DE4333189A1 - Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

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DE4333189A1
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Gerhard Dr Gross
Hermann Dr Gerhards
Franz Dr Hock
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Hoechst AG
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Description

Die Erfindung betrifft Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane einschließlich deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Arzneimittel.
Es ist bereits beschrieben worden (Deutsche Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545), daß (2-Hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, die aus der Umsetzung von 1-Benzylimidazolen mit Adamantanon hervorgehen, aufgrund ihrer psychopharmakologischen, insbesondere ihrer antidepressiven, Wirkung zur Behandlung von depressiven ZustĂ€nden geeignet sind.
Es wurde nun ĂŒberraschenderweise gefunden, daß im Adamantanteil zweifach hydroxylierte Verbindungen, daß (Dihydroxy-adamantyl)-1-imidazolyl-phenyl­ methane sowie deren Derivate der Formel I
in der
RÂč Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, CF₃ oder (C₁-C₄)-Alkylthio
n 0 oder 1
RÂČ H, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅ oder OCH₃,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ oder C₂H₅,
R H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen
in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁔-Rest, wobei R⁔ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)- Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche SĂ€ureadditionssalze ganz besonders ausgeprĂ€gte Wirkungen in fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen prĂ€diktiven Tiermodellen zeigen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ H, F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅, wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-Stellung(meta) stehen,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ und
R H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ 3-(meta)-stĂ€ndiges F, Cl oder CH₃,
RÂł H und
R H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck (C₁-C₄)- und (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und -Alkylthio jeweils ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-, Alkyloxy- bzw. Alkylthio-Rest unter dem Ausdruck (C₂-C₅)-Alkanoyl ein unverzweigter oder verzweigter (C₁-C₄)-Alkyl-C(O)-Rest und unter dem Ausdruck (C₂-C₃)-Alkanoyl entsprechend ein (C₁-C₂)-Alkyl-C(O)-Rest zu verstehen.
Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der Formel I, die den Formeln IA und/oder IB sowie deren physiologisch vertrÀglichen Salzen entsprechen,
bei denen der "Di"hydroxyadamantyl-Rest als ein 1,4-Dihydroxy- bzw. 1,4-R⁎- oxy-hydroxy-4-adamantyl-Rest vorliegt, und
RÂČ F, CL, Br, CH₃ oder C₂H₅, wobei diese Substituenten bevorzugt in 3- Stellung stehen, und
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ und
R H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formeln IA und/oder IB, sowie deren physiologisch vertrÀgliche Salze, bei denen
RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CH₃,
RÂł H und
R H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I existieren in AbhĂ€ngigkeit von der Stellung der beiden Hydroxygruppen bzw. der Hydroxy- und der derivatisierten Hydroxygruppe zueinander als Stereoisomere, Diastereomere und/oder optische Antipoden. Außerdem fĂŒhrt die ChiralitĂ€t am α-C-Atom zum Imidazolrest stets zur Existenz von mindestens 2 optischen Antipoden. In AbhĂ€ngigkeit von der relativen Stellung der Sauerstoffunktionen im Adamantan-Rest sind, bedingt durch weitere Asymmetriezentren, zusĂ€tzliche Enantiomere (optische Isomere) und Diastereomere der Verbindungen I möglich.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin die möglichen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I, sowohl als Diastereomeren-Racemate wie auch als optisch aktive Enantiomere, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bei den 1,4-Dihydroxy- bzw. 1,4-R⁎-oxy-hydroxy-4-adamantyl-Verbindungen der Formeln IA und IB handelt es sich um anti- und syn-Stereoisomere der gleichen chemischen Grundstruktur, die am α-C-Atom zum Imidazol-Rest ein Asymmetriezentrum aufweisen. Insofern existiert jedes der beiden anti- und syn- Stereoisomeren der Formeln IA und IB, in Form von 2 Enantiomeren.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin besonders die Stereoisomeren der Formeln IA und IB, in denen RÂČ, RÂł und R⁎ die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowohl als Racemate wie auch als reine Enantiomere, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Bevorzugt sind unter diesen Stereoisomeren-Racematen bzw. reinen Enantiomeren solche, bei denen RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl, Br oder CH₃, RÂł H und R⁎ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeuten.
Charakterisiert sind solche Stereoisomeren-Racemate oder reinen optisch aktiven Enantiomeren an Hand ihrer chemisch-physikalischen Daten, wie z. B. ÂčH-NMR- Spektren, Schmelzpunkt, Löslichkeit und/oder spezifischer Drehung. Die Diastereomeren der Formeln IA und IB unterscheiden sich beispielsweise deutlich bei charakteristischen Signalen im ÂčH-NMR-Spektrum. Die absolute Struktur der Stereoisomeren steht (noch) nicht fest. So kann beispielsweise eine als Stereoisomer I bezeichnet Verbindung die Struktur IA (anti-Stereoisomer) oder IB (syn-Stereoisomer) haben und umgekehrt dann das entsprechende Stereoisomer II die Struktur IB oder IA. Sicher ist jedoch in diesen FĂ€llen, daß dem Stereoisomer I eine der beiden Strukturen, entweder IA (anti-) oder IB (syn-) und dementsprechend dem Stereoisomer II dann die jeweils andere Struktur, entweder IB oder IA, zukommt. Besonders bevorzugt sind die als Stereoisomer I bezeichneten, anhand ihres ÂčH-NMR-Spetrums charakterisierten und bei der DĂŒnnschichtchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 10 : 1 (v/v)) und der SĂ€ulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 100 : 4 (v/v)) langsamer wandernden Stereoisomeren der Formel IA oder IB, bei denen RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CH₃, RÂł H und R⁎ H oder den Acetyl-Rest bedeuten.
FĂŒr den Fall, daß RÂČ 3-stĂ€ndiges Cl sowie RÂł und R⁎ H bedeuten, weist das 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (gemessen in DMSO-d₆ gegen TMS) des Stereoisomers I charakteristische Signale (Singuletts) bei ÎŽ = 4,33 (1-OH); 4,995 (4-OH) und 5,96 ppm (tertiĂ€res H, α zum Imidazolrest) auf. Bei dem entsprechenden Stereoisomer II liegen die entsprechenden Signale bei ÎŽ = 4,49 (1-OH) und 6,01 ppm (tert. H).
Die Racemate der Formeln IA und IB können nach im Prinzip bekannten Methoden in die reinen, optisch aktiven Enantiomeren gespalten werden, beispielsweise mit Hilfe von chiralen Hilfsreagenzien, insbesondere chiralen Carbon- oder SulfonsĂ€uren einheitlicher Konfiguration, oder durch Chromatographie an chiralen Trennmedien (TrĂ€gerstoffen). Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung gehören daher weiterhin die rechtsdrehenden, die (+)-Enantiomeren der Stereoisomeren I der Formel IA oder IB sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche Salze, in denen RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CH₃, RÂł H und R⁎ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeuten, wobei diese Stereoisomeren I der Formel IA oder IB anhand ihrer ÂčH-NMR- Spektren und des Schmelzpunkts sowie aufgrund des chromatographischen Verhaltens an Kieselgel bezĂŒglich der Wanderungsgeschwindigkeit bzw. des RF- Werts eindeutig charakterisiert sind.
So entspricht das ÂčH-NMR-Spektrum des (+)-Enantiomeren des Stereoisomers l der Formel IA oder IB bei dem RÂČ 3-Cl und RÂł und R⁎ H bedeuten, dem das entsprechenden racemischen Stereoisomers I. Als weiteres Beispiel fĂŒr ein (+)-Enantiomeres eines Stereoisomers I der Formel IA oder IB sei die Verbindung genannt, bei der RÂČ 3-stĂ€ndiges Cl, RÂł H und R⁎ CH₃CO bedeuten, deren 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (gemessen in DMSO-d₆ gegen TMS) folgende charakteristische Signale (Singuletts) enthĂ€lt:
ÎŽ = 5,18 (4-OH); 6,00 (tert. H, α zum Imidazolrest) und 1,90 ppm (CH₃ der 1-Acetoxygruppe). Das ÂčH-NMR-Spektrum dieses (+)-Enantiomers ist identisch mit demjenigen des entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
Die in fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen prĂ€diktiven Tiermodellen unerwartet starke Wirkung der erfindungsgemĂ€ĂŸen 1,4-Dihydroxy- und 1-R⁎- oxy-4-hydroxy-adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane der Formel I, insbesondere der Formel IA und/oder IB, ist außerordentlich ĂŒberraschend. Bei den in den Deutschen Offenlegungsschriften DE-A-36 28 545 und DE-A-37 07 151 beschriebenen substituierten 1-(α-Phenyl-ÎČ-hydroxy-ethyl)-imidazol-Derivaten war gefunden worden, daß die StĂ€rke der in fĂŒr Antidepressiva prĂ€diktiven Tiermodellen auftretenden Wirkung konform geht mit einer möglichst weitgehenden lipophilen Abschirmung der ÎČ (beta) zum Imidazol-Rest stehenden Hydroxygruppe. Ein lipophiler, sperriger Kohlenwasserstoffrest neben der Hydroxygruppe, ÎČ-stĂ€ndig zum Imidazol-Rest erwies sich als essentiell fĂŒr eine interessante WirkstĂ€rke. Man konnte daher erwarten, daß es bei dem Einbau einer polaren, hydrophilen Gruppe, wie beispielsweise eine Hydroxygruppe, in eben diesen fĂŒr eine genĂŒgend starke Wirkung essentiellen Kohlenwasserstoff- Rest zu einer drastischen Wirkungsminderung, möglicherweise sogar zum völligen Wirkungsverlust kommt. Daher ist es außerordentlich ĂŒberraschend, daß bei den erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formeln IA und/oder IB, nicht eine Wirkungsminderung sondern im Gegenteil eine erhebliche Wirkungsteigerung beobachtet wird. Der Einbau einer weiteren Hydroxygruppe, einer hydrophilen polaren Gruppe in den Adamantan-Rest fĂŒhrte also völlig ĂŒberraschend zu einer erheblichen Wirkungssteigerung der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen I, insbesondere IA und/oder IB, gegenĂŒber den in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 beschriebenen Monohydroxy-adamantyl-Verbindungen.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen der Formel I können im Bezug auf das strukturelle GrundgerĂŒst gemĂ€ĂŸ den beiden in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 bereits vorgelegten Reaktionsprinzipien hergestellt werden. Einmal werden dort 1-Arylmethyl-imidazole nach Deprotonierung mit starken Basen an der CH₂-Gruppe mit Carbonylverbindungen unter Bildung von 1-(α-Aryl-ÎČ-hydroxy-ethyl)-imidazolen umgesetzt. Die andere vorgeschlagene Synthesemethode besteht darin, daß Oxirane der Formel IIa,
worin Aryl, Râ€Č, Râ€Čâ€Č und Râ€Čâ€Čâ€Č die in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 (dort Râ€Č = RÂč, Râ€Čâ€Č = RÂł und Râ€Čâ€Čâ€Č = R⁎) genannten Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit einem Imidazol-Derivat der Formel IIIa
in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, und Q die in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 angegebene Bedeutung hat, nucleophil unter Bildung von 1-(α-Aryl-ÎČ-hydroxy-ethyl)-imidazolen geöffnet werden.
Sofern in den erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen der Formel I die zweite, die gegenĂŒber den in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 beschriebenen Verbindungen neue Sauerstoffunktion eine geeignete Schutzgruppe trĂ€gt, die die, vorzugsweise mit metallorganischen Reagenzien als starke Basen bewirkte, Deprotonierung der 1-Benzyl-imidazole erlaubt, ist die Herstellungsmethode dem bereits vorgeschlagenen ersten Herstellungs- Verfahren analog. In den anderen FĂ€llen, wo beispielsweise R⁎ in der Formel I Wasserstoff oder einen der genannten Acylreste bedeutet, konnte man keineswegs erwarten, daß die entsprechenden erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen I in direkter Analogie zu dem bereits vorgeschlagenen o.a. ersten Verfahren hergestellt werden können, da bei dieser Methode die 1-Arylmethyl-imidazole bevorzugt mit metallorganischen Reagenzien, wie z. B. Lithiumalkylen, deprotoniert werden. Man mußte vielmehr davon ausgehen, daß in solchen FĂ€llen die Anwendung von geeigneten Schutzgruppen, eingeschlossen deren schonende Abspaltung, unumgĂ€nglich ist. Daher ist es um so ĂŒberraschender, daß unter bestimmten Bedingungen die Umsetzung von mit metallorganischen Verbindungen deprotonierten substituierten 1-Benzyl-imidazolen mit Hydroxyadamantanonen und prinzipiell auch mit Acyloxyadamantanonen unter Bildung der entsprechenden erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen der Formel I möglich ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • A) ein 1-Benzylimidazol der Formel IV, worin RÂč, RÂČ, RÂł und n die oben bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem aprotischen, zweckmĂ€ĂŸig polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von +40°C, vorzugsweise 0°C bis -100°C, vorzugsweise -80°C, mit einem oder bis zu drei Äquivalenten einer starken Base versetzt und anschließend zuerst mit einem Adamantanon-Derivat der Formel V, in der R⁎,
    H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxysubstituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁔-Rest, wobei R⁔ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)-Alkyl-silyl- Benzyl, im Phenyl-Rest einfach durch F, Cl, CH₃, C₂H₅, oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Benzyl, Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder in den Phenylresten jeweils einfach durch F, Cl, CH₃ oder OCH₃ substituiertes Diphenylmethyl, Pivaloyl(tert.-C₄H₉CO), CL₃C-CO, F₃C-CO, CH₂-O-R⁶, wobei R⁶ (C₁-C₄)-Alkyl, Benzyl, Methoxyethyl, 2.2.2-Trichlorethyl oder den CH₂CH₂Si(CH₃)₃-Rest bedeutet, oder Tetrahydropyran-2-yl oder CH(OC₂H₅)CH₃ bedeutet,
    und danach mit einer ProtonensÀure, vorzugsweise mit Wasser umsetzt oder
  • B) ein Oxiran der Formel II, in der RÂč, RÂČ und n die oben bei der Formel I angegebenen und R4â€Č die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von -20°C, vorzugsweise 0°C bis 150°C, vorzugsweise 60°C, bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und RÂł die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung hat, nucleophil öffnet und dann mit einer ProtonensĂ€ure versetzt, oder
  • C) bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden einen Substituent RÂč und/oder RÂČ in einen anderen Substituent RÂč und/oder RÂČ und/oder einen Substituent R⁎, in einen Substituent R⁎ umwandelt, und gegebenenfalls die nach den Verfahren A), B) und/oder C) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen SĂ€uren in ihre physiologisch vertrĂ€glichen SĂ€uradditionssalze ĂŒberfĂŒhrt und gegebenenfalls eine nach A), B) oder C) erhaltene Verbindung in ihre Stereoisomeren und/oder ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
Zur Bildung von SĂ€ureadditionssalzen kommen alle SĂ€uren, die physiologisch vertrĂ€gliche Salze bilden, in Frage. Dazu gehören sowohl anorganische SĂ€uren als auch mono-, bi- und trifunktionelle organische SĂ€uren, wie beispielsweise Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Sulfamin-, Methylschwefel-, Essig-, Propion-, Öl-, Palmitin-, Stearin, Malon-, Malein-, Bernstein-, Glutar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Milch-, Glykol-, Brenztrauben, Benzoe-, Toluyl-, Glutamin-, Furan­ carbon-, Salicyl- oder MandelsĂ€ure. Bevorzugt werden Salze mit physiologisch vertrĂ€glichen anorganischen SĂ€uren, stark bis mittelstark sauren Derivaten solcher SĂ€uren oder mit BernsteinsĂ€ure, L(+)-WeinsĂ€ure, D(-)-WeinsĂ€ure, ÄpfelsĂ€ure, FumarsĂ€ure, (S)-(+)- oder (R)-(-)-MandelsĂ€ure.
Bei dem Verfahren A) kommen als starke Basen vor allem Alkalimetallhydride, wie z. B. Natriumhydrid, oder Erdalkali- und Alkalimetallalkyle, wie z. B. n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium oder Methylmagnesiumchlorid oder -bromid oder metallierte Amine, wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Kalium- oder Natriumamid, in Frage, vorzugsweise werden Lithiumalkyle, wie n-Butyllithium, oder Lithiumdiisopropylamid verwendet.
Die Menge der anzuwendenden starken Base richtet sich einmal danach, ob R4â€Č, in der Verbindung V Wasserstoff oder eine der genannten möglichen Hydroxylschutzgruppen bedeutet. Bedeutet R4â€Č Wasserstoff so werden vorteilhaft 2 bis 3 Äquivalente an starker Base verwendet. Außerdem ist die anzuwendende Basenmenge von den Substituenten RÂč und/oder RÂČ in den als Ausgangsstoff zu verwendenden 1-Benzylimidazolen der Formel IV abhĂ€ngig. Falls R4â€Č nicht Wasserstoff bedeutet, ist bei der Mehrzahl der erfindungsgemĂ€ĂŸ möglichen Substituenten RÂč und/oder RÂČ und bei 1-Benzylimidazol die Anwendung von 2 Äquivalenten starker Base angezeigt. Ist R4â€Č Wasserstoff wĂ€ren in diesen FĂ€llen vorteilhaft 3 Äquivalente einer starken Base zu verwenden. Eine Ausnahme hiervon machen 1-Benzylimidazole, die im Phenylrest mit ausgesprochenen Akzeptor-Substituenten, wie z. B. CF₃, oder mit F, Cl und/oder Br in ortho- und/oder para-Position substituiert sind. Bei diesen und bei 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazolen genĂŒgt, falls R4â€Č, nicht Wasserstoff bedeutet, die Anwendung von einem Äquivalent einer starken Base, vorzugsweise von Butyllithium, um ausreichend gute Ausbeuten an Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Reaktion kann in den fĂŒr metallorganische Reaktionen gebrĂ€uchlichen Lösungsmitteln, wie z. B. 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran durchgefĂŒhrt werden. Es können auch Mischungen verschiedener aprotischer Lösungsmittel, darunter auch Mischungen von polaren und unpolaren Lösungsmitteln, angewendet werden. Außerdem können ergĂ€nzend zum Lösungsmittel ZusĂ€tze wie N, N, Nâ€Č, Nâ€Č- Tetramethylethylendiamin oder HexamethylphosphorsĂ€uretriamid Verwendung finden.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸe Umsetzung mit der starken Base und dem Adamantanon- Derivat der Formel V kann bei Temperatur zwischen +40°C und -100°C erfolgen, geschieht jedoch vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und -80°C. Die Umsetzung kann auch bei einer Temperatur oberhalb von +40°C ausgefĂŒhrt werden. Die Verbindungen der Formel I werden in der bei metallorganischen Reaktionen ĂŒblichen und bekannten Weise isoliert. Die Reinigung der Verbindungen der Formel I erfolgt in der Regel durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Hexan, Cyclohexan, Aceton, Ethanol, EssigsĂ€ureethylester, Diisopropylether oder Acetonitril oder einem Lösungsmittelgemisch oder durch SĂ€ulenchromatographie, vorzugsweise an Kieselgel oder Florisil.
Die als Ausgangsstoff verwendeten, unsubstituierten oder erfindungsgemĂ€ĂŸ substituierten 1-Benzylimidazole der Formel IV werden nach bekannten Methoden durch Alkylierung von Imidazol bzw. in 4- oder 5-Stellung substituierten Imidazolen mit Benzylhalogeniden erhalten. Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzylhalogenide sind großteils bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Hydroxymethyl-Verbindung mit Thionylchlorid oder durch Bromierung entsprechender Methyl-Verbindungen mit NBS (N-Bromsuccinimid).
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Hydroxyadamantanone bzw. Hydroxyadamantanon-Derivate der Formel V sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. 1-Hydroxy-4-adamantanon beispielsweise wird bei der Oxidation von Adamantanon mit absoluter SalpetersĂ€ure erhalten. Die Hydroxygruppe des 1-Hydroxy-4-adamantanons wie auch die anderer Hydroxyadamantanone kann nach bekannten Methoden in Ether, Acyloxy- oder Trialkylsilyl-Verbindungen ĂŒbergefĂŒhrt werden. Andere Hydroxyadamantanone können ĂŒber die entsprechenden Jod- oder Brom­ adamantanone durch basische Hydrolyse gebildet werden. 6-Hydroxy-2- adamantanon kann weiterhin durch partielle Reduktion des bekannten Adamantan-2,6-dions, beispielweise mit einem stöchiometrischen Unterschuß NaBH₄, hergestellt werden.
Beim Verfahren B) werden bevorzugt Verbindungen der Formel III verwendet, worin M, Li, Na oder K, insbesondere Na, und RÂł Wasserstoff oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ bedeutet. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Oxirane der Formel II können nach literaturbekannten Methoden durch Epoxidation entsprechender Olefine erhalten werden, beispielsweise durch Epoxidation mit PeressigsĂ€ure oder mit m-ChlorperbenzoesĂ€ure. Die Herstellung der zugrundeliegenden Olefine erfolgt ebenfalls nach bekannte Methoden, beispielsweise nach den Prinzipien der Wittig-Horner-Reaktion durch Umsetzung von Adamantanon-Derivaten der Formel V mit Benzylidenphosphoranen der Formel VI, in der RÂč, RÂČ und n die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die in situ aus entsprechenden Triphenyl-benzyl-phosphonium-Salzen mit starken Basen erhÀltlichen Phosphorane der Formel VI sind bekannt oder können nach bekannten Methoden gewonnen werden.
Nach dem Verfahren C) wird bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden ein Substituent RÂč und/oder RÂČ in einen anderen Substituent RÂč und/oder RÂČ oder ein Substituent R4â€Č in einen Substituent R⁎ umgewandelt.
Beispielsweise werden nach diesem Verfahren C) ein Benzyloxy-Rest oder ein im Phenylteil substituierter Benzyloxy-Rest, der an der Phenylgruppe oder in 1-Stellung des Adamantanylrestes einer Verbindung I stehen kann, durch katalytische Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe und Toluol bzw. ein substituiertes Toluol ĂŒbergefĂŒhrt. Als Katalysatoren sind hierzu z. B. verschiedene Arten von feinverteiltem Palladium auf Aktivkohle oder auf Calziumcarbonat oder auf Bariumsulfat geeignet. Weiterhin werden nach Verfahren C) als Schutzgruppen fĂŒr die zweite, bevorzugt 1-stĂ€ndige Hydroxygruppe im Adamantanylrest dienende Reste R4â€Č, wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Acyl- oder Ethergruppen, wie beispielsweise ein Tetrahydropyran-2-yl-Rest, mit bekannten Methoden, wie saure oder alkalische Hydrolyse, oder durch katalytische Hydrogenolyse, unter Bildung einer zweiten Hydroxygruppe bevorzugt in 1-Stellung des Adamantanteils, abgespalten.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren. Bei der Synthese erhĂ€lt man in der Regel Stereoisomerengemische. EnthĂ€lt die Verbindung I mehr als ein Asymmetriezentrum so fallen bei der Synthese Diastereomerenmischungen an. Die einzelnen Stereoisomeren oder möglichen Diastereomeren können dabei infolge unterschiedlicher StereoselektivitĂ€t in unterschiedlichen Mengen anfallen. Bei hoher StereoselektivitĂ€t beispielsweise kann im Fall von Stereoisomeren bzw. von Diastereomeren ĂŒberwiegend oder nahezu ausschließlich nur ein Stereoisomeres oder ein Diastereomeres, als Racemat, entstehen. Stereoisomere oder Diastereomere können als Racemate in ĂŒblicher Weise, z. B. durch selektive, fraktionierte Kristallisation oder SĂ€ulenchromatographie getrennt werden. Stereoisomeren- oder Diastereomeren Racemate können ihrerseits in ĂŒblicher Weise in ihre optischen Antipoden (Enantiomeren) getrennt werden. Diese Trennung kann nach im Prinzip bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze mit optisch aktiven CarbonsĂ€uren oder SulfonsĂ€uren einheitlicher Konfiguration oder durch Chromatographie an chiralen Trennmedien (TrĂ€gerstoffen). Als optisch aktive, chirale SĂ€uren sind beispielsweise geeignet: L(+)- oder D(-)-WeinsĂ€ure, D(+)- oder L(-)-ÄpfelsĂ€ure, R-(-)- oder (S)-(+)-MandelsĂ€ure, L(+)-MilchsĂ€ure, (+)- Campher-10-sulfonsĂ€ure oder (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsĂ€ure. Diastereomere Salze derartiger chiraler SĂ€uren mit Verbindungen der Formel I werden aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen fraktioniert umkristallisiert, bis ein konstanter spezifischer Drehwert erreicht ist.
Durch Einwirkung einer Ă€quivalenten Menge oder eines Überschusses Base können die optisch reinen diastereomeren Salze in die reinen Enantiomeren der Verbindungen I ĂŒbergefĂŒhrt und als solche isoliert werden.
Die chromatographische Trennung von Diastereomeren oder Racematen an chiralen TrĂ€gerstoffen ist mittels konventioneller SĂ€ulenchromatographie möglich, eine effektivere Trennung wird in der Regel mit der Mitteldruck- oder HochleistungsflĂŒssigkeitschromatographie erreicht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre SĂ€ureadditionssalze sind wertvolle Arzneimittel. Sie zeichnen sich durch eine starke psychotrope, insbesondere antidepressive Wirkung aus und können daher zur Behandlung von depressiven ZustĂ€nden verwendet werden. Sie sind innerhalb eines breiten Dosisbereichs wirksam. Die Höhe der verabreichten Dosis ist abhĂ€ngig von der Art der gewĂŒnschten Behandlung, von der Verabreichungsweise, vom Zustand, vom Typ und von der GrĂ¶ĂŸe des behandelten SĂ€ugers. Bei oraler Dosierung werden befriedigende Ergebnisse mit Dosen von 0,1 mg, vorzugsweise ab 0,4 mg, bis zu 80 mg, vorzugsweise bis zu 10 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht erreicht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre SĂ€ureadditionssalze stellen wertvolle Psychopharmaka dar. Sie sind in den fĂŒr Antidepressiva spezifischen Testmodellen biochemischer und pharmakologischer Art sehr gut wirksam.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen antagonisieren mit einer ED₅₀ von 0,2-15 mg/kg oral appliziert, die Tetrabenazin-Ptosis an der Maus und an der Ratte. Sechs mĂ€nnl. Tieren wird die entsprechende Menge eines Homogenats der jeweiligen Substanz in wĂ€ĂŸriger Carboxymethylzellulose eine Stunde vor der Behandlung mit Tetrabenazin (40 mg/kg intraperitoneal) mit Schlundsonde gefĂŒttert. Die Tetrabenazin-Ptosis wird durch diese Vorbehandlung antagonisiert.
Die Verbindungen I und ihre SÀureadditionssalze potenzieren die ToxizitÀt von Yohimbin an MÀusen. Antidepressiva des Typs I mit 0,5 bis 100 mg/kg per os verursachen die Erhöhung der Todesrate einer sonst nicht tödlichen Dosis von Yohimbinhydrochlorid (20 mg/kg subkutan gegeben).
Ein wesentlicher Befund ist, daß die Verbindungen I und ihre Salze an Ratten und MĂ€usen nach Dosierungen in einem therapeutisch relevanten Bereich keine Stereotypien verursachen.
Die antidepressive Wirkung und die Brauchbarkeit zur Behandlung von depressiven ZustÀnden wurde weiterhin anhand der Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin an MÀusehirn-Synaptosomen-PrÀparationen demonstriert.
Die Verbindungen I sowie ihre SĂ€ureadditionssalze sind besonders wertvoll durch eine von den bisher bekannten Antidepressiva abweichende Struktur. Bekannten Handelsprodukten sind sie in ihrer Wirkung bei geringerer ToxizitĂ€t gleichwertig oder ĂŒberlegen. Überlegen sind die Verbindungen I in gleicher Weise - wie oben bereits erwĂ€hnt - auch den in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 beschriebenen Verbindungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten TrĂ€gerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemĂ€ĂŸe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemĂ€ĂŸen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten TrĂ€gerstoffen sind feste, halbfeste oder flĂŒssige VerdĂŒnnungsmittel, FĂŒllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als geeignete Anwendungsformen der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wĂ€ĂŸrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwĂ€ĂŸrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, sowie Sprays etc. in Betracht.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgefĂŒhrten pharmazeutischen Zubereitungen zweckmĂ€ĂŸig in einer Konzentration von etwa 0,01, vorzugsweise von 0,10 bis 99,0 vorzugsweise bis 50,0, Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Anwendungskonzentrationen fĂŒr Lösungen, Suspensionen oder Aerosole in Form von Spray betragen im allgemeinen zwischen 0,1-20, vorzugsweise 0,5 - 5 Gewichtsprozenten.
Die oben aufgefĂŒhrten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemĂ€ĂŸen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgefĂŒhrten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in ĂŒblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den TrĂ€gerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemĂ€ĂŸen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemĂ€ĂŸe Wirkstoffe enthalten, in der Humanmedizin zur VerhĂŒtung, Besserung und/oder Heilung der oben angefĂŒhrten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
Die als Antidepressiva verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen PrĂ€paraten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit TrĂ€gerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit VerdĂŒnnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk, StearinsĂ€ure oder deren Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat, StĂ€rke, Gelatine, Traganath, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, falls benötigt, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und SĂŒĂŸmittel. Injizierbare Lösungen sind vorzugsweise isotonische wĂ€ĂŸrige Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert sein können und Hilfsstoffe wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemĂ€ĂŸen pharmazeutischen PrĂ€parate, die, wenn erwĂŒnscht pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden z. B. mittels konventioneller Misch-Granulier- und Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1% bis etwa 75% bevorzugt etwa 1% bis etwa 50% des Wirkstoffs.
Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch ĂŒblichen Zubereitungen, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die z. B. pro Tagesdosis 5, vorzugsweise 30, bis 600 mg, vorzugsweise bis 300 mg, des Wirkstoffes in Mischung mit einem gebrĂ€uchlichen TrĂ€gerstoff und/oder Konstituents enthalten, wobei Einzeldosen von 5 bis 200 mg, vorzugsweise ein- bis dreimal tĂ€glich, gegeben werden können.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in AbhĂ€ngigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen FĂ€llen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, wĂ€hrend in anderen FĂ€llen die oben angefĂŒhrte Wirkstoffmenge ĂŒberschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die folgenden Beispiele erlĂ€utern die Herstellung der Verbindungen. Die in den Beispielen beschriebenen Umsetzungen wurden unter einer StickstoffatmosphĂ€re durchgefĂŒhrt.
Beispiel 1 (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan
Zu einer Lösung von 9,65 g (50 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 200 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 38 ml (55,5 mmol) einer 1,46 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und gab dann bei -70°C auf einmal 38 ml (55.5 mmol) 1,46 molare n-Butyllithium/Hexan-Lösung zu und tropfte sofort anschließend in ca. 5 Min. eine Lösung von 8,3 g (50 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 100 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rĂŒhrte man 10 Min. bei ca. -70°C und 20 Min. bei ca. -50°C nach, ließ die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 5-10°C mit 600 ml Wasser, rĂŒhrte die Mischung 60 Min. bei ca. 3-7°C nach, trennte die Phasen und extrahierte die wĂ€ĂŸrige Phase mehrmals mit CH₂Cl₂. Die vereinigten organischen Lösungen (Extrakte) wurden zweimal mit je ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den ExtraktrĂŒckstand löste man heiß in Acetonitril. Aus dieser Lösung kristallisierte im Verlauf von 3 Tagen bei RT Substanz aus. Dieses Produkt wurde abgesaugt, mit wenig CH₃CN nachgewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Man erhielt so 10,93 g (=60,9% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazoyl)-methan, das laut ÂčH-NMR-Spektrum (DMSO-d₆) im VerhĂ€ltnis 3 : 2 aus dem Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) und dem Stereoisomer II (syn- oder anti-Form) bestand. Im ÂčH-NMR-Spektrum (DMSO-d₆, TMS als interner Standard; 100 MHz) liegt das Proton der am BrĂŒckenkopf (1-Stellung) des Adamantanrestes gebundenen OH-Gruppe (jeweils als Singulett) des Stereoisomers 1 bei ÎŽ=4,31 ppm und das des Stereoisomers II bei ÎŽ=4,48 ppm. Im Folgenden aufgefĂŒhrte Stereoisomeren-VerhĂ€ltnisse bei dieser Verbindung resultieren stets aus dem VerhĂ€ltnis der Integrale des ÂčH-NMR- Signals dieses Protons bei dem jeweiligen Stereoisomer (I oder II). Die unterschiedliche chemische Verschiebung dieses Signals im ÂčH-NMR-Spektrum der beiden Stereoisomeren (I u. II) erlaubt zweifelsfreie RĂŒckschlĂŒsse auf das quantitative VerhĂ€ltnis der beiden Stereoisomeren.
C₂₀H₂₃CLN₂O₂ (358,88)
berechnet:
C 66,94, H 6,46, CL 9,88, N 7,81%;
gefunden:*)
C 66,4,  H 6,3,  CL 9,9,  N 7,8%.
*) Bei vorstehend erhaltener 3 : 2-Stereoisomerenmischung.
Die Gewinnung der reinen Stereoisomeren des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans kann nach zwei verschiedenen Methoden erfolgen. Einmal können durch Kombination von fraktionierter Kristallisation und SĂ€ulenchromatographie oder durch SĂ€ulenchromatographie allein die Stereoisomeren I und II getrennt werden. Bei der Umkristallisation einer 3 : 2- Stereoisomerenmischung (I/II), aus Acetonitril z. B. kristallisiert eine 1 : 1- Stereoisomerenmischung aus. Das beim angesetzten Produkt im Unterschuß vorliegende Stereoisomer II wird im Kristallisat etwas angereichert. Entsprechend liegt im MutterlaugenrĂŒckstand das Stereoisomer I in einen grĂ¶ĂŸeren Anteil als beim Einsatzprodukt vor. Diese Art der Kristallisation kann dazu dienen, das Stereoisomer I (im Mutterlaugenanteil) ĂŒber das 3 : 2 VerhĂ€ltnis hinaus anzureichern. Ein solches Produkt wird zur Gewinnung von Stereoisomer I sĂ€ulenchromatographisch aufgetrennt. Die chromatographische Trennung der Stereoisomeren I und II ist in Beispiel 2 beschrieben. Eine andere Methode fĂŒr diese Stereoisomeren-Trennung besteht darin, daß die Stereoisomerenmischung am BrĂŒckenkopf-OH derivatisiert und die Derivate dann durch fraktionierte Kristallisation weitgehend getrennt werden. Diese Methode ist in den Beispielen 5 und 6 beschrieben.
Beispiel 2 Trennung der Stereoisomeren I und II des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans mittels FlĂŒssigkeitschromatographie
Eine Lösung von 11,5 g einer Stereoisomerenmischung (I/II = 3 : 2) von (3- Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan in 80 ml CH₂Cl₂/CH₃OH(20 : 1) wurde auf eine Kieselgel S/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H = 73 cm, ⌀ 5,0 cm) (KorngrĂ¶ĂŸe: 0,063-0,2 mm) aufgezogen. Die Elution erfolgte mit CH₂Cl₂/C₂H₅OH-Mischungen mit steigendem C₂H₅OH-Gehalt (Gradient 100 : 0,2 bis 100 : 4). Nach 22 L substanzfreiem Eluat ergaben 6,5 L (100 : 4) einen EluatrĂŒckstand von 3,5 g, der laut DC reines Stereoisomer II darstellt. Diese Substanz wurde aus CH₃CN kristallisiert und ergab nach dem Absaugen und Trocknen 3,12 g laut DC und ÂčH-NMR-Spektrum (Fig. 1) reines Stereoisomer II (syn- oder anti-Form) (Fp. 221-22°C). Weitere 1,5 L (100 : 4) ergaben 0,88 g EluatrĂŒckstand, der aus CH₃CN kristallin erhalten wurde und nach Absaugen und Trocknen 0,55 g einer II/I:9 : 1 Mischung ergab (ermittelt, wie oben erlĂ€utert, aus dem ÂčH-NMR-Spektrum). Weitere 1 L Eluat (100 : 4) lieferten 0,59 g RĂŒckstand (II/I ca. 1 : 1). Diesen vereinigte man mit den MutterlaugenrĂŒckstand aus den vorherigen Fraktionen und erhielt so 1,17 g einer I/II:56 : 44 Stereoisomerenmischung. Weitere Elution mit 5,5 L (100 : 4) ergab 2,40 g EluatrĂŒckstand, der laut ÂčH-NMR eine I/II:84 : 16 Mischung darstellt.Weitere Elution mit 1 L (100 : 4) lieferte 0,53 g EluatrĂŒckstand, der nach Kristallisieren aus CH₃CN, Absaugen und Trocknen 0,40 g (I/II:88/12) ergab. Die folgenden 1,5 L Eluat ergaben nach analoger Bearbeitung 0,46 g (I/II 94 : 6). Anschließend eluierte man mit 5 L CH₂Cl₂/C₂H₅OH (5/1), wobei 3,10 g EluatrĂŒckstand anfielen, der nach Kristallisation aus CH₃CN, Absaugen und Trocknen 2,09 g reines Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) (DC, ÂčH-NMR) ergab; Fp. a)165-72 °C, dann Rekristallisation, b) 190-91°C.
Beispiel 3 (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2-S,3S)- (-)tartrat
Eine Mischung aus 538 mg (1,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazoyl)-methan (Stereoisomer I), 227 mg (1,5 mmol) (2S, 3S)(-)-WeinsĂ€ure, 11 ml Ethylacetat und 1,15 ml CH₃OH wurde unter ErwĂ€rmen in eine Lösung ĂŒbergefĂŒhrt. Diese ließ man langsam auf RT abkĂŒhlen, wobei Kristallisat ausfiel. Das wurde abgesaugt und 4 Std. bei 95°C, 4-7 mb, getrocknet. Man erhielt 405 mg Tartrat (Fp. 218-19°C, Zers.), das sich laut Elementaranalyse als neutrales Tartrat des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans erwies, die Ausbeute betrug somit 62,2%.
C₄₄H₅₂CL₂N₄O₁₀ (867,85)
berechnet:
C 60,90, H 6,04, CL 8,17, N 6,46%;
gefunden:
C 60,3,  H 6,0,  CL 8,2,  N 6,5%.
Beispiel 4 (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hy-drochlorid (Stereoisomer II)
Eine Lösung von 215 mg (0,6 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II) in 4 ml C₂H₅OH wurde mit 0,11 ml 5,7 molarer HCl/Ether-Lösung versetzt und i.Vak. bei RT eingedampft. Der RĂŒckstand kristallisierte bei Etherzugabe. Nach dem Absaugen und Trocknen erhielt man 220 mg (= 92,7% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hydrochlorid (Stereoisomer II), Fp. 209-10 °C, Zers.
C₂₀H₂₄CL₂N₂O₂ (395,34)
berechnet:
C 60,76, H 6,12, CL 17,94, CL⊖ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,8,  H 6,05, CL 17,9,  CL⊖ 8,9,  N 6,9%.
Beispiel 5 (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-met-han (Stereoisomer I)
Eine Mischung aus 12,92 g (36 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I/II:61 : 39), 5,47 g (54 mmol) Triethylamin, 10,8 g (106 mmol) Acetanhydrid, 1,17 g (9,6 mmol) 4-Dimethylamino-pyridin und 32 ml CH₂Cl₂ wurde 30 Min. bei RT gerĂŒhrt, wobei eine Lösung entstand, die nach 21 Std. Stehen bei RT bei 30°C im Vakuum eingedampft wurde. Den RĂŒckstand löste man in 400 ml CH₂Cl₂ und goß die Lösung in 400 ml 12%ige wĂ€ĂŸrige Natriumacetat-Lösung. Danach wurde 2 N NaOH zugetropft bis sich ein pH-Wert von 8 einstellte und keine weitere AusfĂ€llung mehr auftrat. Nach Durchmischung wurden die Phasen getrennt und die wĂ€ĂŸrige mehrmals mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden zweimal mit wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Den RĂŒckstand (14 g) löste man in 20 ml CH₂Cl₂ und diese Lösung wurde auf eine Kieselgels (0,063-0,2 mm)/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H = 33 cm, ⌀ 2,8 cm) aufgezogen. Man eluierte nacheinander mit 0,5 L CH₂Cl₂, je 0,5 L CH₂Cl₂/C₂H₅OH (100 : 5) und (100 : 1) und 1 L (100 : 2). Nach Eindampfen hinterließen diese Fraktionen 12,6 g EluatrĂŒckstand als zĂ€hen Schaum, der laut ÂčH-NMR-Spektrum eine Stereoisomerenmischung (I/II) des (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans darstellt. Diese schaumartige Substanz löste man unter Sieden in 16,5 ml Ethylaceatat, setzte 83 ml Ether zu und ließ auf RT abkĂŒhlen, wobei Auskristallisation eintrat. Man setzte weitere 72 ml Ether zu und saugte nach einigen Std. Stehen bei RT ab. Nach Auswaschen mit Ether und Trocknen (7 Std. 90°C, 3-7 mb) wurden 6,05 g laut DC und ÂčH-NMR reines Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) des (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans, Fp. 243-44°C, (= 68,7% Ausbeute bez. auf Einsatz an Stereoisomer I) erhalten.
C₂₂H₂₅CLN₂O₃ (400,92)
berechnet:
C 65,91, H 6,29, CL 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,5,  H 6,6,  CL 8,5,  N 6,6%.
Beispiel 6 Bildung von (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I) aus (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I)
Unter N₂-Abdeckung ließ man zu einer Mischung von 690 mg (18,2 mmol) LiAlH₄ und 24 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) bei RT eine Suspension von 2,41 g (6 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I) in 30 ml abs. THF zulaufen und rĂŒhrte 10 Std. unter RĂŒckflußkochen nach. Danach wurde auf 0-2°C gekĂŒhlt und nacheinander tropfenweise mit 0,69 ml H₂O, 0,69 ml 15%iger NaOH und 2,07 ml H₂O versetzt. Nachdem 1 Std. bei EiskĂŒhlung nachgerĂŒhrt wurde, saugte man den Feststoff ab, digerierte diesen mehrfach mit CH₂Cl₂, gab diese CH₂Cl₂-AuszĂŒge zum Filtrat und dampfte dieses im Vakuum ein. Den RĂŒckstand nahm man in ca. 50 ml CH₂Cl₂ auf, schĂŒttelte die Lösung zweimal mit je 20 ml 20%iger NH₄Cl/H₂O-Lösung und H₂O aus, trocknete mit MgSO₄, filtrierte und dampfte die Lösung im Vakuum ein. Der RĂŒckstand (2,35 g) wurde aus 6,5 ml CH₃CN umkristallisiert. Nach dem Trocknen (5 Std. 100°C, 4-7 mb) erhielt man 2,0 g reines (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)­ methan (Stereoisomer I), Fp. a) 164-171°C, Rekrist., b) 190-2°C Ausbeute = 92,9%).
Dieses Produkt stimmt im Bezug auf DC-Verhalten und ÂčH-NMR-Spektrum mit dem gemĂ€ĂŸ Beispiel 2 durch rein chromatographische Auftrennung erhaltenen Stereoisomer I ĂŒberein.
Beispiel 7 (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)--methan- (2S,3S)-hydrogentartrat (Stereoisomer I) (ausgehend von (2S,3S) (-)WeinsÀure)
2807 mg (7 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti oder syn) und 1065 mg (7 mmol) (2S,3S)-(-)-WeinsĂ€ure wurden in 24,5 ml Aceton unter RĂŒckflußkochen gelöst und 2 Tage bei RT stehen gelassen, wobei sich Kristallisat abschied. Nach Absaugen und Trocknen wurden 2394 mg Kristallisat, -0,36° (C = 1,04, CH₃OH) erhalten. Dieses Produkt wurde in analoger Weise aus 30 ml Aceton (2 Tage Stehen, (RT) umkristallisiert. Man erhielt dabei 1765 mg Kristallisat, +0,29° (C = 1,04, CH₃OH). Weitere analoge Umkristallisation aus 43 ml Aceton ergab 670 mg Krist., das ein weiteres Mal aus 20 ml Aceton umkrist., wurde, wobei 430 mg Kristallisat, +7,07° (C = 1,02, CH₃OH) erhalten wurden. Weitere Umkrist. der 430 mg aus 13 ml Aceton lieferte nach Absaugen und Trocknen (4 Std., 105°C, 4-6 mb) 250 mg (+)- (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-met-han- (2S,3S)-hydrogentartrat des Stereoisomers I, +7,13° (C=1; CH₃OH), Fp. 142-43°.
C₂₆H₃₁ClN₂O₉ (551,01)
berechnet:
C 56,68, H 5,67, Cl 6,43, N 5,08%;
gefunden:
C 55,9,  H 5,7,  Cl 6,4,  N 5,0%.
Durch Zusammenfassung von MutterlaugenrĂŒckstĂ€nden mit vergleichbaren (+)- Drehwerten und weiterer wiederholter, fraktionierter Kristallisation aus Aceton kann analog eine zusĂ€tzliche Menge des reinen diastereomeren Hydrogentartrats des (+)-Enantiomeren des Stereoisomers I (anti oder syn Form) gewonnen werden.
Beispiel 8 (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-­ methan((+)-Enantiomer des Stereoisomer I (anti oder syn Form))
Eine Mischung aus 7,1 g (12,9 mmol)(+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy- 4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2S,3S)-hydrogentartrat (Stereoisomer I), 160 ml CH₂Cl₂ und 16,1 ml 2N NaOH/H₂O wurde bei RT gerĂŒhrt bis zwei klare Phasen entstanden waren. Die CH₂Cl₂-Phase wurde abgetrennt und die wĂ€ĂŸrige dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Anteile wurden zweimal mit Wasser ausgewaschen, ĂŒber MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den RĂŒckstand nahm man in Ethylacetat auf und setzte Ether zu, woraufhin Kristallisat ausfiel. Das wurde abgesaugt, mit Ether ausgewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,17 g (ca. 100%) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1- acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), +18,87° (C=0,99; CH₃OH), Fp. 242-43°C.
C₂₂H₂₅ClN₂O₃ (400,92)
berechnet:
C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,6,  H 6,4,  Cl 8,5,  N 6,7%.
In analoger Weise aus dem (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2R, 3R)-hydrogentartrat (Stereoisomer I) das (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)--methan ((-)- Enantiomer des Stereoisomer I (anti oder syn Form)) hergestellt, -18,67° (C =0,99; CH₃OH), Fp. 240-41°C.
Beispiel 9 (+)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n((+)- Enantiomer des Stereoisomer I (anti oder syn Form))
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde eine Suspension von 2,41 g (6 mmol)(+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan((+)-Enantiomer des Stereoisomer I, gemĂ€ĂŸ Beispiel 8) in 30 ml abs. THF zu einer Mischung von 690 mg (18,2 mmol) LiAlH₄ in 24 ml abs. THF gegeben. Nach 10 Stunden RĂŒhren unter RĂŒckfluß wurde wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (2,3 g) wurde aus 6,5 ml CH₃CN umkristallisiert. Man erhielt 1,93 g (89,6% Ausbeute) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n (Stereoisomer I (anti oder syn Form)-(+)-Enantiomer); +18,62° (C = 1,01; CH₃OH); Fp. 164-65°.
Das ÂčH-NMR-Spektrum dieser Verbindung ist in Fig. 2 wiedergegeben.
C₂₀H₂₃ClN₂O₂ (358,88)
berechnet:
C 66,94, H 6,46, Cl 9,88, N 7,81%;
gefunden:
C 66,5,  H 6,5,  Cl 9,9,  N 7,8%.
Beispiel 10
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben wurden im 4 mmol-Maßstab ausgehend von 1,60 g (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)- (1-imidazolyl)-methan((-)-Enantiomer des Stereoisomer I, gemĂ€ĂŸ Beispiel 8 (Anhang)) in 30 ml abs. THF und 460 mg (12,1 mmol) LiAlH₄ in 16 ml abs. THF 1,39 g (=96,9% Ausb.) reines (-)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)- (1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I (anti oder syn Form)-(-)-Enantiomer); -18,41° (C= 1,04; CH₃OH); Fp. 165-66° hergestellt.
Beispiel 11 (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)­ methan (Stereoisomere I und II)
Zu einer Mischung aus 3,59 g (10 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I/II 3 : 2), 50 ml CH₂Cl₂, 1,02 g (10,1 mmol) Triethylamin und 122 mg (1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin tropfte man in 10 Min bei 2-7°C eine Lösung von 6,3 g (30 mmol) TrifluoressigsĂ€ureanhydrid in 20 ml CH₂Cl₂ zu, rĂŒhrte 10 Min. bei 6-7 °C und 6 Std. bei RT und ließ 16 Std. bei 4°C stehen. Danach wurde die Mischung bei 26-30°C im Vakuum eingedampft mit CH₂Cl₂ verdĂŒnnt, mit 3%iger wĂ€ĂŸriger NaHCO₃ und mit Wasser ausgeschĂŒttelt, ĂŒber MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der RĂŒckstand (4,4 g) wurde an einer Florisil/CH₂ Cl₂- SĂ€ule (H 80 cm, ⌀ 2,4 cm) chromatographiert. Nach Elution mit 1,2 L CH₂Cl₂ und je 500 ml CH₂Cl₂/THF (100 : 3) und (100 : 6) wobei Nebenprodukte eluiert wurden, eluierte man mit 500 ml (10 : 1) und 700 ml (2 : 1), wobei 1,05 g EluatrĂŒckstand anfielen, der die Stereoisomeren II/I im VerhĂ€ltnis 56 : 44 (laut ÂčH- NMR-Spektrum) enthielt. Weitere 600 ml CH₂Cl₂/THF (2 : 1) ergaben 0,6 g EluatrĂŒckstand, der aus CH₃CN-Lösung Kristalle abschied. Man erhielt nach Absaugen und Trocknen 130 mg DC reines (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy- 4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti oder syn Form), Fp. 235-36°C.
C₂₂H₂₂ClF₃N₂O₃ (454,89)
berechnet:
C 58,09, H 4,88, N 6,16%;
gefunden:
C 57,8,  H 4,9,  N 6,2%.
Die bei der Chromatographie erhaltenen 1,05 g (56 : 44; II/I) Stereoisomerenmischung wurden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 35 cm, ⌀ 2,4 cm) aufgezogen. Man eluierte nacheinander mit 0,7 L CH₂Cl₂, je 0,5 L CH₂Cl₂/THF (100 : 2), (100 : 4), (100 : 6) und (100 : 8). Anschließend erhielt man nach Elution mit 1 L CH₂Cl₂/THF (10 : 1) 160 mg EluatrĂŒckstand, der in CH₃CN gelöst Kristalle abschied. Nach Absaugen und Trocknen wurden so 110 mg reines (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 191-92 °C, erhalten.
C₂₂H₂₂ClF₃N₂O₃ (454,89)
gefunden:
C 57,7, H 5,0, N 6,5%
(berechnete Werte s. o.)
Bei dieser Chromatographie wurden bei fortgesetzter Elution mit THF-reicheren Mischungen 350 mg Stereoisomerenmischung und weitere 80 mg reines Stereoisomer I erhalten.
Beispiel 12 (3-Chlorphenyl)-(1-tert.-butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-- imidazolyl)-methan (Stereoisomer II)
Eine Mischung aus 2,7 g (7,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), 4,91 g (22,5 mmol) Di­ tert.butyl-pyrocarbonat, 150 mg (1,23 mmol) 4-Dimethylamino-pyridin und 18 ml CH₂Cl₂ wurde 0,5 Std. bei RT und 10,5 Std. unter RĂŒckflußkochen gerĂŒhrt. Anschließend wurde mit 30 ml CH₂Cl₂ verdĂŒnnt, dreimal mit je 3 ml Wasser ausgeschĂŒttelt, ĂŒber MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den RĂŒckstand nahm in wenig Ether auf, woraufhin Kristallisation erfolgte. Die kristalline Substanz stellt unumgesetzte Ausgangs- Dihydroxyverbindung dar. Der MutterlaugenrĂŒckstand wurde mit Hexan verrieben, wobei wiederum Kristallisation erfolgte. Diese kristalline Substanz wurde isoliert (1,11 g) in CH₂Cl₂/Hexan 1 : 1 gelöst und auf eine Florisil/CH₂Cl₂/Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 18 cm, ⌀ 1,4cm) aufgezogen. Man eluierte mit CH₂Cl₂/Hexan (1 : 1)1 L, (2 : 1) 0,5 L, (3 : 1)1 L und CH₂Cl₂. Weiter wurde dann mit CH₂Cl₂/THF (100 : 1) 0,7 L, (100 : 2) 0,8 L ist (100 : 5) 0,8 L eluiert. Diese THF-haltigen Eluate hinterließen Substanz, die aus Hexan kristallin erhalten wurde. Man erhielt nach Absaugen, Auswaschen mit Hexan und Trocknen (102°) 0,97 g reines (3-Chlorphenyl)-(1-tert-butoxycarbonyloxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 140-41°C.
C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (459,00)
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,7,  H 7,1,  Cl 7,8,  N 5,9%.
Beispiel 13 (3-Chlorphenyl)-(1-tert.butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I)
In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurden 5,4 g (15 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan- Stereoisomerenmischung (I/II; 64 : 36) in die 1-tert.Butoxycarbonyloxy- Verbindung ĂŒbergefĂŒhrt. Nach Abtrennung von nicht umgesetzter Dihydroxy- Ausgangsverbindung (als Stereoisomerenmischung) wurden aus 2,8 g MutterlaugenrĂŒckstand durch Mischung von n-Hexan 2,0 rohe 1- tert.Butoxycarbonyloxy-Verbindung (als Stereoisomerenmischung) kristallin erhalten, die analog Beispiel 12 an einer Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 20 cm, ⌀ 1,4 cm) chromatographiert wurden. Nach Elution mit 1 L CH₂Cl₂ wurden mit je 0,6 L CH₂Cl₂/THF (100 : 1) und (100 : 2) 0,77 g EluatrĂŒckstand erhalten, der nach Kristallisation aus Ether/n-Hexan 0,51 g (3-Chlorphenyl)-1-tert.­ butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan- Stereoisomerenmischung (I/II: 77 : 23) lieferte. Bei weiterer Elution mit je 0,5 L CH₂Cl₂/THF (100 : 4), (100 : 5) und (100 : 7) wurden 0,7 g EluatrĂŒckstand erhalten, der aus Ether/n-Hexan 0,25 g reines, kristallines (3-Chlorphenyl)-(1- tert.-butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan- (Stereoisomer I), Fp. 175-76°C (Zers.) ergab.
C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (459,00)
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,5,  H 7,1,  Cl 7,3,  N 5,7%.
Beispiel 14 (3-Chlorphenyl)-(1-benzyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)(1-imidazolyl)-me-than
Zu einer Lösung von 2,4 g (12,4 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 35 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 10 ml (14,8 mmol) einer 1,48 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei - 70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 3,1 g (12 mmol) 1-Benzyloxy-4-adamantanon in 30 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C nach, ließ die Reaktionsmischung in ca. 2 Stunden auf Zimmertemperatur aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 2-10°C mit 200 ml Wasser, rĂŒhrte die Mischung 45 Min. bei 6-10°C nach, trennte die Phasen und extrahierte die wĂ€ĂŸrige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vak. eingedampft. Den RĂŒckstand kochte man mit ca. 12 ml CH₂Cl₂ am RĂŒckfluß, wobei sich Kristallisat bildete. Nach 8 Stunden Stehen im Eisbad wurde abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und 8 Stunden im Vak. (4-7 mb) bei 113°C getrocknet. Man erhielt 2,86 g (=53,1% Ausbeute) reines (3- Chlorphenyl)-(1-benzyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-meth-an (Stereoisomer II), Fp. 218-19°.
C₂₇H₂₉ClN₂O₂ (449,00)
berechnet:
C 72,22, H 6,51, Cl 7,90, N 6,24;
gefunden:
C 72,4,  H 6,4,  Cl 8,2,  N 5,9%.
Der MutterlaugenrĂŒckstand (2,7 g) wurde analog wie in Beispiel 2 beschrieben an einer Kieselgel S/CH₂Cl₂/Hexan 2 : 1-SĂ€ule (H 42 cm; ⌀ 2,6 cm) chromatographiert. Dabei wurden nach 3,5 L Voreluat mit 400 ml CH₂Cl₂/C₂H₅OH (100 : 2,5)1,05 g Stereoisomerenmischung (I/II: 56 : 44) und mit 100 ml Eluat 0,24 g Stereoisomerenmischung (I/II: 84 : 16) erhalten.
Beispiel 15 (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-hydroxy-4-adamantyl)--(1- imidazolyl)-methan
Zu einer Lösung von 1,94 g (10,1 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 30 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 7,6 ml (11,5 mmol) einer 1,52 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei - 70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 2,52 g (10 mmol) 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-adamantanon in 30 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C nach, ließ die Reaktionsmischung in ca. 2 Stunden auf Zimmertemperatur aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 0°C mit 9 ml N HCl und 100 ml Wasser, stellte mit N HCl auf pH 8 ein, trennte die Phasen und extrahierte die wĂ€ĂŸrige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit ca. 10 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ExtraktrĂŒckstand (4,73 g) wurde in CH₂Cl₂/n-Hexan 1 : 1 gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂/Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 51 cm; ⌀ 2,6 cm) aufgezogen. Die Elution erfolgte nacheinander mit CH₂Cl₂/Hexan (1 : 1) (1,3 L); (2 : 1) (1L); (3 : 1)(1 L); CH₂Cl₂ (1 L); CH₂Cl₂/THF (100 : 1) (0,5 L); (100 : 2) (0,5 L); (100 : 4) (0,9 L) wobei ca. 1,1 g Nebenprodukte und Ausgangsstoffe eluiert wurden. Bei weiterer Elution mit 0,8 L CH₂Cl₂/THF (100 : 7,5), 1,2 L (100 : 8) und 1 L (10 : 1) wurden 2,3 g nicht reine Stereoisomerenmischung des gesuchten Produkts als EluatrĂŒckstand erhalten. Dieser wurde aus Ether/n- Hexan kristallin erhalten. Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum wurden 1,32 g (= 29,8% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2- yloxy)-4-hydroxy-4-adamantly)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 164-65°C, erhalten.
C₂₅H₃₁ClN₂O₃ (443,00)
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7,  H 7,0,  Cl 8,2,  N 6,3%.
Weitere Elution mit 0,8 L CH₂Cl₂/THF (5 : 1) und 1 L THF lieferte 1,41 g EluatrĂŒckstand, der eine Stereoisomerenmischung (I/II ≈ 7 : 3) darstellte und aus Ether/n-Hexan kristallin erhalten wurde. Nach Trocknen lagen 1,07 g Kristallisat vor, das aus CH₃CN umkristallisiert wurde und dabei nach Absaugen, Auswaschen mit Ether und Trocknen im Vakuum (4-8 mb) 0,45 g (=10,2% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-hydroxy-4- adamantyl-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 198-99°C lieferte.
C₂₅H₃₁ClN₂O₃ (443,00)
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7,  H 7,1,  Cl 8,1,  N 6,7%.
Beispiel 16 (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)­ methan
Zu einer Lösung von 4,27 g (22 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 15 ml (22,5 mmol) einer 1,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Minuten eine Lösung von 4,78 g (20 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 60 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C nach und ließ die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur aufwĂ€rmen. Danach wurde auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 12 ml 2N HCl und 230 ml Wasser zugetropft, mit N HCl auf pH 6-7 eingestellt und 1 Std. unter EiskĂŒhlung nachgerĂŒhrt. Nach Trennung der Phasen wurde die wĂ€ĂŸrige mehrmals mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit wenig Wasser aus, trocknete sie ĂŒber MgSO₄ und dampfte nach Filtration im Vakuum ein. Der RĂŒckstand (9,6 g ÖL) wurde in Ether konzentriert gelöst und mit reinem kristallinen Stereoisomeren II (erhalten durch mehrfache frakt. Umkristallisation) geimpft. Die auskrist. Substanz wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Dabei fielen 0,7 g (8,1% Ausb.) reines Stereoisomer II der gesuchten Verbindung an. Der MutterlaugenrĂŒckstand (8,9 g) wurde in 15 ml CH₂Cl₂ gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 70 cm; ⌀ 2,6 cm) aufgezogen und analog der in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Weise chromatographiert. Nach 0,6 L CH₂Cl₂-Eluat wurden mit 0,3 L CH₂Cl₂ 0,54 g eluiert, die aus Ether 0,40 g reines Stereoisomer II ergaben. Analog aufgearbeitet (Kristallisation aus Ether, Absaugen, Trocknen) lieferten 0,3 L CH₂Cl₂/THF (100 : 2) 0,62 g Stereoisomer II/I: 96 : 4; 0,6 L 1,39 g (II/I: 93 : 7); 0,3 L 0,25 g (II/I:86 : 14); 0,3 L 0,10 g (II/I:76 : 24). Dann wurden mit 0,3 L (100 : 5) 80 mg reines Stereoisomer I erhalten. Die MutterlaugenrĂŒckstĂ€nde der Kristallisationen der Einzelfraktionen wurden zusammengefaßt und nochmals aus Ether kristallisiert. Dabei erhielt man 0,91 g (I/II: 92 : 8). Dieses angereicherte Stereoisomer I wurde aus CH₃CN umkristallisiert wobei 0,60 g reines Stereoisomer I erhalten wurden. Durch weitere fraktionierte Kristallisation wechselweise aus Ether und dann aus CH₃CN entsprechender Mutterlaugenanteile wurden weitere 0,19 g Stereoisomer I erhalten. Weitere Umkristallisation der ĂŒber 90%igen Stereoisomer II-Anteile aus CH₃CN lieferten weitere 1,08 g reines Stereoisomer II. Die Zusammensetzung der Stereoisomerenmischungen bzw. die Reinheit der Stereoisomeren I und II wurde aus den 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektren (aufgenommen in CDCl₃ mit TMS als internem Standard) ermittelt. Das Signal des zum Phenyl- und Imidazol-Rest α-stĂ€ndigen Protons liegt beim Stereoisomer I um 0,125 ppm hochfeldverschoben (0,125 ÎŽ niedriger) als das des Stereoisomers II. Außerdem kann zu dieser Ermittlung das jeweilige Signal der Trimethylsilylgruppe (liegt nahe bei TMS =0) herangezogen werden. Dieses Signal liegt bei dem Stereoisomer I 0,065 ppm dichter an (TMS =0) gegenĂŒber dem des Stereoisomers II.
Insgesamt wurden 0,87 g (10,1% Ausb.) reines (3-Chlorphenyl)-(1- trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-Stere-oisomer I, Fp. 139-140°C.
C₂₃H₃₁ClN₂O₂Si (431,06)
berechnet:
C 64,09, H 7,25, Cl 8,23, N 6,50%;
gefunden:
C 64,5,  H 7,2,  Cl 8,2,  N 6,2%
und 2,18 g (= 25,3% Ausb.) reines Stereoisomer II, Fp. 178-79°C, gefunden: C 63,7, H 7,3, Cl 8,4, N 6,4%, erhalten. Daneben fielen LaugenrĂŒckstĂ€nde in Form von Stereoisomerenmischungen an.
Beispiel 17 (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)­ methan (Stereoisomerenmischung durch Partialsynthese)
Unter N₂-Abdeckung wurden zu einer Suspension von 1795 mg (5 mmol) (3- Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomere I/II: 64/36) und 22 mg (0,18 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 10 ml abs. THF bei RT 2,0 g (2,33 ml, 18,4 mmol) Trimethylchlorsilan zugetropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei RT nach, tropfte bei RT in 30 Min. eine Lösung von 763 mg (1,04 ml; 7,6 mmol) Triethylamin in 2 ml abs. THF zu und rĂŒhrte 3 Std. unter RĂŒckflußkochen. Nach AbkĂŒhlung auf RT wurde mit 50 ml Ether verdĂŒnnt und vom ausgefallenen Salz abgesaugt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der anfallende RĂŒckstand wurde in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst und diese Lösung wurde mit 25 ml wĂ€ĂŸriger NaHCO₃-Lsg. und diese dann zweimal mit CH₂Cl₂ ausgeschĂŒttelt. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden zweimal mit wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende RĂŒckstand (2,1 g, Harzschaum) wurde gelöst in 10 ml CH₂Cl₂ auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 20 cm; ⌀ 1,8 cm) aufgezogen. Die Elution erfolgte mit CH₂Cl₂. Mit 0,8 L wurden 1,64 g EluatrĂŒckstand erhalten, der mit Hexan vermischt kristallisierte. Nach Absaugen und Trocknen (6-7 mb) erhielt man 1,45 g (= 67,3% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomerenmischung I/II:57 : 43), Fp. 140-42°C.
Beispiel 18 (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydrnxy-4-adamantyl)-(1-i-midazolyl)-methan (Stereoisomer I)
In der gleichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurden 1795 mg (5 mmol) (+)-(3-Chlormethyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n (Stereoisomer I) in THF mit DMAP und ClSi(CH₃)₃ umgesetzt. Nach VerdĂŒnnen der abgekĂŒhlten Reaktionsmischung mit 60 ml Ether wurde nacheinander mit 25 ml wĂ€ĂŸriger NaHCO₃-Lsg. und dreimal mit wenig Wasser ausgeschĂŒttelt. Nach Trocknen ĂŒber MgSO₄, Filtrieren und Eindampfen hinterblieben aus der Ether-Lsg. 2,19 g RĂŒckstand. Dieser wurde aus Ether/n-Hexan kristallin erhalten. Nach dem Absaugen und Trocknen (5-7 mb) erhielt man 2,02 g (= 93,5% Ausbeute) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 151-52°C, +15,5° (C = 0,995; CH₃OH).
C₂₃H₃₁CLN₂O₂Si (431,06)
berechnet:
C 64,09, H 7,25, N 6,50%;
gefunden:
C 65,0,  H 7,6,  N 6,4%.
Beispiel 19 (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(4- bzw. 5-methyl-1-imidazolyl)-methan
Zu einer Lösung von 6,3 g (30,5 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-4- bzw. 5-methyl­ imidazol in 90 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 23 ml (35,4 mmol) einer 1,54 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 7,2 g (30,2 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 90 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70 °C und 60 Min. bei -40°C nach und ließ die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur aufwĂ€rmen. Danach wurde die Reaktionsmischung auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 18 ml 2 N HCl und 345 ml Wasser zugetropft, in 15 Min. auf 0° angewĂ€rmt, die organische Phase mit CH₂Cl₂ verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€ĂŸrige wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden mit wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wonach 10,2 g RĂŒckstand (ÖL) verblieben. Diesen löste man in 18 ml CH₃CN wonach kristalliner Niederschlag ausfiel. Diesen saugte man nach 2 Tagen ab. Erhalten wurden 3,1 g Kristallisat, das in 40 ml THF siedend gelöst wurde. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei Harzschaum zurĂŒckblieb, der in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 60 cm; ⌀ 2,2 cm) aufgezogen wurde. Eluiert wurde mit CH₂Cl₂ (0,8 L) und dann mit CH₂Cl₂/THF-Mischungen steigenden THF-Gehalts, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit 0,5 L (100 : 2), 0,4 L (100 : 3), 1,2 L (100 : 4), 0,4 L (100 : 5) und 0,4 L (100 : 6) nach Eindampfen 1,93 g EluatrĂŒckstand, der in CH₃CN gelöst kristalline Substanz ausschied.
Nach Absaugen, Trocknen im Vakuum und Nachkristallisation aus der Mutterlauge wurden insgesamt 1,36 g laut DC und ÂčH-NMR-Spektrum reine Verbindung erhalten, die sich als reines (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(4-methyl-1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 226-27°C, erwies.
C₂₄H₃₃ClN₂O₂Si (445,09)
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,5,  H 7,3,  CL 8,4,  N 6,3%.
Weitere Elution mit 0,4 L CH₂Cl₂/THF (100 : 7) und 0,4 L (100 : 8) ergab nach analoger Bearbeitung des EluatrĂŒckstands (Kristallisation aus CH₃CN) 0,24 g einer Mischung der 4-Methyl- und der 5-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung (Stereoisomere II). Weitere Elution mit 0,4 L (10 : 1), 0,4 L (10 : 1,5), 1 L (10 : 2) und 0,5 L (2 : 1) lieferte nach dem Eindampfen 1,0 g EluatrĂŒckstand, aus dem durch Kristallisation aus CH₃CN und Nachkristallisation aus der Mutterlauge nach Absaugen und Trocknen im Vakuum 0,73 g einer laut DC und ÂčH-NMR- Spektrum reinen Verbindung erhalten wurden, die sich als reines (3- Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(5-methyl-1-- imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 251-52°C, erwiesen.
C₂₄H₃₃ClN₂O₂Si (445.09)
gefunden:
C 64,7 H 7,4 Cl 8,1 N 6,3%
Die beiden im Imidazol-Rest strukturisomeren (4- oder 5-Methyl-1-imidazolyl)- Verbindungen, jeweils als Stereoisomere II, unterschieden sich in der Lage aller charakteristischen Singuletts im 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (aufgenommen in (CD₃)₂SO mit TMS als internem Standard); und zwar liegen die Signale (Singuletts) von 5-CH₃, 4-OH und H in 2-Stellung des Imidazols deutlich tieffeldverschoben und die von H in 4-Stellung des Imidazols und dem α-H (zu Phenyl- und Imidazol-Rest) betrĂ€chtlich hochfeldverschoben bei der 5-Methyl-1- imidazolyl-Verbindung gegenĂŒber den entsprechenden Signalen der isomeren 4-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung.
Die bei der Aufarbeitung nach dem Abtrennen des ersten Kristallisats, von 3,1 g vorwiegend Stereoisomer II, angefallene Mutterlauge ergab nach dem Eindampfen 6 g öligen RĂŒckstand, der in 15 ml CH₂Cl₂ gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 42 cm; ⌀ 2,8 cm) aufgezogen wurde. Die Elution erfolgte analog dem Vorgehen wie bei der voranstehenden Chromatographie in diesem Beispiel. Mit 0,4 L CH₂Cl₂ wurden ca. 3,6 g nicht umgesetztes 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon eluiert. Nach Elution von Verunreinigungen, incl. 1-Hydroxy-2-adamantanon, wurden mit 0,4 L CH₂Cl₂/THF (100 : 5) 0,26 g Produkt isoliert, das Stereoisomerenmischung der 4-Methyl-1-imidazolyl- Verbindung darstellt. Mit 0,8 L (100 : 6) wurden 0,27 g EluatrĂŒckstand erhalten, der aus Ether 0,17 g Stereoisomerenmischung I/II:93 : 7 der 4-Methyl-Verb. ergab. Bei weiterer Elution mit 0,6 L (100 : 6), 0,4 L (100 : 7) und 0,4 L (10 : 1) erhielt man 0,72 g Produkt, das eine Mischung von 4-Methyl mit 5-Methyl- Verbindung des Stereoisomers I darstellt. Aus diesen Anteilen wurden durch fraktionierte Kristallisation aus CH₃CN 0,20 g laut DC und ÂčH-NMR reines (3- Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(4-methyl-1-- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 208-09°C, erhalten.
C₂₄H₃₃ClN₂O₂Si (445,09)
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,4,  H 7,4,  Cl 8,1,  N 6,3%.
Daneben wurden bei der fraktionierten Kristallisation aus CH₃CN 0,23 g Gemisch aus (5-Methyl-1-imidazolyl)- und (4-Methyl-1-imidazolyl)-Verbindung (57 : 43) jeweils als Stereoisomer I erhalten.
Auch bei den Stereoisomeren I unterscheiden sich die (4-Methyl- bzw. die 5- Methyl-1-imidazolyl)-Verbindung in der Lage charakteristischer Singuletts im 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektrum (aufgenommen in CDCl₃ mit TMS als internem Standard); und zwar liegt das Signal des H in 2-Stellung des Imidazol-Restes betrĂ€chtlich tieffeldverschoben und die Signale von 5-CH₃ und dem H in 4- Stellung des Imidazol-Restes deutlich hochfeldverschoben bei der 5-Methyl-1- imidazolyl-Verbindung gegenĂŒber den entsprechenden Signalen der isomeren 4-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung.
Beispiel 20 (3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)methan
Zu einer Lösung von 2,12 g (12 mmol) 1-(3-Fluorbenzyl)-imidazol und 1,41 g (12 mmol) Tetramethylethylendiamin in 40 ml abs. THF wurden bei -70°C 18,5 ml (28,3 mmol) 1,53 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min. eine Lösung von 2,9 g (12 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 30 ml abs. THF zu. Anschließend rĂŒhrte man 15 Min. bei ca. -70°C, 30 Min. bei -70° bis -40°C, 30 Min. bei -40°C nach und ließ in ca. 3 Std. die Reaktionsmischung auf RT aufwĂ€rmen. Danach wurde die Reaktionsmischung auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 25 ml 2 N HCl und 100 ml Wasser zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewĂ€rmt, die organische Phase mit CH₂Cl₂ verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€ĂŸrige extrahierte man dreimal mit CH₂Cl₂. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden wie in Beispiel 19 beschrieben weiter aufgearbeitet. Die erhaltenen 5 g ExtraktrĂŒckstand wurden, gelöst in 10 ml CH₂Cl₂, auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 61 cm; ⌀ 2 cm) aufgezogen. Eluiert wurde mit 0,5 L CH₂Cl₂ und dann mit CH₂Cl₂/THF- Mischungen mit steigendem THF-Gehalt, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 4) nach dem Einengen 1,63 g EluatrĂŒckstand (Stereoisomer II < I), der aus Ether Kristallisat abschied (0,96 g). Die Substanz (Stereoisomere II/I; ∌86 : 14) wurde aus CH₃CN zweimal umkristallisiert, wonach 0,44 g laut DC und ÂčH-NMR reines (3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy- 4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 174-75°C, erhalten wurden.
C₂₃H₃₁FN₂O₂Si (414,61)
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,5,  H 7,4,  F 4,6,  N 6,9%.
Bei weiterer Elution mit 0,3 L (100 : 4) und 0,6 L (100 : 5) erhielt man nach dem Einengen 0,86 g EluatrĂŒckstand (Stereoisomer I<II), der aus etherischer Lösung Kristallisat abschied (0,28 g). Diese Substanz (Stereoisomer I/II: 73 : 27) wurde aus CH₃CN zweimal umkristallisiert, wonach 0,11 g laut DC und ÂčH-NMR reines (3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)­ methan (Stereoisomer I), Fp. 190-91°C, erhalten wurden.
C₂₃H₃₁ FN₂O₂Si (414,61)
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,4,  H 7,6,  F 4,6,  N 6,7%.
Daneben fielen im Zuge der Umkristallisation LaugenrĂŒckstĂ€nde in Form von Stereoisomerenmischungen an.
Beispiel 21 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-m-ethan
Zu einer Lösung von 3,45 g (20 mmol) 1-(3-Methylbenzyl)-imidazol und 2,35 g (20 mmol) Tetramethylethylendiamin in 75 ml abs. THF wurden bei -70°C 30 ml (46,2 mmol) 1,54 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min. eine Lösung von 4,78 g (20 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 63 ml abs. THF zu. Anschließend rĂŒhrte man 30 Min. bei ca. -70°C, 30 Min bei -70 bis -40°C, 30 Min. bei -40°C nach und ließ in ca. 2 Std. die Reaktionsmischung auf RT aufwĂ€rmen. Danach wurde die Reaktionsmischung auf < -40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 42,5 ml 2 N HCL und 250 ml Wasser zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewĂ€rmt, die organische Phase mit CH₂Cl₂ verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€ĂŸrige extrahierte man dreimal mit CH₂Cl₂. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden wie in Beispiel 19 beschrieben weiter aufgearbeitet. Der angefallene ExtraktrĂŒckstand (7,4 g) wurde in 25 ml Ether gelöst, wonach Kristallabscheidung eintrat. Nach Absaugen und Trocknen wurden 0,18 g Kristallisat erhalten, das sich laut DC und ÂčH-NMR als reines 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 165-66°C erwies.
C₂₄H₃₄N₂O₂Si (410,64)
berechnet:
C 70,20, H 8,35, N 6,82%;
gefunden:
C 69,8,  H 8,2,  N 6,6%.
Das angefallene Filtrat (Mutterlauge) wurde im Vakuum eingedampft und der verbliebene RĂŒckstand (7,1 g) wurde, gelöst in 15 ml CH₂Cl₂, auf eine Florisil/CH₂Cl₂-SĂ€ule (H 73 cm, ⌀ 2,9 cm) aufgezogen. Eluiert wurde mit 0,5 L CH₂Cl₂ und dann mit CH₂Cl₂/THF-Mischungen mit steigendem THF-Gehalt, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit je 1 L CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/THF (100 : 1), (100 : 2) und (100 : 3) 2,7 g EluatrĂŒckstand, der nur Nebenprodukte enthielt. Danach wurden mit 1,5 L (100 : 3) 0,73 g Stereoisomerenmischung (II<I) erhalten, die aus Ether/Hexan kristallin erhalten wurde. Man erhielt nach Absaugen und Trocknen 0,29 g II/I:7 : 3. Mit 1.5 L (100 : 4) erhielt man 1,44g EluatrĂŒckstand (II≈I), der analog bearbeitet 0,97 g Kristallisat (I/II:55/45) lieferte. Dieses Produkt wurde aus Ether umkristallisiert und ergab 0,18 g reines Stereoisomer I. Die Mutterlauge aus dieser Umkristallisation wurde mit den 0,29 g (II/I:7 : 3) kombiniert und nach Verdampfen des Ethers aus Diisopropylether umkristallisiert. Dabei fielen 0,66 g (II/I:63 : 37) an. Dieses Produkt ergab bei der Umkristallisation aus CH₃CN primĂ€r ein Kristallisat, das nach Isolierung 0,37 g (II/I:66 : 34) lieferte. Aus der Mutterlauge wurde nach Einengen weiteres Kristallisat erhalten, das nach dem Trocknen 35 mg wog und laut DC und ÂčH-NMR 98%iges 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer II) darstellt. In analoger Weise wie beschrieben können die erhaltenen Stereoisomerenmischungen sĂ€ulenchromatographisch weiter aufgetrennt werden. Die Stereoisomeren I und II unterscheiden sich in den Signalen (Singuletts) des zum Phenyl- und Imidazol-Rest α-stĂ€ndigen Protons und der Trimethylsilyl-Gruppe im 100 MHz-Âč H-NMR-Spektrum (aufgenommen in CDCl₃ mit TMS als internem Standard), und zwar liegt das Singulett des zum Phenylrest α-stĂ€ndigen H bei dem Stereoisomeren II im 0,12 ppm (ÎŽ) bei tieferen Feld gegenĂŒber dem entsprechenden Signal des Stereoisomeren I und das Signal der Protonen der Trimethylsilyl-Gruppe beim Stereoisomeren II um 0,072 ppm (ÎŽ) nach tieferem Feld verschoben gegenĂŒber dem entsprechenden Signal des Stereoisomeren I.
Beispiel 22 (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan aus dem 1-Trimethylsilyloxy-Derivat
Einer Mischung aus 647 mg (1,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), 20 ml THF und 0,3 ml Wasser wurden bei RT 0,28 ml 5,7 molare HCl/Ether-Lösung zugesetzt. Dabei entstand eine Lösung, aus der nach einigen Min. Kristallisat ausfiel. Nach 1 Std. RĂŒhren bei RT wurde abgesaugt, der Feststoff mit Ether ausgewaschen und bei 100°C, 4-6 mb getrocknet. Man erhielt 0,57 g (96,1% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydro-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hydr-ochlorid (Stereoisomer II), Fp. 292-93°C.
C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₂ (395,34)
berechnet:
C 60,76, H 6,12, Cl 17,94, Cl⊖ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,5,  H 6,2,  Cl 17,9,  Cl⊖ 8,9,  N 6,9%.
Beispiel 23 (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-- imidazolyl)-methan
Zu einer Lösung von 3,7 g (21 mmol) 1-(3-Fluorbenzyl)-imidazol und 2,33 g (20 mmol) Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in 60 ml abs. THF wurden bei -70°C 29 ml (43,8 mmol) 1,51 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min. eine Lösung von 5.04 g (20 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4- adamantanon in 50 ml abs. THF zu. Anschließend rĂŒhrte man 30 min. bei ca. -60°, 40 Min. bei -60°C bis -40°C, 2 Std. von -40°C bis RT und 1 Std. bei RT nach. Danach wurde die Reaktionsmischung auf < - 40°C gekĂŒhlt, eine Mischung von 30 ml 2N HCL und 100 ml Wasser zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewĂ€rmt, die organische Phase mit CH₂Cl₂ verdĂŒnnt und dann die Phasen getrennt. Die wĂ€ĂŸrige extrahierte man dreimal mit CH₂Cl₂. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden wie in Beispiel 19 beschrieben weiter aufgearbeitet. Der verbliebene RĂŒckstand (10,1 g) wurde in CH₃CN gelöst, wonach Kristallabscheidung eintrat. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit CH₃CN und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,2 g und nach Einengen der Mutterlauge und erneutes Kristallisieren aus Ether mit analoger Aufarbeitung weitere 0,2 g (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4- hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan als praktisch reines Stereoisomer II. Der danach verbliebene MutterlaugenrĂŒckstand (6,9 g) wurde, gelöst in 15 ml CH₂CL₂, auf eine Florisil/CH₂CL₂-SĂ€ule (H43 cm; ⌀ 2,6 cm) aufgezogen. Die Elution erfolgte analog dem Vorgehen wie in den Beispielen 19, 20 und 21 beschrieben mit CH₂Cl₂ und CH₂CL₂/THF-Mischungen mit steigendem THF- Gehalt. Nach Elution mit je 0,5 L CH₂CL₂ und CH₂CL₂/THF (100 : 1) wurden mit je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 4)1,1 g EluatrĂŒckstand erhalten, der aus Ether kristallisierte. Nach Isolierung und Trocknung wurden 0,43 g reines Stereoisomer II erhalten. Weitere Elution mit je 0,3 L (100 : 4), (100 : 5), (100 : 6), (100 : 7) und (100 : 9) ergab 1,2 g EluatrĂŒckstand, aus dem mit Ether 0,60 g kristalline Stereoisomerenmischung (I/II: ca. 3 : 2) erhalten wurden. Weitere Elution mit je 0,3 L (10 : 1), (100 : 12) und (10 : 1,5) lieferte nach analoger Bearbeitung 0,24 g I/II: ∌3 : 1. Mit 0,3 L (10 : 2) erhielt man nach Kristallisation des EluatrĂŒckst. (0,63 g) aus Ether 0,41 g Stereoisomerenmischung (I/II:83 : 17). Diese Substanz wurde dreimal nacheinander aus CH₃CN umkristallisiert, wonach 0,25 g reines (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4- adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 192-93°C, erhalten wurden.
C₂₅H₃₁FN₂O₃ (426,54)
berechnet:
C 70,40, H 7,33, N 6,57%;
gefunden:
C 70,5,  H 7,4,  N 6,8%.
Durch Kombination von LaugenrĂŒckstĂ€nden Ă€hnlicher Stereoisomerenzusammensetzung (I<II) und mehrfacher Kristallisation bzw. Umkristallisation aus CH₃CN wurden weitere 0,12 g reines Stereoisomer I erhalten. Die Stereoisomerenmischungen I/II ∌3 : 2 (wie oben erhalten) werden zur weiteren Anreicherung von Stereoisomer I zweckmĂ€ĂŸig erneut chromatographiert (analog wie oben beschrieben) und ab einem VerhĂ€ltnis I/II:3 : 1 durch Umkristallisation aus CH₃CN in reines Stereoisomer I ĂŒbergefĂŒhrt.
Der anfangs durch direkte Auskristallisation (vor der Chromatographie)erhaltene Anteil (2,40 g) von nahezu reinem Stereoisomer II und der am Anfang der Chromatographie erhaltene Anteil (0,43 g) reines Stereoisomer II ergaben nach Umkristallisation aus CH₃CN 2,48 g reines (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2- yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 209-10°C.
C₂₅H₃₁FN₂O₃ (426,54)
berechnet:
C 70,40, H 7,33, F 4,45, N 6,57%;
gefunden:
C 69,6,  H 7,2,  F 4,5,  N 7,0%.
Die Unterscheidung und quantitative Zuordnung der Stereoisomeren I und II erfolgte mittels der 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektren (aufgenommen in (CD₃)₂SO mit TMS als internem Standard) anhand der Signale des Protons der 4-OH-Gruppe (hier liegt beim Stereoisomer I das Signal bei tieferem Feld) und des H in 2-Stellung des Imidazol-Restes (hier liegt das Signal des Stereoisomers II bei tieferem Feld).
Beispiel 24 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazo-lyl)­ methan
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben wurden 1,73 g (10 mmol) 1-(3- Methylbenzyl)-imidazol und 1,2 g TMEDA in 30 ml THF mit 23 mmol n- Butyllithium/Hexan und 2,52 g (10 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4- adamantanon in 30 ml THF umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 23 beschrieben. Der CH₂Cl₂-ExtraktrĂŒckstand (4,7 g) wurde an einer Florisil/Hexan/CH₂CL₂(3 : 1)-SĂ€ule (H50 cm; ⌀ 2,6 cm) analog der Arbeitsweise wie in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 chromatographiert. Begonnen wurde die Elution mit Hexan/CH₂Cl₂-Mischungen mit steigendem CH₂Cl₂-Gehalt, wobei mit insgesamt 7 L Eluat, bis zu n-Hexan/CH₂Cl₂(1 : 3), und danach mit 0,5 L CH₂Cl₂ keine gesuchte Substanz eluiert wurde. Danach wurde, wie in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 beschrieben, mit CH₂CL₂/THF-Mischungen eluiert, wobei mit (100 : 7,5) und (10 : 1) 0,7 g EluatrĂŒckstand anfielen, aus dem durch Kristallisation mit Ether/n-Hexan 0,31 g reines 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2- yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp, 161-62°C, erhalten wurden.
C₂₆H₃₄N₂O₃ (422,57)
berechnet:
C 73,90, H 8,11, N 6,63%;
gefunden:
C 73,9,  H 8,1,  N 6,7%.
Nach Elution von Stereoisomerenmischungen (0,21 g II/I: 88 : 12 und 0,60 g II/I:55 : 45) fielen mit 1,5 L reinem THF als Elutionsmittel 0,72 g EluatrĂŒckstand an, aus dem durch Kristallisation mit Hexan/Ether 0,39 g Stereoisomerenmischung I/II:9 : 1 erhalten wurden. Bei der Umkristallisation aus 2 ml CH₃CN erhielt man nach dem Absaugen und Trocknen (100°C, 4-7 mb) 62 mg reines 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti- oder syn-Form), Fp. 191-92° (Zers.).
C₂₆H₃₄N₂O₃ (422,57),
gefunden:
C 73,6 H 8,2 N 6,4%
(berechnet s. o.)
Die Untersuchung und quantitative Zuordnung der Stereoisomeren I und II erfolgte anhand der 100 MHz-ÂčH-NMR-Spektren (in CDCl₃ mit TMS als int. Standard), und zwar liegt das Signal des zum Phenylrest α-stĂ€ndigen H bei dem Stereoisomer II bei tieferem Feld (0,125 ppm) gegenĂŒber dem entsprechenden Signal des Stereoisomers I.
Beispiel 25 Phenyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazol-yl)­ methan
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben wurden 20 mmol 1-Benzyl-imidazol und 2,4 g (20,6 mmol) TMEDA in 60 ml THF mit 46 mmol n-Butyllithium/Hexan und 5,04 g (20 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-adamantanon in 50 ml THF umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 23 beschrieben. Der CH₂Cl₂-ExtraktrĂŒckstand (8,4 g) wurde in siedendem CH₃CN gelöst und der entstandenen Lösung wurden wĂ€hrend des AbkĂŒhlens auf RT und des Stehens bei RT kleine Mengen Ether zugefĂŒgt. Dabei fiel Kristallisat aus. Nach dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen erhielt man 2,22 g Stereoisomerenmischung (II/I:87 : 13). Diese Substanz wurde zweimal hintereinander aus CH₃CN umkristallisiert. Man erhielt nach dem Trocknen 1,58 g reines Phenyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydrnxy-4-adamantyl)-(1- imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 233-34°C.
C₂₅H₃₂N₂O₃ (408,55)
berechnet:
C 73,50, H 7,90, N 6,86%;
gefunden:
C 71,9,  H 7,8,  N 6,9%.
Bei Nachkristallisationen der LaugenrĂŒckstĂ€nde wurden weitere 0,21 g reines Stereoisomer II und 0,35 g Stereoisomerenmischung I/II:64 : 36 erhalten. Analog der in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 beschriebenen Arbeitsweise wurde der RĂŒckstand der ersten Mutterlauge an Florisil/CH₂Cl₂/n-Hexan (1 : 1) chromatographiert. Dabei wurden weitere 0,23 g reines Stereoisomer II und 0,9 g Stereoisomerenmischung (I/II ∌1 : 1) erhalten.
Beispiel 26 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan
Zu der Lösung von 2 g (11,6 mmol) 1-(3-Methyl-benzyl)-imidazol und 1,17 g (10 mmol) TMEDA in 35 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 15 ml (23 mmol) einer 1,54 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rĂŒhrte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 2,56 g (10 mmol) 1-Benzyloxy-4-adamantanon in 30 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rĂŒhrte man 15 Min. Bei ca. -70°C nach, ließ die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur aufwĂ€rmen, versetzte unter KĂŒhlung bei ca. 2-10°C mit 200 ml Wasser, rĂŒhrte die Mischung 30 Min. bei ca. 6-10°C nach, trennte die Phasen und extrahierte die wĂ€ĂŸrige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene RĂŒckstand (4,7 g) wurde in Ether gelöst. Nach Anreiben setzte Kristallabscheidung ein. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 1,44 g (=33,6% Ausbeute) reines 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4-hydroxy- 4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 197-98°C.
C₂₈H₃₂N₂O₂ (428,58)
berechnet:
C 78,47, H 7,53, N 6,54%;
gefunden:
C 78,2,  H 7,5,  N 6,6%.
Der RĂŒckstand der Mutterlauge (2,9 g) nach dieser Kristallisation wurde an einer Kieselgel S/CH₂CL₂-SĂ€ule (H 44 cm, ⌀ 2,6 cm) gemĂ€ĂŸ der in den Beispielen 2 und 14 beschriebenen Arbeitsweise chromatographiert. Dabei wurden nach 3,7 L Voreluat mit 0,2 L CH₂CL₂/C₂H₅OH (100 : 1,6) und je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 6)1,05 g EluatrĂŒckstand erhalten, der aus CH₃CN-Lösung Kristallisat abschied. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 0,38 g Stereoisomerenmischung (I/II:7 : 3). Diese Substanz wurde dreimal hintereinander aus CH₃CN umkristallisiert. Dabei wurden 0,12 g reines 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4- hy 08334 00070 552 001000280000000200012000285910822300040 0002004333189 00004 08215droxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 171-72°C, erhalten.
C₂₈H₃₂N₂O₂ (428, 58)
gefunden: C 77,7, H 7,5, N 6,8%.
Beispiel 27 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon (Zwischenprodukt)
Zu einer Lösung von 6,7 g (40 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 40 ml abs. THF gab man bei RT nacheinander 15,2 g (17,7 mmol) Trimethylchlorsilan und 174 mg (1,42 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) rĂŒhrte 45 Min. bei RT, tropfte dann eine Lösung von 6,1 g (60,4 mmol) Triethylamin in 10 ml abs. THF zu und rĂŒhrte 3 Std. unter RĂŒckfluß. Nach AbkĂŒhlung auf < 10°C setzte man 30 ml Hexan zu, wonach Kristallisat ausfiel. Dieses trennte man ab und engte das Filtrat im Vak. ein. Der verbliebene RĂŒckstand (10 g) wurde, in CH₂CL₂/Hexan 1 : 1 gelöst, ĂŒber eine Florisil/CH₂Cl₂/n-Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 26 cm; ⌀ 1,4 cm) bei Elution mit CH₂Cl₂/n Hexan 1 : 1 filtriert. 0,7 L Eluat ergaben nach Eindampfen bei 70°C im Ölpumpenvak. (< 5 mb) 9,2 g kristallines 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon, Fp. 43-44°C, das in dieser Form fĂŒr die in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde.
Beispiel 28 1-tert.-Butyloxycarbonyloxy-4-adamantanon (Zwischenprodukt)
Zu einer Lösung von 2,5 g (15 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 15 ml 1,2- Dichlorethan gab man bei RT 6,75 g (31 mmol) Di-tert.-butylpyrocarbonat und 150 mg DMAP und rĂŒhrte 8 Std. unter RĂŒckfluß. Anschließend wurde im Ölpumpenvak. (< 4 mb) eingedampft. Der RĂŒckstand (3,9 g) wurde, wie im Beispiel 27 beschrieben ĂŒber eine Florisil/CH₂Cl₂/n-Hexan 1 : 1-SĂ€ule (H 15 cm, ⌀2,4 cm) filtriert. Nach intensivem Eindampfen des Eluats bei < 4 mb erhielt man 3,5 g kristallines 1-tert.-Butyloxycarbonyloxy-4-adamantanon, Fp. 84-86°C, das in dieser Form fĂŒr entsprechende, in den vorstehenden Beispielen beschriebene Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde.
Beispiel 29 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-adamantanon (Zwischenprodukt)
Eine Mischung aus 8,3 g (50 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon, 100 ml CH₂CL₂, 18,8 g (223 mmol) Dihydropyran und 1,85 g (7,4 mmol) Pyridinium-p- toluolsulfonat (PPTS) wurde 4 Std. bei 37-39°C gerĂŒhrt, 1 Tag bei RT stehengelassen und danach mit 80 ml CH₂Cl₂ verdĂŒnnt. Man schĂŒttelte dreimal mit je 5 ml 15%iger wĂ€ĂŸriger Kochsalzlösung aus, trocknete ĂŒber M₉SO₄, filtrierte und engte das Filtrat im Vak. ein. Der RĂŒckstand (14 g) wurde, wie in Beispiel 27 beschrieben ĂŒber eine Florisil/CH₂Cl₂/Hexan 1 : 3-SĂ€ule (H 21 cm, ⌀ 2,6 cm) bei Elution mit CH₂Cl₂/Hexan 1 : 3 filtriert. Nach intensivem Eindampfen des Eluats bei < 4 mb erhielt man 12,3 g 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4- adamantanon als Öl, das in dieser Form fĂŒr entsprechende, in den vorstehenden Beispielen beschriebene Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde. Das ÂčH-NMR-Spektrum bestĂ€tigt die Struktur dieser Verbindung.
Beispiel 30 1-Benzyloxy-4-adamantanon (Zwischenprodukt)
Eine Lösung von 3,33 g (20 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 60 ml abs. 1,2-Dimethoxyethan (DME) wurde mit 600 mg (20 mmol) Natriumhydrid versetzt und 20 Min. bei RT und 50 Min. bei 60°C gerĂŒhrt. Danach tropfte man bei 40-45°C eine Lösung von 4,8 g (28 mmol) Benzylbromid in 14 ml abs. DME zu und rĂŒhrte 18 Std. bei 70°C nach. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekĂŒhlt ĂŒber Filtrierhilfe abgesaugt und das anfallende Filtrat in Vak. eingeengt. Der RĂŒckstand (6,7 g) wurde, gelöst in 20 ml n-Hexan/CH₂CL₂ 10 : 1, an einer Kieselgel S/n-Hexan-SĂ€ule (H 42 cm, ⌀ 2,6 cm) bei Elution mit CH₂Cl₂/n-Hexan-Mischungen chromatographiert. Mit je 0,5 L CH₂Cl₂/n-Hexan (1 : 10), (2 : 10) und (3 : 10) wurden nach intensivem Eindampfen der Eluate (< 4 mb) 4,2 g (82% Ausbeute) reines 1-Benzyloxy-4-adamantanon, Fp. 54-55°C erhalten, das als Synthesebaustein bei entsprechenden, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Synthesen verwendet wurde.
Pharmakologische PrĂŒfung 1. PrĂŒfung auf Beeinflussung der Tetrabenazin-Ptosis Methode
MĂ€nnliche MĂ€use (SPF-71, KF:NMRI), Gewicht 18-22 g, wurden randomisiert Behandlungsgruppen Ă  6 Tieren zugeteilt. Die PrĂŒfsubstanzen wurden in 1% Methylhydroxyethyl-Cellulose (MH)/Wasser suspendiert und oral in 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Eine Kontrollgruppe erhielt das Lösungsmittel (1% MH), die Standardgruppe Nomifensin 10 mg/kg p.o. (in 1% MH). Die verwendete Tetrabenazin-Lösung wurde vom Methan-Sulfonat (76,8% Base) hergestellt und eine Menge entsprechend 40 mg/kg Tetrabenazin-Base intraperitoneal 60 Min. nach den PrĂŒfsubstanzen appliziert. 30 Min. nach Gabe von Tetrabenazin wurde die Ptosis entsprechend der folgenden Skala beurteilt:
Ptosis
Score
Augen geschlossen
4
Augen 3/4 geschlossen 3
Augen 1/2 geschlossen 2
Augen 1/4 geschlossen 1
Augen offen 0
Die Ptosis-Scores wurden kumuliert und das Ergebnis der Gruppen auf den maximal erreichbaren Score (6×4 = 100%) bezogen. Mittels linearer Regression wurde die ED₅₀ (mg/kg) ermittelt als die Dosis, bei der der Grad der Ptosis 50% des bei der Kontrollgruppe ermittelten Wertes betrĂ€gt.
Folgende Ergebnisse wurden ermittelt:
Die genannten Substanzen zeigten starke Wirkung im Modell der Tetrabenazin- Ptosis an der Maus, das als prĂ€diktiv fĂŒr antidepressive Wirkung beim Menschen gilt.
2. Potenzierung der Yohimbin-ToxizitÀt an MÀusen Methode
Die ToxizitĂ€t von Yohimbin, einem Blocker prĂ€synaptischer alpha-Rezeptoren, wird durch Antidepressiva potenziert (Literatur: R.M. Quinton, Brit. J. Pharmac. 21, 55-56 (1963)). MĂ€nnliche MĂ€use, NMRI-Stamm, 20-22 g, wurden in Versuchsgruppen zu n = 10 zugeordnet. Das PrĂŒfprĂ€parat wurde in 1%igen wĂ€ĂŸrigem TyloseÂź-Schleim suspendiert und im Volumen 10 ml/kg oral gegeben. Kontrollen erhielten nur das Vehikel.
Nach einer Vorbehandlungszeit von 1 Stunde erhielten alle Tiere eine allein nicht toxische Dosis von Yohimbin-Hydrochlorid, 20 mg/kg subkutan. Die verstorbenen Tiere wurden 18 Stunden nach dieser Behandlung ermittelt. (Berechnung der ED₅₀ mit Probit-Analyse).
3. Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin in Synaptosomen Methode
Synaptosomen aus Rattenhirn werden nach der Methode von Whittaker (Handbook of Neurochemistry 2, 327-364, Editor A. Lajtha; London and New York, 1969) isoliert und die Monoamin-Aufnahme nach der Methode von Schacht und Heptner gemessen (Biochemical Pharmac. 23, 3413-3422). Die Âč⁎C-Noradrenalin-Aufnahme wurde in einem Krebs-Henseleit-Bikarbonatpuffer pH 7,4, der 11 Millimol Glucose enthielt, gemessen. 2,5 ml der Synaptosomen- Suspension wurden mit markiertem Noradrenalin bei 37°C inkubiert in Gegenwart von oder ohne Testsubstanz. Die Inkubationszeit betrug 4 Minuten. Die weitere Aufnahme wurde dann durch AbkĂŒhlen mit Eis gestoppt. Um nichtspezifische Adsorptionen auszuschließen, wurden Kontrollproben bei 0°C unter sonst gleichen Bedingungen inkubiert.
Die aufgenommenen Noradrenalinmengen wurden mit Hilfe der Membranfiltrationstechnik mit einem Millipore Sampling Manifold mit Cellulosenitratfiltern von 25 mm Durchmesser und 0,6 Mikrometer PorengrĂ¶ĂŸe gemessen. Die Synaptosomen wurden unter vermindertem Druck gesammelt und die RadioaktivitĂ€t in einem Packard-Tricarb-ScintillationszĂ€hler bestimmt. Die Menge an angesammeltem Noradrenalin wurde angegeben als Prozent RadioaktivitĂ€t, die zur Inkubationsmischung zugesetzt wurde.
Die IC₅₀-Werte (inhibition concentration) der nachstehenden Tabelle geben die Konzentrationen der Testsubstanzen an, welche die Aufnahme von Âč⁎C- Noradrenalin zu 50% hemmen.
Ergebnisse der pharmakologischen PrĂŒfung mit den Methoden 2 und 3:

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel I in denen
RÂč Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, CF₃ oder (C₁-C₄)-Alkylthio
n 0 oder 1
RÂČ H, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅ oder OCH₃,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ oder C₂H₅,
R⁎ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁔-Rest, wobei R⁔ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)- Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch vertrÀgliche SÀureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche SĂ€ureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ H, F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅,
R³ H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ und
R H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I gemĂ€ĂŸ Anspruch 1 oder 2, sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche SĂ€ureadditionssalze, in denen
n 0,
RÂČ 3-(meta)-stĂ€ndiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
4. Verbindungen gemĂ€ĂŸ einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Stereoisomere, Diastereomere und/oder optische Antipoden handelt.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese den Formeln IA und/oder IB und deren physiologisch vertrĂ€glichen Salzen entsprechen, bei denen
RÂČ F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅,
RÂł H oder 4- oder 5-stĂ€ndiges CH₃ und
R H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
6. Verbindungen der Formeln IA und/oder IB gemĂ€ĂŸ Anspruch 5, sowie deren physiologisch vertrĂ€gliche Salze, bei denen
RÂČ 3-stĂ€ndiges F, Cl oder CH₃,
RÂł H und
R H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • A) ein 1-Benzylimidazol der Formel IV, worin RÂč, RÂČ, RÂł und n gemĂ€ĂŸ Anspruch 1 definiert sind, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von +40°C bis -100°C, mit bis zu drei Äquivalenten einer starken Base versetzt und anschließend zuerst mit einem Adamantanon-Derivat der Formel V, in der R4â€Č H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxysubstituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁔-Rest, wobei R⁔ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)- Alkyl-silyl-Benzyl, im Phenyl-Rest einfach durch F, Cl, CH₃, C₂H₅, oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Benzyl, Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder in den Phenylresten jeweils einfach durch F, Cl, CH₃ oder OCH₃ substituiertes Diphenylmethyl, Pivaloyl(tert.-C₄H₉CO), Cl₃C-CO, F₃C-CO, CH₂-O-R⁶, wobei R⁶ (C₁-C₄)-Alkyl, Benzyl, Methoxyethyl, 2.2.2- Trichlorethyl oder den CH₂CH₂Si(CH₃)₃-Rest bedeutet, oder Tetrahydropyran-2-yl oder CH(OC₂H₅)CH₃ bedeutet, und danach mit einer ProtonensĂ€ure, vorzugsweise mit Wasser umsetzt oder
  • B) ein Oxiran der Formel II, in der RÂč, RÂČ und n gemĂ€ĂŸ Anspruch 1 definiert sind und R4â€Č, die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von 20°C bis 150°C, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und RÂł gemĂ€ĂŸ Anspruch 1 definiert ist, umsetzt und anschließend mit einer ProtonensĂ€ure versetzt, oder
  • C) bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden einen Substituent RÂč und/oder RÂČ in einen anderen Substituent RÂč und/oder RÂČ und/oder einen Substituent R4â€Č, in einen Substituent R⁎ umwandelt, und gegebenenfalls die nach den Verfahren A), B) und/oder C) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen SĂ€uren in ihre physiologisch vertrĂ€glichen SĂ€uradditionssalze ĂŒberfĂŒhrt und gegebenenfalls eine nach A), B) oder C) erhaltene Verbindung in ihre Stereoisomeren und/oder ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 6 als Antidepressivum.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 6 zur Herstellung eines antidepressiv wirkenden Arzneimittel.
10. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem der AnsprĂŒche 1 bis 6.
11. Verfahren zum Behandeln von depressiven ZustĂ€nden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der AnsprĂŒche 1 bis 6 zusammen mit pharmazeutisch geeigneten TrĂ€gerstoffen appliziert.
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