DE4333189A1 - Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents
Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane einschließlich deren
Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel und deren Verwendung als Arzneimittel.
Es ist bereits beschrieben worden (Deutsche Offenlegungsschrift
DE-A-36 28 545), daß (2-Hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-phenyl-methane
und deren Salze, die aus der Umsetzung von 1-Benzylimidazolen mit
Adamantanon hervorgehen, aufgrund ihrer psychopharmakologischen,
insbesondere ihrer antidepressiven, Wirkung zur Behandlung von depressiven
Zuständen geeignet sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß im Adamantanteil zweifach
hydroxylierte Verbindungen, daß (Dihydroxy-adamantyl)-1-imidazolyl-phenyl
methane sowie deren Derivate der Formel I
in der
R¹ Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, CF₃ oder (C₁-C₄)-Alkylthio
n 0 oder 1
R² H, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅ oder OCH₃,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ oder C₂H₅,
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen
R¹ Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, CF₃ oder (C₁-C₄)-Alkylthio
n 0 oder 1
R² H, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅ oder OCH₃,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ oder C₂H₅,
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen
in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁵-Rest,
wobei R⁵ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl
oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)-
Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze ganz besonders ausgeprägte Wirkungen in für antidepressive Wirkung beim Menschen prädiktiven Tiermodellen zeigen.
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze ganz besonders ausgeprägte Wirkungen in für antidepressive Wirkung beim Menschen prädiktiven Tiermodellen zeigen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze, in denen
n 0,
R² H, F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅, wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-Stellung(meta) stehen,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
R² H, F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅, wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-Stellung(meta) stehen,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, sowie deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, in denen
n 0,
R² 3-(meta)-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
R² 3-(meta)-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck (C₁-C₄)- und (C₁-C₆)-Alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy und -Alkylthio jeweils ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-,
Alkyloxy- bzw. Alkylthio-Rest unter dem Ausdruck (C₂-C₅)-Alkanoyl ein
unverzweigter oder verzweigter (C₁-C₄)-Alkyl-C(O)-Rest und unter dem
Ausdruck (C₂-C₃)-Alkanoyl entsprechend ein (C₁-C₂)-Alkyl-C(O)-Rest zu
verstehen.
Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der Formel I, die den Formeln IA
und/oder IB sowie deren physiologisch verträglichen Salzen entsprechen,
bei denen der "Di"hydroxyadamantyl-Rest als ein 1,4-Dihydroxy- bzw. 1,4-R⁴-
oxy-hydroxy-4-adamantyl-Rest vorliegt, und
R² F, CL, Br, CH₃ oder C₂H₅, wobei diese Substituenten bevorzugt in 3-
Stellung stehen, und
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)- Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formeln IA und/oder IB,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, bei denen
R² 3-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I existieren in Abhängigkeit von der Stellung der
beiden Hydroxygruppen bzw. der Hydroxy- und der derivatisierten
Hydroxygruppe zueinander als Stereoisomere, Diastereomere und/oder optische
Antipoden. Außerdem führt die Chiralität am α-C-Atom zum Imidazolrest stets
zur Existenz von mindestens 2 optischen Antipoden. In Abhängigkeit von der
relativen Stellung der Sauerstoffunktionen im Adamantan-Rest sind, bedingt
durch weitere Asymmetriezentren, zusätzliche Enantiomere (optische Isomere)
und Diastereomere der Verbindungen I möglich.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin die möglichen Stereoisomeren der
Verbindungen der Formel I, sowohl als Diastereomeren-Racemate wie auch als
optisch aktive Enantiomere, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bei den 1,4-Dihydroxy- bzw. 1,4-R⁴-oxy-hydroxy-4-adamantyl-Verbindungen der
Formeln IA und IB handelt es sich um anti- und syn-Stereoisomere der gleichen
chemischen Grundstruktur, die am α-C-Atom zum Imidazol-Rest ein
Asymmetriezentrum aufweisen. Insofern existiert jedes der beiden anti- und syn-
Stereoisomeren der Formeln IA und IB, in Form von 2 Enantiomeren.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin besonders die Stereoisomeren der Formeln
IA und IB, in denen R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowohl als Racemate wie auch als reine Enantiomere, sowie ihre
pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bevorzugt sind unter diesen Stereoisomeren-Racematen bzw. reinen
Enantiomeren solche, bei denen R² 3-ständiges F, Cl, Br oder CH₃, R³ H und R⁴
H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
Charakterisiert sind solche Stereoisomeren-Racemate oder reinen optisch aktiven
Enantiomeren an Hand ihrer chemisch-physikalischen Daten, wie z. B. ¹H-NMR-
Spektren, Schmelzpunkt, Löslichkeit und/oder spezifischer Drehung. Die
Diastereomeren der Formeln IA und IB unterscheiden sich beispielsweise
deutlich bei charakteristischen Signalen im ¹H-NMR-Spektrum.
Die absolute Struktur der Stereoisomeren steht (noch) nicht fest. So kann
beispielsweise eine als Stereoisomer I bezeichnet Verbindung die Struktur IA
(anti-Stereoisomer) oder IB (syn-Stereoisomer) haben und umgekehrt dann das
entsprechende Stereoisomer II die Struktur IB oder IA. Sicher ist jedoch in
diesen Fällen, daß dem Stereoisomer I eine der beiden Strukturen, entweder IA
(anti-) oder IB (syn-) und dementsprechend dem Stereoisomer II dann die jeweils
andere Struktur, entweder IB oder IA, zukommt.
Besonders bevorzugt sind die als Stereoisomer I bezeichneten, anhand ihres
¹H-NMR-Spetrums charakterisierten und bei der Dünnschichtchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 10 : 1 (v/v)) und der
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 100 : 4 (v/v))
langsamer wandernden Stereoisomeren der Formel IA oder IB, bei denen R²
3-ständiges F, Cl oder CH₃, R³ H und R⁴ H oder den Acetyl-Rest bedeuten.
Für den Fall, daß R² 3-ständiges Cl sowie R³ und R⁴ H bedeuten, weist das
100 MHz-¹H-NMR-Spektrum (gemessen in DMSO-d₆ gegen TMS) des
Stereoisomers I charakteristische Signale (Singuletts) bei δ = 4,33 (1-OH);
4,995 (4-OH) und 5,96 ppm (tertiäres H, α zum Imidazolrest) auf. Bei dem
entsprechenden Stereoisomer II liegen die entsprechenden Signale bei δ = 4,49
(1-OH) und 6,01 ppm (tert. H).
Die Racemate der Formeln IA und IB können nach im Prinzip bekannten
Methoden in die reinen, optisch aktiven Enantiomeren gespalten werden,
beispielsweise mit Hilfe von chiralen Hilfsreagenzien, insbesondere chiralen
Carbon- oder Sulfonsäuren einheitlicher Konfiguration, oder durch
Chromatographie an chiralen Trennmedien (Trägerstoffen). Zu den bevorzugten
Verbindungen der Erfindung gehören daher weiterhin die rechtsdrehenden, die
(+)-Enantiomeren der Stereoisomeren I der Formel IA oder IB sowie deren
physiologisch verträgliche Salze, in denen R² 3-ständiges F, Cl oder CH₃, R³ H
und R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeuten,
wobei diese Stereoisomeren I der Formel IA oder IB anhand ihrer ¹H-NMR-
Spektren und des Schmelzpunkts sowie aufgrund des chromatographischen
Verhaltens an Kieselgel bezüglich der Wanderungsgeschwindigkeit bzw. des RF-
Werts eindeutig charakterisiert sind.
So entspricht das ¹H-NMR-Spektrum des (+)-Enantiomeren des Stereoisomers l
der Formel IA oder IB bei dem R² 3-Cl und R³ und R⁴ H bedeuten, dem das
entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
Als weiteres Beispiel für ein (+)-Enantiomeres eines Stereoisomers I der Formel
IA oder IB sei die Verbindung genannt, bei der R² 3-ständiges Cl, R³ H und R⁴
CH₃CO bedeuten, deren 100 MHz-¹H-NMR-Spektrum (gemessen in DMSO-d₆
gegen TMS) folgende charakteristische Signale (Singuletts) enthält:
δ = 5,18 (4-OH); 6,00 (tert. H, α zum Imidazolrest) und 1,90 ppm (CH₃ der 1-Acetoxygruppe). Das ¹H-NMR-Spektrum dieses (+)-Enantiomers ist identisch mit demjenigen des entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
δ = 5,18 (4-OH); 6,00 (tert. H, α zum Imidazolrest) und 1,90 ppm (CH₃ der 1-Acetoxygruppe). Das ¹H-NMR-Spektrum dieses (+)-Enantiomers ist identisch mit demjenigen des entsprechenden racemischen Stereoisomers I.
Die in für antidepressive Wirkung beim Menschen prädiktiven Tiermodellen
unerwartet starke Wirkung der erfindungsgemäßen 1,4-Dihydroxy- und 1-R⁴-
oxy-4-hydroxy-adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane der Formel I, insbesondere
der Formel IA und/oder IB, ist außerordentlich überraschend. Bei den in den
Deutschen Offenlegungsschriften DE-A-36 28 545 und DE-A-37 07 151
beschriebenen substituierten 1-(α-Phenyl-β-hydroxy-ethyl)-imidazol-Derivaten
war gefunden worden, daß die Stärke der in für Antidepressiva prädiktiven
Tiermodellen auftretenden Wirkung konform geht mit einer möglichst
weitgehenden lipophilen Abschirmung der β (beta) zum Imidazol-Rest stehenden
Hydroxygruppe. Ein lipophiler, sperriger Kohlenwasserstoffrest neben der
Hydroxygruppe, β-ständig zum Imidazol-Rest erwies sich als essentiell für eine
interessante Wirkstärke. Man konnte daher erwarten, daß es bei dem Einbau
einer polaren, hydrophilen Gruppe, wie beispielsweise eine Hydroxygruppe, in
eben diesen für eine genügend starke Wirkung essentiellen Kohlenwasserstoff-
Rest zu einer drastischen Wirkungsminderung, möglicherweise sogar zum
völligen Wirkungsverlust kommt. Daher ist es außerordentlich überraschend, daß
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, insbesondere der
Formeln IA und/oder IB, nicht eine Wirkungsminderung sondern im Gegenteil
eine erhebliche Wirkungsteigerung beobachtet wird.
Der Einbau einer weiteren Hydroxygruppe, einer hydrophilen polaren Gruppe in
den Adamantan-Rest führte also völlig überraschend zu einer erheblichen
Wirkungssteigerung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, insbesondere IA
und/oder IB, gegenüber den in der Deutschen Offenlegungsschrift
DE-A-36 28 545 beschriebenen Monohydroxy-adamantyl-Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können im Bezug auf das
strukturelle Grundgerüst gemäß den beiden in der Deutschen
Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 bereits vorgelegten Reaktionsprinzipien
hergestellt werden. Einmal werden dort 1-Arylmethyl-imidazole nach
Deprotonierung mit starken Basen an der CH₂-Gruppe mit Carbonylverbindungen
unter Bildung von 1-(α-Aryl-β-hydroxy-ethyl)-imidazolen umgesetzt.
Die andere vorgeschlagene Synthesemethode besteht darin, daß Oxirane der
Formel IIa,
worin Aryl, R′, R′′ und R′′′ die in der Deutschen Offenlegungsschrift
DE-A-36 28 545 (dort R′ = R¹, R′′ = R³ und R′′′ = R⁴) genannten
Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit einem Imidazol-Derivat der Formel
IIIa
in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, und Q die in
der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 angegebene Bedeutung hat,
nucleophil unter Bildung von 1-(α-Aryl-β-hydroxy-ethyl)-imidazolen geöffnet
werden.
Sofern in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die zweite, die
gegenüber den in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545
beschriebenen Verbindungen neue Sauerstoffunktion eine geeignete
Schutzgruppe trägt, die die, vorzugsweise mit metallorganischen Reagenzien als
starke Basen bewirkte, Deprotonierung der 1-Benzyl-imidazole erlaubt, ist die
Herstellungsmethode dem bereits vorgeschlagenen ersten Herstellungs-
Verfahren analog.
In den anderen Fällen, wo beispielsweise R⁴ in der Formel I Wasserstoff oder
einen der genannten Acylreste bedeutet, konnte man keineswegs erwarten, daß
die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen I in direkter Analogie zu
dem bereits vorgeschlagenen o.a. ersten Verfahren hergestellt werden können,
da bei dieser Methode die 1-Arylmethyl-imidazole bevorzugt mit
metallorganischen Reagenzien, wie z. B. Lithiumalkylen, deprotoniert werden.
Man mußte vielmehr davon ausgehen, daß in solchen Fällen die Anwendung von
geeigneten Schutzgruppen, eingeschlossen deren schonende Abspaltung,
unumgänglich ist.
Daher ist es um so überraschender, daß unter bestimmten Bedingungen die
Umsetzung von mit metallorganischen Verbindungen deprotonierten
substituierten 1-Benzyl-imidazolen mit Hydroxyadamantanonen und prinzipiell
auch mit Acyloxyadamantanonen unter Bildung der entsprechenden
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I möglich ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- A) ein 1-Benzylimidazol der Formel IV,
worin R¹, R², R³ und n die oben bei der Formel I angegebenen Bedeutungen
haben, in einem aprotischen, zweckmäßig polaren Lösungsmittel bei einer
Temperatur von +40°C, vorzugsweise 0°C bis -100°C, vorzugsweise
-80°C, mit einem oder bis zu drei Äquivalenten einer starken Base versetzt und
anschließend zuerst mit einem Adamantanon-Derivat der Formel V,
in der R⁴,
H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxysubstituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁵-Rest, wobei R⁵ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)-Alkyl-silyl- Benzyl, im Phenyl-Rest einfach durch F, Cl, CH₃, C₂H₅, oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Benzyl, Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder in den Phenylresten jeweils einfach durch F, Cl, CH₃ oder OCH₃ substituiertes Diphenylmethyl, Pivaloyl(tert.-C₄H₉CO), CL₃C-CO, F₃C-CO, CH₂-O-R⁶, wobei R⁶ (C₁-C₄)-Alkyl, Benzyl, Methoxyethyl, 2.2.2-Trichlorethyl oder den CH₂CH₂Si(CH₃)₃-Rest bedeutet, oder Tetrahydropyran-2-yl oder CH(OC₂H₅)CH₃ bedeutet,
und danach mit einer Protonensäure, vorzugsweise mit Wasser umsetzt oder - B) ein Oxiran der Formel II, in der R¹, R² und n die oben bei der Formel I angegebenen und R4′ die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von -20°C, vorzugsweise 0°C bis 150°C, vorzugsweise 60°C, bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und R³ die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung hat, nucleophil öffnet und dann mit einer Protonensäure versetzt, oder
- C) bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden einen Substituent R¹ und/oder R² in einen anderen Substituent R¹ und/oder R² und/oder einen Substituent R⁴, in einen Substituent R⁴ umwandelt, und gegebenenfalls die nach den Verfahren A), B) und/oder C) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säuradditionssalze überführt und gegebenenfalls eine nach A), B) oder C) erhaltene Verbindung in ihre Stereoisomeren und/oder ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen kommen alle Säuren, die physiologisch
verträgliche Salze bilden, in Frage. Dazu gehören sowohl anorganische Säuren
als auch mono-, bi- und trifunktionelle organische Säuren, wie beispielsweise
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-,
Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Sulfamin-, Methylschwefel-, Essig-, Propion-, Öl-,
Palmitin-, Stearin, Malon-, Malein-, Bernstein-, Glutar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
Fumar-, Milch-, Glykol-, Brenztrauben, Benzoe-, Toluyl-, Glutamin-, Furan
carbon-, Salicyl- oder Mandelsäure. Bevorzugt werden Salze mit physiologisch
verträglichen anorganischen Säuren, stark bis mittelstark sauren Derivaten
solcher Säuren oder mit Bernsteinsäure, L(+)-Weinsäure, D(-)-Weinsäure,
Äpfelsäure, Fumarsäure, (S)-(+)- oder (R)-(-)-Mandelsäure.
Bei dem Verfahren A) kommen als starke Basen vor allem Alkalimetallhydride,
wie z. B. Natriumhydrid, oder Erdalkali- und Alkalimetallalkyle, wie z. B.
n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium oder
Methylmagnesiumchlorid oder -bromid oder metallierte Amine, wie z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Kalium- oder Natriumamid, in Frage, vorzugsweise
werden Lithiumalkyle, wie n-Butyllithium, oder Lithiumdiisopropylamid
verwendet.
Die Menge der anzuwendenden starken Base richtet sich einmal danach, ob R4′,
in der Verbindung V Wasserstoff oder eine der genannten möglichen
Hydroxylschutzgruppen bedeutet. Bedeutet R4′ Wasserstoff so werden
vorteilhaft 2 bis 3 Äquivalente an starker Base verwendet. Außerdem ist die
anzuwendende Basenmenge von den Substituenten R¹ und/oder R² in den als
Ausgangsstoff zu verwendenden 1-Benzylimidazolen der Formel IV abhängig.
Falls R4′ nicht Wasserstoff bedeutet, ist bei der Mehrzahl der erfindungsgemäß
möglichen Substituenten R¹ und/oder R² und bei 1-Benzylimidazol die
Anwendung von 2 Äquivalenten starker Base angezeigt. Ist R4′ Wasserstoff
wären in diesen Fällen vorteilhaft 3 Äquivalente einer starken Base zu
verwenden. Eine Ausnahme hiervon machen 1-Benzylimidazole, die im
Phenylrest mit ausgesprochenen Akzeptor-Substituenten, wie z. B. CF₃, oder mit
F, Cl und/oder Br in ortho- und/oder para-Position substituiert sind. Bei diesen
und bei 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazolen genügt, falls R4′, nicht Wasserstoff
bedeutet, die Anwendung von einem Äquivalent einer starken Base,
vorzugsweise von Butyllithium, um ausreichend gute Ausbeuten an
Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Reaktion kann in den für metallorganische Reaktionen gebräuchlichen
Lösungsmitteln, wie z. B. 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether oder
vorzugsweise Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Es können auch
Mischungen verschiedener aprotischer Lösungsmittel, darunter auch Mischungen
von polaren und unpolaren Lösungsmitteln, angewendet werden.
Außerdem können ergänzend zum Lösungsmittel Zusätze wie N, N, N′, N′-
Tetramethylethylendiamin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid Verwendung
finden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit der starken Base und dem Adamantanon-
Derivat der Formel V kann bei Temperatur zwischen +40°C und -100°C
erfolgen, geschieht jedoch vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und -80°C.
Die Umsetzung kann auch bei einer Temperatur oberhalb von +40°C
ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I werden in der bei
metallorganischen Reaktionen üblichen und bekannten Weise isoliert. Die
Reinigung der Verbindungen der Formel I erfolgt in der Regel durch
Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Hexan,
Cyclohexan, Aceton, Ethanol, Essigsäureethylester, Diisopropylether oder
Acetonitril oder einem Lösungsmittelgemisch oder durch
Säulenchromatographie, vorzugsweise an Kieselgel oder Florisil.
Die als Ausgangsstoff verwendeten, unsubstituierten oder erfindungsgemäß
substituierten 1-Benzylimidazole der Formel IV werden nach bekannten
Methoden durch Alkylierung von Imidazol bzw. in 4- oder 5-Stellung
substituierten Imidazolen mit Benzylhalogeniden erhalten.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzylhalogenide sind großteils bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch
Umsetzung entsprechender Hydroxymethyl-Verbindung mit Thionylchlorid oder
durch Bromierung entsprechender Methyl-Verbindungen mit NBS
(N-Bromsuccinimid).
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Hydroxyadamantanone bzw.
Hydroxyadamantanon-Derivate der Formel V sind teilweise bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden. 1-Hydroxy-4-adamantanon
beispielsweise wird bei der Oxidation von Adamantanon mit absoluter
Salpetersäure erhalten. Die Hydroxygruppe des 1-Hydroxy-4-adamantanons wie
auch die anderer Hydroxyadamantanone kann nach bekannten Methoden in
Ether, Acyloxy- oder Trialkylsilyl-Verbindungen übergeführt werden. Andere
Hydroxyadamantanone können über die entsprechenden Jod- oder Brom
adamantanone durch basische Hydrolyse gebildet werden. 6-Hydroxy-2-
adamantanon kann weiterhin durch partielle Reduktion des bekannten
Adamantan-2,6-dions, beispielweise mit einem stöchiometrischen Unterschuß
NaBH₄, hergestellt werden.
Beim Verfahren B) werden bevorzugt Verbindungen der Formel III verwendet,
worin M, Li, Na oder K, insbesondere Na, und R³ Wasserstoff oder 4- oder
5-ständiges CH₃ bedeutet. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Oxirane der Formel II können nach literaturbekannten Methoden durch
Epoxidation entsprechender Olefine erhalten werden, beispielsweise durch
Epoxidation mit Peressigsäure oder mit m-Chlorperbenzoesäure. Die Herstellung
der zugrundeliegenden Olefine erfolgt ebenfalls nach bekannte Methoden,
beispielsweise nach den Prinzipien der Wittig-Horner-Reaktion durch Umsetzung
von Adamantanon-Derivaten der Formel V mit Benzylidenphosphoranen der
Formel VI, in der R¹, R² und n die bei der Formel I angegebene Bedeutung
haben.
Die in situ aus entsprechenden Triphenyl-benzyl-phosphonium-Salzen mit
starken Basen erhältlichen Phosphorane der Formel VI sind bekannt oder können
nach bekannten Methoden gewonnen werden.
Nach dem Verfahren C) wird bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren
A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden ein Substituent
R¹ und/oder R² in einen anderen Substituent R¹ und/oder R² oder ein
Substituent R4′ in einen Substituent R⁴ umgewandelt.
Beispielsweise werden nach diesem Verfahren C) ein Benzyloxy-Rest oder ein im
Phenylteil substituierter Benzyloxy-Rest, der an der Phenylgruppe oder in
1-Stellung des Adamantanylrestes einer Verbindung I stehen kann, durch
katalytische Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe und Toluol bzw. ein
substituiertes Toluol übergeführt.
Als Katalysatoren sind hierzu z. B. verschiedene Arten von feinverteiltem
Palladium auf Aktivkohle oder auf Calziumcarbonat oder auf Bariumsulfat
geeignet.
Weiterhin werden nach Verfahren C) als Schutzgruppen für die zweite,
bevorzugt 1-ständige Hydroxygruppe im Adamantanylrest dienende Reste R4′,
wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Acyl- oder Ethergruppen, wie beispielsweise ein
Tetrahydropyran-2-yl-Rest, mit bekannten Methoden, wie saure oder alkalische
Hydrolyse, oder durch katalytische Hydrogenolyse, unter Bildung einer zweiten
Hydroxygruppe bevorzugt in 1-Stellung des Adamantanteils, abgespalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere
Asymmetriezentren. Bei der Synthese erhält man in der Regel
Stereoisomerengemische. Enthält die Verbindung I mehr als ein
Asymmetriezentrum so fallen bei der Synthese Diastereomerenmischungen an.
Die einzelnen Stereoisomeren oder möglichen Diastereomeren können dabei
infolge unterschiedlicher Stereoselektivität in unterschiedlichen Mengen anfallen.
Bei hoher Stereoselektivität beispielsweise kann im Fall von Stereoisomeren
bzw. von Diastereomeren überwiegend oder nahezu ausschließlich nur ein
Stereoisomeres oder ein Diastereomeres, als Racemat, entstehen. Stereoisomere
oder Diastereomere können als Racemate in üblicher Weise, z. B. durch selektive,
fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie getrennt werden.
Stereoisomeren- oder Diastereomeren Racemate können ihrerseits in üblicher
Weise in ihre optischen Antipoden (Enantiomeren) getrennt werden. Diese
Trennung kann nach im Prinzip bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze mit optisch aktiven
Carbonsäuren oder Sulfonsäuren einheitlicher Konfiguration oder durch
Chromatographie an chiralen Trennmedien (Trägerstoffen). Als optisch aktive,
chirale Säuren sind beispielsweise geeignet: L(+)- oder D(-)-Weinsäure, D(+)-
oder L(-)-Äpfelsäure, R-(-)- oder (S)-(+)-Mandelsäure, L(+)-Milchsäure, (+)-
Campher-10-sulfonsäure oder (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure. Diastereomere
Salze derartiger chiraler Säuren mit Verbindungen der Formel I werden aus
geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen fraktioniert
umkristallisiert, bis ein konstanter spezifischer Drehwert erreicht ist.
Durch Einwirkung einer äquivalenten Menge oder eines Überschusses Base
können die optisch reinen diastereomeren Salze in die reinen Enantiomeren der
Verbindungen I übergeführt und als solche isoliert werden.
Die chromatographische Trennung von Diastereomeren oder Racematen an
chiralen Trägerstoffen ist mittels konventioneller Säulenchromatographie
möglich, eine effektivere Trennung wird in der Regel mit der Mitteldruck- oder
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie erreicht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle
Arzneimittel. Sie zeichnen sich durch eine starke psychotrope, insbesondere
antidepressive Wirkung aus und können daher zur Behandlung von depressiven
Zuständen verwendet werden. Sie sind innerhalb eines breiten Dosisbereichs
wirksam. Die Höhe der verabreichten Dosis ist abhängig von der Art der
gewünschten Behandlung, von der Verabreichungsweise, vom Zustand, vom
Typ und von der Größe des behandelten Säugers. Bei oraler Dosierung werden
befriedigende Ergebnisse mit Dosen von 0,1 mg, vorzugsweise ab 0,4 mg, bis
zu 80 mg, vorzugsweise bis zu 10 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg
Körpergewicht erreicht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellen wertvolle
Psychopharmaka dar. Sie sind in den für Antidepressiva spezifischen
Testmodellen biochemischer und pharmakologischer Art sehr gut wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren mit einer ED₅₀ von 0,2-15 mg/kg
oral appliziert, die Tetrabenazin-Ptosis an der Maus und an der Ratte.
Sechs männl. Tieren wird die entsprechende Menge eines Homogenats der
jeweiligen Substanz in wäßriger Carboxymethylzellulose eine Stunde vor der
Behandlung mit Tetrabenazin (40 mg/kg intraperitoneal) mit Schlundsonde
gefüttert. Die Tetrabenazin-Ptosis wird durch diese Vorbehandlung antagonisiert.
Die Verbindungen I und ihre Säureadditionssalze potenzieren die Toxizität von
Yohimbin an Mäusen. Antidepressiva des Typs I mit 0,5 bis 100 mg/kg per os
verursachen die Erhöhung der Todesrate einer sonst nicht tödlichen Dosis von
Yohimbinhydrochlorid (20 mg/kg subkutan gegeben).
Ein wesentlicher Befund ist, daß die Verbindungen I und ihre Salze an Ratten
und Mäusen nach Dosierungen in einem therapeutisch relevanten Bereich keine
Stereotypien verursachen.
Die antidepressive Wirkung und die Brauchbarkeit zur Behandlung von
depressiven Zuständen wurde weiterhin anhand der Hemmung der
Wiederaufnahme von Noradrenalin an Mäusehirn-Synaptosomen-Präparationen
demonstriert.
Die Verbindungen I sowie ihre Säureadditionssalze sind besonders wertvoll
durch eine von den bisher bekannten Antidepressiva abweichende Struktur.
Bekannten Handelsprodukten sind sie in ihrer Wirkung bei geringerer Toxizität
gleichwertig oder überlegen. Überlegen sind die Verbindungen I in gleicher
Weise - wie oben bereits erwähnt - auch den in der Deutschen
Offenlegungsschrift DE-A-36 28 545 beschriebenen Verbindungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder
mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder
mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur
Herstellung dieser Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind
feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und
Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als geeignete Anwendungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen
kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen,
nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, sowie Sprays etc. in
Betracht.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen zweckmäßig in einer Konzentration von etwa
0,01, vorzugsweise von 0,10 bis 99,0 vorzugsweise bis 50,0,
Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Anwendungskonzentrationen für Lösungen, Suspensionen oder Aerosole in
Form von Spray betragen im allgemeinen zwischen 0,1-20, vorzugsweise 0,5 -
5 Gewichtsprozenten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den
erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt
in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere
erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Humanmedizin zur Verhütung,
Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral,
parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
Die als Antidepressiva verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung
und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen
mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen
Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder
Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.
Lactose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin
und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie
Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten.
Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat,
Stärke, Gelatine, Traganath, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon und, falls benötigt, Farbstoffe, Geschmacksstoffe
und Süßmittel. Injizierbare Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige
Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert sein können und Hilfsstoffe wie
Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder Emulgiermittel,
Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder
Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Präparate, die, wenn erwünscht pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten
können, werden z. B. mittels konventioneller Misch-Granulier- und
Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1% bis etwa 75% bevorzugt
etwa 1% bis etwa 50% des Wirkstoffs.
Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen,
beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die z. B. pro
Tagesdosis 5, vorzugsweise 30, bis 600 mg, vorzugsweise bis 300 mg, des
Wirkstoffes in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder
Konstituents enthalten, wobei Einzeldosen von 5 bis 200 mg, vorzugsweise ein-
bis dreimal täglich, gegeben werden können.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu
behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der
Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen
Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen. Die in den
Beispielen beschriebenen Umsetzungen wurden unter einer
Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Zu einer Lösung von 9,65 g (50 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 200 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 38 ml (55,5 mmol) einer 1,46
molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rührte 30 Min. bei
-70°C nach und gab dann bei -70°C auf einmal 38 ml (55.5 mmol) 1,46
molare n-Butyllithium/Hexan-Lösung zu und tropfte sofort anschließend in ca. 5
Min. eine Lösung von 8,3 g (50 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 100 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rührte man 10 Min. bei ca. -70°C
und 20 Min. bei ca. -50°C nach, ließ die Reaktionsmischung auf
Zimmertemperatur aufwärmen, versetzte unter Kühlung bei ca. 5-10°C mit
600 ml Wasser, rührte die Mischung 60 Min. bei ca. 3-7°C nach, trennte die
Phasen und extrahierte die wäßrige Phase mehrmals mit CH₂Cl₂. Die
vereinigten organischen Lösungen (Extrakte) wurden zweimal mit je ca. 20 ml
Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den
Extraktrückstand löste man heiß in Acetonitril. Aus dieser Lösung kristallisierte
im Verlauf von 3 Tagen bei RT Substanz aus. Dieses Produkt wurde abgesaugt,
mit wenig CH₃CN nachgewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Man
erhielt so 10,93 g (=60,9% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazoyl)-methan, das laut ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆) im
Verhältnis 3 : 2 aus dem Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) und dem
Stereoisomer II (syn- oder anti-Form) bestand. Im ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆,
TMS als interner Standard; 100 MHz) liegt das Proton der am Brückenkopf
(1-Stellung) des Adamantanrestes gebundenen OH-Gruppe (jeweils als Singulett)
des Stereoisomers 1 bei δ=4,31 ppm und das des Stereoisomers II bei
δ=4,48 ppm. Im Folgenden aufgeführte Stereoisomeren-Verhältnisse bei dieser
Verbindung resultieren stets aus dem Verhältnis der Integrale des ¹H-NMR-
Signals dieses Protons bei dem jeweiligen Stereoisomer (I oder II). Die
unterschiedliche chemische Verschiebung dieses Signals im ¹H-NMR-Spektrum
der beiden Stereoisomeren (I u. II) erlaubt zweifelsfreie Rückschlüsse auf das
quantitative Verhältnis der beiden Stereoisomeren.
C₂₀H₂₃CLN₂O₂ (358,88)
berechnet:
C 66,94, H 6,46, CL 9,88, N 7,81%;
gefunden:*)
C 66,4, H 6,3, CL 9,9, N 7,8%.
*) Bei vorstehend erhaltener 3 : 2-Stereoisomerenmischung.
berechnet:
C 66,94, H 6,46, CL 9,88, N 7,81%;
gefunden:*)
C 66,4, H 6,3, CL 9,9, N 7,8%.
*) Bei vorstehend erhaltener 3 : 2-Stereoisomerenmischung.
Die Gewinnung der reinen Stereoisomeren des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans kann nach zwei verschiedenen Methoden
erfolgen. Einmal können durch Kombination von fraktionierter Kristallisation und
Säulenchromatographie oder durch Säulenchromatographie allein die
Stereoisomeren I und II getrennt werden. Bei der Umkristallisation einer 3 : 2-
Stereoisomerenmischung (I/II), aus Acetonitril z. B. kristallisiert eine 1 : 1-
Stereoisomerenmischung aus. Das beim angesetzten Produkt im Unterschuß
vorliegende Stereoisomer II wird im Kristallisat etwas angereichert.
Entsprechend liegt im Mutterlaugenrückstand das Stereoisomer I in einen
größeren Anteil als beim Einsatzprodukt vor. Diese Art der Kristallisation kann
dazu dienen, das Stereoisomer I (im Mutterlaugenanteil) über das 3 : 2 Verhältnis
hinaus anzureichern. Ein solches Produkt wird zur Gewinnung von Stereoisomer
I säulenchromatographisch aufgetrennt. Die chromatographische Trennung der
Stereoisomeren I und II ist in Beispiel 2 beschrieben.
Eine andere Methode für diese Stereoisomeren-Trennung besteht darin, daß die
Stereoisomerenmischung am Brückenkopf-OH derivatisiert und die Derivate dann
durch fraktionierte Kristallisation weitgehend getrennt werden. Diese Methode
ist in den Beispielen 5 und 6 beschrieben.
Eine Lösung von 11,5 g einer Stereoisomerenmischung (I/II = 3 : 2) von (3-
Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan in 80 ml
CH₂Cl₂/CH₃OH(20 : 1) wurde auf eine Kieselgel S/CH₂Cl₂-Säule (H = 73 cm, ⌀
5,0 cm) (Korngröße: 0,063-0,2 mm) aufgezogen. Die Elution erfolgte mit
CH₂Cl₂/C₂H₅OH-Mischungen mit steigendem C₂H₅OH-Gehalt (Gradient 100 : 0,2
bis 100 : 4). Nach 22 L substanzfreiem Eluat ergaben 6,5 L (100 : 4)
einen Eluatrückstand von 3,5 g, der laut DC reines Stereoisomer II darstellt.
Diese Substanz wurde aus CH₃CN kristallisiert und ergab nach dem Absaugen
und Trocknen 3,12 g laut DC und ¹H-NMR-Spektrum (Fig. 1) reines Stereoisomer
II (syn- oder anti-Form) (Fp. 221-22°C). Weitere 1,5 L (100 : 4) ergaben 0,88 g
Eluatrückstand, der aus CH₃CN kristallin erhalten wurde und nach Absaugen
und Trocknen 0,55 g einer II/I:9 : 1 Mischung ergab (ermittelt, wie oben erläutert,
aus dem ¹H-NMR-Spektrum). Weitere 1 L Eluat (100 : 4) lieferten 0,59 g
Rückstand (II/I ca. 1 : 1). Diesen vereinigte man mit den Mutterlaugenrückstand
aus den vorherigen Fraktionen und erhielt so 1,17 g einer I/II:56 : 44
Stereoisomerenmischung. Weitere Elution mit 5,5 L (100 : 4) ergab 2,40 g
Eluatrückstand, der laut ¹H-NMR eine I/II:84 : 16 Mischung darstellt.Weitere
Elution mit 1 L (100 : 4) lieferte 0,53 g Eluatrückstand, der nach Kristallisieren
aus CH₃CN, Absaugen und Trocknen 0,40 g (I/II:88/12) ergab. Die folgenden
1,5 L Eluat ergaben nach analoger Bearbeitung 0,46 g (I/II 94 : 6). Anschließend
eluierte man mit 5 L CH₂Cl₂/C₂H₅OH (5/1), wobei 3,10 g Eluatrückstand
anfielen, der nach Kristallisation aus CH₃CN, Absaugen und Trocknen 2,09 g
reines Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) (DC, ¹H-NMR) ergab; Fp. a)165-72
°C, dann Rekristallisation, b) 190-91°C.
Eine Mischung aus 538 mg (1,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazoyl)-methan (Stereoisomer I), 227 mg (1,5 mmol) (2S,
3S)(-)-Weinsäure, 11 ml Ethylacetat und 1,15 ml CH₃OH wurde unter Erwärmen
in eine Lösung übergeführt. Diese ließ man langsam auf RT abkühlen, wobei
Kristallisat ausfiel. Das wurde abgesaugt und 4 Std. bei 95°C, 4-7 mb,
getrocknet. Man erhielt 405 mg Tartrat (Fp. 218-19°C, Zers.), das sich laut
Elementaranalyse als neutrales Tartrat des (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans erwies, die Ausbeute betrug somit 62,2%.
C₄₄H₅₂CL₂N₄O₁₀ (867,85)
berechnet:
C 60,90, H 6,04, CL 8,17, N 6,46%;
gefunden:
C 60,3, H 6,0, CL 8,2, N 6,5%.
berechnet:
C 60,90, H 6,04, CL 8,17, N 6,46%;
gefunden:
C 60,3, H 6,0, CL 8,2, N 6,5%.
Eine Lösung von 215 mg (0,6 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II) in 4 ml C₂H₅OH wurde mit
0,11 ml 5,7 molarer HCl/Ether-Lösung versetzt und i.Vak. bei RT eingedampft.
Der Rückstand kristallisierte bei Etherzugabe. Nach dem Absaugen und Trocknen
erhielt man 220 mg (= 92,7% Ausbeute) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hydrochlorid (Stereoisomer II), Fp. 209-10 °C,
Zers.
C₂₀H₂₄CL₂N₂O₂ (395,34)
berechnet:
C 60,76, H 6,12, CL 17,94, CL⊖ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,8, H 6,05, CL 17,9, CL⊖ 8,9, N 6,9%.
berechnet:
C 60,76, H 6,12, CL 17,94, CL⊖ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,8, H 6,05, CL 17,9, CL⊖ 8,9, N 6,9%.
Eine Mischung aus 12,92 g (36 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I/II:61 : 39), 5,47 g (54 mmol)
Triethylamin, 10,8 g (106 mmol) Acetanhydrid, 1,17 g (9,6 mmol)
4-Dimethylamino-pyridin und 32 ml CH₂Cl₂ wurde 30 Min. bei RT gerührt,
wobei eine Lösung entstand, die nach 21 Std. Stehen bei RT bei 30°C im
Vakuum eingedampft wurde. Den Rückstand löste man in 400 ml CH₂Cl₂ und
goß die Lösung in 400 ml 12%ige wäßrige Natriumacetat-Lösung. Danach
wurde 2 N NaOH zugetropft bis sich ein pH-Wert von 8 einstellte und keine
weitere Ausfällung mehr auftrat. Nach Durchmischung wurden die Phasen
getrennt und die wäßrige mehrmals mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten
CH₂Cl₂-Extrakte wurden zweimal mit wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet
und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Den Rückstand (14 g) löste man in
20 ml CH₂Cl₂ und diese Lösung wurde auf eine Kieselgels (0,063-0,2
mm)/CH₂Cl₂-Säule (H = 33 cm, ⌀ 2,8 cm) aufgezogen. Man eluierte
nacheinander mit 0,5 L CH₂Cl₂, je 0,5 L CH₂Cl₂/C₂H₅OH (100 : 5) und (100 : 1)
und 1 L (100 : 2). Nach Eindampfen hinterließen diese Fraktionen 12,6 g
Eluatrückstand als zähen Schaum, der laut ¹H-NMR-Spektrum eine
Stereoisomerenmischung (I/II) des (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans darstellt. Diese schaumartige Substanz löste
man unter Sieden in 16,5 ml Ethylaceatat, setzte 83 ml Ether zu und ließ auf RT
abkühlen, wobei Auskristallisation eintrat. Man setzte weitere 72 ml Ether zu
und saugte nach einigen Std. Stehen bei RT ab. Nach Auswaschen mit Ether
und Trocknen (7 Std. 90°C, 3-7 mb) wurden 6,05 g laut DC und ¹H-NMR
reines Stereoisomer I (anti- oder syn-Form) des (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methans, Fp. 243-44°C, (= 68,7%
Ausbeute bez. auf Einsatz an Stereoisomer I) erhalten.
C₂₂H₂₅CLN₂O₃ (400,92)
berechnet:
C 65,91, H 6,29, CL 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,5, H 6,6, CL 8,5, N 6,6%.
berechnet:
C 65,91, H 6,29, CL 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,5, H 6,6, CL 8,5, N 6,6%.
Unter N₂-Abdeckung ließ man zu einer Mischung von 690 mg (18,2 mmol)
LiAlH₄ und 24 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) bei RT eine Suspension von
2,41 g (6 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I) in 30 ml abs. THF zulaufen und rührte 10
Std. unter Rückflußkochen nach. Danach wurde auf 0-2°C gekühlt und
nacheinander tropfenweise mit 0,69 ml H₂O, 0,69 ml 15%iger NaOH und
2,07 ml H₂O versetzt. Nachdem 1 Std. bei Eiskühlung nachgerührt wurde,
saugte man den Feststoff ab, digerierte diesen mehrfach mit CH₂Cl₂, gab diese
CH₂Cl₂-Auszüge zum Filtrat und dampfte dieses im Vakuum ein. Den Rückstand
nahm man in ca. 50 ml CH₂Cl₂ auf, schüttelte die Lösung zweimal mit je 20 ml
20%iger NH₄Cl/H₂O-Lösung und H₂O aus, trocknete mit MgSO₄, filtrierte und
dampfte die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand (2,35 g) wurde aus 6,5 ml
CH₃CN umkristallisiert. Nach dem Trocknen (5 Std. 100°C, 4-7 mb) erhielt
man 2,0 g reines (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)
methan (Stereoisomer I), Fp. a) 164-171°C, Rekrist., b) 190-2°C Ausbeute =
92,9%).
Dieses Produkt stimmt im Bezug auf DC-Verhalten und ¹H-NMR-Spektrum mit
dem gemäß Beispiel 2 durch rein chromatographische Auftrennung erhaltenen
Stereoisomer I überein.
2807 mg (7 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti oder syn) und 1065 mg (7 mmol)
(2S,3S)-(-)-Weinsäure wurden in 24,5 ml Aceton unter Rückflußkochen gelöst
und 2 Tage bei RT stehen gelassen, wobei sich Kristallisat abschied. Nach
Absaugen und Trocknen wurden 2394 mg Kristallisat, -0,36° (C = 1,04,
CH₃OH) erhalten. Dieses Produkt wurde in analoger Weise aus 30 ml Aceton
(2 Tage Stehen, (RT) umkristallisiert. Man erhielt dabei 1765 mg Kristallisat,
+0,29° (C = 1,04, CH₃OH). Weitere analoge Umkristallisation aus
43 ml Aceton ergab 670 mg Krist., das ein weiteres Mal aus 20 ml Aceton
umkrist., wurde, wobei 430 mg Kristallisat, +7,07° (C = 1,02,
CH₃OH) erhalten wurden. Weitere Umkrist. der 430 mg aus 13 ml Aceton
lieferte nach Absaugen und Trocknen (4 Std., 105°C, 4-6 mb) 250 mg (+)-
(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-met-han-
(2S,3S)-hydrogentartrat des Stereoisomers I,
+7,13° (C=1; CH₃OH), Fp. 142-43°.
C₂₆H₃₁ClN₂O₉ (551,01)
berechnet:
C 56,68, H 5,67, Cl 6,43, N 5,08%;
gefunden:
C 55,9, H 5,7, Cl 6,4, N 5,0%.
berechnet:
C 56,68, H 5,67, Cl 6,43, N 5,08%;
gefunden:
C 55,9, H 5,7, Cl 6,4, N 5,0%.
Durch Zusammenfassung von Mutterlaugenrückständen mit vergleichbaren (+)-
Drehwerten und weiterer wiederholter, fraktionierter Kristallisation aus Aceton
kann analog eine zusätzliche Menge des reinen diastereomeren Hydrogentartrats
des (+)-Enantiomeren des Stereoisomers I (anti oder syn Form) gewonnen
werden.
Eine Mischung aus 7,1 g (12,9 mmol)(+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-
4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2S,3S)-hydrogentartrat (Stereoisomer I),
160 ml CH₂Cl₂ und 16,1 ml 2N NaOH/H₂O wurde bei RT gerührt bis zwei klare
Phasen entstanden waren. Die CH₂Cl₂-Phase wurde abgetrennt und die
wäßrige dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Anteile wurden zweimal mit
Wasser ausgewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Den Rückstand nahm man in Ethylacetat auf und setzte Ether zu,
woraufhin Kristallisat ausfiel. Das wurde abgesaugt, mit Ether ausgewaschen
und getrocknet. Man erhielt 5,17 g (ca. 100%) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-
acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I),
+18,87° (C=0,99; CH₃OH), Fp. 242-43°C.
C₂₂H₂₅ClN₂O₃ (400,92)
berechnet:
C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,6, H 6,4, Cl 8,5, N 6,7%.
berechnet:
C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99%;
gefunden:
C 65,6, H 6,4, Cl 8,5, N 6,7%.
In analoger Weise aus dem (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-(2R, 3R)-hydrogentartrat (Stereoisomer I) das
(-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)--methan ((-)-
Enantiomer des Stereoisomer I (anti oder syn Form)) hergestellt,
-18,67° (C =0,99; CH₃OH), Fp. 240-41°C.
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde eine Suspension von
2,41 g (6 mmol)(+)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan((+)-Enantiomer des Stereoisomer I, gemäß Beispiel 8) in
30 ml abs. THF zu einer Mischung von 690 mg (18,2 mmol) LiAlH₄ in 24 ml
abs. THF gegeben. Nach 10 Stunden Rühren unter Rückfluß wurde wie in
Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (2,3 g) wurde
aus 6,5 ml CH₃CN umkristallisiert. Man erhielt 1,93 g (89,6% Ausbeute) reines
(+)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n
(Stereoisomer I (anti oder syn Form)-(+)-Enantiomer);
+18,62° (C = 1,01; CH₃OH); Fp. 164-65°.
Das ¹H-NMR-Spektrum dieser Verbindung ist in Fig. 2 wiedergegeben.
C₂₀H₂₃ClN₂O₂ (358,88)
berechnet:
C 66,94, H 6,46, Cl 9,88, N 7,81%;
gefunden:
C 66,5, H 6,5, Cl 9,9, N 7,8%.
berechnet:
C 66,94, H 6,46, Cl 9,88, N 7,81%;
gefunden:
C 66,5, H 6,5, Cl 9,9, N 7,8%.
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben wurden im 4 mmol-Maßstab
ausgehend von 1,60 g (-)-(3-Chlorphenyl)-(1-acetoxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-
(1-imidazolyl)-methan((-)-Enantiomer des Stereoisomer I, gemäß Beispiel 8
(Anhang)) in 30 ml abs. THF und 460 mg (12,1 mmol) LiAlH₄ in 16 ml abs. THF
1,39 g (=96,9% Ausb.) reines (-)-(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-
(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I (anti oder syn Form)-(-)-Enantiomer);
-18,41° (C= 1,04; CH₃OH); Fp. 165-66° hergestellt.
Zu einer Mischung aus 3,59 g (10 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I/II 3 : 2), 50 ml CH₂Cl₂, 1,02 g
(10,1 mmol) Triethylamin und 122 mg (1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin tropfte
man in 10 Min bei 2-7°C eine Lösung von 6,3 g (30 mmol)
Trifluoressigsäureanhydrid in 20 ml CH₂Cl₂ zu, rührte 10 Min. bei 6-7 °C und 6
Std. bei RT und ließ 16 Std. bei 4°C stehen. Danach wurde die Mischung bei
26-30°C im Vakuum eingedampft mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 3%iger wäßriger
NaHCO₃ und mit Wasser ausgeschüttelt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,4 g) wurde an einer Florisil/CH₂ Cl₂-
Säule (H 80 cm, ⌀ 2,4 cm) chromatographiert. Nach Elution mit 1,2 L CH₂Cl₂
und je 500 ml CH₂Cl₂/THF (100 : 3) und (100 : 6) wobei Nebenprodukte eluiert
wurden, eluierte man mit 500 ml (10 : 1) und 700 ml (2 : 1), wobei 1,05 g
Eluatrückstand anfielen, der die Stereoisomeren II/I im Verhältnis 56 : 44 (laut ¹H-
NMR-Spektrum) enthielt. Weitere 600 ml CH₂Cl₂/THF (2 : 1) ergaben 0,6 g
Eluatrückstand, der aus CH₃CN-Lösung Kristalle abschied. Man erhielt nach
Absaugen und Trocknen 130 mg DC reines (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy-
4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti oder syn
Form), Fp. 235-36°C.
C₂₂H₂₂ClF₃N₂O₃ (454,89)
berechnet:
C 58,09, H 4,88, N 6,16%;
gefunden:
C 57,8, H 4,9, N 6,2%.
berechnet:
C 58,09, H 4,88, N 6,16%;
gefunden:
C 57,8, H 4,9, N 6,2%.
Die bei der Chromatographie erhaltenen 1,05 g (56 : 44; II/I)
Stereoisomerenmischung wurden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst auf eine
Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 35 cm, ⌀ 2,4 cm) aufgezogen. Man eluierte
nacheinander mit 0,7 L CH₂Cl₂, je 0,5 L CH₂Cl₂/THF (100 : 2), (100 : 4), (100 : 6)
und (100 : 8). Anschließend erhielt man nach Elution mit 1 L CH₂Cl₂/THF (10 : 1)
160 mg Eluatrückstand, der in CH₃CN gelöst Kristalle abschied. Nach Absaugen
und Trocknen wurden so 110 mg reines (3-Chlorphenyl)-(1-trifluoracetyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 191-92 °C,
erhalten.
C₂₂H₂₂ClF₃N₂O₃ (454,89)
gefunden:
C 57,7, H 5,0, N 6,5%
(berechnete Werte s. o.)
gefunden:
C 57,7, H 5,0, N 6,5%
(berechnete Werte s. o.)
Bei dieser Chromatographie wurden bei fortgesetzter Elution mit THF-reicheren
Mischungen 350 mg Stereoisomerenmischung und weitere 80 mg reines
Stereoisomer I erhalten.
Eine Mischung aus 2,7 g (7,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), 4,91 g (22,5 mmol) Di
tert.butyl-pyrocarbonat, 150 mg (1,23 mmol) 4-Dimethylamino-pyridin und
18 ml CH₂Cl₂ wurde 0,5 Std. bei RT und 10,5 Std. unter Rückflußkochen
gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml CH₂Cl₂ verdünnt, dreimal mit je 3 ml
Wasser ausgeschüttelt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Den Rückstand nahm in wenig Ether auf, woraufhin Kristallisation
erfolgte. Die kristalline Substanz stellt unumgesetzte Ausgangs-
Dihydroxyverbindung dar. Der Mutterlaugenrückstand wurde mit Hexan
verrieben, wobei wiederum Kristallisation erfolgte. Diese kristalline Substanz
wurde isoliert (1,11 g) in CH₂Cl₂/Hexan 1 : 1 gelöst und auf eine
Florisil/CH₂Cl₂/Hexan 1 : 1-Säule (H 18 cm, ⌀ 1,4cm) aufgezogen. Man eluierte
mit CH₂Cl₂/Hexan (1 : 1)1 L, (2 : 1) 0,5 L, (3 : 1)1 L und CH₂Cl₂. Weiter wurde
dann mit CH₂Cl₂/THF (100 : 1) 0,7 L, (100 : 2) 0,8 L ist (100 : 5) 0,8 L eluiert.
Diese THF-haltigen Eluate hinterließen Substanz, die aus Hexan kristallin
erhalten wurde. Man erhielt nach Absaugen, Auswaschen mit Hexan und
Trocknen (102°) 0,97 g reines (3-Chlorphenyl)-(1-tert-butoxycarbonyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 140-41°C.
C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (459,00)
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,7, H 7,1, Cl 7,8, N 5,9%.
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,7, H 7,1, Cl 7,8, N 5,9%.
In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurden 5,4 g (15 mmol)
(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-
Stereoisomerenmischung (I/II; 64 : 36) in die 1-tert.Butoxycarbonyloxy-
Verbindung übergeführt. Nach Abtrennung von nicht umgesetzter Dihydroxy-
Ausgangsverbindung (als Stereoisomerenmischung) wurden aus 2,8 g
Mutterlaugenrückstand durch Mischung von n-Hexan 2,0 rohe 1-
tert.Butoxycarbonyloxy-Verbindung (als Stereoisomerenmischung) kristallin
erhalten, die analog Beispiel 12 an einer Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 20 cm,
⌀ 1,4 cm) chromatographiert wurden. Nach Elution mit 1 L CH₂Cl₂ wurden mit
je 0,6 L CH₂Cl₂/THF (100 : 1) und (100 : 2) 0,77 g Eluatrückstand erhalten, der
nach Kristallisation aus Ether/n-Hexan 0,51 g (3-Chlorphenyl)-1-tert.
butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-
Stereoisomerenmischung (I/II: 77 : 23) lieferte. Bei weiterer Elution mit je 0,5 L
CH₂Cl₂/THF (100 : 4), (100 : 5) und (100 : 7) wurden 0,7 g Eluatrückstand
erhalten, der aus Ether/n-Hexan 0,25 g reines, kristallines (3-Chlorphenyl)-(1-
tert.-butoxycarbonyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-
(Stereoisomer I), Fp. 175-76°C (Zers.) ergab.
C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (459,00)
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,5, H 7,1, Cl 7,3, N 5,7%.
berechnet:
C 65,42, H 6,81, Cl 7,72, N 6,10%;
gefunden:
C 65,5, H 7,1, Cl 7,3, N 5,7%.
Zu einer Lösung von 2,4 g (12,4 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 35 ml abs.
Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 10 ml (14,8 mmol) einer 1,48
molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rührte 30 Min. bei -
70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 3,1 g
(12 mmol) 1-Benzyloxy-4-adamantanon in 30 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu.
Anschließend rührte man 15 Min. bei ca. -70°C nach, ließ die
Reaktionsmischung in ca. 2 Stunden auf Zimmertemperatur aufwärmen,
versetzte unter Kühlung bei ca. 2-10°C mit 200 ml Wasser, rührte die
Mischung 45 Min. bei 6-10°C nach, trennte die Phasen und extrahierte die
wäßrige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen
wurden mit ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vak.
eingedampft. Den Rückstand kochte man mit ca. 12 ml CH₂Cl₂ am Rückfluß,
wobei sich Kristallisat bildete. Nach 8 Stunden Stehen im Eisbad wurde
abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und 8 Stunden im Vak. (4-7 mb) bei
113°C getrocknet. Man erhielt 2,86 g (=53,1% Ausbeute) reines (3-
Chlorphenyl)-(1-benzyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-meth-an
(Stereoisomer II), Fp. 218-19°.
C₂₇H₂₉ClN₂O₂ (449,00)
berechnet:
C 72,22, H 6,51, Cl 7,90, N 6,24;
gefunden:
C 72,4, H 6,4, Cl 8,2, N 5,9%.
berechnet:
C 72,22, H 6,51, Cl 7,90, N 6,24;
gefunden:
C 72,4, H 6,4, Cl 8,2, N 5,9%.
Der Mutterlaugenrückstand (2,7 g) wurde analog wie in Beispiel 2 beschrieben
an einer Kieselgel S/CH₂Cl₂/Hexan 2 : 1-Säule (H 42 cm; ⌀ 2,6 cm)
chromatographiert. Dabei wurden nach 3,5 L Voreluat mit 400 ml
CH₂Cl₂/C₂H₅OH (100 : 2,5)1,05 g Stereoisomerenmischung (I/II: 56 : 44) und mit
100 ml Eluat 0,24 g Stereoisomerenmischung (I/II: 84 : 16) erhalten.
Zu einer Lösung von 1,94 g (10,1 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 30 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 7,6 ml (11,5 mmol) einer 1,52
molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rührte 30 Min. bei -
70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min. eine Lösung von 2,52 g
(10 mmol) 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-adamantanon in 30 ml abs.
Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rührte man 15 Min. bei ca. -70°C
nach, ließ die Reaktionsmischung in ca. 2 Stunden auf Zimmertemperatur
aufwärmen, versetzte unter Kühlung bei ca. 0°C mit 9 ml N HCl und 100 ml
Wasser, stellte mit N HCl auf pH 8 ein, trennte die Phasen und extrahierte die
wäßrige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen
wurden mit ca. 10 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Der Extraktrückstand (4,73 g) wurde in CH₂Cl₂/n-Hexan
1 : 1 gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂/Hexan 1 : 1-Säule (H 51 cm; ⌀ 2,6 cm)
aufgezogen. Die Elution erfolgte nacheinander mit CH₂Cl₂/Hexan (1 : 1) (1,3 L);
(2 : 1) (1L); (3 : 1)(1 L); CH₂Cl₂ (1 L); CH₂Cl₂/THF (100 : 1) (0,5 L); (100 : 2)
(0,5 L); (100 : 4) (0,9 L) wobei ca. 1,1 g Nebenprodukte und Ausgangsstoffe
eluiert wurden. Bei weiterer Elution mit 0,8 L CH₂Cl₂/THF (100 : 7,5), 1,2 L
(100 : 8) und 1 L (10 : 1) wurden 2,3 g nicht reine Stereoisomerenmischung des
gesuchten Produkts als Eluatrückstand erhalten. Dieser wurde aus Ether/n-
Hexan kristallin erhalten. Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum wurden
1,32 g (= 29,8% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-4-hydroxy-4-adamantly)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II),
Fp. 164-65°C, erhalten.
C₂₅H₃₁ClN₂O₃ (443,00)
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7, H 7,0, Cl 8,2, N 6,3%.
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7, H 7,0, Cl 8,2, N 6,3%.
Weitere Elution mit 0,8 L CH₂Cl₂/THF (5 : 1) und 1 L THF lieferte 1,41 g
Eluatrückstand, der eine Stereoisomerenmischung (I/II ≈ 7 : 3) darstellte und aus
Ether/n-Hexan kristallin erhalten wurde. Nach Trocknen lagen 1,07 g Kristallisat
vor, das aus CH₃CN umkristallisiert wurde und dabei nach Absaugen,
Auswaschen mit Ether und Trocknen im Vakuum (4-8 mb) 0,45 g (=10,2%
Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-hydroxy-4-
adamantyl-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 198-99°C lieferte.
C₂₅H₃₁ClN₂O₃ (443,00)
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7, H 7,1, Cl 8,1, N 6,7%.
berechnet:
C 67,78, H 7,05, Cl 8,00, N 6,32%;
gefunden:
C 67,7, H 7,1, Cl 8,1, N 6,7%.
Zu einer Lösung von 4,27 g (22 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-imidazol in 80 ml abs.
Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 15 ml (22,5 mmol) einer 1,5 molaren
Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man rührte 30 Min. bei -70°C
nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Minuten eine Lösung von 4,78 g (20
mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 60 ml abs. Tetrahydrofuran (THF)
zu. Anschließend rührte man 15 Min. bei ca. -70°C nach und ließ die
Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur aufwärmen. Danach
wurde auf < -40°C gekühlt, eine Mischung von 12 ml 2N HCl und 230 ml
Wasser zugetropft, mit N HCl auf pH 6-7 eingestellt und 1 Std. unter Eiskühlung
nachgerührt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige mehrmals mit
CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit wenig
Wasser aus, trocknete sie über MgSO₄ und dampfte nach Filtration im Vakuum
ein. Der Rückstand (9,6 g ÖL) wurde in Ether konzentriert gelöst und mit reinem
kristallinen Stereoisomeren II (erhalten durch mehrfache frakt. Umkristallisation)
geimpft. Die auskrist. Substanz wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Dabei fielen 0,7 g (8,1% Ausb.) reines Stereoisomer II der gesuchten
Verbindung an. Der Mutterlaugenrückstand (8,9 g) wurde in 15 ml CH₂Cl₂
gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 70 cm; ⌀ 2,6 cm) aufgezogen und
analog der in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Weise
chromatographiert. Nach 0,6 L CH₂Cl₂-Eluat wurden mit 0,3 L CH₂Cl₂ 0,54 g
eluiert, die aus Ether 0,40 g reines Stereoisomer II ergaben. Analog
aufgearbeitet (Kristallisation aus Ether, Absaugen, Trocknen) lieferten 0,3 L
CH₂Cl₂/THF (100 : 2) 0,62 g Stereoisomer II/I: 96 : 4; 0,6 L 1,39 g (II/I: 93 : 7);
0,3 L 0,25 g (II/I:86 : 14); 0,3 L 0,10 g (II/I:76 : 24). Dann wurden mit 0,3 L
(100 : 5) 80 mg reines Stereoisomer I erhalten.
Die Mutterlaugenrückstände der Kristallisationen der Einzelfraktionen wurden
zusammengefaßt und nochmals aus Ether kristallisiert. Dabei erhielt man 0,91 g
(I/II: 92 : 8). Dieses angereicherte Stereoisomer I wurde aus CH₃CN
umkristallisiert wobei 0,60 g reines Stereoisomer I erhalten wurden.
Durch weitere fraktionierte Kristallisation wechselweise aus Ether und dann aus
CH₃CN entsprechender Mutterlaugenanteile wurden weitere 0,19 g
Stereoisomer I erhalten.
Weitere Umkristallisation der über 90%igen Stereoisomer II-Anteile aus CH₃CN
lieferten weitere 1,08 g reines Stereoisomer II.
Die Zusammensetzung der Stereoisomerenmischungen bzw. die Reinheit der
Stereoisomeren I und II wurde aus den 100 MHz-¹H-NMR-Spektren
(aufgenommen in CDCl₃ mit TMS als internem Standard) ermittelt. Das Signal
des zum Phenyl- und Imidazol-Rest α-ständigen Protons liegt beim Stereoisomer
I um 0,125 ppm hochfeldverschoben (0,125 δ niedriger) als das des
Stereoisomers II. Außerdem kann zu dieser Ermittlung das jeweilige Signal der
Trimethylsilylgruppe (liegt nahe bei TMS =0) herangezogen werden. Dieses
Signal liegt bei dem Stereoisomer I 0,065 ppm dichter an (TMS =0) gegenüber
dem des Stereoisomers II.
Insgesamt wurden 0,87 g (10,1% Ausb.) reines (3-Chlorphenyl)-(1-
trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-Stere-oisomer I,
Fp. 139-140°C.
C₂₃H₃₁ClN₂O₂Si (431,06)
berechnet:
C 64,09, H 7,25, Cl 8,23, N 6,50%;
gefunden:
C 64,5, H 7,2, Cl 8,2, N 6,2%
berechnet:
C 64,09, H 7,25, Cl 8,23, N 6,50%;
gefunden:
C 64,5, H 7,2, Cl 8,2, N 6,2%
und 2,18 g (= 25,3% Ausb.) reines Stereoisomer II, Fp. 178-79°C,
gefunden: C 63,7, H 7,3, Cl 8,4, N 6,4%, erhalten. Daneben fielen
Laugenrückstände in Form von Stereoisomerenmischungen an.
Unter N₂-Abdeckung wurden zu einer Suspension von 1795 mg (5 mmol) (3-
Chlorphenyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomere
I/II: 64/36) und 22 mg (0,18 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 10 ml
abs. THF bei RT 2,0 g (2,33 ml, 18,4 mmol) Trimethylchlorsilan zugetropft.
Man rührte 30 Min. bei RT nach, tropfte bei RT in 30 Min. eine Lösung von 763
mg (1,04 ml; 7,6 mmol) Triethylamin in 2 ml abs. THF zu und rührte 3 Std.
unter Rückflußkochen. Nach Abkühlung auf RT wurde mit 50 ml Ether verdünnt
und vom ausgefallenen Salz abgesaugt. Das Filtrat wurde im Vakuum
eingedampft. Der anfallende Rückstand wurde in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst und diese
Lösung wurde mit 25 ml wäßriger NaHCO₃-Lsg. und diese dann zweimal mit
CH₂Cl₂ ausgeschüttelt. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden zweimal mit
wenig Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der verbleibende Rückstand (2,1 g, Harzschaum) wurde gelöst in 10 ml CH₂Cl₂
auf eine Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 20 cm; ⌀ 1,8 cm) aufgezogen. Die Elution
erfolgte mit CH₂Cl₂. Mit 0,8 L wurden 1,64 g Eluatrückstand erhalten, der mit
Hexan vermischt kristallisierte. Nach Absaugen und Trocknen (6-7 mb) erhielt
man 1,45 g (= 67,3% Ausbeute) reines (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomerenmischung
I/II:57 : 43), Fp. 140-42°C.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurden 1795 mg (5 mmol)
(+)-(3-Chlormethyl)-(1,4-dihydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metha-n
(Stereoisomer I) in THF mit DMAP und ClSi(CH₃)₃ umgesetzt. Nach Verdünnen
der abgekühlten Reaktionsmischung mit 60 ml Ether wurde nacheinander mit
25 ml wäßriger NaHCO₃-Lsg. und dreimal mit wenig Wasser ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über MgSO₄, Filtrieren und Eindampfen hinterblieben aus der
Ether-Lsg. 2,19 g Rückstand. Dieser wurde aus Ether/n-Hexan kristallin erhalten.
Nach dem Absaugen und Trocknen (5-7 mb) erhielt man 2,02 g (= 93,5%
Ausbeute) reines (+)-(3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 151-52°C,
+15,5° (C = 0,995; CH₃OH).
C₂₃H₃₁CLN₂O₂Si (431,06)
berechnet:
C 64,09, H 7,25, N 6,50%;
gefunden:
C 65,0, H 7,6, N 6,4%.
berechnet:
C 64,09, H 7,25, N 6,50%;
gefunden:
C 65,0, H 7,6, N 6,4%.
Zu einer Lösung von 6,3 g (30,5 mmol) 1-(3-Chlorbenzyl)-4- bzw. 5-methyl
imidazol in 90 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C 23 ml
(35,4 mmol) einer 1,54 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft.
Man rührte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 20 Min.
eine Lösung von 7,2 g (30,2 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 90 ml
abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rührte man 15 Min. bei ca. -70 °C
und 60 Min. bei -40°C nach und ließ die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden
auf Zimmertemperatur aufwärmen. Danach wurde die Reaktionsmischung auf
< -40°C gekühlt, eine Mischung von 18 ml 2 N HCl und 345 ml Wasser
zugetropft, in 15 Min. auf 0° angewärmt, die organische Phase mit CH₂Cl₂
verdünnt und dann die Phasen getrennt. Die wäßrige wurde dreimal mit CH₂Cl₂
extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden mit wenig Wasser
ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wonach 10,2 g
Rückstand (ÖL) verblieben. Diesen löste man in 18 ml CH₃CN wonach
kristalliner Niederschlag ausfiel. Diesen saugte man nach 2 Tagen ab. Erhalten
wurden 3,1 g Kristallisat, das in 40 ml THF siedend gelöst wurde. Diese Lösung
wurde im Vakuum eingeengt, wobei Harzschaum zurückblieb, der in 20 ml
CH₂Cl₂ gelöst auf eine Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 60 cm; ⌀ 2,2 cm) aufgezogen
wurde. Eluiert wurde mit CH₂Cl₂ (0,8 L) und dann mit CH₂Cl₂/THF-Mischungen
steigenden THF-Gehalts, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit 0,5 L (100 : 2),
0,4 L (100 : 3), 1,2 L (100 : 4), 0,4 L (100 : 5) und 0,4 L (100 : 6) nach Eindampfen
1,93 g Eluatrückstand, der in CH₃CN gelöst kristalline Substanz ausschied.
Nach Absaugen, Trocknen im Vakuum und Nachkristallisation aus der
Mutterlauge wurden insgesamt 1,36 g laut DC und ¹H-NMR-Spektrum reine
Verbindung erhalten, die sich als reines (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(4-methyl-1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II),
Fp. 226-27°C, erwies.
C₂₄H₃₃ClN₂O₂Si (445,09)
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,5, H 7,3, CL 8,4, N 6,3%.
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,5, H 7,3, CL 8,4, N 6,3%.
Weitere Elution mit 0,4 L CH₂Cl₂/THF (100 : 7) und 0,4 L (100 : 8) ergab nach
analoger Bearbeitung des Eluatrückstands (Kristallisation aus CH₃CN) 0,24 g
einer Mischung der 4-Methyl- und der 5-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung
(Stereoisomere II). Weitere Elution mit 0,4 L (10 : 1), 0,4 L (10 : 1,5), 1 L (10 : 2)
und 0,5 L (2 : 1) lieferte nach dem Eindampfen 1,0 g Eluatrückstand, aus dem
durch Kristallisation aus CH₃CN und Nachkristallisation aus der Mutterlauge
nach Absaugen und Trocknen im Vakuum 0,73 g einer laut DC und ¹H-NMR-
Spektrum reinen Verbindung erhalten wurden, die sich als reines (3-
Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(5-methyl-1--
imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 251-52°C, erwiesen.
C₂₄H₃₃ClN₂O₂Si (445.09)
gefunden:
C 64,7 H 7,4 Cl 8,1 N 6,3%
gefunden:
C 64,7 H 7,4 Cl 8,1 N 6,3%
Die beiden im Imidazol-Rest strukturisomeren (4- oder 5-Methyl-1-imidazolyl)-
Verbindungen, jeweils als Stereoisomere II, unterschieden sich in der Lage aller
charakteristischen Singuletts im 100 MHz-¹H-NMR-Spektrum (aufgenommen in
(CD₃)₂SO mit TMS als internem Standard); und zwar liegen die Signale
(Singuletts) von 5-CH₃, 4-OH und H in 2-Stellung des Imidazols deutlich
tieffeldverschoben und die von H in 4-Stellung des Imidazols und dem α-H (zu
Phenyl- und Imidazol-Rest) beträchtlich hochfeldverschoben bei der 5-Methyl-1-
imidazolyl-Verbindung gegenüber den entsprechenden Signalen der isomeren
4-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung.
Die bei der Aufarbeitung nach dem Abtrennen des ersten Kristallisats, von 3,1 g
vorwiegend Stereoisomer II, angefallene Mutterlauge ergab nach dem
Eindampfen 6 g öligen Rückstand, der in 15 ml CH₂Cl₂ gelöst auf eine
Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 42 cm; ⌀ 2,8 cm) aufgezogen wurde. Die Elution
erfolgte analog dem Vorgehen wie bei der voranstehenden Chromatographie in
diesem Beispiel. Mit 0,4 L CH₂Cl₂ wurden ca. 3,6 g nicht umgesetztes
1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon eluiert. Nach Elution von Verunreinigungen,
incl. 1-Hydroxy-2-adamantanon, wurden mit 0,4 L CH₂Cl₂/THF (100 : 5) 0,26 g
Produkt isoliert, das Stereoisomerenmischung der 4-Methyl-1-imidazolyl-
Verbindung darstellt. Mit 0,8 L (100 : 6) wurden 0,27 g Eluatrückstand erhalten,
der aus Ether 0,17 g Stereoisomerenmischung I/II:93 : 7 der 4-Methyl-Verb.
ergab. Bei weiterer Elution mit 0,6 L (100 : 6), 0,4 L (100 : 7) und 0,4 L (10 : 1)
erhielt man 0,72 g Produkt, das eine Mischung von 4-Methyl mit 5-Methyl-
Verbindung des Stereoisomers I darstellt. Aus diesen Anteilen wurden durch
fraktionierte Kristallisation aus CH₃CN 0,20 g laut DC und ¹H-NMR reines (3-
Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(4-methyl-1--
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 208-09°C, erhalten.
C₂₄H₃₃ClN₂O₂Si (445,09)
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,4, H 7,4, Cl 8,1, N 6,3%.
berechnet:
C 64,77, H 7,47, Cl 7,97, N 6,29%;
gefunden:
C 64,4, H 7,4, Cl 8,1, N 6,3%.
Daneben wurden bei der fraktionierten Kristallisation aus CH₃CN 0,23 g
Gemisch aus (5-Methyl-1-imidazolyl)- und (4-Methyl-1-imidazolyl)-Verbindung
(57 : 43) jeweils als Stereoisomer I erhalten.
Auch bei den Stereoisomeren I unterscheiden sich die (4-Methyl- bzw. die 5-
Methyl-1-imidazolyl)-Verbindung in der Lage charakteristischer Singuletts im 100
MHz-¹H-NMR-Spektrum (aufgenommen in CDCl₃ mit TMS als internem
Standard); und zwar liegt das Signal des H in 2-Stellung des Imidazol-Restes
beträchtlich tieffeldverschoben und die Signale von 5-CH₃ und dem H in 4-
Stellung des Imidazol-Restes deutlich hochfeldverschoben bei der 5-Methyl-1-
imidazolyl-Verbindung gegenüber den entsprechenden Signalen der isomeren
4-Methyl-1-imidazolyl-Verbindung.
Zu einer Lösung von 2,12 g (12 mmol) 1-(3-Fluorbenzyl)-imidazol und 1,41 g
(12 mmol) Tetramethylethylendiamin in 40 ml abs. THF wurden bei -70°C 18,5
ml (28,3 mmol) 1,53 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft.
Man rührte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min.
eine Lösung von 2,9 g (12 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 30 ml
abs. THF zu. Anschließend rührte man 15 Min. bei ca. -70°C, 30 Min. bei
-70° bis -40°C, 30 Min. bei -40°C nach und ließ in ca. 3 Std. die
Reaktionsmischung auf RT aufwärmen. Danach wurde die Reaktionsmischung
auf < -40°C gekühlt, eine Mischung von 25 ml 2 N HCl und 100 ml Wasser
zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewärmt, die organische Phase mit
CH₂Cl₂ verdünnt und dann die Phasen getrennt. Die wäßrige extrahierte man
dreimal mit CH₂Cl₂. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden wie in Beispiel 19
beschrieben weiter aufgearbeitet. Die erhaltenen 5 g Extraktrückstand wurden,
gelöst in 10 ml CH₂Cl₂, auf eine Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 61 cm; ⌀ 2 cm)
aufgezogen. Eluiert wurde mit 0,5 L CH₂Cl₂ und dann mit CH₂Cl₂/THF-
Mischungen mit steigendem THF-Gehalt, beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit
je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 4) nach dem Einengen 1,63 g Eluatrückstand
(Stereoisomer II < I), der aus Ether Kristallisat abschied (0,96 g). Die Substanz
(Stereoisomere II/I; ∼86 : 14) wurde aus CH₃CN zweimal umkristallisiert,
wonach 0,44 g laut DC und ¹H-NMR reines (3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-
4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 174-75°C,
erhalten wurden.
C₂₃H₃₁FN₂O₂Si (414,61)
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,5, H 7,4, F 4,6, N 6,9%.
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,5, H 7,4, F 4,6, N 6,9%.
Bei weiterer Elution mit 0,3 L (100 : 4) und 0,6 L (100 : 5) erhielt man nach dem
Einengen 0,86 g Eluatrückstand (Stereoisomer I<II), der aus etherischer Lösung
Kristallisat abschied (0,28 g). Diese Substanz (Stereoisomer I/II: 73 : 27) wurde
aus CH₃CN zweimal umkristallisiert, wonach 0,11 g laut DC und ¹H-NMR reines
(3-Fluorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imida-zolyl)
methan (Stereoisomer I), Fp. 190-91°C, erhalten wurden.
C₂₃H₃₁ FN₂O₂Si (414,61)
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,4, H 7,6, F 4,6, N 6,7%.
berechnet:
C 66,63, H 7,54, F 4,58, N 6,76%;
gefunden:
C 66,4, H 7,6, F 4,6, N 6,7%.
Daneben fielen im Zuge der Umkristallisation Laugenrückstände in Form von
Stereoisomerenmischungen an.
Zu einer Lösung von 3,45 g (20 mmol) 1-(3-Methylbenzyl)-imidazol und 2,35 g
(20 mmol) Tetramethylethylendiamin in 75 ml abs. THF wurden bei -70°C 30
ml (46,2 mmol) 1,54 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft.
Man rührte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca. 30 Min.
eine Lösung von 4,78 g (20 mmol) 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon in 63 ml
abs. THF zu. Anschließend rührte man 30 Min. bei ca. -70°C, 30 Min bei
-70 bis -40°C, 30 Min. bei -40°C nach und ließ in ca. 2 Std. die
Reaktionsmischung auf RT aufwärmen. Danach wurde die Reaktionsmischung
auf < -40°C gekühlt, eine Mischung von 42,5 ml 2 N HCL und 250 ml Wasser
zugetropft, in ca. 20 Min. auf 2-8°C angewärmt, die organische Phase mit
CH₂Cl₂ verdünnt und dann die Phasen getrennt. Die wäßrige extrahierte man
dreimal mit CH₂Cl₂. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden wie in Beispiel 19
beschrieben weiter aufgearbeitet. Der angefallene Extraktrückstand (7,4 g)
wurde in 25 ml Ether gelöst, wonach Kristallabscheidung eintrat. Nach
Absaugen und Trocknen wurden 0,18 g Kristallisat erhalten, das sich laut DC
und ¹H-NMR als reines 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 165-66°C erwies.
C₂₄H₃₄N₂O₂Si (410,64)
berechnet:
C 70,20, H 8,35, N 6,82%;
gefunden:
C 69,8, H 8,2, N 6,6%.
berechnet:
C 70,20, H 8,35, N 6,82%;
gefunden:
C 69,8, H 8,2, N 6,6%.
Das angefallene Filtrat (Mutterlauge) wurde im Vakuum eingedampft und der
verbliebene Rückstand (7,1 g) wurde, gelöst in 15 ml CH₂Cl₂, auf eine
Florisil/CH₂Cl₂-Säule (H 73 cm, ⌀ 2,9 cm) aufgezogen. Eluiert wurde mit 0,5 L
CH₂Cl₂ und dann mit CH₂Cl₂/THF-Mischungen mit steigendem THF-Gehalt,
beginnend mit (100 : 1). Man erhielt mit je 1 L CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/THF (100 : 1),
(100 : 2) und (100 : 3) 2,7 g Eluatrückstand, der nur Nebenprodukte enthielt.
Danach wurden mit 1,5 L (100 : 3) 0,73 g Stereoisomerenmischung (II<I)
erhalten, die aus Ether/Hexan kristallin erhalten wurde. Man erhielt nach
Absaugen und Trocknen 0,29 g II/I:7 : 3. Mit 1.5 L (100 : 4) erhielt man 1,44g
Eluatrückstand (II≈I), der analog bearbeitet 0,97 g Kristallisat (I/II:55/45)
lieferte. Dieses Produkt wurde aus Ether umkristallisiert und ergab 0,18 g reines
Stereoisomer I.
Die Mutterlauge aus dieser Umkristallisation wurde mit den 0,29 g (II/I:7 : 3)
kombiniert und nach Verdampfen des Ethers aus Diisopropylether
umkristallisiert. Dabei fielen 0,66 g (II/I:63 : 37) an. Dieses Produkt ergab bei der
Umkristallisation aus CH₃CN primär ein Kristallisat, das nach Isolierung 0,37 g
(II/I:66 : 34) lieferte. Aus der Mutterlauge wurde nach Einengen weiteres
Kristallisat erhalten, das nach dem Trocknen 35 mg wog und laut DC und
¹H-NMR 98%iges 3-Tolyl-(1-trimethylsilyloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer II) darstellt.
In analoger Weise wie beschrieben können die erhaltenen
Stereoisomerenmischungen säulenchromatographisch weiter aufgetrennt
werden. Die Stereoisomeren I und II unterscheiden sich in den Signalen
(Singuletts) des zum Phenyl- und Imidazol-Rest α-ständigen Protons und der
Trimethylsilyl-Gruppe im 100 MHz-¹ H-NMR-Spektrum (aufgenommen in CDCl₃
mit TMS als internem Standard), und zwar liegt das Singulett des zum
Phenylrest α-ständigen H bei dem Stereoisomeren II im 0,12 ppm (δ) bei tieferen
Feld gegenüber dem entsprechenden Signal des Stereoisomeren I und das Signal
der Protonen der Trimethylsilyl-Gruppe beim Stereoisomeren II um 0,072 ppm
(δ) nach tieferem Feld verschoben gegenüber dem entsprechenden Signal des
Stereoisomeren I.
Einer Mischung aus 647 mg (1,5 mmol) (3-Chlorphenyl)-(1-trimethylsilyloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), 20 ml THF und
0,3 ml Wasser wurden bei RT 0,28 ml 5,7 molare HCl/Ether-Lösung zugesetzt.
Dabei entstand eine Lösung, aus der nach einigen Min. Kristallisat ausfiel. Nach
1 Std. Rühren bei RT wurde abgesaugt, der Feststoff mit Ether ausgewaschen
und bei 100°C, 4-6 mb getrocknet. Man erhielt 0,57 g (96,1% Ausbeute)
(3-Chlorphenyl)-(1,4-dihydro-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan-hydr-ochlorid
(Stereoisomer II), Fp. 292-93°C.
C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₂ (395,34)
berechnet:
C 60,76, H 6,12, Cl 17,94, Cl⊖ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,5, H 6,2, Cl 17,9, Cl⊖ 8,9, N 6,9%.
berechnet:
C 60,76, H 6,12, Cl 17,94, Cl⊖ 8,97, N 7,09%;
gefunden:
C 59,5, H 6,2, Cl 17,9, Cl⊖ 8,9, N 6,9%.
Zu einer Lösung von 3,7 g (21 mmol) 1-(3-Fluorbenzyl)-imidazol und 2,33 g
(20 mmol) Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in 60 ml abs. THF wurden bei
-70°C 29 ml (43,8 mmol) 1,51 molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan
zugetropft. Man rührte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in
ca. 30 Min. eine Lösung von 5.04 g (20 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-
adamantanon in 50 ml abs. THF zu. Anschließend rührte man 30 min. bei ca.
-60°, 40 Min. bei -60°C bis -40°C, 2 Std. von -40°C bis RT und 1 Std. bei RT
nach. Danach wurde die Reaktionsmischung auf < - 40°C gekühlt, eine
Mischung von 30 ml 2N HCL und 100 ml Wasser zugetropft, in ca. 20 Min. auf
2-8°C angewärmt, die organische Phase mit CH₂Cl₂ verdünnt und dann die
Phasen getrennt. Die wäßrige extrahierte man dreimal mit CH₂Cl₂. Die
vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden wie in Beispiel 19 beschrieben weiter
aufgearbeitet. Der verbliebene Rückstand (10,1 g) wurde in CH₃CN gelöst,
wonach Kristallabscheidung eintrat. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit
CH₃CN und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,2 g und nach
Einengen der Mutterlauge und erneutes Kristallisieren aus Ether mit analoger
Aufarbeitung weitere 0,2 g (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-
hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan als praktisch reines Stereoisomer II.
Der danach verbliebene Mutterlaugenrückstand (6,9 g) wurde, gelöst in 15 ml
CH₂CL₂, auf eine Florisil/CH₂CL₂-Säule (H43 cm; ⌀ 2,6 cm) aufgezogen. Die
Elution erfolgte analog dem Vorgehen wie in den Beispielen 19, 20 und 21
beschrieben mit CH₂Cl₂ und CH₂CL₂/THF-Mischungen mit steigendem THF-
Gehalt. Nach Elution mit je 0,5 L CH₂CL₂ und CH₂CL₂/THF (100 : 1) wurden mit
je 0,5 L (100 : 2), (100 : 3) und (100 : 4)1,1 g Eluatrückstand erhalten, der aus
Ether kristallisierte. Nach Isolierung und Trocknung wurden 0,43 g reines
Stereoisomer II erhalten. Weitere Elution mit je 0,3 L (100 : 4), (100 : 5), (100 : 6),
(100 : 7) und (100 : 9) ergab 1,2 g Eluatrückstand, aus dem mit Ether 0,60 g
kristalline Stereoisomerenmischung (I/II: ca. 3 : 2) erhalten wurden. Weitere
Elution mit je 0,3 L (10 : 1), (100 : 12) und (10 : 1,5) lieferte nach analoger
Bearbeitung 0,24 g I/II: ∼3 : 1. Mit 0,3 L (10 : 2) erhielt man nach Kristallisation
des Eluatrückst. (0,63 g) aus Ether 0,41 g Stereoisomerenmischung (I/II:83 : 17).
Diese Substanz wurde dreimal nacheinander aus CH₃CN umkristallisiert, wonach
0,25 g reines (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-
adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I), Fp. 192-93°C, erhalten
wurden.
C₂₅H₃₁FN₂O₃ (426,54)
berechnet:
C 70,40, H 7,33, N 6,57%;
gefunden:
C 70,5, H 7,4, N 6,8%.
berechnet:
C 70,40, H 7,33, N 6,57%;
gefunden:
C 70,5, H 7,4, N 6,8%.
Durch Kombination von Laugenrückständen ähnlicher
Stereoisomerenzusammensetzung (I<II) und mehrfacher Kristallisation bzw.
Umkristallisation aus CH₃CN wurden weitere 0,12 g reines Stereoisomer I
erhalten.
Die Stereoisomerenmischungen I/II ∼3 : 2 (wie oben erhalten) werden zur
weiteren Anreicherung von Stereoisomer I zweckmäßig erneut
chromatographiert (analog wie oben beschrieben) und ab einem Verhältnis
I/II:3 : 1 durch Umkristallisation aus CH₃CN in reines Stereoisomer I übergeführt.
Der anfangs durch direkte Auskristallisation (vor der Chromatographie)erhaltene
Anteil (2,40 g) von nahezu reinem Stereoisomer II und der am Anfang der
Chromatographie erhaltene Anteil (0,43 g) reines Stereoisomer II ergaben nach
Umkristallisation aus CH₃CN 2,48 g reines (3-Fluorphenyl)-(1-tetrahydropyran-2-
yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II),
Fp. 209-10°C.
C₂₅H₃₁FN₂O₃ (426,54)
berechnet:
C 70,40, H 7,33, F 4,45, N 6,57%;
gefunden:
C 69,6, H 7,2, F 4,5, N 7,0%.
berechnet:
C 70,40, H 7,33, F 4,45, N 6,57%;
gefunden:
C 69,6, H 7,2, F 4,5, N 7,0%.
Die Unterscheidung und quantitative Zuordnung der Stereoisomeren I und II
erfolgte mittels der 100 MHz-¹H-NMR-Spektren (aufgenommen in (CD₃)₂SO mit
TMS als internem Standard) anhand der Signale des Protons der 4-OH-Gruppe
(hier liegt beim Stereoisomer I das Signal bei tieferem Feld) und des H in
2-Stellung des Imidazol-Restes (hier liegt das Signal des Stereoisomers II bei
tieferem Feld).
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben wurden 1,73 g (10 mmol) 1-(3-
Methylbenzyl)-imidazol und 1,2 g TMEDA in 30 ml THF mit 23 mmol n-
Butyllithium/Hexan und 2,52 g (10 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-
adamantanon in 30 ml THF umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel
23 beschrieben. Der CH₂Cl₂-Extraktrückstand (4,7 g) wurde an einer
Florisil/Hexan/CH₂CL₂(3 : 1)-Säule (H50 cm; ⌀ 2,6 cm) analog der Arbeitsweise
wie in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 chromatographiert. Begonnen wurde
die Elution mit Hexan/CH₂Cl₂-Mischungen mit steigendem CH₂Cl₂-Gehalt, wobei
mit insgesamt 7 L Eluat, bis zu n-Hexan/CH₂Cl₂(1 : 3), und danach mit 0,5 L
CH₂Cl₂ keine gesuchte Substanz eluiert wurde. Danach wurde, wie in den
Beispielen 19, 20, 21 und 23 beschrieben, mit CH₂CL₂/THF-Mischungen eluiert,
wobei mit (100 : 7,5) und (10 : 1) 0,7 g Eluatrückstand anfielen, aus dem durch
Kristallisation mit Ether/n-Hexan 0,31 g reines 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2-
yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp, 161-62°C,
erhalten wurden.
C₂₆H₃₄N₂O₃ (422,57)
berechnet:
C 73,90, H 8,11, N 6,63%;
gefunden:
C 73,9, H 8,1, N 6,7%.
berechnet:
C 73,90, H 8,11, N 6,63%;
gefunden:
C 73,9, H 8,1, N 6,7%.
Nach Elution von Stereoisomerenmischungen (0,21 g II/I: 88 : 12 und 0,60 g
II/I:55 : 45) fielen mit 1,5 L reinem THF als Elutionsmittel 0,72 g Eluatrückstand
an, aus dem durch Kristallisation mit Hexan/Ether 0,39 g
Stereoisomerenmischung I/II:9 : 1 erhalten wurden. Bei der Umkristallisation aus
2 ml CH₃CN erhielt man nach dem Absaugen und Trocknen (100°C, 4-7 mb)
62 mg reines 3-Tolyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydroxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer I, anti- oder syn-Form), Fp. 191-92° (Zers.).
C₂₆H₃₄N₂O₃ (422,57),
gefunden:
C 73,6 H 8,2 N 6,4%
(berechnet s. o.)
gefunden:
C 73,6 H 8,2 N 6,4%
(berechnet s. o.)
Die Untersuchung und quantitative Zuordnung der Stereoisomeren I und II
erfolgte anhand der 100 MHz-¹H-NMR-Spektren (in CDCl₃ mit TMS als int.
Standard), und zwar liegt das Signal des zum Phenylrest α-ständigen H bei dem
Stereoisomer II bei tieferem Feld (0,125 ppm) gegenüber dem entsprechenden
Signal des Stereoisomers I.
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben wurden 20 mmol 1-Benzyl-imidazol und
2,4 g (20,6 mmol) TMEDA in 60 ml THF mit 46 mmol n-Butyllithium/Hexan und
5,04 g (20 mmol) 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-adamantanon in 50 ml THF
umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 23 beschrieben. Der
CH₂Cl₂-Extraktrückstand (8,4 g) wurde in siedendem CH₃CN gelöst und der
entstandenen Lösung wurden während des Abkühlens auf RT und des Stehens
bei RT kleine Mengen Ether zugefügt. Dabei fiel Kristallisat aus. Nach dem
Absaugen, Auswaschen und Trocknen erhielt man 2,22 g
Stereoisomerenmischung (II/I:87 : 13). Diese Substanz wurde zweimal
hintereinander aus CH₃CN umkristallisiert. Man erhielt nach dem Trocknen 1,58
g reines Phenyl-(1-tetrahydropyran-2-yloxy-4-hydrnxy-4-adamantyl)-(1-
imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 233-34°C.
C₂₅H₃₂N₂O₃ (408,55)
berechnet:
C 73,50, H 7,90, N 6,86%;
gefunden:
C 71,9, H 7,8, N 6,9%.
berechnet:
C 73,50, H 7,90, N 6,86%;
gefunden:
C 71,9, H 7,8, N 6,9%.
Bei Nachkristallisationen der Laugenrückstände wurden weitere 0,21 g reines
Stereoisomer II und 0,35 g Stereoisomerenmischung I/II:64 : 36 erhalten.
Analog der in den Beispielen 19, 20, 21 und 23 beschriebenen Arbeitsweise
wurde der Rückstand der ersten Mutterlauge an Florisil/CH₂Cl₂/n-Hexan (1 : 1)
chromatographiert. Dabei wurden weitere 0,23 g reines Stereoisomer II und
0,9 g Stereoisomerenmischung (I/II ∼1 : 1) erhalten.
Zu der Lösung von 2 g (11,6 mmol) 1-(3-Methyl-benzyl)-imidazol und 1,17 g
(10 mmol) TMEDA in 35 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wurden bei -70°C
15 ml (23 mmol) einer 1,54 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan
getropft. Man rührte 30 Min. bei -70°C nach und tropfte dann bei -70°C in ca.
20 Min. eine Lösung von 2,56 g (10 mmol) 1-Benzyloxy-4-adamantanon in 30
ml abs. Tetrahydrofuran (THF) zu. Anschließend rührte man 15 Min. Bei ca.
-70°C nach, ließ die Reaktionsmischung in ca. 3 Stunden auf Zimmertemperatur
aufwärmen, versetzte unter Kühlung bei ca. 2-10°C mit 200 ml Wasser, rührte
die Mischung 30 Min. bei ca. 6-10°C nach, trennte die Phasen und extrahierte
die wäßrige Phase mehrmals mit Ether. Die vereinigten organischen Lösungen
wurden mit ca. 20 ml Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand (4,7 g) wurde in Ether gelöst.
Nach Anreiben setzte Kristallabscheidung ein. Nach Absaugen und Trocknen
erhielt man 1,44 g (=33,6% Ausbeute) reines 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4-hydroxy-
4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer II), Fp. 197-98°C.
C₂₈H₃₂N₂O₂ (428,58)
berechnet:
C 78,47, H 7,53, N 6,54%;
gefunden:
C 78,2, H 7,5, N 6,6%.
berechnet:
C 78,47, H 7,53, N 6,54%;
gefunden:
C 78,2, H 7,5, N 6,6%.
Der Rückstand der Mutterlauge (2,9 g) nach dieser Kristallisation wurde an einer
Kieselgel S/CH₂CL₂-Säule (H 44 cm, ⌀ 2,6 cm) gemäß der in den Beispielen 2
und 14 beschriebenen Arbeitsweise chromatographiert. Dabei wurden nach
3,7 L Voreluat mit 0,2 L CH₂CL₂/C₂H₅OH (100 : 1,6) und je 0,5 L (100 : 2),
(100 : 3) und (100 : 6)1,05 g Eluatrückstand erhalten, der aus CH₃CN-Lösung
Kristallisat abschied. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 0,38 g
Stereoisomerenmischung (I/II:7 : 3). Diese Substanz wurde dreimal hintereinander
aus CH₃CN umkristallisiert. Dabei wurden 0,12 g reines 3-Tolyl-(1-benzyloxy-4-
hy 08334 00070 552 001000280000000200012000285910822300040 0002004333189 00004 08215droxy-4-adamantyl)-(1-imidazolyl)-methan (Stereoisomer I),
Fp. 171-72°C, erhalten.
C₂₈H₃₂N₂O₂ (428, 58)
gefunden: C 77,7, H 7,5, N 6,8%.
gefunden: C 77,7, H 7,5, N 6,8%.
Zu einer Lösung von 6,7 g (40 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 40 ml abs.
THF gab man bei RT nacheinander 15,2 g (17,7 mmol) Trimethylchlorsilan und
174 mg (1,42 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) rührte 45 Min. bei RT,
tropfte dann eine Lösung von 6,1 g (60,4 mmol) Triethylamin in 10 ml abs. THF
zu und rührte 3 Std. unter Rückfluß. Nach Abkühlung auf < 10°C setzte man
30 ml Hexan zu, wonach Kristallisat ausfiel. Dieses trennte man ab und engte
das Filtrat im Vak. ein. Der verbliebene Rückstand (10 g) wurde, in
CH₂CL₂/Hexan 1 : 1 gelöst, über eine Florisil/CH₂Cl₂/n-Hexan 1 : 1-Säule (H
26 cm; ⌀ 1,4 cm) bei Elution mit CH₂Cl₂/n Hexan 1 : 1 filtriert. 0,7 L Eluat
ergaben nach Eindampfen bei 70°C im Ölpumpenvak. (< 5 mb) 9,2 g
kristallines 1-Trimethylsilyloxy-4-adamantanon, Fp. 43-44°C, das in dieser Form
für die in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Synthesen als
Zwischenprodukt verwendet wurde.
Zu einer Lösung von 2,5 g (15 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 15 ml 1,2-
Dichlorethan gab man bei RT 6,75 g (31 mmol) Di-tert.-butylpyrocarbonat und
150 mg DMAP und rührte 8 Std. unter Rückfluß. Anschließend wurde im
Ölpumpenvak. (< 4 mb) eingedampft. Der Rückstand (3,9 g) wurde, wie im
Beispiel 27 beschrieben über eine Florisil/CH₂Cl₂/n-Hexan 1 : 1-Säule (H 15 cm,
⌀2,4 cm) filtriert. Nach intensivem Eindampfen des Eluats bei < 4 mb erhielt
man 3,5 g kristallines 1-tert.-Butyloxycarbonyloxy-4-adamantanon,
Fp. 84-86°C, das in dieser Form für entsprechende, in den vorstehenden
Beispielen beschriebene Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde.
Eine Mischung aus 8,3 g (50 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon, 100 ml
CH₂CL₂, 18,8 g (223 mmol) Dihydropyran und 1,85 g (7,4 mmol) Pyridinium-p-
toluolsulfonat (PPTS) wurde 4 Std. bei 37-39°C gerührt, 1 Tag bei RT
stehengelassen und danach mit 80 ml CH₂Cl₂ verdünnt. Man schüttelte dreimal
mit je 5 ml 15%iger wäßriger Kochsalzlösung aus, trocknete über M₉SO₄,
filtrierte und engte das Filtrat im Vak. ein. Der Rückstand (14 g) wurde, wie in
Beispiel 27 beschrieben über eine Florisil/CH₂Cl₂/Hexan 1 : 3-Säule (H 21 cm, ⌀
2,6 cm) bei Elution mit CH₂Cl₂/Hexan 1 : 3 filtriert. Nach intensivem Eindampfen
des Eluats bei < 4 mb erhielt man 12,3 g 1-Tetrahydropyran-2-yloxy-4-
adamantanon als Öl, das in dieser Form für entsprechende, in den vorstehenden
Beispielen beschriebene Synthesen als Zwischenprodukt verwendet wurde. Das
¹H-NMR-Spektrum bestätigt die Struktur dieser Verbindung.
Eine Lösung von 3,33 g (20 mmol) 1-Hydroxy-4-adamantanon in 60 ml abs.
1,2-Dimethoxyethan (DME) wurde mit 600 mg (20 mmol) Natriumhydrid
versetzt und 20 Min. bei RT und 50 Min. bei 60°C gerührt. Danach tropfte man
bei 40-45°C eine Lösung von 4,8 g (28 mmol) Benzylbromid in 14 ml abs. DME
zu und rührte 18 Std. bei 70°C nach. Die Reaktionsmischung wurde auf RT
abgekühlt über Filtrierhilfe abgesaugt und das anfallende Filtrat in Vak.
eingeengt. Der Rückstand (6,7 g) wurde, gelöst in 20 ml n-Hexan/CH₂CL₂ 10 : 1,
an einer Kieselgel S/n-Hexan-Säule (H 42 cm, ⌀ 2,6 cm) bei Elution mit
CH₂Cl₂/n-Hexan-Mischungen chromatographiert. Mit je 0,5 L CH₂Cl₂/n-Hexan
(1 : 10), (2 : 10) und (3 : 10) wurden nach intensivem Eindampfen der Eluate
(< 4 mb) 4,2 g (82% Ausbeute) reines 1-Benzyloxy-4-adamantanon, Fp. 54-55°C
erhalten, das als Synthesebaustein bei entsprechenden, in den
vorstehenden Beispielen beschriebenen Synthesen verwendet wurde.
Männliche Mäuse (SPF-71, KF:NMRI), Gewicht 18-22 g, wurden randomisiert
Behandlungsgruppen à 6 Tieren zugeteilt. Die Prüfsubstanzen wurden in 1%
Methylhydroxyethyl-Cellulose (MH)/Wasser suspendiert und oral in 10 ml/kg
Körpergewicht verabreicht. Eine Kontrollgruppe erhielt das Lösungsmittel (1%
MH), die Standardgruppe Nomifensin 10 mg/kg p.o. (in 1% MH). Die
verwendete Tetrabenazin-Lösung wurde vom Methan-Sulfonat (76,8% Base)
hergestellt und eine Menge entsprechend 40 mg/kg Tetrabenazin-Base
intraperitoneal 60 Min. nach den Prüfsubstanzen appliziert. 30 Min. nach Gabe
von Tetrabenazin wurde die Ptosis entsprechend der folgenden Skala beurteilt:
| Ptosis | |
| Score | |
| Augen geschlossen | |
| 4 | |
| Augen 3/4 geschlossen | 3 |
| Augen 1/2 geschlossen | 2 |
| Augen 1/4 geschlossen | 1 |
| Augen offen | 0 |
Die Ptosis-Scores wurden kumuliert und das Ergebnis der Gruppen auf den
maximal erreichbaren Score (6×4 = 100%) bezogen. Mittels linearer
Regression wurde die ED₅₀ (mg/kg) ermittelt als die Dosis, bei der der Grad der
Ptosis 50% des bei der Kontrollgruppe ermittelten Wertes beträgt.
Folgende Ergebnisse wurden ermittelt:
Die genannten Substanzen zeigten starke Wirkung im Modell der Tetrabenazin-
Ptosis an der Maus, das als prädiktiv für antidepressive Wirkung beim Menschen
gilt.
Die Toxizität von Yohimbin, einem Blocker präsynaptischer alpha-Rezeptoren,
wird durch Antidepressiva potenziert (Literatur: R.M. Quinton, Brit. J. Pharmac.
21, 55-56 (1963)). Männliche Mäuse, NMRI-Stamm, 20-22 g, wurden in
Versuchsgruppen zu n = 10 zugeordnet. Das Prüfpräparat wurde in 1%igen
wäßrigem Tylose®-Schleim suspendiert und im Volumen 10 ml/kg oral
gegeben. Kontrollen erhielten nur das Vehikel.
Nach einer Vorbehandlungszeit von 1 Stunde erhielten alle Tiere eine allein nicht
toxische Dosis von Yohimbin-Hydrochlorid, 20 mg/kg subkutan. Die
verstorbenen Tiere wurden 18 Stunden nach dieser Behandlung ermittelt.
(Berechnung der ED₅₀ mit Probit-Analyse).
Synaptosomen aus Rattenhirn werden nach der Methode von Whittaker
(Handbook of Neurochemistry 2, 327-364, Editor A. Lajtha; London and New
York, 1969) isoliert und die Monoamin-Aufnahme nach der Methode von
Schacht und Heptner gemessen (Biochemical Pharmac. 23, 3413-3422). Die
¹⁴C-Noradrenalin-Aufnahme wurde in einem Krebs-Henseleit-Bikarbonatpuffer
pH 7,4, der 11 Millimol Glucose enthielt, gemessen. 2,5 ml der Synaptosomen-
Suspension wurden mit markiertem Noradrenalin bei 37°C inkubiert in
Gegenwart von oder ohne Testsubstanz. Die Inkubationszeit betrug 4 Minuten.
Die weitere Aufnahme wurde dann durch Abkühlen mit Eis gestoppt. Um
nichtspezifische Adsorptionen auszuschließen, wurden Kontrollproben bei 0°C
unter sonst gleichen Bedingungen inkubiert.
Die aufgenommenen Noradrenalinmengen wurden mit Hilfe der
Membranfiltrationstechnik mit einem Millipore Sampling Manifold mit
Cellulosenitratfiltern von 25 mm Durchmesser und 0,6 Mikrometer Porengröße
gemessen. Die Synaptosomen wurden unter vermindertem Druck gesammelt
und die Radioaktivität in einem Packard-Tricarb-Scintillationszähler bestimmt.
Die Menge an angesammeltem Noradrenalin wurde angegeben als Prozent
Radioaktivität, die zur Inkubationsmischung zugesetzt wurde.
Die IC₅₀-Werte (inhibition concentration) der nachstehenden Tabelle geben die
Konzentrationen der Testsubstanzen an, welche die Aufnahme von ¹⁴C-
Noradrenalin zu 50% hemmen.
Ergebnisse der pharmakologischen Prüfung mit den Methoden 2 und 3:
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I
in denen
R¹ Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, CF₃ oder (C₁-C₄)-Alkylthio
n 0 oder 1
R² H, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅ oder OCH₃,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ oder C₂H₅,
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁵-Rest, wobei R⁵ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)- Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
R¹ Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, CF₃ oder (C₁-C₄)-Alkylthio
n 0 oder 1
R² H, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅ oder OCH₃,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ oder C₂H₅,
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁵-Rest, wobei R⁵ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)- Alkyl-silyl, Tetrahydropyran-2-yl, Benzyl oder Dimethoxy-benzyl bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze, in denen
n 0,
R² H, F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
n 0,
R² H, F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, sowie deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, in denen
n 0,
R² 3-(meta)-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
n 0,
R² 3-(meta)-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Tri-(C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Stereoisomere, Diastereomere
und/oder optische Antipoden handelt.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß diese den Formeln IA und/oder IB und deren
physiologisch verträglichen Salzen entsprechen,
bei denen
R² F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
R² F, Cl, Br, CH₃ oder C₂H₅,
R³ H oder 4- oder 5-ständiges CH₃ und
R⁴ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Tri- (C₁-C₄)-Alkyl-silyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
6. Verbindungen der Formeln IA und/oder IB gemäß Anspruch 5, sowie
deren physiologisch verträgliche Salze, bei denen
R² 3-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
R² 3-ständiges F, Cl oder CH₃,
R³ H und
R⁴ H, (C₂-C₃)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Trimethylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl
bedeuten.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salze,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- A) ein 1-Benzylimidazol der Formel IV, worin R¹, R², R³ und n gemäß Anspruch 1 definiert sind, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von +40°C bis -100°C, mit bis zu drei Äquivalenten einer starken Base versetzt und anschließend zuerst mit einem Adamantanon-Derivat der Formel V, in der R4′ H, (C₂-C₅)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, im Phenylrest durch F, Cl, Br, CH₃ oder (C₁-C₄)- Alkoxysubstituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, einen in dem m 2 oder 3 und A OH oder NH₂ bedeutet, oder einen SO₂-R⁵-Rest, wobei R⁵ (C₁-C₄)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch F, Cl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder Tri-(C₁-C₆)- Alkyl-silyl-Benzyl, im Phenyl-Rest einfach durch F, Cl, CH₃, C₂H₅, oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiertes Benzyl, Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder in den Phenylresten jeweils einfach durch F, Cl, CH₃ oder OCH₃ substituiertes Diphenylmethyl, Pivaloyl(tert.-C₄H₉CO), Cl₃C-CO, F₃C-CO, CH₂-O-R⁶, wobei R⁶ (C₁-C₄)-Alkyl, Benzyl, Methoxyethyl, 2.2.2- Trichlorethyl oder den CH₂CH₂Si(CH₃)₃-Rest bedeutet, oder Tetrahydropyran-2-yl oder CH(OC₂H₅)CH₃ bedeutet, und danach mit einer Protonensäure, vorzugsweise mit Wasser umsetzt oder
- B) ein Oxiran der Formel II, in der R¹, R² und n gemäß Anspruch 1 definiert sind und R4′, die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von 20°C bis 150°C, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und R³ gemäß Anspruch 1 definiert ist, umsetzt und anschließend mit einer Protonensäure versetzt, oder
- C) bei Verbindungen der Formel I, die nach Verfahren A) oder B) hergestellt worden sind, nach bekannten Methoden einen Substituent R¹ und/oder R² in einen anderen Substituent R¹ und/oder R² und/oder einen Substituent R4′, in einen Substituent R⁴ umwandelt, und gegebenenfalls die nach den Verfahren A), B) und/oder C) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säuradditionssalze überführt und gegebenenfalls eine nach A), B) oder C) erhaltene Verbindung in ihre Stereoisomeren und/oder ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6 als Antidepressivum.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines antidepressiv wirkenden
Arzneimittel.
10. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen
wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 6.
11. Verfahren zum Behandeln von depressiven Zuständen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der
Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit
pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen appliziert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333189A DE4333189A1 (de) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333189A DE4333189A1 (de) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4333189A1 true DE4333189A1 (de) | 1995-03-30 |
Family
ID=6498969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4333189A Withdrawn DE4333189A1 (de) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Adamantyl-imidazolyl-phenyl-methane und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4333189A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254136A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-21 | 苏州大学 | 一种制备四[4-(1-咪唑基)苯基]甲烷的方法 |
-
1993
- 1993-09-29 DE DE4333189A patent/DE4333189A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254136A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-21 | 苏州大学 | 一种制备四[4-(1-咪唑基)苯基]甲烷的方法 |
| CN103254136B (zh) * | 2013-05-30 | 2015-03-25 | 苏州大学 | 一种制备四[4-(1-咪唑基)苯基]甲烷的方法 |
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