DE4418155A1 - Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten 3-Aminoacrylsäureestern - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten 3-Aminoacrylsäureestern der allgemeinen Formel I

in der die Substituenten R¹ bis R³ C-organische Reste bedeuten, wobei R¹ und R² auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen Ring verbunden sein können.

N,N-disubstituierte 3-Aminoacrylsäureester sind allgemein be­ kannt. Nach den gebräuchlichsten Verfahren erhält man sie durch Umsetzung der Alkoholate von 3-Hydroxyacrylaten mit N,N-disubsti­ tuierten Ammoniumsalzen (EP-A 388 744), durch Umsetzung von 3-Alkoxyacrylaten mit Aminen (JP-OS 02/273653), durch Addition von sekundären Aminen an Propiolsäureester (Chem. Ber. 99, 2526, [1966]) oder durch Umlagerung von N,N-disubstituierten 3-Amino-3-alkoxy-propenalen (Angew. Chem. 80, 444, [1968]).

Diese Verfahren sind aber verfahrenstechnisch aufwendig oder füh­ ren nur zu geringen Ausbeuten, so daß der Erfindung eine neue Synthese zur Herstellung von N,N-disubstituierten 3-Aminoacryl­ säureestern als Aufgabe zugrunde lag.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von N,N-disubsti­ tuierten 3-Aminoacrylsäureestern der allgemeinen Formel I

gefunden, in der die Substituenten R¹ bis R³ C-organische Reste bedeuten, wobei R¹ und R² auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen Ring verbunden sein können, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Formamidacetal der allgemeinen Formel II

in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Keten umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgende Reakti­ onsgleichung verdeutlichen:

Die Substituenten R¹, R² und R³ in den Verbindungen I und II sind C-organische Reste und können die folgenden Bedeutungen haben:

• - C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen, bevorzugt C₁- bis C₄-Alkylgruppen wie vor allem die Methyl- oder die Ethylgruppe, sowie daneben die n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder die tert.-Butylgruppe,
• - C₂- bis C₂₀-Alkenylgruppen, bevorzugt C₂- bis C₄-Alkenyl­ gruppen,
• - C₃- bis C₈-Cycloalkylgruppen, bevorzugt unsubstituierte C₅- bis C₈-Cycloalkylgruppen wie vor allem die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, sowie daneben die Cycloheptyl- oder die Cyclooctylgruppe,
• - C₄- bis C₈-Cycloalkenylgruppen, bevorzugt unsubstituierte C₅- bis C₈-Cycloalkenylgruppen wie vor allem die einfach ungesättigten Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylgruppen,
• - Arylgruppen wie die Naphthylgruppe oder vor allem die Phenyl­ gruppe
• - Aralkylgruppen, besonders bevorzugt solche mit einer unver­ zweigten Alkylkette wie die Benzylgruppe oder die 2-Phenyl­ ethylgruppe.

R¹ und R² können weiterhin gemeinsam zu einem 5- bis 7-gliedrigen Ring verbunden sein. Die Gruppierung -NR¹R² steht dann für einen N-Heterocyclus, wie beispielsweise die Pyrryl-, 1-Pyrrolidyl-, 1-Piperidyl- oder die 1-Morpholinylgruppe.

Bevorzugt sind aromatische oder gesättigte aliphatische Reste R¹ bis R³.

Die Reste R¹ bis R³ können durch Heteroatome wie Sauerstoff und/ oder Stickstoff und/oder Schwefel unterbrochen sein und ihrer­ seits weitere Substituenten tragen, die sich gegenüber Keten in­ ert verhalten, z. B. die Halogene, Nitro-, Cyano- oder Ester­ gruppen.

Die Formamidacetale II sind z. T. käuflich oder in bekannter Weise erhältlich. N,N-Dialkylformamid-Dialkylacetale lassen sich bei­ spielsweise durch Umsetzung von N,N-Dialkylformamid-Dialkylsul­ fat-Addukten mit Alkoholaten herstellen (Chem. Ber. 101, 51, [1968]).

Bevorzugt werden solche Formamidacetale II, in denen die Reste R³ gleich sind, da man anderenfalls Gemische zweier verschiedener N,N-disubstituierter 3-Aminoacrylsäureester erhält.

Zur vollständigen Umsetzung des Formamidacetals II benötigt man 2 mol Keten pro Mol II. Da die Reaktion schnell und selektiv verläuft, ist ein Überschuß an Keten zur Erhöhung der Reaktions­ geschwindigkeit meistens nicht erforderlich, kann sich in manchen Fällen jedoch empfehlen. Hier genügt meistens ein Überschuß bis zu 0,05 mol. Ketenüberschüsse über 1 mol erbringen in aller Regel keinen Effekt mehr, und mit Ketenunterschüssen - etwa bei bis zu 0,2 mol - wird man nur dann arbeiten, wenn man den Umsatz zugun­ sten einer höheren Selektivität begrenzen will.

Die Umsetzung der Formamidacetale II mit Keten wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Hier kann man katalyti­ sche Mengen einer Protonensäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder vorzugs­ weise einer Lewis-Säure, z. B. eines Bortrihalogenid-Dialkylethe­ rats, wie Bortrifluorid-Dimethyletherat oder Bortrifluorid-Di­ ethyletherats, einer Titantetraalkoxyverbindung oder eines Zink­ halogenids, bevorzugt Zinkchlorid verwenden.

Unter katalytischen Mengen sind bei den Protonensäuren üblicher­ weise Mengen von 0.001 bis 1 mol-% pro Mol II, bei den Lewis-Säu­ ren üblicherweise Mengen von 0.1 bis 10 mol-% pro Mol II zu ver­ stehen.

Keten kann in an sich bekannter Weise hergestellt und unmittelbar danach für die Umsetzung verwendet werden.

Die Umsetzung kann lösungsmittelfrei oder in Gegenwart eines in­ erten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Ketone, Nitrile, Ether und Carbonsäureester geeignet. Bevorzugt verwendet man Ether, beson­ ders Tetrahydrofuran, daneben Ester, vor allem Essigsäureester wie Ethylacetat oder denjenigen Ester CH₃-COOR³, der bei der Reak­ tion als Nebenprodukt entsteht.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich bei Temperaturen von (-30) bis 100°C durchführen. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen (-5) und 10°C, weil hier die Reaktion mit hinrei­ chender Geschwindigkeit verläuft und die Reaktionswärme gut abge­ führt werden kann.

Die Reaktion kann bei vermindertem Druck oder bei Drücken ober­ halb von Atmosphärendruck durchgeführt werden, jedoch empfiehlt sich in der Regel das Arbeiten bei Atmosphärendruck.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in an sich bekannter Weise, vorzugsweise destillativ, vorgenommen werden, so daß sich nähere Ausführungen hierüber erübrigen.

Die Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahren liegen in der Regel oberhalb von 85%. Nebenprodukte treten, abgesehen von den in stöchiometrischen Mengen gebildeten Essigsäureestern, meistens nicht in nennenswerten Mengen auf. Die Selektivität für das Verfahrensprodukt liegt meist über 95%.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten N,N-disub­ stituierten 3-Aminoacrylsäureester sind wichtige Vorprodukte bei­ spielsweise für pharmazeutisch wirksame Chinolone (vgl. z. B. EP-A 300 311) und Monomere oder Comonomere für basische Polymere.

Beispiel Herstellung von (E)-3-Dimethylaminoacrylsäuremethylester

Eine Mischung aus 179 g (1,5 mol) Dimethylformamiddimethylacetal, 1 g (7,3 mmol) Zinkchlorid und 600 ml Tetrahydrofuran wurde im Laufe von 2,5 Stunden bei 0 bis 10°C mit 126 g (3 mol) Keten ver­ setzt. Die destillative Aufarbeitung des Reaktionsgemisches lie­ ferte den obengenannten Ester in einer Ausbeute von 90% (Sdp. 75-85°C/0.6 mbar; Fp. 44-46°C, gelbliche Kristalle).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten 3-Amino­ acrylsäureestern der allgemeinen Formel I in der die Substituenten R¹ bis R³ C-organische Reste bedeu­ ten, wobei R¹ und R² auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen Ring verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Formamidacetal der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Keten umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator eine Lewissäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewissäure Zinkchlorid verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Umsetzung in einem inerten aprotischen Lösungsmittel vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes aprotisches Lösungsmittel einen Ether verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeich­ net, daß die Reste R¹ bis R³ in den Ausgangsverbindungen II bzw. den Verfahrensprodukten I C₁- bis C₄-Alkylgruppen sind, wobei R¹ und R² auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen Ring verbun­ den sein können.