DE4412703A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lösungsmittelgemischen bei der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie - Google Patents
Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lösungsmittelgemischen bei der Hochdruck-Flüssigkeits-ChromatographieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lö
sungsmittelgemischen für die Versorgung einer Hochdruckpumpe
bei der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie, wobei die zu
mischenden Lösungsmittel jeweils über zugeordnete, steuerbare
Ventile angesaugt und in eine an die Saugseite der Hochdruck
pumpe angeschlossene Mischkammer gepumpt werden. Die Erfin
dung betrifft weiterhin eine zur Durchführung eines solchen
Verfahrens geeignete Vorrichtung mit einer Niederdruck-Pump
einrichtung, mittels welcher mehrere zu mischende Lösungsmit
tel über ihnen zugeordnete Zufuhrleitungen und steuerbare
Ventile ansaugbar und zu einer an die Saugseite einer Hoch
druckpumpe für die Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an
schließbaren Mischkammer förderbar sind.
Bei der abgekürzt als HPLC (High Performance Liquid Chromato
graphy) bezeichneten Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie
kommen zwei verschiedene Verfahren zur Trennung und Elution
der auf eine chromatische Säule injizierten Substanzen zur
Anwendung. Bei der sog. isokratischen Elution bleibt die Zu
sammensetzung des Fließmittels (Eluenten) während des ge
samten Arbeitsvorgangs unverändert. Demgegenüber wird bei der
sog. Grandientenelution die Zusammensetzung des als Fließmit
tel dienenden Lösungsmittelgemischs kontinuierlich oder
schrittweise geändert, um die Analyse zu beschleunigen und
die Detektierbarkeit zu verbessern.
Die Gradientenformung kann hochdruckseitig oder niederdruck
seitig vorgenommen werden. Bei der hochdruckseitigen Beein
flussung des Gradienten der Elutionsmittelzusammensetzung
werden zwei oder mehr eigenständige Hochdruckpumpen so ge
steuert, daß sich die Teilfördermengen der jeweils ein be
stimmtes Lösungsmittel fördernden Pumpen jederzeit zu einem
konstanten Volumen von z. B. 1,00 ml/min ergänzen, wobei man
die Förderung aller Pumpen zusammenführt und in einer Misch
kammer homogenisiert. Diese Methode hat den Nachteil, daß so
viele teure Hochdruckpumpen wie Lösungsmittel gebraucht wer
den, und alle Pumpen müssen exakt und pulsationsfrei arbei
ten, damit die Mischung genau und reproduzierbar erfolgt, wie
dies in der HPLC unerläßlich ist. Ein weiterer Nachteil be
steht darin, daß die einzelnen Hochdruckpumpen nicht genügend
weit nach unten geregelt werden können. Selbst wenn sie z. B.
bei einem Anteil eines bestimmten Lösungsmittels von nur 1%
in der Lage sind, die geringe Menge von 10 µl/min zu fördern,
dann sicherlich nicht ruckfrei und reproduzierbar.
Aus den genannten Gründen wird in jüngster Zeit fast aus
schließlich die niederdruckseitige Gradientenformung einge
setzt. Hier erfolgt die Gemischbildung mit Hilfe von Magnet
ventilen bereits vor der Hochdruckpumpe, also im Niederdruck
bereich. Bei den meisten gegenwärtig angebotenen Geräten ist
ein in Fig. 1 ganz links gezeigter Magnetventilblock 4 unmit
telbar an eine in Fig. 1 ganz rechts gezeigte Hochdruckpumpe
5 angeschlossen. Die normalerweise zwei bis vier 2-Wege-Ven
tile, die auf dem aus Teflon bestehenden Block montiert sind,
verfügen jeweils über einen separaten Eingang für ein ihnen
zugeordnetes Lösungsmittel. Die Ausgänge der im Beispielsfall
mit 1, 2 und 3 bezeichneten Magnetventile werden durch inter
ne Bohrungen in dem Block 4 zusammengeführt und direkt mit
der Saugseite der Hochdruckpumpe 5 verbunden. Während deren
Ansaugphase werden die Ventile so unterschiedlich lange und
zeitlich versetzt geöffnet, daß jede beliebige Lösungsmittel
zusammensetzung erzeugt werden kann. Die Öffnungs- und
Schließzeiten der Magnetventile liegen, gemessen gegen Luft,
zwischen 6 und 20 ms. Damit steht bei sog. Langhuber-Hoch
druckpumpen, die pro Kolbenhub 50-100 µl verdrängen und bei
einer Pumpleistung von 1 ml/min etwa 10-20 Ansaughübe pro
Minute ausführen, noch eine ausreichende Zeitspanne zur
sicheren und reproduzierbaren Schaltung der Magnetventile zur
Verfügung.
Die heutigen Standard-HPLC-Pumpen haben jedoch meistens einen
Flußratenbereich zwischen 10 µl/min und 10 ml/min. Dement
sprechend kann sich die Ansaugfrequenz um den Faktor 1000
erhöhen und sich die Zeit für die Ventilfunktionen um den
Faktor 1000 verkürzen. Es ist mit den bekannten Vorrichtun
gen praktisch unmöglich, mit einer bestimmten Einstellung der
Ventilöffnungszeiten relativ zueinander innerhalb dieses
großen Flußratenbereichs ein bestimmtes Lösungsmittelgemisch
mit konstanter Zusammensetzung zu erhalten.
Ein weiterer erheblicher Nachteil besteht darin, daß die
Lösungsmittel vor dem Eingang in die Magnetventile sorgfältig
entgast sein müssen, weil sonst beim Mischen von organischen
Lösungsmitteln, insbesondere Methanol, mit Wasser Luftblasen
entstehen, denn die Löslichkeit von Luft ist in den reinen
Lösungsmitteln wesentlich größer als in der Mischung, und
außerdem ist das Vermischen ein exothermer Vorgang. Luftbla
sen stören die konstante Förderleistung der Hochdruckpumpen.
Die Förderung hört vollständig auf, wenn in einer Pumpe eine
Luftblase eine bestimmte Größe erreicht hat, die dann im Pum
penkopf ständig komprimiert und dekomprimiert wird, während
die Ein- und Ausgangsventile nicht mehr schließen können. Da
viele Anlagen auch über Nacht laufen müssen, sind solche Vor
kommnisse nicht akzeptabel.
Weiterhin kommt erschwerend hinzu, daß sich in den letzten
zehn Jahren auf dem Pumpensektor die sog. Kurzhubpumpen eta
bliert haben, um die Pulsationen, die zwischen Ansaug- und
Förderphase entstehen, besser dämpfen zu können. Diese Pumpen
haben einen um den Faktor 5-10 kleineren Hub, eine entspre
chend höhere Frequenz und kleinere Ansaugvolumina von ca.
10-20 µl. Bei der hohen Frequenz ist eine Synchronisation der
Öffnungszeiten der Magnetventile mit der Ansaugphase des Kol
ben vielfach nicht mehr möglich. Außerdem führen die Pump
effekte der Ventilmembranen im Verhältnis zu den geringen An
saugvolumina der Kurzhubpumpen zu inakzeptablen Fehlern beim
Mischungsverhältnis. Die Magnetventile "pumpen" nämlich beim
Schließvorgang das unter der Membran befindliche Volumen her
aus. Es kann bis zu 10 µl betragen und muß der in der vorbe
stimmten Öffnungszeit des Ventils hindurchgeströmten Menge
hinzugerechnet werden.
Zur Behebung der genannten Mängel der üblichen Niederdruck-
Gradientenformer, insbesondere bei Verwendung von Kurzhubpum
pen, war vorübergehend von der Firma Gynkotek, 82110 Germe
ring unter der Typenbezeichnung M 250 ein Gerät angeboten
worden, welches in Fig. 3 schematisch dargestellt ist. Es war
mit drei Niederdruckpumpen 6, 7, 8 bestückt, die über eine
Nockenwelle angetrieben wurden und jeweils mit einem 3/2-
Wege-Magnetventil 6′, 7′, 8′ zusammenwirkten. In der Ansaug
phase wurden diese Ventile so geschaltet, daß über die zuge
hörigen Lösungsmittel-Zufuhrleitungen 6′′, 7′′, 8′′ die zu
mischenden Lösungsmittel in die jeweiligen Pumpenzylinder
einströmen konnten, während die Pumpenkolben synchron zurück
gezogen wurden. In der anschließenden Verdrängungsphase wur
den dann die Magnetventile 6′, 7′, 8′ jeweils für eine kurze
Zeitdauer, die den Anteilen der Lösungsmittel am Gemisch ent
sprach, umgeschaltet, um einen Teil des jeweils im Pumpenzy
linder befindlichen Lösungsmittels in eine offene Mischkammer
9 zu pumpen. Der Rest wurde wieder über die Zufuhrleitungen
6′′, 7′′, 8′′ in das zugeordnete Vorratsgefäß zurückgepumpt.
In der Mischkammer 9 wurde das Lösungsmittelgemisch durch
einen Rührer 10 mit Rührstab bewegt und weitgehend homogeni
siert. Dabei konnten Luftblasen aufsteigen und entweichen,
ohne daß sie von der an die Mischkammer 10 angeschlossenen
Hochdruckpumpe 5 angesaugt wurden. Ein Füllstandsfühler 11
überwachte den Flüssigkeitsspiegel in der Mischkammer und
schaltete die drei Niederdruckpumpen 6, 7, 8 aus, wenn das
Lösungsmittelgemisch einen bestimmten Höchststand erreicht
hatte. Sank der Flüssigkeitsspiegel infolge der Förderung der
Hochdruckpumpe 5 unter einen vorbestimmten Stand, wurden die
Niederdruckpumpen 6, 7, 8 jeweils wieder so lange aktiviert,
bis die maximale Füllhöhe erreicht wurde. Auf diese Weise
konnten der Gradientenformer und die Hochdruck-HPLC-Pumpe un
abhängig voneinander arbeiten, ohne daß eine aufwendige Kom
munikation zwischen diesen beiden Einheiten aufgebaut werden
mußte. Es war lediglich eine Abschaltung der Hochdruckpumpe
vorgesehen, wenn entweder der Gradientenformer nicht lief
oder die Mischkammer 9 innerhalb einer bestimmten Zeitdauer
nicht gefüllt werden konnte.
Das bekannte Gerät gemäß Fig. 3 konnte sich nicht durch
setzen, weil es von seiner Konzeption her mechanisch und
elektronisch sehr aufwendig war. Außerdem erwiesen sich die
3/2-Wege-Magnetventile als störungsanfällig. Es kam oft vor,
daß ein Ventil infolge Leckage während des Zurückpumpens des
Lösungsmittels in das Vorratsgefäß einen Teil dieses Lösungs
mittels zusätzlich in die Mischkammer leitete und dadurch das
Mischungsverhältnis verfälschte. Darüberhinaus bereitete ein
Wechsel der Lösungsmittel große Probleme, weil die Nieder
druckpumpen einen Teil des alten Lösungsmittels in der Zu
fuhrleitung immer weiter hin und her schoben, so daß das neue
Lösungsmittel sehr lange durch das alte kontaminiert wurde.
Ausgehend von dem zuletzt genannten Stand der Technik, liegt
der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine zu
dessen Durchführung geeignete Vorrichtung zu schaffen, durch
die mit wesentlich einfacheren, zuverlässig wirkenden Mitteln
bei unterschiedlichen Förderraten sehr genau die vorbestimm
ten Lösungsmittelgemische hergestellt werden können.
Vorstehende Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
sämtliche Lösungsmittel von einer einzigen Niederdruckpumpe
über die ihnen jeweils zugeordneten, im Verhältnis der
Mischungsanteile geöffnet gehaltenen Ventile angesaugt und
in die Mischkammer gepumpt werden.
Die Erfindung bietet den Vorteil, daß der technisch ausge
reifte und vielfach eingesetzte Ventilblock mit zwei oder
mehr, im Regelfall vier bis sechs 2-Wege-Magnetventilen ver
wendet werden kann. Es bedarf nur einer einzigen Niederdruck
pumpe, die im Gegensatz zu den bisher zum Einsatz gekommenen
Niederdruckpumpen zwischen den Magnetventilen und der Misch
kammer angeordnet ist.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist die Nieder
druckpumpe eine ventillose Taumelkolbenpumpe, deren Kolben
und Zylinder aus keramischem Material bestehen. Sie wird
zweckmäßigerweise durch einen derart gesteuerten Schrittmotor
angetrieben, daß sie jeweils für eine vollständige Umdrehung
antreibbar ist und ein Steuersignal für den Schrittmotor zur
Ausführung jeweils einer weiteren Umdrehung auslösbar ist,
solange der Flüssigkeitsspiegel in der Mischkammer unterhalb
einer bestimmten Füllstandshöhe liegt.
In der bevorzugten praktischen Ausführung kommt eine neue
Mischkammer zur Anwendung, die einen mit der Druckseite der
Niederdruckpumpe verbundenen Einlaß und einen an die Saug
seite der Hochdruckpumpe angeschlossenen Auslaß hat, der sich
horizontal hinter einem Blasenschutz, unterhalb von dessen
Oberkante befindet.
Ein Ausführungsbeispiel der neuen Vorrichtung zur nieder
druckseitigen Gradientenformung ist in Fig. 1 und 2 der bei
liegenden Zeichnung dargestellt, wobei Fig. 1 eine schemati
sche Darstellung der gesamten an eine Hochdruck-HPLC-Pumpe
angeschlossenen Vorrichtung und Fig. 2 einen senkrechten
Querschnitt durch die Mischkammer zeigen.
Die Vorrichtung nach Fig. 1 besteht aus dem oben bereits er
wähnten, bewährten Ventilblock 4 aus Teflon mit im Beispiels
fall drei daran montierten 2-Wege-Magnetventilen 1, 2, 3,
weiterhin einer offenen Mischkammer 9 der ebenfalls bereits
oben erwähnten Art, die ausgangsseitig an die Saugseite einer
herkömmlichen Hochdruck-HPLC-Pumpe 5 angeschlossen ist, sowie
schließlich einer einzigen Niederdruckpumpe 12, die saugsei
tig an den gemeinsamen Ausgang der an den Zufuhrleitungen für
die verschiedenen Lösungsmittel angeordneten Magnetventile 1,
2, 3 angeschlossen und druckseitig mit der Mischkammer 9 ver
bunden ist.
Bei der Niederdruckpumpe 12 handelt es sich um eine sog. Tau
melkolbenpumpe, wie sie z. B. von der Firma Fluid Metering,
Inc., Oyster Bay, New York angeboten wird. Ein Vorteil dieser
Pumpe besteht darin, daß sie keine Ventile und keine Kolben
dichtungen besitzt. Außerdem kann durch eine einfache Winkel
veränderung das Fördervolumen pro Umdrehung verkleinert oder
vergrößert werden. Da der Kolben und der Zylinder aus kerami
schem Material mit sehr engen Toleranzen gefertigt werden,
ist die Pumpe wartungsfrei und resistent gegen alle in der
Chromatographie verwendeten Chemikalien und Lösungsmittel. In
Verbindung mit einem Schrittmotor als Antrieb, der sie bei
jedem Steuerimpuls genau eine Umdrehung ausführen läßt, ist
die Förderung sehr konstant. Die Schwankungen halten sich
normalerweise innerhalb einer Grenze von 0,5%.
In der Regel wird die Niederdruckpumpe 12 auf eine Volumen
förderung zwischen 250 und 500 µl pro Hub (= Drehung) einge
stellt. Während einer Umdrehung sind die Ansaug- und die Aus
stoßphase mit 180°C gleich groß. Während der Ansaugphase wer
den die Magnetventile 1, 2, 3 zeitlich so aufeinander abge
stimmt geöffnet, daß sich das jeweils gewünschte Lösungsmit
telgemisch und in der Veränderung von dessen Zusammensetzung
der gewünschte Gradient ergeben.
In der Ausstoßphase der Niederdruckpumpe 12 wird das ange
saugte Lösungsmittelgemisch in die offene Mischkammer 9 gemäß
Fig. 2 gefördert und dort mittels des Rührers 10 homogeni
siert. Die elektronische Steuerung des Geräts kontrolliert
mittels des Füllstandsfühlers 11, ob ein bestimmter Füllstand
erreicht wurde. Ist dies nicht der Fall, wird ein weiterer
Pumpzyklus der Niederdruckpumpe 12 gestartet. Die Lösungsmit
tel brauchen nicht entgast zu sein, weil die Gasblasen in der
offenen Mischkammer 9 nach oben entweichen können. Ergänzend
sind Vorkehrungen getroffen worden, um zu verhindern, daß die
Luftblasen von der Hochdruck-HPLC-Pumpe 5 angesaugt werden.
Hierzu gehört eine Leiteinrichtung 13, z. B. in Form einer
von der Innenwand der Mischkammer 9 radial nach innen ragen
den Rippe, die auf einem mittleren Niveau zwischen dem unten
angeordneten Einlaß 14 und dem oben angeordneten Auslaß 15
der Mischkammer 9 angebracht ist. Die Leiteinrichtung 13
lenkt die Luftblasen von der senkrechten Wand der Mischkammer
zur Mitte hin ab. Außerdem ist oben im Bereich des Auslasses
die Wand stufenförmig abgesetzt und verjüngt oder mit einem
Rücksprung nach außen versetzt, so daß auch die Eintrittsöff
nung der Auslaßleitung 15 gegenüber der Innenwand im unteren
Bereich der Mischkammer nach außen zurückgesetzt ist. Als
weitere Sicherheitsmaßnahme ist in der Verlängerung des unte
ren Bereichs der Innenwand nach oben ein bis über die Auslaß
leitung 15 hinaus nach oben reichender, vorzugsweise gitter
förmiger Blasenschutz 16 vorgesehen, welcher die Luftblasen
auch in der Saugphase der Hochdruckpumpe an der Auslaßleitung
15 vorbei leitet.
Die vorstehend beschriebene Vorrichtung hat den Vorteil, daß
den Vorratsgefäßen bei jedem Arbeitszyklus der Niederdruck
pumpe 12 nur so viel Lösungsmittel entnommen wird, wie für
die Mischung gebraucht wird. Es wird nicht ein Teil der Lö
sungsmittel zu den Vorratsgefäßen zurückgepumpt und somit
nach einem Lösungsmittelwechsel die Kontamination der neuen
Lösungsmittel verhindert.
Da nur eine einzige Niederdruckpumpe erforderlich ist und ein
Ventilblock mit einfachen 2-Wege-Ventilen Verwendung finden
kann, ergibt sich insgesamt eine wesentliche Vereinfachung im
Vergleich zu der Vorrichtung nach Fig. 3. Gleichwohl kann das
neue Gerät mit allen verfügbaren Hochdruck-HPLC-Pumpen, auch
Kurzhubpumpen, kombiniert werden. Die Dosiergenauigkeit
bleibt unabhängig von der Flußrate der Hochdruckpumpe stets
konstant, weil die Niederdruckpumpe immer unter den gleichen
Bedingungen läuft. Die Hubgeschwindigkeit ist auf die Öff
nungs- und Schließzeiten der Ventile unter Lösungsmittelbe
dingungen abgestimmt. Das Totvolumen des Systems kann sehr
klein gehalten werden, weil wenige, kurze Verbindungsschläu
che genügen. Daher kann auch der gesamte Gradientenformer in
einem kleinen Gehäuse untergebracht werden.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Lösungsmittelgemischen für
die Versorgung einer Hochdruckpumpe bei der Hochdruck-
Flüssigkeits-Chromatographie, wobei die zu mischenden
Lösungsmittel jeweils über zugeordnete, steuerbare Ven
tile angesaugt und in eine an die Saugseite der Hoch
druckpumpe angeschlossene Mischkammer gepumpt werden,
dadurch gekennzeichnet, daß sämtliche Lösungsmittel von
einer einzigen Niederdruckpumpe über die ihnen jeweils
zugeordneten, im Verhältnis der Mischungsanteile geöffnet
gehaltenen Ventile angesaugt und in die Mischkammer ge
pumpt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Niederdruckpumpe unabhängig von der Förderrate und
dem Pumpzyklus der Hochdruckpumpe mit konstanter Dauer
und gleichem Bewegungsablauf aller Pumpzyklen betrieben
wird.
3. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch
1 mit einer Niederdruck-Pumpeinrichtung, mittels welcher
mehrere zu mischende Lösungsmittel über ihnen zugeordnete
Zufuhrleitungen und steuerbare Ventile (1, 2, 3) ansaug
bar und zu einer an die Saugseite einer Hochdruckpumpe
(5) für die Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an
schließbaren Mischkammer (9) förderbar sind, dadurch
gekennzeichnet, daß eine einzige Niederdruckpumpe (12)
vorhanden ist, welche saugseitig an die Ventile (1, 2, 3)
in sämtlichen Zufuhrleitungen der zu mischenden Lösungs
mittel angeschlossen ist, wobei während der Saugphase der
Niederdruckpumpe (12) die Ventile im Verhältnis der Mi
schungsanteile der Lösungsmittel geöffnet gehalten sind.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Ventile (1, 2, 3) in an sich bekannter Weise an einem
gemeinsamen Block (4) montierte 2-Wege-Magnetventile
sind, derer Eingänge jeweils einzeln an die Zufuhrleitung
für ein Lösungsmittel angeschlossen sind und deren
Ausgänge zusammengeführt und mit der Niederdruckpumpe
(12) verbunden sind.
5. Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeich
net, daß die Niederdruckpumpe (12) eine an sich bekannte,
ventillose Taumelkolbenpumpe ist, deren Kolben und Zylin
der aus keramischem Material bestehen.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Taumelkolbenpumpe (12) durch einen Schrittmotor je
weils für eine vollständige Umdrehung antreibbar ist und
ein Steuersignal für den Schrittmotor zur Ausführung je
weils einer weiteren Umdrehung auslösbar ist, solange der
Flüssigkeitsspiegel in der Mischkammer (9) unterhalb
einer bestimmten Füllstandshöhe liegt.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Mischkammer (9) einen mit der
Druckseite der Niederdruckpumpe (12) verbunden Einlaß
(14) und einen an die Saugseite der Hochdruckpumpe (5)
angeschlossenen Auslaß (15) hat, der sich horizontal
hinter einem Blasenschutz (16), unterhalb von dessen
Oberkante befindet.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
sich zwischen dem auf niedrigem Niveau angeordneten Ein
laß (14) und dem auf höheren Niveau angeordneten Blasen
schutz (16) und Auslaß (15) eine Leiteinrichtung (13) be
findet, durch welche Gasblasen in horizontaler Richtung
vom Blasenschutz (16) wegleitbar sind.
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Country | Link |
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