DE4333189A1 - Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents
Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane einschlieĂlich deren
Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel und deren Verwendung als Arzneimittel.
Es ist bereits beschrieben worden (Deutsche Offenlegungsschrift
DE-A-36 28 545), daĂ (2-Hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-phenyl-methane
und deren Salze, die aus der Umsetzung von 1-Benzylimidazolen mit
Adamantanon hervorgehen, aufgrund ihrer psychopharmakologischen,
insbesondere ihrer antidepressiven, Wirkung zur Behandlung von depressiven
ZustÀnden geeignet sind.
Es wurde nun ĂŒberraschenderweise gefunden, daĂ im Adamantanteil zweifach
hydroxylierte Verbindungen, daĂ (Dihydroxy-adamantyl)-1-imidazolyl-phenylÂ
methane sowie deren Derivate der Formel I
in der
RÂč Halogen, (Câ-Câ)-Alkyl, (Câ-Câ)-Alkoxy, CFâ oder (Câ-Câ)-Alkylthio
n 0 oder 1
RÂČ H, F, Cl, Br, CHâ, CâHâ oder OCHâ,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ oder CâHâ ,
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CHâ oder (Câ-Câ)- Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen
RÂč Halogen, (Câ-Câ)-Alkyl, (Câ-Câ)-Alkoxy, CFâ oder (Câ-Câ)-Alkylthio
n 0 oder 1
RÂČ H, F, Cl, Br, CHâ, CâHâ oder OCHâ,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ oder CâHâ ,
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CHâ oder (Câ-Câ)- Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen
in dem m 2 oder 3 und A OH oder NHâ bedeutet, oder einen SOâ-Râ”-Rest,
wobei Râ” (Câ-Câ)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (Câ-Câ)-Alkyl
oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(Câ-Câ)-
Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche SĂ€ureadditionssalze ganz besonders ausgeprĂ€gte Wirkungen in fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen prĂ€diktiven Tiermodellen zeigen.
sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche SĂ€ureadditionssalze ganz besonders ausgeprĂ€gte Wirkungen in fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen prĂ€diktiven Tiermodellen zeigen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch
vertrÀgliche SÀureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ H, F, Cl, Br, CHâ oder CâHâ , wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-Stellung(meta) stehen,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
RÂČ H, F, Cl, Br, CHâ oder CâHâ , wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-Stellung(meta) stehen,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, sowie deren
physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ 3-(meta)-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
RÂł H und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
RÂČ 3-(meta)-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
RÂł H und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck (Câ-Câ)- und (Câ-Câ)-Alkyl,
(Câ-Câ)-Alkoxy und -Alkylthio jeweils ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-,
Alkyloxy- bzw. Alkylthio-Rest unter dem Ausdruck (Câ-Câ
)-Alkanoyl ein
unverzweigter oder verzweigter (Câ-Câ)-Alkyl-C(O)-Rest und unter dem
Ausdruck (Câ-Câ)-Alkanoyl entsprechend ein (Câ-Câ)-Alkyl-C(O)-Rest zu
verstehen.
Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der Formel I, die den Formeln IA
und/oder IB sowie deren physiologisch vertrÀglichen Salzen entsprechen,
bei denen der "Di"hydroxyadamantyl-Rest als ein 1,4-Dihydroxy- bzw. 1,4-RâŽ-
oxy-hydroxy-4-adamantyl-Rest vorliegt, und
RÂČ F, CL, Br, CHâ oder CâHâ
, wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-
Stellung stehen, und
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formeln IA und/oder IB,
sowie deren physiologisch vertrÀgliche Salze, bei denen
RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
RÂł H und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
RÂł H und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I existieren in AbhÀngigkeit von der Stellung der
beiden Hydroxygruppen bzw. der Hydroxy- und der derivatisierten
Hydroxygruppe zueinander als Stereoisomere, Diastereomere und/oder optische
Antipoden. AuĂerdem fĂŒhrt die ChiralitĂ€t am α-C-Atom zum Imidazolrest stets
zur Existenz von mindestens 2 optischen Antipoden. In AbhÀngigkeit von der
relativen Stellung der Sauerstoffunktionen im Adamantan-Rest sind, bedingt
durch weitere Asymmetriezentren, zusÀtzliche Enantiomere (optische Isomere)
und Diastereomere der Verbindungen I möglich.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin die möglichen Stereoisomeren der
Verbindungen der Formel I, sowohl als Diastereomeren-Racemate wie auch als
optisch aktive Enantiomere, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bei den 1,4-Dihydroxy- bzw. 1,4-RâŽ-oxy-hydroxy-4-adamantyl-Verbindungen der
Formeln IA und IB handelt es sich um anti- und syn-Stereoisomere der gleichen
chemischen Grundstruktur, die am α-C-Atom zum Imidazol-Rest ein
Asymmetriezentrum aufweisen. Insofern existiert jedes der beiden anti- und syn-
Stereoisomeren der Formeln IA und IB, in Form von 2 Enantiomeren.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin besonders die Stereoisomeren der Formeln
IA und IB, in denen RÂČ, RÂł und R⎠die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowohl als Racemate wie auch als reine Enantiomere, sowie ihre
pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bevorzugt sind unter diesen Stereoisomeren-Racematen bzw. reinen
Enantiomeren solche, bei denen RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl, Br oder CHâ, RÂł H und RâŽ
H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Charakterisiert sind solche Stereoisomeren-Racemate oder reinen optisch aktiven
Enantiomeren an Hand ihrer chemisch-physikalischen Daten, wie z. B. ÂčH-NMR-
Spektren, Schmelzpunkt, Löslichkeit und/oder spezifischer Drehung. Die
Diastereomeren der Formeln IA und IB unterscheiden sich beispielsweise
deutlich bei charakteristischen Signalen im ÂčH-NMR-Spektrum.
Die absolute Struktur der Stereoisomeren steht (noch) nicht fest. So kann
beispielsweise eine als Stereoisomer I bezeichnet Verbindung die Struktur IA
(anti-Stereoisomer) oder IB (syn-Stereoisomer) haben und umgekehrt dann das
entsprechende Stereoisomer II die Struktur IB oder IA. Sicher ist jedoch in
diesen FĂ€llen, daĂ dem Stereoisomer I eine der beiden Strukturen, entweder IA
(anti-) oder IB (syn-) und dementsprechend dem Stereoisomer II dann die jeweils
andere Struktur, entweder IB oder IA, zukommt.
Besonders bevorzugt sind die als Stereoisomer I bezeichneten, anhand ihres
ÂčH-NMR-Spetrums charakterisierten und bei der DĂŒnnschichtchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel: CHâClâ/CâHâ
OH 10 : 1 (v/v)) und der
SĂ€ulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CHâClâ/CâHâ
OH 100 : 4 (v/v))
langsamer wandernden Stereoisomeren der Formel IA oder IB, bei denen RÂČ
3-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ, RÂł H und R⎠H oder den Acetyl-Rest bedeuten.
FĂŒr den Fall, daĂ RÂČ 3-stĂ€ndiges Cl sowie RÂł und R⎠H bedeuten, weist das
100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (gemessen in DMSO-dâ gegen TMS) des
Stereoisomers I charakteristische Signale (Singuletts) bei ÎŽ = 4,33 (1-OH);
4,995 (4-OH) und 5,96 ppm (tertiÀres H, α zum Imidazolrest) auf. Bei dem
entsprechenden Stereoisomer II liegen die entsprechenden Signale bei ÎŽ = 4,49
(1-OH) und 6,01 ppm (tert. H).
Die Racemate der Formeln IA und IB können nach im Prinzip bekannten
Methoden in die reinen, optisch aktiven Enantiomeren gespalten werden,
beispielsweise mit Hilfe von chiralen Hilfsreagenzien, insbesondere chiralen
Carbon- oder SulfonsÀuren einheitlicher Konfiguration, oder durch
Chromatographie an chiralen Trennmedien (TrÀgerstoffen). Zu den bevorzugten
Verbindungen der Erfindung gehören daher weiterhin die rechtsdrehenden, die
(+)-Enantiomeren der Stereoisomeren I der Formel IA oder IB sowie deren
physiologisch vertrĂ€gliche Salze, in denen RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ, RÂł H
und R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeuten,
wobei diese Stereoisomeren I der Formel IA oder IB anhand ihrer ÂčH-NMR-
Spektren und des Schmelzpunkts sowie aufgrund des chromatographischen
Verhaltens an Kieselgel bezĂŒglich der Wanderungsgeschwindigkeit bzw. des RF-
Werts eindeutig charakterisiert sind.
So entspricht das ÂčH-NMR-Spektrum des (+)-Enantiomeren des Stereoisomers l
der Formel IA oder IB bei dem RÂČ 3-Cl und RÂł und R⎠H bedeuten, dem das
entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
Als weiteres Beispiel fĂŒr ein (+)-Enantiomeres eines Stereoisomers I der Formel
IA oder IB sei die Verbindung genannt, bei der RÂČ 3-stĂ€ndiges Cl, RÂł H und RâŽ
CHâCO bedeuten, deren 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (gemessen in DMSO-dâ
gegen TMS) folgende charakteristische Signale (Singuletts) enthÀlt:
ÎŽ = 5,18 (4-OH); 6,00 (tert. H, α zum Imidazolrest) und 1,90 ppm (CHâ der 1-Acetoxygruppe). Das ÂčH-NMR-Spektrum dieses (+)-Enantiomers ist identisch mit demjenigen des entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
ÎŽ = 5,18 (4-OH); 6,00 (tert. H, α zum Imidazolrest) und 1,90 ppm (CHâ der 1-Acetoxygruppe). Das ÂčH-NMR-Spektrum dieses (+)-Enantiomers ist identisch mit demjenigen des entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
Die in fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen prĂ€diktiven Tiermodellen
unerwartet starke Wirkung der erfindungsgemĂ€Ăen 1,4-Dihydroxy- und 1-RâŽ-
oxy-4-hydroxy-adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane der Formel I, insbesondere
der Formel IA und/oder IB, ist auĂerordentlich ĂŒberraschend. Bei den in den
Deutschen Offenlegungsschriften DE-A-36 28 545 und DE-A-37 07 151
beschriebenen substituierten 1-(α-Phenyl-ÎČ-hydroxy-ethyl)-imidazol-Derivaten
war gefunden worden, daĂ die StĂ€rke der in fĂŒr Antidepressiva prĂ€diktiven
Tiermodellen auftretenden Wirkung konform geht mit einer möglichst
weitgehenden lipophilen Abschirmung der ÎČ (beta) zum Imidazol-Rest stehenden
Hydroxygruppe. Ein lipophiler, sperriger Kohlenwasserstoffrest neben der
Hydroxygruppe, ÎČ-stĂ€ndig zum Imidazol-Rest erwies sich als essentiell fĂŒr eine
interessante WirkstÀrke. Man konnte daher erwarten, daà es bei dem Einbau
einer polaren, hydrophilen Gruppe, wie beispielsweise eine Hydroxygruppe, in
eben diesen fĂŒr eine genĂŒgend starke Wirkung essentiellen Kohlenwasserstoff-
Rest zu einer drastischen Wirkungsminderung, möglicherweise sogar zum
völligen Wirkungsverlust kommt. Daher ist es auĂerordentlich ĂŒberraschend, daĂ
bei den erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen der Formel I, insbesondere der
Formeln IA und/oder IB, nicht eine Wirkungsminderung sondern im Gegenteil
eine erhebliche Wirkungsteigerung beobachtet wird.
Der Einbau einer weiteren Hydroxygruppe, einer hydrophilen polaren Gruppe in
den Adamantan-Rest fĂŒhrte also völlig ĂŒberraschend zu einer erheblichen
Wirkungssteigerung der erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen I, insbesondere IA
und/oder IB, gegenĂŒber den in der Deutschen Offenlegungsschrift
DE-A-36 28 545 beschriebenen Monohydroxy-adamantyl-Verbindungen.
Die erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen der Formel I können im Bezug auf das
strukturelle GrundgerĂŒst gemÀà den beiden in der Deutschen
Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 bereits vorgelegten Reaktionsprinzipien
hergestellt werden. Einmal werden dort 1-Arylmethyl-imidazole nach
Deprotonierung mit starken Basen an der CHâ-Gruppe mit Carbonylverbindungen
unter Bildung von 1-(α-Aryl-ÎČ-hydroxy-ethyl)-imidazolen umgesetzt.
Die andere vorgeschlagene Synthesemethode besteht darin, daĂ Oxirane der
Formel IIa,
worin Aryl, RâČ, RâČâČ und RâČâČâČ die in der Deutschen Offenlegungsschrift
DE-A-36 28 545 (dort RâČ = RÂč, RâČâČ = RÂł und RâČâČâČ = RâŽ) genannten
Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit einem Imidazol-Derivat der Formel
IIIa
in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, und Q die in
der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 angegebene Bedeutung hat,
nucleophil unter Bildung von 1-(α-Aryl-ÎČ-hydroxy-ethyl)-imidazolen geöffnet
werden.
Sofern in den erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen der Formel I die zweite, die
gegenĂŒber den in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545
beschriebenen Verbindungen neue Sauerstoffunktion eine geeignete
Schutzgruppe trÀgt, die die, vorzugsweise mit metallorganischen Reagenzien als
starke Basen bewirkte, Deprotonierung der 1-Benzyl-imidazole erlaubt, ist die
Herstellungsmethode dem bereits vorgeschlagenen ersten Herstellungs-
Verfahren analog.
In den anderen FÀllen, wo beispielsweise R⎠in der Formel I Wasserstoff oder
einen der genannten Acylreste bedeutet, konnte man keineswegs erwarten, daĂ
die entsprechenden erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen I in direkter Analogie zu
dem bereits vorgeschlagenen o.a. ersten Verfahren hergestellt werden können,
da bei dieser Methode die 1-Arylmethyl-imidazole bevorzugt mit
metallorganischen Reagenzien, wie z. B. Lithiumalkylen, deprotoniert werden.
Man muĂte vielmehr davon ausgehen, daĂ in solchen FĂ€llen die Anwendung von
geeigneten Schutzgruppen, eingeschlossen deren schonende Abspaltung,
unumgÀnglich ist.
Daher ist es um so ĂŒberraschender, daĂ unter bestimmten Bedingungen die
Umsetzung von mit metallorganischen Verbindungen deprotonierten
substituierten 1-Benzyl-imidazolen mit Hydroxyadamantanonen und prinzipiell
auch mit Acyloxyadamantanonen unter Bildung der entsprechenden
erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen der Formel I möglich ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daĂ man
- A) ein 1-Benzylimidazol der Formel IV,
worin RÂč, RÂČ, RÂł und n die oben bei der Formel I angegebenen Bedeutungen
haben, in einem aprotischen, zweckmĂ€Ăig polaren Lösungsmittel bei einer
Temperatur von +40°C, vorzugsweise 0°C bis -100°C, vorzugsweise
-80°C, mit einem oder bis zu drei Ăquivalenten einer starken Base versetzt und
anschlieĂend zuerst mit einem Adamantanon-Derivat der Formel V,
in der RâŽ,
H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, im Phenylrest durch F, Cl, Br, CHâ oder (Câ-Câ)- Alkoxysubstituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NHâ bedeutet, oder einen SOâ-Râ”-Rest, wobei Râ” (Câ-Câ)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (Câ-Câ)-Alkyl oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(Câ-Câ)-Alkyl-silyl- Benzyl, im Phenyl-Rest einfach durch F, Cl, CHâ, CâHâ , oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Benzyl, Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder in den Phenylresten jeweils einfach durch F, Cl, CHâ oder OCHâ substituiertes Diphenylmethyl, Pivaloyl(tert.-CâHâCO), CLâC-CO, FâC-CO, CHâ-O-Râ¶, wobei Rⶠ(Câ-Câ)-Alkyl, Benzyl, Methoxyethyl, 2.2.2-Trichlorethyl oder den CHâCHâSi(CHâ)â-Rest bedeutet, oder Tetrahydropyran-2-yl oder CH(OCâHâ )CHâ bedeutet,
und danach mit einer ProtonensĂ€ure, vorzugsweise mit Wasser umsetzt oder - B) ein Oxiran der Formel II, in der RÂč, RÂČ und n die oben bei der Formel I angegebenen und R4âČ die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von -20°C, vorzugsweise 0°C bis 150°C, vorzugsweise 60°C, bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und RÂł die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung hat, nucleophil öffnet und dann mit einer ProtonensĂ€ure versetzt, oder
- C) bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden einen Substituent RÂč und/oder RÂČ in einen anderen Substituent RÂč und/oder RÂČ und/oder einen Substituent RâŽ, in einen Substituent R⎠umwandelt, und gegebenenfalls die nach den Verfahren A), B) und/oder C) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen SĂ€uren in ihre physiologisch vertrĂ€glichen SĂ€uradditionssalze ĂŒberfĂŒhrt und gegebenenfalls eine nach A), B) oder C) erhaltene Verbindung in ihre Stereoisomeren und/oder ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
Zur Bildung von SĂ€ureadditionssalzen kommen alle SĂ€uren, die physiologisch
vertrÀgliche Salze bilden, in Frage. Dazu gehören sowohl anorganische SÀuren
als auch mono-, bi- und trifunktionelle organische SĂ€uren, wie beispielsweise
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-,
Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Sulfamin-, Methylschwefel-, Essig-, Propion-, Ăl-,
Palmitin-, Stearin, Malon-, Malein-, Bernstein-, Glutar-, Ăpfel-, Wein-, Zitronen-,
Fumar-, Milch-, Glykol-, Brenztrauben, Benzoe-, Toluyl-, Glutamin-, FuranÂ
carbon-, Salicyl- oder MandelsÀure. Bevorzugt werden Salze mit physiologisch
vertrÀglichen anorganischen SÀuren, stark bis mittelstark sauren Derivaten
solcher SÀuren oder mit BernsteinsÀure, L(+)-WeinsÀure, D(-)-WeinsÀure,
ĂpfelsĂ€ure, FumarsĂ€ure, (S)-(+)- oder (R)-(-)-MandelsĂ€ure.
Bei dem Verfahren A) kommen als starke Basen vor allem Alkalimetallhydride,
wie z. B. Natriumhydrid, oder Erdalkali- und Alkalimetallalkyle, wie z. B.
n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium oder
Methylmagnesiumchlorid oder -bromid oder metallierte Amine, wie z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Kalium- oder Natriumamid, in Frage, vorzugsweise
werden Lithiumalkyle, wie n-Butyllithium, oder Lithiumdiisopropylamid
verwendet.
Die Menge der anzuwendenden starken Base richtet sich einmal danach, ob R4âČ,
in der Verbindung V Wasserstoff oder eine der genannten möglichen
Hydroxylschutzgruppen bedeutet. Bedeutet R4âČ Wasserstoff so werden
vorteilhaft 2 bis 3 Ăquivalente an starker Base verwendet. AuĂerdem ist die
anzuwendende Basenmenge von den Substituenten RÂč und/oder RÂČ in den als
Ausgangsstoff zu verwendenden 1-Benzylimidazolen der Formel IV abhÀngig.
Falls R4âČ nicht Wasserstoff bedeutet, ist bei der Mehrzahl der erfindungsgemĂ€Ă
möglichen Substituenten RÂč und/oder RÂČ und bei 1-Benzylimidazol die
Anwendung von 2 Ăquivalenten starker Base angezeigt. Ist R4âČ Wasserstoff
wĂ€ren in diesen FĂ€llen vorteilhaft 3 Ăquivalente einer starken Base zu
verwenden. Eine Ausnahme hiervon machen 1-Benzylimidazole, die im
Phenylrest mit ausgesprochenen Akzeptor-Substituenten, wie z. B. CFâ, oder mit
F, Cl und/oder Br in ortho- und/oder para-Position substituiert sind. Bei diesen
und bei 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazolen genĂŒgt, falls R4âČ, nicht Wasserstoff
bedeutet, die Anwendung von einem Ăquivalent einer starken Base,
vorzugsweise von Butyllithium, um ausreichend gute Ausbeuten an
Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Reaktion kann in den fĂŒr metallorganische Reaktionen gebrĂ€uchlichen
Lösungsmitteln, wie z. B. 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether oder
vorzugsweise Tetrahydrofuran durchgefĂŒhrt werden. Es können auch
Mischungen verschiedener aprotischer Lösungsmittel, darunter auch Mischungen
von polaren und unpolaren Lösungsmitteln, angewendet werden.
AuĂerdem können ergĂ€nzend zum Lösungsmittel ZusĂ€tze wie N, N, NâČ, NâČ-
Tetramethylethylendiamin oder HexamethylphosphorsÀuretriamid Verwendung
finden.
Die erfindungsgemĂ€Ăe Umsetzung mit der starken Base und dem Adamantanon-
Derivat der Formel V kann bei Temperatur zwischen +40°C und -100°C
erfolgen, geschieht jedoch vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und -80°C.
Die Umsetzung kann auch bei einer Temperatur oberhalb von +40°C
ausgefĂŒhrt werden. Die Verbindungen der Formel I werden in der bei
metallorganischen Reaktionen ĂŒblichen und bekannten Weise isoliert. Die
Reinigung der Verbindungen der Formel I erfolgt in der Regel durch
Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Hexan,
Cyclohexan, Aceton, Ethanol, EssigsÀureethylester, Diisopropylether oder
Acetonitril oder einem Lösungsmittelgemisch oder durch
SĂ€ulenchromatographie, vorzugsweise an Kieselgel oder Florisil.
Die als Ausgangsstoff verwendeten, unsubstituierten oder erfindungsgemĂ€Ă
substituierten 1-Benzylimidazole der Formel IV werden nach bekannten
Methoden durch Alkylierung von Imidazol bzw. in 4- oder 5-Stellung
substituierten Imidazolen mit Benzylhalogeniden erhalten.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzylhalogenide sind groĂteils bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch
Umsetzung entsprechender Hydroxymethyl-Verbindung mit Thionylchlorid oder
durch Bromierung entsprechender Methyl-Verbindungen mit NBS
(N-Bromsuccinimid).
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Hydroxyadamantanone bzw.
Hydroxyadamantanon-Derivate der Formel V sind teilweise bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden. 1-Hydroxy-4-adamantanon
beispielsweise wird bei der Oxidation von Adamantanon mit absoluter
SalpetersÀure erhalten. Die Hydroxygruppe des 1-Hydroxy-4-adamantanons wie
auch die anderer Hydroxyadamantanone kann nach bekannten Methoden in
Ether, Acyloxy- oder Trialkylsilyl-Verbindungen ĂŒbergefĂŒhrt werden. Andere
Hydroxyadamantanone können ĂŒber die entsprechenden Jod- oder BromÂ
adamantanone durch basische Hydrolyse gebildet werden. 6-Hydroxy-2-
adamantanon kann weiterhin durch partielle Reduktion des bekannten
Adamantan-2,6-dions, beispielweise mit einem stöchiometrischen UnterschuĂ
NaBHâ, hergestellt werden.
Beim Verfahren B) werden bevorzugt Verbindungen der Formel III verwendet,
worin M, Li, Na oder K, insbesondere Na, und RÂł Wasserstoff oder 4- oder
5-stĂ€ndiges CHâ bedeutet. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Oxirane der Formel II können nach literaturbekannten Methoden durch
Epoxidation entsprechender Olefine erhalten werden, beispielsweise durch
Epoxidation mit PeressigsÀure oder mit m-ChlorperbenzoesÀure. Die Herstellung
der zugrundeliegenden Olefine erfolgt ebenfalls nach bekannte Methoden,
beispielsweise nach den Prinzipien der Wittig-Horner-Reaktion durch Umsetzung
von Adamantanon-Derivaten der Formel V mit Benzylidenphosphoranen der
Formel VI, in der RÂč, RÂČ und n die bei der Formel I angegebene Bedeutung
haben.
Die in situ aus entsprechenden Triphenyl-benzyl-phosphonium-Salzen mit
starken Basen erhÀltlichen Phosphorane der Formel VI sind bekannt oder können
nach bekannten Methoden gewonnen werden.
Nach dem Verfahren C) wird bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren
A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden ein Substituent
RÂč und/oder RÂČ in einen anderen Substituent RÂč und/oder RÂČ oder ein
Substituent R4âČ in einen Substituent R⎠umgewandelt.
Beispielsweise werden nach diesem Verfahren C) ein Benzyloxy-Rest oder ein im
Phenylteil substituierter Benzyloxy-Rest, der an der Phenylgruppe oder in
1-Stellung des Adamantanylrestes einer Verbindung I stehen kann, durch
katalytische Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe und Toluol bzw. ein
substituiertes Toluol ĂŒbergefĂŒhrt.
Als Katalysatoren sind hierzu z. B. verschiedene Arten von feinverteiltem
Palladium auf Aktivkohle oder auf Calziumcarbonat oder auf Bariumsulfat
geeignet.
Weiterhin werden nach Verfahren C) als Schutzgruppen fĂŒr die zweite,
bevorzugt 1-stĂ€ndige Hydroxygruppe im Adamantanylrest dienende Reste R4âČ,
wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Acyl- oder Ethergruppen, wie beispielsweise ein
Tetrahydropyran-2-yl-Rest, mit bekannten Methoden, wie saure oder alkalische
Hydrolyse, oder durch katalytische Hydrogenolyse, unter Bildung einer zweiten
Hydroxygruppe bevorzugt in 1-Stellung des Adamantanteils, abgespalten.
Die erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere
Asymmetriezentren. Bei der Synthese erhÀlt man in der Regel
Stereoisomerengemische. EnthÀlt die Verbindung I mehr als ein
Asymmetriezentrum so fallen bei der Synthese Diastereomerenmischungen an.
Die einzelnen Stereoisomeren oder möglichen Diastereomeren können dabei
infolge unterschiedlicher StereoselektivitÀt in unterschiedlichen Mengen anfallen.
Bei hoher StereoselektivitÀt beispielsweise kann im Fall von Stereoisomeren
bzw. von Diastereomeren ĂŒberwiegend oder nahezu ausschlieĂlich nur ein
Stereoisomeres oder ein Diastereomeres, als Racemat, entstehen. Stereoisomere
oder Diastereomere können als Racemate in ĂŒblicher Weise, z. B. durch selektive,
fraktionierte Kristallisation oder SĂ€ulenchromatographie getrennt werden.
Stereoisomeren- oder Diastereomeren Racemate können ihrerseits in ĂŒblicher
Weise in ihre optischen Antipoden (Enantiomeren) getrennt werden. Diese
Trennung kann nach im Prinzip bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze mit optisch aktiven
CarbonsÀuren oder SulfonsÀuren einheitlicher Konfiguration oder durch
Chromatographie an chiralen Trennmedien (TrÀgerstoffen). Als optisch aktive,
chirale SÀuren sind beispielsweise geeignet: L(+)- oder D(-)-WeinsÀure, D(+)-
oder L(-)-ĂpfelsĂ€ure, R-(-)- oder (S)-(+)-MandelsĂ€ure, L(+)-MilchsĂ€ure, (+)-
Campher-10-sulfonsÀure oder (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsÀure. Diastereomere
Salze derartiger chiraler SĂ€uren mit Verbindungen der Formel I werden aus
geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen fraktioniert
umkristallisiert, bis ein konstanter spezifischer Drehwert erreicht ist.
Durch Einwirkung einer Ă€quivalenten Menge oder eines Ăberschusses Base
können die optisch reinen diastereomeren Salze in die reinen Enantiomeren der
Verbindungen I ĂŒbergefĂŒhrt und als solche isoliert werden.
Die chromatographische Trennung von Diastereomeren oder Racematen an
chiralen TrÀgerstoffen ist mittels konventioneller SÀulenchromatographie
möglich, eine effektivere Trennung wird in der Regel mit der Mitteldruck- oder
HochleistungsflĂŒssigkeitschromatographie erreicht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre SĂ€ureadditionssalze sind wertvolle
Arzneimittel. Sie zeichnen sich durch eine starke psychotrope, insbesondere
antidepressive Wirkung aus und können daher zur Behandlung von depressiven
ZustÀnden verwendet werden. Sie sind innerhalb eines breiten Dosisbereichs
wirksam. Die Höhe der verabreichten Dosis ist abhÀngig von der Art der
gewĂŒnschten Behandlung, von der Verabreichungsweise, vom Zustand, vom
Typ und von der GröĂe des behandelten SĂ€ugers. Bei oraler Dosierung werden
befriedigende Ergebnisse mit Dosen von 0,1 mg, vorzugsweise ab 0,4 mg, bis
zu 80 mg, vorzugsweise bis zu 10 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg
Körpergewicht erreicht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre SĂ€ureadditionssalze stellen wertvolle
Psychopharmaka dar. Sie sind in den fĂŒr Antidepressiva spezifischen
Testmodellen biochemischer und pharmakologischer Art sehr gut wirksam.
Die erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen antagonisieren mit einer EDâ
â von 0,2-15 mg/kg
oral appliziert, die Tetrabenazin-Ptosis an der Maus und an der Ratte.
Sechs mÀnnl. Tieren wird die entsprechende Menge eines Homogenats der
jeweiligen Substanz in wĂ€Ăriger Carboxymethylzellulose eine Stunde vor der
Behandlung mit Tetrabenazin (40 mg/kg intraperitoneal) mit Schlundsonde
gefĂŒttert. Die Tetrabenazin-Ptosis wird durch diese Vorbehandlung antagonisiert.
Die Verbindungen I und ihre SÀureadditionssalze potenzieren die ToxizitÀt von
Yohimbin an MĂ€usen. Antidepressiva des Typs I mit 0,5 bis 100 mg/kg per os
verursachen die Erhöhung der Todesrate einer sonst nicht tödlichen Dosis von
Yohimbinhydrochlorid (20 mg/kg subkutan gegeben).
Ein wesentlicher Befund ist, daĂ die Verbindungen I und ihre Salze an Ratten
und MĂ€usen nach Dosierungen in einem therapeutisch relevanten Bereich keine
Stereotypien verursachen.
Die antidepressive Wirkung und die Brauchbarkeit zur Behandlung von
depressiven ZustÀnden wurde weiterhin anhand der Hemmung der
Wiederaufnahme von Noradrenalin an MÀusehirn-Synaptosomen-PrÀparationen
demonstriert.
Die Verbindungen I sowie ihre SĂ€ureadditionssalze sind besonders wertvoll
durch eine von den bisher bekannten Antidepressiva abweichende Struktur.
Bekannten Handelsprodukten sind sie in ihrer Wirkung bei geringerer ToxizitÀt
gleichwertig oder ĂŒberlegen. Ăberlegen sind die Verbindungen I in gleicher
Weise - wie oben bereits erwÀhnt - auch den in der Deutschen
Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 beschriebenen Verbindungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten TrÀgerstoffen einen oder
mehrere erfindungsgemĂ€Ăe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder
mehreren erfindungsgemĂ€Ăen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur
Herstellung dieser Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten TrÀgerstoffen sind
feste, halbfeste oder flĂŒssige VerdĂŒnnungsmittel, FĂŒllstoffe und
Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als geeignete Anwendungsformen der erfindungsgemĂ€Ăen Verbindungen
kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wĂ€Ărige Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen,
nichtwĂ€Ărige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, sowie Sprays etc. in
Betracht.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgefĂŒhrten
pharmazeutischen Zubereitungen zweckmĂ€Ăig in einer Konzentration von etwa
0,01, vorzugsweise von 0,10 bis 99,0 vorzugsweise bis 50,0,
Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Anwendungskonzentrationen fĂŒr Lösungen, Suspensionen oder Aerosole in
Form von Spray betragen im allgemeinen zwischen 0,1-20, vorzugsweise 0,5 -
5 Gewichtsprozenten.
Die oben aufgefĂŒhrten pharmazeutischen Zubereitungen können auĂer den
erfindungsgemĂ€Ăen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
Die Herstellung der oben aufgefĂŒhrten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt
in ĂŒblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den TrÀgerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemĂ€Ăen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere
erfindungsgemĂ€Ăe Wirkstoffe enthalten, in der Humanmedizin zur VerhĂŒtung,
Besserung und/oder Heilung der oben angefĂŒhrten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral,
parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
Die als Antidepressiva verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung
und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen PrÀparaten
verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen
mit TrÀgerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen
Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder
Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit VerdĂŒnnungsmitteln, z. B.
Lactose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin
und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk, StearinsÀure oder deren Salze, wie
Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten.
Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat,
StÀrke, Gelatine, Traganath, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon und, falls benötigt, Farbstoffe, Geschmacksstoffe
und SĂŒĂmittel. Injizierbare Lösungen sind vorzugsweise isotonische wĂ€Ărige
Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert sein können und Hilfsstoffe wie
Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder Emulgiermittel,
Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder
Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemĂ€Ăen pharmazeutischen
PrĂ€parate, die, wenn erwĂŒnscht pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten
können, werden z. B. mittels konventioneller Misch-Granulier- und
Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1% bis etwa 75% bevorzugt
etwa 1% bis etwa 50% des Wirkstoffs.
Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch ĂŒblichen Zubereitungen,
beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die z. B. pro
Tagesdosis 5, vorzugsweise 30, bis 600 mg, vorzugsweise bis 300 mg, des
Wirkstoffes in Mischung mit einem gebrÀuchlichen TrÀgerstoff und/oder
Konstituents enthalten, wobei Einzeldosen von 5 bis 200 mg, vorzugsweise ein-
bis dreimal tÀglich, gegeben werden können.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in AbhÀngigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu
behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der
Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
FĂ€llen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff
auszukommen, wĂ€hrend in anderen FĂ€llen die oben angefĂŒhrte Wirkstoffmenge
ĂŒberschritten werden muĂ. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen
Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die folgenden Beispiele erlÀutern die Herstellung der Verbindungen. Die in den
Beispielen beschriebenen Umsetzungen wurden unter einer
StickstoffatmosphĂ€re durchgefĂŒhrt.
Zu einer Lösung von 9,65 g (50 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 200 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 38 ml (55,5 mmol) einer 1,46
molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei
-70°C nach und gab dann bei -70°C auf einmal 38 ml (55.5 mmol) 1,46
molare n-Butyllithium/Hexan-Lösung zu und tropfte sofort anschlieĂend in ca. 5
Min. eine Lösung von 8,3 g (50 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 100 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 10 Min. bei ca. -70°C
und 20 Min. bei ca. -50°C nach, lieà die Reaktionsmischung auf
Zimmertemperatur aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 5-10°C mit
600 ml Wasser, rĂŒhrte die Mischung 60 Min. bei ca. 3-7°C nach, trennte die
Phasen und extrahierte die wĂ€Ărige Phase mehrmals mit CHâClâ. Die
vereinigten organischen Lösungen (Extrakte) wurden zweimal mit je ca. 20 ml
Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den
ExtraktrĂŒckstand löste man heiĂ in Acetonitril. Aus dieser Lösung kristallisierte
im Verlauf von 3 Tagen bei RT Substanz aus. Dieses Produkt wurde abgesaugt,
mit wenig CHâCN nachgewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Man
erhielt so 10,93 g (=60,9% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazoyl)-methan, das laut ÂčH-NMR-Spektrum (DMSO-dâ) im
VerhÀltnis 3 : 2 aus dem Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) und dem
Stereoisomer II (syn- oder anti-Form) bestand. Im ÂčH-NMR-Spektrum (DMSO-dâ,
TMS als interner Standard; 100 MHz) liegt das Proton der am BrĂŒckenkopf
(1-Stellung) des Adamantanrestes gebundenen OH-Gruppe (jeweils als Singulett)
des Stereoisomers 1 bei ÎŽ=4,31 ppm und das des Stereoisomers II bei
ÎŽ=4,48 ppm. Im Folgenden aufgefĂŒhrte Stereoisomeren-VerhĂ€ltnisse bei dieser
Verbindung resultieren stets aus dem VerhĂ€ltnis der Integrale des ÂčH-NMR-
Signals dieses Protons bei dem jeweiligen Stereoisomer (I oder II). Die
unterschiedliche chemische Verschiebung dieses Signals im ÂčH-NMR-Spektrum
der beiden Stereoisomeren (I u. II) erlaubt zweifelsfreie RĂŒckschlĂŒsse auf das
quantitative VerhÀltnis der beiden Stereoisomeren.
CââHââCLNâOâ (358,88)
berechnet:
C 66,94, H 6,46, CL 9,88, N 7,81%;
gefunden:*)
C 66,4,  H 6,3,  CL 9,9,  N 7,8%.
*)Â Bei vorstehend erhaltener 3 : 2-Stereoisomerenmischung.
berechnet:
C 66,94, H 6,46, CL 9,88, N 7,81%;
gefunden:*)
C 66,4,  H 6,3,  CL 9,9,  N 7,8%.
*)Â Bei vorstehend erhaltener 3 : 2-Stereoisomerenmischung.
Die Gewinnung der reinen Stereoisomeren des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans kann nach zwei verschiedenen Methoden
erfolgen. Einmal können durch Kombination von fraktionierter Kristallisation und
SĂ€ulenchromatographie oder durch SĂ€ulenchromatographie allein die
Stereoisomeren I und II getrennt werden. Bei der Umkristallisation einer 3 : 2-
Stereoisomerenmischung (I/II), aus Acetonitril z. B. kristallisiert eine 1 : 1-
Stereoisomerenmischung aus. Das beim angesetzten Produkt im UnterschuĂ
vorliegende Stereoisomer II wird im Kristallisat etwas angereichert.
Entsprechend liegt im MutterlaugenrĂŒckstand das Stereoisomer I in einen
gröĂeren Anteil als beim Einsatzprodukt vor. Diese Art der Kristallisation kann
dazu dienen, das Stereoisomer I (im Mutterlaugenanteil) ĂŒber das 3 : 2 VerhĂ€ltnis
hinaus anzureichern. Ein solches Produkt wird zur Gewinnung von Stereoisomer
I sÀulenchromatographisch aufgetrennt. Die chromatographische Trennung der
Stereoisomeren I und II ist in Beispiel 2 beschrieben.
Eine andere Methode fĂŒr diese Stereoisomeren-Trennung besteht darin, daĂ die
Stereoisomerenmischung am BrĂŒckenkopf-OH derivatisiert und die Derivate dann
durch fraktionierte Kristallisation weitgehend getrennt werden. Diese Methode
ist in den Beispielen 5 und 6 beschrieben.
Eine Lösung von 11,5 g einer Stereoisomerenmischung (I/II = 3 : 2) von (3-
Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan in 80 ml
CHâClâ/CHâOH(20 : 1) wurde auf eine Kieselgel S/CHâClâ-SĂ€ule (H = 73 cm, â
5,0 cm) (KorngröĂe: 0,063-0,2 mm) aufgezogen. Die Elution erfolgte mit
CHâClâ/CâHâ
OH-Mischungen mit steigendem CâHâ
OH-Gehalt (Gradient 100 : 0,2
bis 100 : 4). Nach 22 L substanzfreiem Eluat ergaben 6,5 L (100 : 4)
einen EluatrĂŒckstand von 3,5 g, der laut DC reines Stereoisomer II darstellt.
Diese Substanz wurde aus CHâCN kristallisiert und ergab nach dem Absaugen
und Trocknen 3,12 g laut DC und ÂčH-NMR-Spektrum (Fig. 1) reines Stereoisomer
II (syn- oder anti-Form) (Fp. 221-22°C). Weitere 1,5 L (100 : 4) ergaben 0,88 g
EluatrĂŒckstand, der aus CHâCN kristallin erhalten wurde und nach Absaugen
und Trocknen 0,55 g einer II/I:9 : 1 Mischung ergab (ermittelt, wie oben erlÀutert,
aus dem ÂčH-NMR-Spektrum). Weitere 1 L Eluat (100 : 4) lieferten 0,59 g
RĂŒckstand (II/I ca. 1 : 1). Diesen vereinigte man mit den MutterlaugenrĂŒckstand
aus den vorherigen Fraktionen und erhielt so 1,17 g einer I/II:56 : 44
Stereoisomerenmischung. Weitere Elution mit 5,5 L (100 : 4) ergab 2,40 g
EluatrĂŒckstand, der laut ÂčH-NMR eine I/II:84 : 16 Mischung darstellt.Weitere
Elution mit 1 L (100 : 4) lieferte 0,53 g EluatrĂŒckstand, der nach Kristallisieren
aus CHâCN, Absaugen und Trocknen 0,40 g (I/II:88/12) ergab. Die folgenden
1,5 L Eluat ergaben nach analoger Bearbeitung 0,46 g (I/II 94 : 6). AnschlieĂend
eluierte man mit 5 L CHâClâ/CâHâ
OH (5/1), wobei 3,10 g EluatrĂŒckstand
anfielen, der nach Kristallisation aus CHâCN, Absaugen und Trocknen 2,09 g
reines Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) (DC, ÂčH-NMR) ergab; Fp. a)165-72
°C, dann Rekristallisation, b) 190-91°C.
Eine Mischung aus 538 mg (1,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazoyl)-methan (Stereoisomer I), 227 mg (1,5 mmol) (2S,
3S)(-)-WeinsĂ€ure, 11 ml Ethylacetat und 1,15 ml CHâOH wurde unter ErwĂ€rmen
in eine Lösung ĂŒbergefĂŒhrt. Diese lieĂ man langsam auf RT abkĂŒhlen, wobei
Kristallisat ausfiel. Das wurde abgesaugt und 4 Std. bei 95°C, 4-7 mb,
getrocknet. Man erhielt 405 mg Tartrat (Fp. 218-19°C, Zers.), das sich laut
Elementaranalyse als neutrales Tartrat des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans erwies, die Ausbeute betrug somit 62,2%.
CââHâ
âCLâNâOââ (867,85)
berechnet:
C 60,90, H 6,04, CL 8,17, N 6,46%;
gefunden:
C 60,3,  H 6,0,  CL 8,2,  N 6,5%.
berechnet:
C 60,90, H 6,04, CL 8,17, N 6,46%;
gefunden:
C 60,3,  H 6,0,  CL 8,2,  N 6,5%.
Eine Lösung von 215 mg (0,6 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II) in 4 ml CâHâ
OH wurde mit
0,11 ml 5,7 molarer HCl/Ether-Lösung versetzt und i.Vak. bei RT eingedampft.
Der RĂŒckstand kristallisierte bei Etherzugabe. Nach dem Absaugen und Trocknen
erhielt man 220 mg (= 92,7% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hydrochlorid (Stereoisomer II), Fp. 209-10 °C,
Zers.
CââHââCLâNâOâ (395,34)
berechnet:
C 60,76, H 6,12, CL 17,94, CLâ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,8,  H 6,05, CL 17,9,  CLâ 8,9,  N 6,9%.
berechnet:
C 60,76, H 6,12, CL 17,94, CLâ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,8,  H 6,05, CL 17,9,  CLâ 8,9,  N 6,9%.
Eine Mischung aus 12,92 g (36 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I/II:61 : 39), 5,47 g (54 mmol)
Triethylamin, 10,8 g (106 mmol) Acetanhydrid, 1,17 g (9,6 mmol)
4-Dimethylamino-pyridin und 32 ml CHâClâ wurde 30 Min. bei RT gerĂŒhrt,
wobei eine Lösung entstand, die nach 21 Std. Stehen bei RT bei 30°C im
Vakuum eingedampft wurde. Den RĂŒckstand löste man in 400 ml CHâClâ und
goĂ die Lösung in 400 ml 12%ige wĂ€Ărige Natriumacetat-Lösung. Danach
wurde 2 N NaOH zugetropft bis sich ein pH-Wert von 8 einstellte und keine
weitere AusfÀllung mehr auftrat. Nach Durchmischung wurden die Phasen
getrennt und die wĂ€Ărige mehrmals mit CHâClâ extrahiert. Die vereinigten
CHâClâ-Extrakte wurden zweimal mit wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet
und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Den RĂŒckstand (14 g) löste man in
20 ml CHâClâ und diese Lösung wurde auf eine Kieselgels (0,063-0,2
mm)/CHâClâ-SĂ€ule (H = 33 cm, â 2,8 cm) aufgezogen. Man eluierte
nacheinander mit 0,5 L CHâClâ, je 0,5 L CHâClâ/CâHâ
OH (100 : 5) und (100 : 1)
und 1 L (100 : 2). Nach Eindampfen hinterlieĂen diese Fraktionen 12,6 g
EluatrĂŒckstand als zĂ€hen Schaum, der laut ÂčH-NMR-Spektrum eine
Stereoisomerenmischung (I/II) des (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans darstellt. Diese schaumartige Substanz löste
man unter Sieden in 16,5 ml Ethylaceatat, setzte 83 ml Ether zu und lieĂ auf RT
abkĂŒhlen, wobei Auskristallisation eintrat. Man setzte weitere 72 ml Ether zu
und saugte nach einigen Std. Stehen bei RT ab. Nach Auswaschen mit Ether
und Trocknen (7 Std. 90°C, 3-7 mb) wurden 6,05 g laut DC und ÂčH-NMR
reines Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) des (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans, Fp. 243-44°C, (= 68,7%
Ausbeute bez. auf Einsatz an Stereoisomer I) erhalten.
CââHââ
CLNâOâ (400,92)
berechnet:
C 65,91, H 6,29, CL 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,5,  H 6,6,  CL 8,5,  N 6,6%.
berechnet:
C 65,91, H 6,29, CL 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,5,  H 6,6,  CL 8,5,  N 6,6%.
Unter Nâ-Abdeckung lieĂ man zu einer Mischung von 690 mg (18,2 mmol)
LiAlHâ und 24 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) bei RT eine Suspension von
2,41 g (6 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I) in 30 ml abs. THF zulaufen und rĂŒhrte 10
Std. unter RĂŒckfluĂkochen nach. Danach wurde auf 0-2°C gekĂŒhlt und
nacheinander tropfenweise mit 0,69 ml HâO, 0,69 ml 15%iger NaOH und
2,07 ml HâO versetzt. Nachdem 1 Std. bei EiskĂŒhlung nachgerĂŒhrt wurde,
saugte man den Feststoff ab, digerierte diesen mehrfach mit CHâClâ, gab diese
CHâClâ-AuszĂŒge zum Filtrat und dampfte dieses im Vakuum ein. Den RĂŒckstand
nahm man in ca. 50 ml CHâClâ auf, schĂŒttelte die Lösung zweimal mit je 20 ml
20%iger NHâCl/HâO-Lösung und HâO aus, trocknete mit MgSOâ, filtrierte und
dampfte die Lösung im Vakuum ein. Der RĂŒckstand (2,35 g) wurde aus 6,5 ml
CHâCN umkristallisiert. Nach dem Trocknen (5 Std. 100°C, 4-7 mb) erhielt
man 2,0 g reines (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)Â
methan (Stereoisomer I), Fp. a) 164-171°C, Rekrist., b) 190-2°C Ausbeute =
92,9%).
Dieses Produkt stimmt im Bezug auf DC-Verhalten und ÂčH-NMR-Spektrum mit
dem gemÀà Beispiel 2 durch rein chromatographische Auftrennung erhaltenen
Stereoisomer I ĂŒberein.
2807 mg (7 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti oder syn) und 1065 mg (7 mmol)
(2S,3S)-(-)-WeinsĂ€ure wurden in 24,5 ml Aceton unter RĂŒckfluĂkochen gelöst
und 2 Tage bei RT stehen gelassen, wobei sich Kristallisat abschied. Nach
Absaugen und Trocknen wurden 2394 mg Kristallisat, -0,36° (C = 1,04,
CHâOH) erhalten. Dieses Produkt wurde in analoger Weise aus 30 ml Aceton
(2 Tage Stehen, (RT) umkristallisiert. Man erhielt dabei 1765 mg Kristallisat,
+0,29° (C = 1,04, CHâOH). Weitere analoge Umkristallisation aus
43 ml Aceton ergab 670 mg Krist., das ein weiteres Mal aus 20 ml Aceton
umkrist., wurde, wobei 430 mg Kristallisat, +7,07° (C = 1,02,
CHâOH) erhalten wurden. Weitere Umkrist. der 430 mg aus 13 ml Aceton
lieferte nach Absaugen und Trocknen (4 Std., 105°C, 4-6 mb) 250 mg (+)-
(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-met-han-
(2S,3S)-hydrogentartrat des Stereoisomers I,
+7,13° (C=1; CHâOH), Fp. 142-43°.
CââHââClNâOâ (551,01)
berechnet:
C 56,68, H 5,67, Cl 6,43, N 5,08%;
gefunden:
C 55,9,  H 5,7,  Cl 6,4,  N 5,0%.
berechnet:
C 56,68, H 5,67, Cl 6,43, N 5,08%;
gefunden:
C 55,9,  H 5,7,  Cl 6,4,  N 5,0%.
Durch Zusammenfassung von MutterlaugenrĂŒckstĂ€nden mit vergleichbaren (+)-
Drehwerten und weiterer wiederholter, fraktionierter Kristallisation aus Aceton
kann analog eine zusÀtzliche Menge des reinen diastereomeren Hydrogentartrats
des (+)-Enantiomeren des Stereoisomers I (anti oder syn Form) gewonnen
werden.
Eine Mischung aus 7,1 g (12,9 mmol)(+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-
4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2S,3S)-hydrogentartrat (Stereoisomer I),
160 ml CHâClâ und 16,1 ml 2N NaOH/HâO wurde bei RT gerĂŒhrt bis zwei klare
Phasen entstanden waren. Die CHâClâ-Phase wurde abgetrennt und die
wĂ€Ărige dreimal mit CHâClâ extrahiert. Die CHâClâ-Anteile wurden zweimal mit
Wasser ausgewaschen, ĂŒber MgSOâ getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Den RĂŒckstand nahm man in Ethylacetat auf und setzte Ether zu,
woraufhin Kristallisat ausfiel. Das wurde abgesaugt, mit Ether ausgewaschen
und getrocknet. Man erhielt 5,17 g (ca. 100%) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-
acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I),
+18,87° (C=0,99; CHâOH), Fp. 242-43°C.
CââHââ
ClNâOâ (400,92)
berechnet:
C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,6,  H 6,4,  Cl 8,5,  N 6,7%.
berechnet:
C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,6,  H 6,4,  Cl 8,5,  N 6,7%.
In analoger Weise aus dem (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2R, 3R)-hydrogentartrat (Stereoisomer I) das
(-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)--methan ((-)-
Enantiomer des Stereoisomer I (anti oder syn Form)) hergestellt,
-18,67° (C =0,99; CHâOH), Fp. 240-41°C.
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde eine Suspension von
2,41 g (6 mmol)(+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan((+)-Enantiomer des Stereoisomer I, gemÀà Beispiel 8) in
30 ml abs. THF zu einer Mischung von 690 mg (18,2 mmol) LiAlHâ in 24 ml
abs. THF gegeben. Nach 10 Stunden RĂŒhren unter RĂŒckfluĂ wurde wie in
Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (2,3 g) wurde
aus 6,5 ml CHâCN umkristallisiert. Man erhielt 1,93 g (89,6% Ausbeute) reines
(+)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n
(Stereoisomer I (anti oder syn Form)-(+)-Enantiomer);
+18,62° (C = 1,01; CHâOH); Fp. 164-65°.
Das ÂčH-NMR-Spektrum dieser Verbindung ist in Fig. 2 wiedergegeben.
CââHââClNâOâ (358,88)
berechnet:
C 66,94, H 6,46, Cl 9,88, N 7,81%;
gefunden:
C 66,5,  H 6,5,  Cl 9,9,  N 7,8%.
berechnet:
C 66,94, H 6,46, Cl 9,88, N 7,81%;
gefunden:
C 66,5,  H 6,5,  Cl 9,9,  N 7,8%.
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben wurden im 4 mmol-MaĂstab
ausgehend von 1,60 g (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-
(1-imidazolyl)-methan((-)-Enantiomer des Stereoisomer I, gemÀà Beispiel 8
(Anhang)) in 30 ml abs. THF und 460 mg (12,1 mmol) LiAlHâ in 16 ml abs. THF
1,39 g (=96,9% Ausb.) reines (-)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-
(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I (anti oder syn Form)-(-)-Enantiomer);
-18,41° (C= 1,04; CHâOH); Fp. 165-66° hergestellt.
Zu einer Mischung aus 3,59 g (10 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I/II 3 : 2), 50 ml CHâClâ, 1,02 g
(10,1 mmol) Triethylamin und 122 mg (1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin tropfte
man in 10 Min bei 2-7°C eine Lösung von 6,3 g (30 mmol)
TrifluoressigsĂ€ureanhydrid in 20 ml CHâClâ zu, rĂŒhrte 10 Min. bei 6-7 °C und 6
Std. bei RT und lieà 16 Std. bei 4°C stehen. Danach wurde die Mischung bei
26-30°C im Vakuum eingedampft mit CHâClâ verdĂŒnnt, mit 3%iger wĂ€Ăriger
NaHCOâ und mit Wasser ausgeschĂŒttelt, ĂŒber MgSOâ getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingedampft. Der RĂŒckstand (4,4 g) wurde an einer Florisil/CHâ Clâ-
SĂ€ule (H 80 cm, â 2,4 cm) chromatographiert. Nach Elution mit 1,2 L CHâClâ
und je 500 ml CHâClâ/THF (100 : 3) und (100 : 6) wobei Nebenprodukte eluiert
wurden, eluierte man mit 500 ml (10 : 1) und 700 ml (2 : 1), wobei 1,05 g
EluatrĂŒckstand anfielen, der die Stereoisomeren II/I im VerhĂ€ltnis 56 : 44 (laut ÂčH-
NMR-Spektrum) enthielt. Weitere 600 ml CHâClâ/THF (2 : 1) ergaben 0,6 g
EluatrĂŒckstand, der aus CHâCN-Lösung Kristalle abschied. Man erhielt nach
Absaugen und Trocknen 130 mg DC reines (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy-
4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti oder syn
Form), Fp. 235-36°C.
CââHââClFâNâOâ (454,89)
berechnet:
C 58,09, H 4,88, N 6,16%;
gefunden:
C 57,8,  H 4,9,  N 6,2%.
berechnet:
C 58,09, H 4,88, N 6,16%;
gefunden:
C 57,8,  H 4,9,  N 6,2%.
Die bei der Chromatographie erhaltenen 1,05 g (56 : 44; II/I)
Stereoisomerenmischung wurden in 10 ml CHâClâ gelöst auf eine
Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 35 cm, â 2,4 cm) aufgezogen. Man eluierte
nacheinander mit 0,7 L CHâClâ, je 0,5 L CHâClâ/THF (100 : 2), (100 : 4), (100 : 6)
und (100 : 8). AnschlieĂend erhielt man nach Elution mit 1 L CHâClâ/THF (10 : 1)
160 mg EluatrĂŒckstand, der in CHâCN gelöst Kristalle abschied. Nach Absaugen
und Trocknen wurden so 110 mg reines (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 191-92 °C,
erhalten.
CââHââClFâNâOâ (454,89)
gefunden:
C 57,7, H 5,0, N 6,5%
(berechnete Werte s. o.)
gefunden:
C 57,7, H 5,0, N 6,5%
(berechnete Werte s. o.)
Bei dieser Chromatographie wurden bei fortgesetzter Elution mit THF-reicheren
Mischungen 350 mg Stereoisomerenmischung und weitere 80 mg reines
Stereoisomer I erhalten.
Eine Mischung aus 2,7 g (7,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), 4,91 g (22,5 mmol) DiÂ
tert.butyl-pyrocarbonat, 150 mg (1,23 mmol) 4-Dimethylamino-pyridin und
18 ml CHâClâ wurde 0,5 Std. bei RT und 10,5 Std. unter RĂŒckfluĂkochen
gerĂŒhrt. AnschlieĂend wurde mit 30 ml CHâClâ verdĂŒnnt, dreimal mit je 3 ml
Wasser ausgeschĂŒttelt, ĂŒber MgSOâ getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Den RĂŒckstand nahm in wenig Ether auf, woraufhin Kristallisation
erfolgte. Die kristalline Substanz stellt unumgesetzte Ausgangs-
Dihydroxyverbindung dar. Der MutterlaugenrĂŒckstand wurde mit Hexan
verrieben, wobei wiederum Kristallisation erfolgte. Diese kristalline Substanz
wurde isoliert (1,11 g) in CHâClâ/Hexan 1 : 1 gelöst und auf eine
Florisil/CHâClâ/Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 18 cm, â 1,4cm) aufgezogen. Man eluierte
mit CHâClâ/Hexan (1 : 1)1 L, (2 : 1) 0,5 L, (3 : 1)1 L und CHâClâ. Weiter wurde
dann mit CHâClâ/THF (100 : 1) 0,7 L, (100 : 2) 0,8 L ist (100 : 5) 0,8 L eluiert.
Diese THF-haltigen Eluate hinterlieĂen Substanz, die aus Hexan kristallin
erhalten wurde. Man erhielt nach Absaugen, Auswaschen mit Hexan und
Trocknen (102°) 0,97 g reines (3-Chlorphenyl)-(1-tert-butoxycarbonyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 140-41°C.
Cââ
HââClNâOâ (459,00)
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,7,  H 7,1,  Cl 7,8,  N 5,9%.
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,7,  H 7,1,  Cl 7,8,  N 5,9%.
In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurden 5,4 g (15 mmol)
(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-
Stereoisomerenmischung (I/II; 64 : 36) in die 1-tert.Butoxycarbonyloxy-
Verbindung ĂŒbergefĂŒhrt. Nach Abtrennung von nicht umgesetzter Dihydroxy-
Ausgangsverbindung (als Stereoisomerenmischung) wurden aus 2,8 g
MutterlaugenrĂŒckstand durch Mischung von n-Hexan 2,0 rohe 1-
tert.Butoxycarbonyloxy-Verbindung (als Stereoisomerenmischung) kristallin
erhalten, die analog Beispiel 12 an einer Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 20 cm,
â 1,4 cm) chromatographiert wurden. Nach Elution mit 1 L CHâClâ wurden mit
je 0,6 L CHâClâ/THF (100 : 1) und (100 : 2) 0,77 g EluatrĂŒckstand erhalten, der
nach Kristallisation aus Ether/n-Hexan 0,51 g (3-Chlorphenyl)-1-tert.Â
butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-
Stereoisomerenmischung (I/II: 77 : 23) lieferte. Bei weiterer Elution mit je 0,5 L
CHâClâ/THF (100 : 4), (100 : 5) und (100 : 7) wurden 0,7 g EluatrĂŒckstand
erhalten, der aus Ether/n-Hexan 0,25 g reines, kristallines (3-Chlorphenyl)-(1-
tert.-butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-
(Stereoisomer I), Fp. 175-76°C (Zers.) ergab.
Cââ
HââClNâOâ (459,00)
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,5,  H 7,1,  Cl 7,3,  N 5,7%.
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,5,  H 7,1,  Cl 7,3,  N 5,7%.
Zu einer Lösung von 2,4 g (12,4 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 35 ml abs.
Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 10 ml (14,8 mmol) einer 1,48
molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -
70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 3,1 g
(12 mmol) 1-Benzyloxy-4-adamantanon in 30 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu.
AnschlieĂend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C nach, lieĂ die
Reaktionsmischung in ca. 2 Stunden auf Zimmertemperatur aufwÀrmen,
versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 2-10°C mit 200 ml Wasser, rĂŒhrte die
Mischung 45 Min. bei 6-10°C nach, trennte die Phasen und extrahierte die
wĂ€Ărige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen
wurden mit ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vak.
eingedampft. Den RĂŒckstand kochte man mit ca. 12 ml CHâClâ am RĂŒckfluĂ,
wobei sich Kristallisat bildete. Nach 8 Stunden Stehen im Eisbad wurde
abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und 8 Stunden im Vak. (4-7 mb) bei
113°C getrocknet. Man erhielt 2,86 g (=53,1% Ausbeute) reines (3-
Chlorphenyl)-(1-benzyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-meth-an
(Stereoisomer II), Fp. 218-19°.
CââHââClNâOâ (449,00)
berechnet:
C 72,22, H 6,51, Cl 7,90, N 6,24;
gefunden:
C 72,4,  H 6,4,  Cl 8,2,  N 5,9%.
berechnet:
C 72,22, H 6,51, Cl 7,90, N 6,24;
gefunden:
C 72,4,  H 6,4,  Cl 8,2,  N 5,9%.
Der MutterlaugenrĂŒckstand (2,7 g) wurde analog wie in Beispiel 2 beschrieben
an einer Kieselgel S/CHâClâ/Hexan 2 : 1-SĂ€ule (H 42 cm; â 2,6 cm)
chromatographiert. Dabei wurden nach 3,5 L Voreluat mit 400 ml
CHâClâ/CâHâ
OH (100 : 2,5)1,05 g Stereoisomerenmischung (I/II: 56 : 44) und mit
100 ml Eluat 0,24 g Stereoisomerenmischung (I/II: 84 : 16) erhalten.
Zu einer Lösung von 1,94 g (10,1 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 30 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 7,6 ml (11,5 mmol) einer 1,52
molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -
70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 2,52 g
(10 mmol) 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-adamantanon in 30 ml abs.
Tetrahydrofuran (THF) zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C
nach, lieĂ die Reaktionsmischung in ca. 2 Stunden auf Zimmertemperatur
aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 0°C mit 9 ml N HCl und 100 ml
Wasser, stellte mit N HCl auf pH 8 ein, trennte die Phasen und extrahierte die
wĂ€Ărige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen
wurden mit ca. 10 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Der ExtraktrĂŒckstand (4,73 g) wurde in CHâClâ/n-Hexan
1 : 1 gelöst auf eine Florisil/CHâClâ/Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 51 cm; â 2,6 cm)
aufgezogen. Die Elution erfolgte nacheinander mit CHâClâ/Hexan (1 : 1) (1,3 L);
(2 : 1) (1L); (3 : 1)(1 L); CHâClâ (1 L); CHâClâ/THF (100 : 1) (0,5 L); (100 : 2)
(0,5 L); (100 : 4) (0,9 L) wobei ca. 1,1 g Nebenprodukte und Ausgangsstoffe
eluiert wurden. Bei weiterer Elution mit 0,8 L CHâClâ/THF (100 : 7,5), 1,2 L
(100 : 8) und 1 L (10 : 1) wurden 2,3 g nicht reine Stereoisomerenmischung des
gesuchten Produkts als EluatrĂŒckstand erhalten. Dieser wurde aus Ether/n-
Hexan kristallin erhalten. Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum wurden
1,32 g (= 29,8% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-4-hydroxy-4-adamantly)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II),
Fp. 164-65°C, erhalten.
Cââ
HââClNâOâ (443,00)
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7,  H 7,0,  Cl 8,2,  N 6,3%.
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7,  H 7,0,  Cl 8,2,  N 6,3%.
Weitere Elution mit 0,8 L CHâClâ/THF (5 : 1) und 1 L THF lieferte 1,41 g
EluatrĂŒckstand, der eine Stereoisomerenmischung (I/II â 7 : 3) darstellte und aus
Ether/n-Hexan kristallin erhalten wurde. Nach Trocknen lagen 1,07 g Kristallisat
vor, das aus CHâCN umkristallisiert wurde und dabei nach Absaugen,
Auswaschen mit Ether und Trocknen im Vakuum (4-8 mb) 0,45 g (=10,2%
Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-hydroxy-4-
adamantyl-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 198-99°C lieferte.
Cââ
HââClNâOâ (443,00)
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7,  H 7,1,  Cl 8,1,  N 6,7%.
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7,  H 7,1,  Cl 8,1,  N 6,7%.
Zu einer Lösung von 4,27 g (22 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 80 ml abs.
Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 15 ml (22,5 mmol) einer 1,5 molaren
Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C
nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Minuten eine Lösung von 4,78 g (20
mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 60 ml abs. Tetrahydrofuran (THF)
zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C nach und lieĂ die
Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur aufwÀrmen. Danach
wurde auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 12 ml 2N HCl und 230 ml
Wasser zugetropft, mit N HCl auf pH 6-7 eingestellt und 1 Std. unter EiskĂŒhlung
nachgerĂŒhrt. Nach Trennung der Phasen wurde die wĂ€Ărige mehrmals mit
CHâClâ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit wenig
Wasser aus, trocknete sie ĂŒber MgSOâ und dampfte nach Filtration im Vakuum
ein. Der RĂŒckstand (9,6 g ĂL) wurde in Ether konzentriert gelöst und mit reinem
kristallinen Stereoisomeren II (erhalten durch mehrfache frakt. Umkristallisation)
geimpft. Die auskrist. Substanz wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Dabei fielen 0,7 g (8,1% Ausb.) reines Stereoisomer II der gesuchten
Verbindung an. Der MutterlaugenrĂŒckstand (8,9 g) wurde in 15 ml CHâClâ
gelöst auf eine Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 70 cm; â 2,6 cm) aufgezogen und
analog der in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Weise
chromatographiert. Nach 0,6 L CHâClâ-Eluat wurden mit 0,3 L CHâClâ 0,54 g
eluiert, die aus Ether 0,40 g reines Stereoisomer II ergaben. Analog
aufgearbeitet (Kristallisation aus Ether, Absaugen, Trocknen) lieferten 0,3 L
CHâClâ/THF (100 : 2) 0,62 g Stereoisomer II/I: 96 : 4; 0,6 L 1,39 g (II/I: 93 : 7);
0,3 L 0,25 g (II/I:86 : 14); 0,3 L 0,10 g (II/I:76 : 24). Dann wurden mit 0,3 L
(100 : 5) 80 mg reines Stereoisomer I erhalten.
Die MutterlaugenrĂŒckstĂ€nde der Kristallisationen der Einzelfraktionen wurden
zusammengefaĂt und nochmals aus Ether kristallisiert. Dabei erhielt man 0,91 g
(I/II: 92 : 8). Dieses angereicherte Stereoisomer I wurde aus CHâCN
umkristallisiert wobei 0,60 g reines Stereoisomer I erhalten wurden.
Durch weitere fraktionierte Kristallisation wechselweise aus Ether und dann aus
CHâCN entsprechender Mutterlaugenanteile wurden weitere 0,19 g
Stereoisomer I erhalten.
Weitere Umkristallisation der ĂŒber 90%igen Stereoisomer II-Anteile aus CHâCN
lieferten weitere 1,08 g reines Stereoisomer II.
Die Zusammensetzung der Stereoisomerenmischungen bzw. die Reinheit der
Stereoisomeren I und II wurde aus den 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektren
(aufgenommen in CDClâ mit TMS als internem Standard) ermittelt. Das Signal
des zum Phenyl- und Imidazol-Rest α-stÀndigen Protons liegt beim Stereoisomer
I um 0,125 ppm hochfeldverschoben (0,125 ÎŽ niedriger) als das des
Stereoisomers II. AuĂerdem kann zu dieser Ermittlung das jeweilige Signal der
Trimethylsilylgruppe (liegt nahe bei TMS =0) herangezogen werden. Dieses
Signal liegt bei dem Stereoisomer I 0,065 ppm dichter an (TMS =0) gegenĂŒber
dem des Stereoisomers II.
Insgesamt wurden 0,87 g (10,1% Ausb.) reines (3-Chlorphenyl)-(1-
trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-Stere-oisomer I,
Fp. 139-140°C.
CââHââClNâOâSi (431,06)
berechnet:
C 64,09, H 7,25, Cl 8,23, N 6,50%;
gefunden:
C 64,5,  H 7,2,  Cl 8,2,  N 6,2%
berechnet:
C 64,09, H 7,25, Cl 8,23, N 6,50%;
gefunden:
C 64,5,  H 7,2,  Cl 8,2,  N 6,2%
und 2,18 g (= 25,3% Ausb.) reines Stereoisomer II, Fp. 178-79°C,
gefunden: C 63,7, H 7,3, Cl 8,4, N 6,4%, erhalten. Daneben fielen
LaugenrĂŒckstĂ€nde in Form von Stereoisomerenmischungen an.
Unter Nâ-Abdeckung wurden zu einer Suspension von 1795 mg (5 mmol) (3-
Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomere
I/II: 64/36) und 22 mg (0,18 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 10 ml
abs. THF bei RT 2,0 g (2,33 ml, 18,4 mmol) Trimethylchlorsilan zugetropft.
Man rĂŒhrte 30 Min. bei RT nach, tropfte bei RT in 30 Min. eine Lösung von 763
mg (1,04 ml; 7,6 mmol) Triethylamin in 2 ml abs. THF zu und rĂŒhrte 3 Std.
unter RĂŒckfluĂkochen. Nach AbkĂŒhlung auf RT wurde mit 50 ml Ether verdĂŒnnt
und vom ausgefallenen Salz abgesaugt. Das Filtrat wurde im Vakuum
eingedampft. Der anfallende RĂŒckstand wurde in 40 ml CHâClâ gelöst und diese
Lösung wurde mit 25 ml wĂ€Ăriger NaHCOâ-Lsg. und diese dann zweimal mit
CHâClâ ausgeschĂŒttelt. Die vereinigten CHâClâ-Extrakte wurden zweimal mit
wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der verbleibende RĂŒckstand (2,1 g, Harzschaum) wurde gelöst in 10 ml CHâClâ
auf eine Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 20 cm; â 1,8 cm) aufgezogen. Die Elution
erfolgte mit CHâClâ. Mit 0,8 L wurden 1,64 g EluatrĂŒckstand erhalten, der mit
Hexan vermischt kristallisierte. Nach Absaugen und Trocknen (6-7 mb) erhielt
man 1,45 g (= 67,3% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomerenmischung
I/II:57 : 43), Fp. 140-42°C.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurden 1795 mg (5 mmol)
(+)-(3-Chlormethyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n
(Stereoisomer I) in THF mit DMAP und ClSi(CHâ)â umgesetzt. Nach VerdĂŒnnen
der abgekĂŒhlten Reaktionsmischung mit 60 ml Ether wurde nacheinander mit
25 ml wĂ€Ăriger NaHCOâ-Lsg. und dreimal mit wenig Wasser ausgeschĂŒttelt.
Nach Trocknen ĂŒber MgSOâ, Filtrieren und Eindampfen hinterblieben aus der
Ether-Lsg. 2,19 g RĂŒckstand. Dieser wurde aus Ether/n-Hexan kristallin erhalten.
Nach dem Absaugen und Trocknen (5-7 mb) erhielt man 2,02 g (= 93,5%
Ausbeute) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 151-52°C,
+15,5° (C = 0,995; CHâOH).
CââHââCLNâOâSi (431,06)
berechnet:
C 64,09, H 7,25, N 6,50%;
gefunden:
C 65,0,  H 7,6,  N 6,4%.
berechnet:
C 64,09, H 7,25, N 6,50%;
gefunden:
C 65,0,  H 7,6,  N 6,4%.
Zu einer Lösung von 6,3 g (30,5 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-4- bzw. 5-methylÂ
imidazol in 90 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 23 ml
(35,4 mmol) einer 1,54 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft.
Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min.
eine Lösung von 7,2 g (30,2 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 90 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70 °C
und 60 Min. bei -40°C nach und lieà die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden
auf Zimmertemperatur aufwÀrmen. Danach wurde die Reaktionsmischung auf
< -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 18 ml 2 N HCl und 345 ml Wasser
zugetropft, in 15 Min. auf 0° angewĂ€rmt, die organische Phase mit CHâClâ
verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€Ărige wurde dreimal mit CHâClâ
extrahiert. Die vereinigten CHâClâ-Extrakte wurden mit wenig Wasser
ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wonach 10,2 g
RĂŒckstand (ĂL) verblieben. Diesen löste man in 18 ml CHâCN wonach
kristalliner Niederschlag ausfiel. Diesen saugte man nach 2 Tagen ab. Erhalten
wurden 3,1 g Kristallisat, das in 40 ml THF siedend gelöst wurde. Diese Lösung
wurde im Vakuum eingeengt, wobei Harzschaum zurĂŒckblieb, der in 20 ml
CHâClâ gelöst auf eine Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 60 cm; â 2,2 cm) aufgezogen
wurde. Eluiert wurde mit CHâClâ (0,8 L) und dann mit CHâClâ/THF-Mischungen
steigenden THF-Gehalts, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit 0,5 L (100 : 2),
0,4 L (100 : 3), 1,2 L (100 : 4), 0,4 L (100 : 5) und 0,4 L (100 : 6) nach Eindampfen
1,93 g EluatrĂŒckstand, der in CHâCN gelöst kristalline Substanz ausschied.
Nach Absaugen, Trocknen im Vakuum und Nachkristallisation aus der
Mutterlauge wurden insgesamt 1,36 g laut DC und ÂčH-NMR-Spektrum reine
Verbindung erhalten, die sich als reines (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(4-methyl-1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II),
Fp. 226-27°C, erwies.
CââHââClNâOâSi (445,09)
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,5,  H 7,3,  CL 8,4,  N 6,3%.
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,5,  H 7,3,  CL 8,4,  N 6,3%.
Weitere Elution mit 0,4 L CHâClâ/THF (100 : 7) und 0,4 L (100 : 8) ergab nach
analoger Bearbeitung des EluatrĂŒckstands (Kristallisation aus CHâCN) 0,24 g
einer Mischung der 4-Methyl- und der 5-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung
(Stereoisomere II). Weitere Elution mit 0,4 L (10 : 1), 0,4 L (10 : 1,5), 1 L (10 : 2)
und 0,5 L (2 : 1) lieferte nach dem Eindampfen 1,0 g EluatrĂŒckstand, aus dem
durch Kristallisation aus CHâCN und Nachkristallisation aus der Mutterlauge
nach Absaugen und Trocknen im Vakuum 0,73 g einer laut DC und ÂčH-NMR-
Spektrum reinen Verbindung erhalten wurden, die sich als reines (3-
Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(5-methyl-1--
imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 251-52°C, erwiesen.
CââHââClNâOâSi (445.09)
gefunden:
C 64,7 H 7,4 Cl 8,1 N 6,3%
gefunden:
C 64,7 H 7,4 Cl 8,1 N 6,3%
Die beiden im Imidazol-Rest strukturisomeren (4- oder 5-Methyl-1-imidazolyl)-
Verbindungen, jeweils als Stereoisomere II, unterschieden sich in der Lage aller
charakteristischen Singuletts im 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (aufgenommen in
(CDâ)âSO mit TMS als internem Standard); und zwar liegen die Signale
(Singuletts) von 5-CHâ, 4-OH und H in 2-Stellung des Imidazols deutlich
tieffeldverschoben und die von H in 4-Stellung des Imidazols und dem α-H (zu
Phenyl- und Imidazol-Rest) betrÀchtlich hochfeldverschoben bei der 5-Methyl-1-
imidazolyl-Verbindung gegenĂŒber den entsprechenden Signalen der isomeren
4-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung.
Die bei der Aufarbeitung nach dem Abtrennen des ersten Kristallisats, von 3,1 g
vorwiegend Stereoisomer II, angefallene Mutterlauge ergab nach dem
Eindampfen 6 g öligen RĂŒckstand, der in 15 ml CHâClâ gelöst auf eine
Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 42 cm; â 2,8 cm) aufgezogen wurde. Die Elution
erfolgte analog dem Vorgehen wie bei der voranstehenden Chromatographie in
diesem Beispiel. Mit 0,4 L CHâClâ wurden ca. 3,6 g nicht umgesetztes
1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon eluiert. Nach Elution von Verunreinigungen,
incl. 1-Hydroxy-2-adamantanon, wurden mit 0,4 L CHâClâ/THF (100 : 5) 0,26 g
Produkt isoliert, das Stereoisomerenmischung der 4-Methyl-1-imidazolyl-
Verbindung darstellt. Mit 0,8 L (100 : 6) wurden 0,27 g EluatrĂŒckstand erhalten,
der aus Ether 0,17 g Stereoisomerenmischung I/II:93 : 7 der 4-Methyl-Verb.
ergab. Bei weiterer Elution mit 0,6 L (100 : 6), 0,4 L (100 : 7) und 0,4 L (10 : 1)
erhielt man 0,72 g Produkt, das eine Mischung von 4-Methyl mit 5-Methyl-
Verbindung des Stereoisomers I darstellt. Aus diesen Anteilen wurden durch
fraktionierte Kristallisation aus CHâCN 0,20 g laut DC und ÂčH-NMR reines (3-
Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(4-methyl-1--
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 208-09°C, erhalten.
CââHââClNâOâSi (445,09)
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,4,  H 7,4,  Cl 8,1,  N 6,3%.
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,4,  H 7,4,  Cl 8,1,  N 6,3%.
Daneben wurden bei der fraktionierten Kristallisation aus CHâCN 0,23 g
Gemisch aus (5-Methyl-1-imidazolyl)- und (4-Methyl-1-imidazolyl)-Verbindung
(57 : 43) jeweils als Stereoisomer I erhalten.
Auch bei den Stereoisomeren I unterscheiden sich die (4-Methyl- bzw. die 5-
Methyl-1-imidazolyl)-Verbindung in der Lage charakteristischer Singuletts im 100
MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (aufgenommen in CDClâ mit TMS als internem
Standard); und zwar liegt das Signal des H in 2-Stellung des Imidazol-Restes
betrĂ€chtlich tieffeldverschoben und die Signale von 5-CHâ und dem H in 4-
Stellung des Imidazol-Restes deutlich hochfeldverschoben bei der 5-Methyl-1-
imidazolyl-Verbindung gegenĂŒber den entsprechenden Signalen der isomeren
4-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung.
Zu einer Lösung von 2,12 g (12 mmol) 1-(3-Fluorbenzyl)-imidazol und 1,41 g
(12 mmol) Tetramethylethylendiamin in 40 ml abs. THF wurden bei -70°C 18,5
ml (28,3 mmol) 1,53 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft.
Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min.
eine Lösung von 2,9 g (12 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 30 ml
abs. THF zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C, 30 Min. bei
-70° bis -40°C, 30 Min. bei -40°C nach und lieà in ca. 3 Std. die
Reaktionsmischung auf RT aufwÀrmen. Danach wurde die Reaktionsmischung
auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 25 ml 2 N HCl und 100 ml Wasser
zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewÀrmt, die organische Phase mit
CHâClâ verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€Ărige extrahierte man
dreimal mit CHâClâ. Die vereinigten CHâClâ-Extrakte wurden wie in Beispiel 19
beschrieben weiter aufgearbeitet. Die erhaltenen 5 g ExtraktrĂŒckstand wurden,
gelöst in 10 ml CHâClâ, auf eine Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 61 cm; â 2 cm)
aufgezogen. Eluiert wurde mit 0,5 L CHâClâ und dann mit CHâClâ/THF-
Mischungen mit steigendem THF-Gehalt, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit
je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 4) nach dem Einengen 1,63 g EluatrĂŒckstand
(Stereoisomer II < I), der aus Ether Kristallisat abschied (0,96 g). Die Substanz
(Stereoisomere II/I; âŒ86 : 14) wurde aus CHâCN zweimal umkristallisiert,
wonach 0,44 g laut DC und ÂčH-NMR reines (3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-
4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 174-75°C,
erhalten wurden.
CââHââFNâOâSi (414,61)
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,5,  H 7,4,  F 4,6,  N 6,9%.
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,5,  H 7,4,  F 4,6,  N 6,9%.
Bei weiterer Elution mit 0,3 L (100 : 4) und 0,6 L (100 : 5) erhielt man nach dem
Einengen 0,86 g EluatrĂŒckstand (Stereoisomer I<II), der aus etherischer Lösung
Kristallisat abschied (0,28 g). Diese Substanz (Stereoisomer I/II: 73 : 27) wurde
aus CHâCN zweimal umkristallisiert, wonach 0,11 g laut DC und ÂčH-NMR reines
(3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)Â
methan (Stereoisomer I), Fp. 190-91°C, erhalten wurden.
CââHââ FNâOâSi (414,61)
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,4,  H 7,6,  F 4,6,  N 6,7%.
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,4,  H 7,6,  F 4,6,  N 6,7%.
Daneben fielen im Zuge der Umkristallisation LaugenrĂŒckstĂ€nde in Form von
Stereoisomerenmischungen an.
Zu einer Lösung von 3,45 g (20 mmol) 1-(3-Methylbenzyl)-imidazol und 2,35 g
(20 mmol) Tetramethylethylendiamin in 75 ml abs. THF wurden bei -70°C 30
ml (46,2 mmol) 1,54 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft.
Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min.
eine Lösung von 4,78 g (20 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 63 ml
abs. THF zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 30 Min. bei ca. -70°C, 30 Min bei
-70 bis -40°C, 30 Min. bei -40°C nach und lieà in ca. 2 Std. die
Reaktionsmischung auf RT aufwÀrmen. Danach wurde die Reaktionsmischung
auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 42,5 ml 2 N HCL und 250 ml Wasser
zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewÀrmt, die organische Phase mit
CHâClâ verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€Ărige extrahierte man
dreimal mit CHâClâ. Die vereinigten CHâClâ-Extrakte wurden wie in Beispiel 19
beschrieben weiter aufgearbeitet. Der angefallene ExtraktrĂŒckstand (7,4 g)
wurde in 25 ml Ether gelöst, wonach Kristallabscheidung eintrat. Nach
Absaugen und Trocknen wurden 0,18 g Kristallisat erhalten, das sich laut DC
und ÂčH-NMR als reines 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 165-66°C erwies.
CââHââNâOâSi (410,64)
berechnet:
C 70,20, H 8,35, N 6,82%;
gefunden:
C 69,8,  H 8,2,  N 6,6%.
berechnet:
C 70,20, H 8,35, N 6,82%;
gefunden:
C 69,8,  H 8,2,  N 6,6%.
Das angefallene Filtrat (Mutterlauge) wurde im Vakuum eingedampft und der
verbliebene RĂŒckstand (7,1 g) wurde, gelöst in 15 ml CHâClâ, auf eine
Florisil/CHâClâ-SĂ€ule (H 73 cm, â 2,9 cm) aufgezogen. Eluiert wurde mit 0,5 L
CHâClâ und dann mit CHâClâ/THF-Mischungen mit steigendem THF-Gehalt,
beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit je 1 L CHâClâ, CHâClâ/THF (100 : 1),
(100 : 2) und (100 : 3) 2,7 g EluatrĂŒckstand, der nur Nebenprodukte enthielt.
Danach wurden mit 1,5 L (100 : 3) 0,73 g Stereoisomerenmischung (II<I)
erhalten, die aus Ether/Hexan kristallin erhalten wurde. Man erhielt nach
Absaugen und Trocknen 0,29 g II/I:7 : 3. Mit 1.5 L (100 : 4) erhielt man 1,44g
EluatrĂŒckstand (IIâI), der analog bearbeitet 0,97 g Kristallisat (I/II:55/45)
lieferte. Dieses Produkt wurde aus Ether umkristallisiert und ergab 0,18 g reines
Stereoisomer I.
Die Mutterlauge aus dieser Umkristallisation wurde mit den 0,29 g (II/I:7 : 3)
kombiniert und nach Verdampfen des Ethers aus Diisopropylether
umkristallisiert. Dabei fielen 0,66 g (II/I:63 : 37) an. Dieses Produkt ergab bei der
Umkristallisation aus CHâCN primĂ€r ein Kristallisat, das nach Isolierung 0,37 g
(II/I:66 : 34) lieferte. Aus der Mutterlauge wurde nach Einengen weiteres
Kristallisat erhalten, das nach dem Trocknen 35 mg wog und laut DC und
ÂčH-NMR 98%iges 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer II) darstellt.
In analoger Weise wie beschrieben können die erhaltenen
Stereoisomerenmischungen sÀulenchromatographisch weiter aufgetrennt
werden. Die Stereoisomeren I und II unterscheiden sich in den Signalen
(Singuletts) des zum Phenyl- und Imidazol-Rest α-stÀndigen Protons und der
Trimethylsilyl-Gruppe im 100 MHz-Âč H-NMR-Spektrum (aufgenommen in CDClâ
mit TMS als internem Standard), und zwar liegt das Singulett des zum
Phenylrest α-stÀndigen H bei dem Stereoisomeren II im 0,12 ppm (Ύ) bei tieferen
Feld gegenĂŒber dem entsprechenden Signal des Stereoisomeren I und das Signal
der Protonen der Trimethylsilyl-Gruppe beim Stereoisomeren II um 0,072 ppm
(ÎŽ) nach tieferem Feld verschoben gegenĂŒber dem entsprechenden Signal des
Stereoisomeren I.
Einer Mischung aus 647 mg (1,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), 20 ml THF und
0,3 ml Wasser wurden bei RT 0,28 ml 5,7 molare HCl/Ether-Lösung zugesetzt.
Dabei entstand eine Lösung, aus der nach einigen Min. Kristallisat ausfiel. Nach
1 Std. RĂŒhren bei RT wurde abgesaugt, der Feststoff mit Ether ausgewaschen
und bei 100°C, 4-6 mb getrocknet. Man erhielt 0,57 g (96,1% Ausbeute)
(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydro-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hydr-ochlorid
(Stereoisomer II), Fp. 292-93°C.
CââHââClâNâOâ (395,34)
berechnet:
C 60,76, H 6,12, Cl 17,94, Clâ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,5,  H 6,2,  Cl 17,9,  Clâ 8,9,  N 6,9%.
berechnet:
C 60,76, H 6,12, Cl 17,94, Clâ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,5,  H 6,2,  Cl 17,9,  Clâ 8,9,  N 6,9%.
Zu einer Lösung von 3,7 g (21 mmol) 1-(3-Fluorbenzyl)-imidazol und 2,33 g
(20 mmol) Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in 60 ml abs. THF wurden bei
-70°C 29 ml (43,8 mmol) 1,51 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan
zugetropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in
ca. 30 Min. eine Lösung von 5.04 g (20 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-
adamantanon in 50 ml abs. THF zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 30 min. bei ca.
-60°, 40 Min. bei -60°C bis -40°C, 2 Std. von -40°C bis RT und 1 Std. bei RT
nach. Danach wurde die Reaktionsmischung auf < - 40°C gekĂŒhlt, eine
Mischung von 30 ml 2N HCL und 100 ml Wasser zugetropft, in ca. 20 Min. auf
2-8°C angewĂ€rmt, die organische Phase mit CHâClâ verdĂŒnnt und dann die
Phasen getrennt. Die wĂ€Ărige extrahierte man dreimal mit CHâClâ. Die
vereinigten CHâClâ-Extrakte wurden wie in Beispiel 19 beschrieben weiter
aufgearbeitet. Der verbliebene RĂŒckstand (10,1 g) wurde in CHâCN gelöst,
wonach Kristallabscheidung eintrat. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit
CHâCN und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,2 g und nach
Einengen der Mutterlauge und erneutes Kristallisieren aus Ether mit analoger
Aufarbeitung weitere 0,2 g (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan als praktisch reines Stereoisomer II.
Der danach verbliebene MutterlaugenrĂŒckstand (6,9 g) wurde, gelöst in 15 ml
CHâCLâ, auf eine Florisil/CHâCLâ-SĂ€ule (H43 cm; â 2,6 cm) aufgezogen. Die
Elution erfolgte analog dem Vorgehen wie in den Beispielen 19, 20 und 21
beschrieben mit CHâClâ und CHâCLâ/THF-Mischungen mit steigendem THF-
Gehalt. Nach Elution mit je 0,5 L CHâCLâ und CHâCLâ/THF (100 : 1) wurden mit
je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 4)1,1 g EluatrĂŒckstand erhalten, der aus
Ether kristallisierte. Nach Isolierung und Trocknung wurden 0,43 g reines
Stereoisomer II erhalten. Weitere Elution mit je 0,3 L (100 : 4), (100 : 5), (100 : 6),
(100 : 7) und (100 : 9) ergab 1,2 g EluatrĂŒckstand, aus dem mit Ether 0,60 g
kristalline Stereoisomerenmischung (I/II: ca. 3 : 2) erhalten wurden. Weitere
Elution mit je 0,3 L (10 : 1), (100 : 12) und (10 : 1,5) lieferte nach analoger
Bearbeitung 0,24 g I/II: âŒ3 : 1. Mit 0,3 L (10 : 2) erhielt man nach Kristallisation
des EluatrĂŒckst. (0,63 g) aus Ether 0,41 g Stereoisomerenmischung (I/II:83 : 17).
Diese Substanz wurde dreimal nacheinander aus CHâCN umkristallisiert, wonach
0,25 g reines (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 192-93°C, erhalten
wurden.
Cââ
HââFNâOâ (426,54)
berechnet:
C 70,40, H 7,33, N 6,57%;
gefunden:
C 70,5,  H 7,4,  N 6,8%.
berechnet:
C 70,40, H 7,33, N 6,57%;
gefunden:
C 70,5,  H 7,4,  N 6,8%.
Durch Kombination von LaugenrĂŒckstĂ€nden Ă€hnlicher
Stereoisomerenzusammensetzung (I<II) und mehrfacher Kristallisation bzw.
Umkristallisation aus CHâCN wurden weitere 0,12 g reines Stereoisomer I
erhalten.
Die Stereoisomerenmischungen I/II âŒ3 : 2 (wie oben erhalten) werden zur
weiteren Anreicherung von Stereoisomer I zweckmĂ€Ăig erneut
chromatographiert (analog wie oben beschrieben) und ab einem VerhÀltnis
I/II:3 : 1 durch Umkristallisation aus CHâCN in reines Stereoisomer I ĂŒbergefĂŒhrt.
Der anfangs durch direkte Auskristallisation (vor der Chromatographie)erhaltene
Anteil (2,40 g) von nahezu reinem Stereoisomer II und der am Anfang der
Chromatographie erhaltene Anteil (0,43 g) reines Stereoisomer II ergaben nach
Umkristallisation aus CHâCN 2,48 g reines (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-
yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II),
Fp. 209-10°C.
Cââ
HââFNâOâ (426,54)
berechnet:
C 70,40, H 7,33, F 4,45, N 6,57%;
gefunden:
C 69,6,  H 7,2,  F 4,5,  N 7,0%.
berechnet:
C 70,40, H 7,33, F 4,45, N 6,57%;
gefunden:
C 69,6,  H 7,2,  F 4,5,  N 7,0%.
Die Unterscheidung und quantitative Zuordnung der Stereoisomeren I und II
erfolgte mittels der 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektren (aufgenommen in (CDâ)âSO mit
TMS als internem Standard) anhand der Signale des Protons der 4-OH-Gruppe
(hier liegt beim Stereoisomer I das Signal bei tieferem Feld) und des H in
2-Stellung des Imidazol-Restes (hier liegt das Signal des Stereoisomers II bei
tieferem Feld).
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben wurden 1,73 g (10 mmol) 1-(3-
Methylbenzyl)-imidazol und 1,2 g TMEDA in 30 ml THF mit 23 mmol n-
Butyllithium/Hexan und 2,52 g (10 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-
adamantanon in 30 ml THF umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel
23 beschrieben. Der CHâClâ-ExtraktrĂŒckstand (4,7 g) wurde an einer
Florisil/Hexan/CHâCLâ(3 : 1)-SĂ€ule (H50 cm; â 2,6 cm) analog der Arbeitsweise
wie in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 chromatographiert. Begonnen wurde
die Elution mit Hexan/CHâClâ-Mischungen mit steigendem CHâClâ-Gehalt, wobei
mit insgesamt 7 L Eluat, bis zu n-Hexan/CHâClâ(1 : 3), und danach mit 0,5 L
CHâClâ keine gesuchte Substanz eluiert wurde. Danach wurde, wie in den
Beispielen 19, 20, 21 und 23 beschrieben, mit CHâCLâ/THF-Mischungen eluiert,
wobei mit (100 : 7,5) und (10 : 1) 0,7 g EluatrĂŒckstand anfielen, aus dem durch
Kristallisation mit Ether/n-Hexan 0,31 g reines 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2-
yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp, 161-62°C,
erhalten wurden.
CââHââNâOâ (422,57)
berechnet:
C 73,90, H 8,11, N 6,63%;
gefunden:
C 73,9,  H 8,1,  N 6,7%.
berechnet:
C 73,90, H 8,11, N 6,63%;
gefunden:
C 73,9,  H 8,1,  N 6,7%.
Nach Elution von Stereoisomerenmischungen (0,21 g II/I: 88 : 12 und 0,60 g
II/I:55 : 45) fielen mit 1,5 L reinem THF als Elutionsmittel 0,72 g EluatrĂŒckstand
an, aus dem durch Kristallisation mit Hexan/Ether 0,39 g
Stereoisomerenmischung I/II:9 : 1 erhalten wurden. Bei der Umkristallisation aus
2 ml CHâCN erhielt man nach dem Absaugen und Trocknen (100°C, 4-7 mb)
62 mg reines 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti- oder syn-Form), Fp. 191-92° (Zers.).
CââHââNâOâ (422,57),
gefunden:
C 73,6 H 8,2 N 6,4%
(berechnet s. o.)
gefunden:
C 73,6 H 8,2 N 6,4%
(berechnet s. o.)
Die Untersuchung und quantitative Zuordnung der Stereoisomeren I und II
erfolgte anhand der 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektren (in CDClâ mit TMS als int.
Standard), und zwar liegt das Signal des zum Phenylrest α-stÀndigen H bei dem
Stereoisomer II bei tieferem Feld (0,125 ppm) gegenĂŒber dem entsprechenden
Signal des Stereoisomers I.
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben wurden 20 mmol 1-Benzyl-imidazol und
2,4 g (20,6 mmol) TMEDA in 60 ml THF mit 46 mmol n-Butyllithium/Hexan und
5,04 g (20 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-adamantanon in 50 ml THF
umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 23 beschrieben. Der
CHâClâ-ExtraktrĂŒckstand (8,4 g) wurde in siedendem CHâCN gelöst und der
entstandenen Lösung wurden wĂ€hrend des AbkĂŒhlens auf RT und des Stehens
bei RT kleine Mengen Ether zugefĂŒgt. Dabei fiel Kristallisat aus. Nach dem
Absaugen, Auswaschen und Trocknen erhielt man 2,22 g
Stereoisomerenmischung (II/I:87 : 13). Diese Substanz wurde zweimal
hintereinander aus CHâCN umkristallisiert. Man erhielt nach dem Trocknen 1,58
g reines Phenyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydrnxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 233-34°C.
Cââ
HââNâOâ (408,55)
berechnet:
C 73,50, H 7,90, N 6,86%;
gefunden:
C 71,9,  H 7,8,  N 6,9%.
berechnet:
C 73,50, H 7,90, N 6,86%;
gefunden:
C 71,9,  H 7,8,  N 6,9%.
Bei Nachkristallisationen der LaugenrĂŒckstĂ€nde wurden weitere 0,21 g reines
Stereoisomer II und 0,35 g Stereoisomerenmischung I/II:64 : 36 erhalten.
Analog der in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 beschriebenen Arbeitsweise
wurde der RĂŒckstand der ersten Mutterlauge an Florisil/CHâClâ/n-Hexan (1 : 1)
chromatographiert. Dabei wurden weitere 0,23 g reines Stereoisomer II und
0,9 g Stereoisomerenmischung (I/II âŒ1 : 1) erhalten.
Zu der Lösung von 2 g (11,6 mmol) 1-(3-Methyl-benzyl)-imidazol und 1,17 g
(10 mmol) TMEDA in 35 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C
15 ml (23 mmol) einer 1,54 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan
getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca.
20 Min. eine Lösung von 2,56 g (10 mmol) 1-Benzyloxy-4-adamantanon in 30
ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. AnschlieĂend rĂŒhrte man 15 Min. Bei ca.
-70°C nach, lieà die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur
aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 2-10°C mit 200 ml Wasser, rĂŒhrte
die Mischung 30 Min. bei ca. 6-10°C nach, trennte die Phasen und extrahierte
die wĂ€Ărige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen
wurden mit ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Der verbliebene RĂŒckstand (4,7 g) wurde in Ether gelöst.
Nach Anreiben setzte Kristallabscheidung ein. Nach Absaugen und Trocknen
erhielt man 1,44 g (=33,6% Ausbeute) reines 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4-hydroxy-
4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 197-98°C.
CââHââNâOâ (428,58)
berechnet:
C 78,47, H 7,53, N 6,54%;
gefunden:
C 78,2,  H 7,5,  N 6,6%.
berechnet:
C 78,47, H 7,53, N 6,54%;
gefunden:
C 78,2,  H 7,5,  N 6,6%.
Der RĂŒckstand der Mutterlauge (2,9 g) nach dieser Kristallisation wurde an einer
Kieselgel S/CHâCLâ-SĂ€ule (H 44 cm, â 2,6 cm) gemÀà der in den Beispielen 2
und 14 beschriebenen Arbeitsweise chromatographiert. Dabei wurden nach
3,7 L Voreluat mit 0,2 L CHâCLâ/CâHâ
OH (100 : 1,6) und je 0,5 L (100 : 2),
(100 : 3) und (100 : 6)1,05 g EluatrĂŒckstand erhalten, der aus CHâCN-Lösung
Kristallisat abschied. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 0,38 g
Stereoisomerenmischung (I/II:7 : 3). Diese Substanz wurde dreimal hintereinander
aus CHâCN umkristallisiert. Dabei wurden 0,12 g reines 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4-
hy 08334 00070 552 001000280000000200012000285910822300040 0002004333189 00004 08215droxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I),
Fp. 171-72°C, erhalten.
CââHââNâOâ (428, 58)
gefunden: C 77,7, H 7,5, N 6,8%.
gefunden: C 77,7, H 7,5, N 6,8%.
Zu einer Lösung von 6,7 g (40 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 40 ml abs.
THF gab man bei RT nacheinander 15,2 g (17,7 mmol) Trimethylchlorsilan und
174 mg (1,42 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) rĂŒhrte 45 Min. bei RT,
tropfte dann eine Lösung von 6,1 g (60,4 mmol) Triethylamin in 10 ml abs. THF
zu und rĂŒhrte 3 Std. unter RĂŒckfluĂ. Nach AbkĂŒhlung auf < 10°C setzte man
30 ml Hexan zu, wonach Kristallisat ausfiel. Dieses trennte man ab und engte
das Filtrat im Vak. ein. Der verbliebene RĂŒckstand (10 g) wurde, in
CHâCLâ/Hexan 1 : 1 gelöst, ĂŒber eine Florisil/CHâClâ/n-Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H
26 cm; â 1,4 cm) bei Elution mit CHâClâ/n Hexan 1 : 1 filtriert. 0,7 L Eluat
ergaben nach Eindampfen bei 70°C im Ălpumpenvak. (< 5 mb) 9,2 g
kristallines 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon, Fp. 43-44°C, das in dieser Form
fĂŒr die in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Synthesen als
Zwischenprodukt verwendet wurde.
Zu einer Lösung von 2,5 g (15 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 15 ml 1,2-
Dichlorethan gab man bei RT 6,75 g (31 mmol) Di-tert.-butylpyrocarbonat und
150 mg DMAP und rĂŒhrte 8 Std. unter RĂŒckfluĂ. AnschlieĂend wurde im
Ălpumpenvak. (< 4 mb) eingedampft. Der RĂŒckstand (3,9 g) wurde, wie im
Beispiel 27 beschrieben ĂŒber eine Florisil/CHâClâ/n-Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 15 cm,
â2,4 cm) filtriert. Nach intensivem Eindampfen des Eluats bei < 4 mb erhielt
man 3,5 g kristallines 1-tert.-Butyloxycarbonyloxy-4-adamantanon,
Fp. 84-86°C, das in dieser Form fĂŒr entsprechende, in den vorstehenden
Beispielen beschriebene Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde.
Eine Mischung aus 8,3 g (50 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon, 100 ml
CHâCLâ, 18,8 g (223 mmol) Dihydropyran und 1,85 g (7,4 mmol) Pyridinium-p-
toluolsulfonat (PPTS) wurde 4 Std. bei 37-39°C gerĂŒhrt, 1 Tag bei RT
stehengelassen und danach mit 80 ml CHâClâ verdĂŒnnt. Man schĂŒttelte dreimal
mit je 5 ml 15%iger wĂ€Ăriger Kochsalzlösung aus, trocknete ĂŒber MâSOâ,
filtrierte und engte das Filtrat im Vak. ein. Der RĂŒckstand (14 g) wurde, wie in
Beispiel 27 beschrieben ĂŒber eine Florisil/CHâClâ/Hexan 1 : 3-SĂ€ule (H 21 cm, â
2,6 cm) bei Elution mit CHâClâ/Hexan 1 : 3 filtriert. Nach intensivem Eindampfen
des Eluats bei < 4 mb erhielt man 12,3 g 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-
adamantanon als Ăl, das in dieser Form fĂŒr entsprechende, in den vorstehenden
Beispielen beschriebene Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde. Das
ÂčH-NMR-Spektrum bestĂ€tigt die Struktur dieser Verbindung.
Eine Lösung von 3,33 g (20 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 60 ml abs.
1,2-Dimethoxyethan (DME) wurde mit 600 mg (20 mmol) Natriumhydrid
versetzt und 20 Min. bei RT und 50 Min. bei 60°C gerĂŒhrt. Danach tropfte man
bei 40-45°C eine Lösung von 4,8 g (28 mmol) Benzylbromid in 14 ml abs. DME
zu und rĂŒhrte 18 Std. bei 70°C nach. Die Reaktionsmischung wurde auf RT
abgekĂŒhlt ĂŒber Filtrierhilfe abgesaugt und das anfallende Filtrat in Vak.
eingeengt. Der RĂŒckstand (6,7 g) wurde, gelöst in 20 ml n-Hexan/CHâCLâ 10 : 1,
an einer Kieselgel S/n-Hexan-SĂ€ule (H 42 cm, â 2,6 cm) bei Elution mit
CHâClâ/n-Hexan-Mischungen chromatographiert. Mit je 0,5 L CHâClâ/n-Hexan
(1 : 10), (2 : 10) und (3 : 10) wurden nach intensivem Eindampfen der Eluate
(< 4 mb) 4,2 g (82% Ausbeute) reines 1-Benzyloxy-4-adamantanon, Fp. 54-55°C
erhalten, das als Synthesebaustein bei entsprechenden, in den
vorstehenden Beispielen beschriebenen Synthesen verwendet wurde.
MĂ€nnliche MĂ€use (SPF-71, KF:NMRI), Gewicht 18-22 g, wurden randomisiert
Behandlungsgruppen Ă 6 Tieren zugeteilt. Die PrĂŒfsubstanzen wurden in 1%
Methylhydroxyethyl-Cellulose (MH)/Wasser suspendiert und oral in 10 ml/kg
Körpergewicht verabreicht. Eine Kontrollgruppe erhielt das Lösungsmittel (1%
MH), die Standardgruppe Nomifensin 10 mg/kg p.o. (in 1% MH). Die
verwendete Tetrabenazin-Lösung wurde vom Methan-Sulfonat (76,8% Base)
hergestellt und eine Menge entsprechend 40 mg/kg Tetrabenazin-Base
intraperitoneal 60 Min. nach den PrĂŒfsubstanzen appliziert. 30 Min. nach Gabe
von Tetrabenazin wurde die Ptosis entsprechend der folgenden Skala beurteilt:
| Ptosis | |
| Score | |
| Augen geschlossen | |
| 4 | |
| Augen 3/4 geschlossen | 3 |
| Augen 1/2 geschlossen | 2 |
| Augen 1/4 geschlossen | 1 |
| Augen offen | 0 |
Die Ptosis-Scores wurden kumuliert und das Ergebnis der Gruppen auf den
maximal erreichbaren Score (6Ă4 = 100%) bezogen. Mittels linearer
Regression wurde die EDâ
â (mg/kg) ermittelt als die Dosis, bei der der Grad der
Ptosis 50% des bei der Kontrollgruppe ermittelten Wertes betrÀgt.
Folgende Ergebnisse wurden ermittelt:
Die genannten Substanzen zeigten starke Wirkung im Modell der Tetrabenazin-
Ptosis an der Maus, das als prĂ€diktiv fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen
gilt.
Die ToxizitÀt von Yohimbin, einem Blocker prÀsynaptischer alpha-Rezeptoren,
wird durch Antidepressiva potenziert (Literatur: R.M. Quinton, Brit. J. Pharmac.
21, 55-56 (1963)). MĂ€nnliche MĂ€use, NMRI-Stamm, 20-22 g, wurden in
Versuchsgruppen zu n = 10 zugeordnet. Das PrĂŒfprĂ€parat wurde in 1%igen
wĂ€Ărigem TyloseÂź-Schleim suspendiert und im Volumen 10 ml/kg oral
gegeben. Kontrollen erhielten nur das Vehikel.
Nach einer Vorbehandlungszeit von 1 Stunde erhielten alle Tiere eine allein nicht
toxische Dosis von Yohimbin-Hydrochlorid, 20 mg/kg subkutan. Die
verstorbenen Tiere wurden 18 Stunden nach dieser Behandlung ermittelt.
(Berechnung der EDâ
â mit Probit-Analyse).
Synaptosomen aus Rattenhirn werden nach der Methode von Whittaker
(Handbook of Neurochemistry 2, 327-364, Editor A. Lajtha; London and New
York, 1969) isoliert und die Monoamin-Aufnahme nach der Methode von
Schacht und Heptner gemessen (Biochemical Pharmac. 23, 3413-3422). Die
ÂčâŽC-Noradrenalin-Aufnahme wurde in einem Krebs-Henseleit-Bikarbonatpuffer
pH 7,4, der 11 Millimol Glucose enthielt, gemessen. 2,5 ml der Synaptosomen-
Suspension wurden mit markiertem Noradrenalin bei 37°C inkubiert in
Gegenwart von oder ohne Testsubstanz. Die Inkubationszeit betrug 4 Minuten.
Die weitere Aufnahme wurde dann durch AbkĂŒhlen mit Eis gestoppt. Um
nichtspezifische Adsorptionen auszuschlieĂen, wurden Kontrollproben bei 0°C
unter sonst gleichen Bedingungen inkubiert.
Die aufgenommenen Noradrenalinmengen wurden mit Hilfe der
Membranfiltrationstechnik mit einem Millipore Sampling Manifold mit
Cellulosenitratfiltern von 25 mm Durchmesser und 0,6 Mikrometer PorengröĂe
gemessen. Die Synaptosomen wurden unter vermindertem Druck gesammelt
und die RadioaktivitÀt in einem Packard-Tricarb-ScintillationszÀhler bestimmt.
Die Menge an angesammeltem Noradrenalin wurde angegeben als Prozent
RadioaktivitÀt, die zur Inkubationsmischung zugesetzt wurde.
Die ICâ
â-Werte (inhibition concentration) der nachstehenden Tabelle geben die
Konzentrationen der Testsubstanzen an, welche die Aufnahme von ÂčâŽC-
Noradrenalin zu 50% hemmen.
Ergebnisse der pharmakologischen PrĂŒfung mit den Methoden 2 und 3:
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I
in denen
RÂč Halogen, (Câ-Câ)-Alkyl, (Câ-Câ)-Alkoxy, CFâ oder (Câ-Câ)-Alkylthio
n 0 oder 1
RÂČ H, F, Cl, Br, CHâ, CâHâ oder OCHâ,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ oder CâHâ ,
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (Câ-Câ)- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CHâ oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NHâ bedeutet, oder einen SOâ-Râ”-Rest, wobei Râ” (Câ-Câ)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (Câ-Câ)-Alkyl oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze.
RÂč Halogen, (Câ-Câ)-Alkyl, (Câ-Câ)-Alkoxy, CFâ oder (Câ-Câ)-Alkylthio
n 0 oder 1
RÂČ H, F, Cl, Br, CHâ, CâHâ oder OCHâ,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ oder CâHâ ,
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (Câ-Câ)- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CHâ oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NHâ bedeutet, oder einen SOâ-Râ”-Rest, wobei Râ” (Câ-Câ)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (Câ-Câ)-Alkyl oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I gemÀà Anspruch 1, sowie deren physiologisch
vertrÀgliche SÀureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČÂ H, F, Cl, Br, CHâ oder CâHâ ,
R³ H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
RâŽÂ H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
n 0,
RÂČÂ H, F, Cl, Br, CHâ oder CâHâ ,
R³ H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
RâŽÂ H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I gemÀà Anspruch 1 oder 2, sowie deren
physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ 3-(meta)-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
R³ H und
RâŽÂ H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
n 0,
RÂČ 3-(meta)-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
R³ H und
RâŽÂ H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
4. Verbindungen gemÀà einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daĂ es sich um Stereoisomere, Diastereomere
und/oder optische Antipoden handelt.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daĂ diese den Formeln IA und/oder IB und deren
physiologisch vertrÀglichen Salzen entsprechen,
bei denen
RÂČ F, Cl, Br, CHâ oder CâHâ ,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
RÂČ F, Cl, Br, CHâ oder CâHâ ,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CHâ und
R⎠H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (Câ-Câ)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
6. Verbindungen der Formeln IA und/oder IB gemÀà Anspruch 5, sowie
deren physiologisch vertrÀgliche Salze, bei denen
RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
RÂł H und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CHâ,
RÂł H und
R⎠H, (Câ-Câ)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salze,
das dadurch gekennzeichnet ist, daĂ man
- A) ein 1-Benzylimidazol der Formel IV, worin RÂč, RÂČ, RÂł und n gemÀà Anspruch 1 definiert sind, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von +40°C bis -100°C, mit bis zu drei Ăquivalenten einer starken Base versetzt und anschlieĂend zuerst mit einem Adamantanon-Derivat der Formel V, in der R4âČ H, (Câ-Câ )-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (Câ-Câ)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, im Phenylrest durch F, Cl, Br, CHâ oder (Câ-Câ)- Alkoxysubstituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NHâ bedeutet, oder einen SOâ-Râ”-Rest, wobei Râ” (Câ-Câ)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (Câ-Câ)-Alkyl oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(Câ-Câ)- Alkyl-silyl-Benzyl, im Phenyl-Rest einfach durch F, Cl, CHâ, CâHâ , oder (Câ-Câ)-Alkoxy substituiertes Benzyl, Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder in den Phenylresten jeweils einfach durch F, Cl, CHâ oder OCHâ substituiertes Diphenylmethyl, Pivaloyl(tert.-CâHâCO), ClâC-CO, FâC-CO, CHâ-O-Râ¶, wobei Rⶠ(Câ-Câ)-Alkyl, Benzyl, Methoxyethyl, 2.2.2- Trichlorethyl oder den CHâCHâSi(CHâ)â-Rest bedeutet, oder Tetrahydropyran-2-yl oder CH(OCâHâ )CHâ bedeutet, und danach mit einer ProtonensĂ€ure, vorzugsweise mit Wasser umsetzt oder
- B) ein Oxiran der Formel II, in der RÂč, RÂČ und n gemÀà Anspruch 1 definiert sind und R4âČ, die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von 20°C bis 150°C, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und RÂł gemÀà Anspruch 1 definiert ist, umsetzt und anschlieĂend mit einer ProtonensĂ€ure versetzt, oder
- C) bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden einen Substituent RÂč und/oder RÂČ in einen anderen Substituent RÂč und/oder RÂČ und/oder einen Substituent R4âČ, in einen Substituent R⎠umwandelt, und gegebenenfalls die nach den Verfahren A), B) und/oder C) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen SĂ€uren in ihre physiologisch vertrĂ€glichen SĂ€uradditionssalze ĂŒberfĂŒhrt und gegebenenfalls eine nach A), B) oder C) erhaltene Verbindung in ihre Stereoisomeren und/oder ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der
AnsprĂŒche 1 bis 6 als Antidepressivum.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der
AnsprĂŒche 1 bis 6 zur Herstellung eines antidepressiv wirkenden
Arzneimittel.
10. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen
wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem der
AnsprĂŒche 1 bis 6.
11. Verfahren zum Behandeln von depressiven ZustÀnden, dadurch
gekennzeichnet, daĂ man eine wirksame Menge einer Verbindung der
Formel I nach einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 6 zusammen mit
pharmazeutisch geeigneten TrÀgerstoffen appliziert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333189A DE4333189A1 (de) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333189A DE4333189A1 (de) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4333189A1 true DE4333189A1 (de) | 1995-03-30 |
Family
ID=6498969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4333189A Withdrawn DE4333189A1 (de) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4333189A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254136A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-21 | èć·ć€§ćŠ | äžç§ć¶ć€ć[4-(1-ćȘććș)èŻćș]çČç·çæčæł |
-
1993
- 1993-09-29 DE DE4333189A patent/DE4333189A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254136A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-21 | èć·ć€§ćŠ | äžç§ć¶ć€ć[4-(1-ćȘććș)èŻćș]çČç·çæčæł |
| CN103254136B (zh) * | 2013-05-30 | 2015-03-25 | èć·ć€§ćŠ | äžç§ć¶ć€ć[4-(1-ćȘććș)èŻćș]çČç·çæčæł |
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