.-(3', 5'-dibrom- bzw. dichlorq.'- oxyphenoxy) - phenyl] - a-aminopropionsäure, thyroxinartige Wirkung besitzt. Dies war nicht zu erwarten, da beim Thyroxin, als dem wirksamen Prinzip der Schilddrüse, die besondere Wirkung gerade von der besonderen Stellung der Jodatome in den beiden aromatischen Resten abhängig zu sein schien. Die gleichartigen physiologischen Eigenschaften eines Thyroxinabkömmlings, in welchem zwei Jodatome durch Brom oder Chlor ersetzt wurden, mußten daher überraschen.It has now been found that the compound that differs from thyroxine by replacing the two iodine atoms of the phenoxyl radical with bromine or chlorine " the ß- [3, 5-diiodo-q .- (3 ', 5'-dibromo- or dichloroq .'-oxyphenoxy) - phenyl] - a-aminopropionic acid, Has thyroxine-like effect. This was not to be expected, since with thyroxine, as the active principle of the thyroid gland, the special effect precisely from the special The position of the iodine atoms in the two aromatic residues seemed to be dependent. The similar physiological properties of a thyroxine derivative in which two iodine atoms were replaced by bromine or chlorine, therefore, had to come as a surprise.

Zur Herstellung der ß43, 5-Dijod-q.-(3', 5'-dibrom- bzw. dichlor-q.'-oxyphenoxy)-phenylja-aminopropionsäure wird nach einer der üblichen Methoden bromiert oder chloriert.For the production of ß43, 5-diiodo-q .- (3 ', 5'-dibromo- or dichloro-q .'-oxyphenoxy) -phenylja-aminopropionic acid is brominated or chlorinated using one of the usual methods.

Die neuen Verbindungen stellen farblose, kristallinische Stoffe dar; sie sind unlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln und schmelzen unter Zersetzung, die Bromverbindung bei 245 bis 2q.6°, die Chlorverbindung bei 261 bis 262°. Sie sollen als Arzneimittel verwendet werden.The new compounds are colorless, crystalline substances; they are insoluble in water and organic solvents and under-melt Decomposition, the bromine compound at 245 to 2q.6 °, the chlorine compound at 261 to 262 °. They are intended to be used as medicinal products.

Sowohl durch Thyroxin wie auch durch die nach dem vorliegenden Verfahren gie#-wonnenen Verbindungen wird eine Steiger rung des Grundumsatzes hervorgerufen. Beim Thyroxin geht diese Steigerung nach seiner gewissen Latenz st3il zu einem Maximum, um dann ziemlich rasch wieder auf die frühere Höhe herabzusinken. Verabreicht man eine der neuen Verbindungen, so erfolgt der Aufstieg allmählich. Das erzielte Maximum ist zwar nicht so hoch, wie nach Darreichung von Thyroxin, der Grundumsatz bleibt aber längere Zeit erhöht. Man kann also durch Anwendung der chlor- oder bromhaltigen Analogen des Thyroxins eine zu schroffe Stoffwechselerhöhung vermeiden und damit unerwünschte Nebenwirkungen der Schilddrüsen- und Thyroxinmedikation ausschalten. Beispiels 5 Teile ß-[3, 5-Dijod-q.-(q.'-oxyphenoxy)-phenyl]-a-aminopropionsäure werden in einem Exsikkator auf einer flachen Schale in dünner Schicht der Einwirkung von Brom ausgesetzt. Nachdem eine Gewichtszunahme von wenig mehr; -als der Theorie für das Hydrobromid des Bromierungsproduktes entspricht, eingetreten ist, läßt man die Schale zur Entfernung von wenig anhaftendem Brom einige Zeit frei stehen. Zur Abtrennung von etwa noch vorhandenem unverändertem Ausgangsstoff wird mit verdünnter Salzsäure aufgekocht und filtriert. Darauf wird der Filterrückstand in Alkohol, dem ein wenig verdünnte Natronlauge zugefügt wird, gelöst und heiß mit verdünnter Essigsäure die freie Aminosäure ausgefällt, die sich als feiner, weißer Niederschlag abscheidet.Both by thyroxine and by that of the present process The gie # -wakened compounds cause an increase in the basal metabolic rate. In the case of thyroxine, according to its certain latency, this increase stably reaches a maximum, only to then sink back down to the previous level fairly quickly. Administered one of the new connections, the ascent is gradual. The maximum achieved is not as high as after administration of thyroxine, the basal metabolic rate remains but increased for a long time. So you can use the chlorine or bromine-containing Analogs of thyroxine avoid a too abrupt increase in metabolism and thus Eliminate undesirable side effects of thyroid and thyroxine medication. Example 5 parts of β- [3, 5-diiodo-q .- (q .'-oxyphenoxy) -phenyl] -a-aminopropionic acid are placed in a desiccator on a shallow dish in a thin layer of exposure exposed to bromine. Having a weight gain of little more; -as the theory for the hydrobromide of the bromination product, occurred the tray is left free for some time to remove bromine that has little adhering to it stand. For the separation of any unchanged starting material that is still present boiled with dilute hydrochloric acid and filtered. The filter residue is on it dissolved in alcohol to which a little dilute sodium hydroxide solution is added and hot with Dilute acetic acid precipitates the free amino acid, which turns out to be finer, whiter Precipitation separates.

Beispiel a 5 Teile 3-[3, 5-Dijod-4-(4'-oxyphenoxy)-phenyl]-a-aminopropionsäure werden in Eisessig aufgeschlemmt und mit einer 1,35 Teile Chlor enthaltenden 1 oprozentigen Chlor-Eisessig-Lösung versetzt. Die 3-[3, 5-Dijod-4-( 4'- oxyphenoxy )i-phenylj-a-aminopropionsäure geht in Lösung. 'Man. destilliert den Eisessig unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand nimmt man in verdünnter Salzsäure auf, erhitzt zum Sieden und filtriert. Der ungelöste Anteil wird in Alkohol, dem ein wenig verdünnte Natronlauge zugefügt wird, gelöst und mit Essigsäure die freie Aminosäure ausgefällt,Example a 5 parts of 3- [3,5-diiodo-4- (4'-oxyphenoxy) phenyl] -a-aminopropionic acid are suspended in glacial acetic acid and with a 1.35 parts chlorine containing 1 percent Chlorine-glacial acetic acid solution added. 3- [3,5-Diiodo-4- (4'-oxyphenoxy) i-phenylj-a-aminopropionic acid goes into solution. 'Man. the glacial acetic acid is distilled off under reduced pressure. The The residue is taken up in dilute hydrochloric acid, heated to the boil and filtered. The undissolved portion is added in alcohol to which a little dilute caustic soda is added is dissolved and the free amino acid is precipitated with acetic acid,

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of j3- [3, 5-Dijod-4- (3 ; 5'-dibromo- or dichloro-.:l'-o%yphenoxy)-phenyl] -aaminopropionic acid, thereby characterized in that on 3- [; "5-Dj o d-4- (4'-oxyphenoxy) - phc nyl l-a-a.milicpropionic acid Lets bromine or chlorine act in the usual way.