DE4328761A1 - Optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole sowie Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole der allgemeinen Formel (I)
und ein Verfahren zu deren Herstellung, wobei optisch aktive 1-Hydroxyalkylbenzole in ihre Sulfonsäureester überführt werden und diese mit einem Alkalimetallfluorid zu den Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Bei der Entwicklung von optisch aktiven Dotierstoffen für ferroelektrische Flüssigkristalle kommt dem Fluorsubstituen­ ten aufgrund seines hohen Dipolmoments bei gleichzeitig ge­ ringer Raumerfüllung eine besondere Bedeutung zu. Hohe Spon­ tanpolarisationen in einer ferroelektrischen Flüssigkri­ stallmischung werden erwartet, wenn das Chiralitätszentrum direkt an den aromatischen Grundkörper gebunden ist (Kusumo­ to et al., Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 49 (1991), 475 und Higashii (Sumitomo Chemical Company Ltd.), EP 0297745 A1).
Optisch aktive Fluorverbindungen werden auch als Arzneimit­ tel benötigt, da bekanntermaßen bei Austausch einer Hydroxy­ gruppe gegen ein Fluor häufig Wirkungssteigerungen zu be­ obachten sind (Smith, "Handbook of Experimental Pharmakolo­ gy", Vol. 21, p. 2, Springer Verlag, New York, 1970). Der stereochemisch eindeutige SN2-Austausch einer Hydroxygruppe gegen ein Fluoratom gelang jedoch bislang nicht in einer se­ kundären Benzylposition, da bekanntermaßen hier insbesondere bei Verwendung schwächerer Nucleophile wie Fluorid (Wilkin­ son, Chem. Rev. 1992, 505) bevorzugt SN1-Prozesse ablaufen, die zur Racemisierung führen.
Bislang stand aber kein brauchbares Verfahren zur Verfügung, mit welchem die Substanzklasse der 1-Fluoralkylbenzole hergestellt werden kann. So führt die Ringöffnung optisch aktiver Epoxide speziell nur zu β-Hydroxy-1-fluoralkylbenzo­ len (Takano et al., Chemistry Lett. 1989, 1689). Remli et al. beschreiben die Herstellung von 1-(4-Halogenphenyl)­ fluorpropanol durch Reduktion der entsprechenden α-Ketocar­ bonsäurederivate (Bull. Soc. Chim. Fr. 6, p. 864 (1986)). In letzterem Fall werden außerdem nur racemische Gemische und keine optisch aktiven Verbindungen erhalten.
Bei einem Versuch zum Austausch einer Hydroxygruppe gegen ein Fluoratom wurde andererseits nur 1% eines optisch akti­ ven 1-Fluoralkylbenzols erhalten. Bei dieser von Walba et al. in J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 8686) beschriebenen Syn­ these wurde die Hydroxygruppe von 4′-(n-Decyloxy)-phenyl-4- (1-hydroxynonyl)-benzoat mit Methansulfonsäurechlorid zur entsprechenden Methylsulfonyloxy-Gruppe umgewandelt, welche anschließend mit CsF in THF unter Zusatz von 18-Krone-6 mit Fluor substituiert wurde.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe war es daher, optisch aktive Fluorverbindungen zur Verfügung zu stellen, bei denen das Chiralitätszentrum direkt an den aro­ matischen Grundkörper gebunden ist und die als Synthesebau­ steine zum Aufbau von ferroelektrischen Systemen mit beson­ ders günstigen Eigenschaften dienen können. Ein Bedarf an neuen optisch aktiven Synthesebausteinen besteht auch bei der Entwicklung neuer cholesterischer Flüssigkristalle. Wei­ ter bestand die Aufgabe darin, ein Verfahren zur Herstellung solcher optisch aktiven Verbindungen zur Verfügung zu stel­ len, mit welchem derartige Verbindungen in hoher optischer Reinheit und hoher Ausbeute erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive 1-Fluoralkyl­ benzole der allgemeinen Formel (I),
in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und für Was­ serstoff, Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, COOR⁸ und COR⁸ ste­ hen, wobei R⁸ die Bedeutung von Wasserstoff, eines, gegebe­ nenfalls substituierten, Alkyl-oder Arylrests haben kann und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeuten, wobei falls R⁶ = Wasserstoff und R⁷ = n- Heptyl, R³ kein (4-Decyloxy)phenoxycarbonyl-Rest ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Fluoralkylbenzolen der allgemeinen Formel (I),
in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und für Was­ serstoff, Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, COOR⁸ und COR⁸ ste­ hen, wobei R⁸ die Bedeutung von Wasserstoff, eines, gegebe­ nenfalls substituierten, Alkyl-oder Arylrests haben kann und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeuten,
wobei die optisch aktiven 1-Hydroxyalkylbenzole der allge­ meinen Formel (II),
in der die Reste R¹ bis R⁷ die obengenannte Bedeutung haben, in ihre 1-Sulfonsäureesterderivate überführt werden, dadurch gekennzeichnet, daß diese Derivate mit Alkalimetallfluorid in einem Solvens der allgemeinen Formel (III),
R⁹-CO-NR¹⁰R¹¹ (III)
wobei R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkylrests haben, zu den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Bevorzugt sind optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole der allge­ meinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, COOR⁸ und COR⁸ stehen mit R⁸ in der Bedeutung von Wasser­ stoff, eines linearen, verzweigten oder cyclischen C1-12-Al­ kylrests oder eines Arylrests, der gegebenenfalls mit Halo­ gen, Cyano-, Nitrogruppe, einer Estergruppe COOR¹² und/oder einer Ketogruppe COR¹² substituiert ist. Die Reste R⁶ und R⁷ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff oder li­ neare, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylreste bedeuten, die gegebenenfalls mit Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, einer Estergruppe COOR¹² und/oder Ketogruppe COR¹² substituiert sein können. Der Rest R¹² hat dabei die Bedeutung eines li­ nearen, verzweigten oder cyclischen C1-12-Alkylrests. Sind die Reste R⁶ und R⁷ C1-12-Alkylreste, können diese mit Aryl­ resten substituiert sein, welche gegebenenfalls Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, eine Estergruppe COOR¹² und/oder eine Ketogruppe COR¹² tragen. Bevorzugte Halogene sind F, Cl und Br. Für die ebengenannten 1-Fluoralkylbenzole gilt, daß falls R⁶ = Wasserstoff und R⁷ = n-Heptyl, R³ kein (4-Decyl­ oxy)phenoxycarbonyl-Rest ist.
Besonders bevorzugt sind optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole der allgemeinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano-, Nitro­ gruppe und COOR⁸ mit R⁸ in der Bedeutung eines linearen C1-12- Alkylrest sind, R⁶ Wasserstoff und R⁷ Wasserstoff oder einen unverzweigten C1-12-Alkylrest bedeutet.
Am meisten bevorzugt sind optisch aktives 1-(4-Nitrophenyl)­ fluorethan, 1-(4-Cyanophenyl)-fluorethan, 1-(4-Bromphenyl)­ fluorethan, 1-(4-Carboxyethylphenyl)-fluorethan und 1-(2- Fluorphenyl)fluorethan.
Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Ver­ fahren verwendeten optisch aktiven 1-Hydroxyalkylbenzole der allgemeinen Formel (II) können nach bekannten Verfahren in hohen optischen Ausbeuten hergestellt werden.
Chandrasekharan und Brown (J. Org. Chem. 50 (1985) 5447) be­ schreiben die Herstellung von optisch aktiven 1-Hydroxy­ alkylbenzolen durch Reduktion der entsprechend substituier­ ten prochiralen Arylalkylketone mit Diisopinocampheylbora­ nen. Beispielsweise ergab die Reduktion von 4-Nitroacetophe­ non mit (-)-B-Chlor-diiso-pinocampheyl-boran 1-(4-Nitrophe­ nyl)-ethanol in einer optischen Ausbeute von 97%. Wallbaum und Martens (Tetrahedron: Asymmetry 3 (1992) 1475) beschrei­ ben die Reduktion von Arylalkylketonen mit optisch aktiven 1,2,3-Oxazaborolidinen zu den optisch aktiven 1-Hydroxyal­ kylbenzolen. Eine Übersicht über die enantioselektive Reduk­ tion von unsymmetrischen Ketonen, beispielsweise Arylalkyl­ ketonen, zu optisch aktiven Alkoholen, beispielsweise 1-Hy­ droxyalkylbenzolen, gibt Singh, Synthesis 1992, 605.
Die Überführung in die Sulfonsäureester mit der allgemeinen Formel (IV),
wobei die Reste R¹ bis R⁷ die obengenannte Bedeutung haben, mit R¹³ in der Bedeutung von CH₃, C₂H₅, CH₃CH₂CH₂, CH(CH₃)₂, CF₃, C₆H₅ oder 4-CH₃-C₆H₅, bevorzugt CH₃, erfolgt vorzugs­ weise durch Umsetzung eines Sulfonsäurederivates wie Sulfon­ säurechlorid oder Sulfonsäureanhydrid, bzw. bei R¹³ = CF₃ der entsprechenden Trifluormethansulfonsäurederivate mit den 1-Hydroxyalkylbenzolen der allgemeinen Formel (II). Die Sul­ fonsäureverbindung kann dabei in leichtem Überschuß einge­ setzt werden. Vorzugsweise werden die Sulfonsäureanhydride oder Sulfonsäurechloride verwendet. Besonders bevorzugt wer­ den 1.1 bis 1.4, insbesonders 1.2 Mol-Äquivalente Sulfon­ säurechlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, bezogen auf 1-Hydroxyalkylbenzol, eingesetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 1.1 bis 1.8 Mol-Äquivalenten, besonders bevorzugt 1.4 bis 1.5 Mol-Äqui­ valenten, jeweils bezogen auf 1-Hydroxyalkylbenzol, einer Base, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungs­ mittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methyl-tert.butylether, bevorzugt Di­ ethylether oder Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und +20°C. Bevorzugt sind Temperaturen zwischen -10 und 0°C. Die Reaktionszeiten betragen 0.5 bis 3 Stunden, bevorzugt 1 bis 2 Stunden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird anschließend der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid, Ether oder Methyl-t-butylether verdünnt, mit eiskalter verdünnter Mineralsäure, bevorzugt 2N Salzsäu­ re geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Solvens i. Vak. bei 0-10°C abgedampft.
Zur Darstellung der optisch aktiven 1-Fluoralkylbenzole der allgemeinen Formel (I) werden die entsprechenden Sulfon­ säureester der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkali­ metallfluorid, bevorzugt Cäsiumfluorid oder Kaliumfluorid oder deren Gemische, in einem Solvens der allgemeinen Formel (III)
R⁹-CO-NR¹⁰R¹¹ (III)
umgesetzt. Hierin haben die Reste R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die Bedeu­ tung von Wasserstoff oder eines C₁-C₄-Alkylrests. Bevorzugt sind Wasserstoff-, Methyl- oder Ethyl-Reste. Besonders bevor­ zugt sind Formamid, N-Methylformamid, N-Methylacetamid, Acetamid und Dimethylformamid sowie deren Gemische. Gegebe­ nenfalls können auch weitere Solventien, beispielsweise Me­ thylenchlorid, Diethylether, Methyl-t-butylether, Cyclo­ hexan, oder Petrolether in Anteilen von bis zu 30 Gew.-%, be­ zogen auf die Gesamtmenge an Lösungsmittel, zugesetzt wer­ den.
Das Alkalimetallfluorid wird in Mengen von 1 bis 16 Mol- Äquivalenten, bevorzugt 2 bis 8 Mol-Äquivalenten, besonders bevorzugt 3 bis 5 Mol-Äquivalenten, bezogen auf den Sulfon­ säureester (IV), eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen lie­ gen zwischen 20 und 120°C, bevorzugt zwischen 40 und 100°C. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Sulfonsäure­ ester (IV) in Substanz oder in wenig Solvens, beispielsweise Methylenchlorid, Diethylether, Methyl-t-butylether, Cyclo­ hexan oder Petrolether, gelöst zu der gerührten Mischung aus Alkalimetallfluorid und Solvens (III) gegeben. Die Reak­ tionszeiten betragen dabei, je nach Reaktionstemperatur, 0.5 bis 8 Stunden.
Für die Isolierung der optisch aktiven 1-Fluoralkylbenzole der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise die Reaktions­ mischung mit Wasser verdünnt und mit einem Solvens, bei­ spielsweise Methylenchlorid, Diethylether, Methyl-t-butyl­ ether, Cyclohexan, oder Petrolether extrahiert und die orga­ nische Phase zur Isolierung von (I) fraktioniert destil­ liert. Die Reinigung von (I) kann ebenfalls durch Kristalli­ sation oder durch Chromatographie erfolgen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sind optisch aktive 1- Fluoralkylbenzole in wesentlich höherer optischer Reinheit und in wesentlich besserer Ausbeute zugänglich als mit den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen. Über­ raschenderweise kommt bei der Überführung eines Mesylates in Benzylposition in eine Fluorverbindung unter Verwendung von Fluoridanionen dem Solvens eine zentrale Bedeutung zu. Das Solvens muß die Reaktion sehr stark beschleunigen, damit die Zersetzung der thermisch instabilen Mesylate nicht in den Vordergrund tritt. Diese Beschleunigung konnte mit Hilfe des Solvens der allgemeinen Formel (III) erreicht werden. Übli­ cherweise wurden für nucleophile Substitutionsreaktionen Kronenether zur Beschleunigung verwendet. Wie die Arbeit von Walba (J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 8686) zeigt, wird bei der Einführung von Fluorid über eine SN2-Reaktion in THF selbst mit Kronenether keine hinreichende Reaktionsbeschleu­ nigung erreicht.
Die Verbindungen eignen sich insbesonders für die Verwendung als Synthesebausteine für ferroelektrische oder cholesteri­ sche Flüssigkristallmischungen.
Die mit der erfindungsgemäßen Verfahrensweise erhältlichen 1-Fluoralkylbenzole (I) können gegebenenfalls weiter modifi­ ziert werden. Zusätzliche Substituenten am Aromaten können beispielsweise durch Friedel-Crafts Acylierung, -Alkylie­ rung, Bromierung oder Nitrierung eingeführt werden. Durch Umwandlung von vorhandenen Substituenten können weitere De­ rivate hergestellt werden. Beispielsweise kann in allgemein bekannter Weise die Nitrilgruppe zur Carbonsäuregruppe ver­ seift werden (s. z. B. Houben-Weyl-Müller, "Methoden der Organischen Chemie", Bd. 8, 432 (1952)) und diese beispiels­ weise durch Veresterung zu Dotierstoffen für ferroelektri­ sche Flüssigkristalle umgewandelt werden. Durch Reduktion der 4-Nitrogruppe zur Aminogruppe, nachfolgende Diazotierung und Phenolverkochung können in allgemein bekannter Weise (s. z. B. Organikum, 9. Aufl., Berlin 1970, S. 588) Phenole her­ gestellt werden, die ihrerseits durch Veresterung in Dotier­ stoffe für ferroelektrische Flüssigkristallmischungen umge­ wandelt werden können.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Darstellung der optisch aktiven 1-Hydroxyalkylbenzole (II))
(R)-1-(4-Nitrophenyl)ethanol:
27.3 g (85.1 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran wurden in 60 ml absol. THF gelöst, auf -25°C abgekühlt und unter Argon eine Lösung von 11.0 g (66.6 mmol) 4-Nitroacetophenon in 30 ml absol. THF zugegeben. Die Reaktion wurde ¹H-NMR- spektroskopisch nach Zusatz von Methanol zu einer Probe und Eindampfen verfolgt. Nach ca. 7 Std. Reaktionszeit wurde eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Ether verdünnt und unter Rühren mit 18.2 g (170 mmol) Diethanolamin versetzt. Nach 2-4 Std. wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt 11.7 g (R)-1-(4-Nitrophenyl)­ ethanol, welches durch Mitteldruckchromatographie an Kiesel­ gel (Essigester/Petrolether = 8 : 2) weiter gereinigt wurde.
Ausbeute: 6.04 g (54%). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.51 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.27 (s, breit, OH), 5.01 (q, J = 8 Hz, CH), 7.53 und 8.17 (AA′XX′, 4 aromat. H). Die optische Reinheit be­ trug 96.4% (gaschromatographische Analyse des Trifluorace­ tats auf Chiraldex G-TA (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA).
(R)-1-(4-Cyanophenyl)ethanol:
(R)-1-(4-Cyanophenyl)ethanol wurde ausgehend von 4-Cyano­ acetophenon analog dargestellt. Die Reinigung des Rohpro­ dukts erfolgte durch fraktionierte Destillation.
Ausbeute: 63%. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.48 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.2 (s, breit, OH), 4.93 (q, J = 8 Hz, CH), 7.48 und 7.63 (AA′XX′, 4 aromat. H). Die optische Reinheit betrug 96.2% (gaschromatographische Analyse auf Chiraldex B-PH (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA), [α] = -41.6 (c = 1,00, Methylenchlorid).
(R)-1-(4-Bromphenyl)ethanol:
Die Darstellung erfolgte analog ausgehend von 4-Bromaceto­ phenon.
Siedepunkt 101-108°C/0.2 Torr. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.47 (d, J = 8 Hz, CH₃), 1.86 (s, breit, OH), 4.86 (q, J = 8 Hz, CH), 7.23 und 7.45 (AA′XX′, 4 aromat. H).
(R)-1-(2-Fluorphenyl)ethanol:
Die Darstellung erfolgte analog ausgehend von 2-Fluoraceto­ phenon.
Ausbeute: 73%. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3.5 (s, breit, OH), 5.10 (q, J = 8 Hz, CH), 6.93, 7.07, 7.18 und 7.42 (4m, 4 aromat. H)).
Beispiel 2 (Darstellung der optisch aktiven Sulfonsäureester (IV))
(R)-1-(4- Nitrophenyl)ethylmethansulfonat:
6.59 g (39.4 mmol) (R)-1-(4-Nitrophenyl)ethanol wurden zu­ sammen mit 6.4 g (63.2 mmol) Triethylamin in 60 ml Methy­ lenchlorid gelöst und bei -10°C unter Rühren mit einer Lö­ sung von 5.08 g (44.3 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Man ließ ca. 1 Std. bei -10°C nachreagieren, schüttelte mit 2N HCl und Wasser aus, trock­ nete die Methylenchloridphase über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum bei Raumtemperatur ein.
Ausbeute: 9.5 g (98%). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.74 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.93 (s, CH₃), 5.62 (q, J = 8 Hz, CH), 7.58 und 8.27 (AAXX′, 4 aromat. H). ¹H-NMR (THF-d8): δ = 1.67 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.94 (s, CH₃), 5.85 (q, J = 8 Hz, CH), 7.67 und 8.25 (AA′XX′, 4 aromat. H).
(R)-1-(4-Cyanophenyl)ethylmethansulfonat:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von (R)-1-(4- Cyanophenyl)ethanol.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.71 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.90 (s, CH₃), 5.77 (q, J = 8 Hz, CH), 7.53 und 7.72 (AA′XX′, 4 aromat. H).
(R)-1-(4-Bromphenyl)ethylmethansulfonat:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von (R)-1-(4-Brom­ phenyl)ethanol, wobei die Aufarbeitung bei -15 bis -20°C vorgenommen und die Substanzen in wenig Methylenchlorid bei -20°C aufbewahrt wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.69 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.78 (s, CH₃), 5.69 (q, J = 8 Hz, CH), 7.29 und 7.54 (AA′XX′, 4 aromat. H).
(R)-1-(4-Carboxyethylphenyl)ethylmethansulfonat:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von (R)-1-(4-Carb­ oxyethylphenyl)ethanol durch Reduktion des entsprechenden Ketons mit Chemzyme/Catecholboran (Singh, Synthesis 1992, 605), wobei die Aufarbeitung bei -15 bis -20°C vorgenommen und die Substanzen in wenig Methylenchlorid bei -20°C aufbewahrt wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.39 (t, J = 7 Hz, CH₃), 1.73 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.78 (s, CH₃OSO₂), 4.38 (q, J = 7 Hz, CH₂), 5.77 (q, J = 8 Hz, CH), 7.46 und 8.08 (AA′XX′, 4 aromat. H).
(R)-1-(2-Fluorphenyl)ethylmethansulfonat:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von (R)-1-(2- Fluorphenyl)ethanol, wobei die Aufarbeitung bei -15 bis -20°C vorgenommen und die Substanzen in wenig Methylenchlorid bei -20°C aufbewahrt wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.73 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.86 (s, CH₃), 6.03 (q, J = 8 Hz, CH), 7.08, 7.20, 7.35 und 7.48 (4m, 4 aromat. H). ¹H-NMR (THF-d₈): δ = 1.67 (d, J = 8 Hz, CH₃), 2.90 (s, CH₃), 5.96 (q, J = 8 Hz, CH), 7.10, 7.18, 7.33 und 7.53 (4 m, 4 aromat. H).
Darstellung der optisch aktiven 1-Fluoralkylbenzole (I):
Beispiel 3
(S)-1-(4-Nitrophenyl)fluorethan):
20 ml trockenes N-Methylformamid wurden auf 60°C erwärmt, unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren mit 14.6 g (96.4 mmol) Cäsiumfluorid und dann mit 5.9 g (24.1 mmol) (R)-1-(4- Nitrophenyl)ethylmethansulfonat versetzt. Nach 4.5 Std. Re­ aktionszeit wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, die Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ dampft. Das Rohprodukt bestand aus 62% (S)-1-(4-Nitro­ phenyl)-1-fluorethan), 16% 1-(4-Nitrophenyl)ethanol und 12% N-Methylformamid (GC-Daten) und wurde durch Mitteldruck­ chromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.56 g (38%). gaschromatographisch bestimmte Reinheit 97%, optische Reinheit 91.4% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C (50 m-Glaskapillare, perpentyliertes β-Cyclodextrin, Fa. Macherey-Nagel, Düren), [α] = + 18.3 (c = 1.00, Methylenchlorid). ¹H-NMR CDCl₃): δ = 1.67 (dd, JHF
= 23 Hz, JHH
= 8 Hz, CH₃), 5.73 (dq, JHF
= 48 Hz, JHH
= 8 Hz, CHF), 7.50 und 8.24 (AA′XX′, 4 aromat. H).
Beispiel 4
(S)-1-(4-Cyanophenyl)fluorethan):
17.1 g (76.2 mmol) (R)-1-(4-Cyanophenyl)ethylmethansulfonat wurden zusammen mit 46.0 g (303 mmol) Cäsiumfluorid in 63 ml trockenem N-Methylformamid 4 Stunden unter Feuchtigkeitsaus­ schluß und Rühren auf 60°C erhitzt. Anschließend wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Ether­ extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhielt man 8.9 g Rohprodukt, welches noch 19% 1-(4 Cyanophenyl)ethanol enthielt (Ausbeu­ te 62%). Die weitere Reinigung erfolgte durch fraktionierte Destillation.
Siedepunkt 85-86°C/1.7 Torr. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.53 (dd, JHF = 23 Hz, JHH = 8 Hz, CH₃), 5.68 (dq, JHF = 48 Hz, JHH = 8 Hz, CHF), 7.45 und 7.70 (AA′XX′, 4 aromat. H). Die opti­ sche Reinheit betrug 96.0% (gaschromatographisch bestimmt auf Chiraldex B-PH (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA), [α) = +27.1 (c = 1.00, Methylenchlorid).
Beispiel 5
(S)-1-(4-Carboxyethylphenyl)fluorethan):
1 ml trockenes N-Methylformamid wurde auf 60°C erwärmt und darin unter Feuchtigkeitsausschluß 620 mg (4.1 mmol) Cäsium­ fluorid suspendiert. Unter Rühren versetzte man mit 278 mg (1.02 mmol) (R)-1-(4-Carboxyethylphenyl)ethylmethansulfonat (ee 83%) gelöst in 0.3 ml Methylenchlorid. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 3 ml Wasser verdünnt, mit Methyl-tert.-butylether ausgeschüttelt, die Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt (S)- 1-(4-carboxyethylphenyl)fluorethan in einer optischen Rein­ heit von 73.1% (gaschromatographische Analyse auf Chiraldex G-TA (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA)).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.64 (dd, JHF = 25 Hz, JHH = 8 Hz, CH₃), 5.68 (dq, JHF = 48 Hz, JHH = 8 Hz, CHF).
Beispiel 6
(S)-1-(4-Bromphenyl)fluorethan:
(S)-1-(4-Bromphenyl)fluorethan wurde analog zu Beispiel 5 bei 65°C dargestellt.
Ausbeute 36%. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5.39 (dq, JHF = 46 Hz, JHH = 8 Hz, CHF).
Beispiel 7
(S)-1-(2-Fluorphenyl)fluorethan:
436 mg (2.0 mmol) (R)-1-(2-Fluorphenyl)ethylmethansulfonat wurden wie in Beispiel 5 mit 1.2 g (8.0 mmol) Cäsiumfluorid umgesetzt.
Ausbeute 56%. ¹H-NMR (THF-d₈): δ = 1.55 (dd, JHF = 22 Hz, JHH = 8 Hz, CH₃), 5.90 (dq, JHF = 48 Hz, JHH = 8 Hz, CHF).
Beispiel 8
(S)-1-(4-Nitrophenyl)fluorethan:
500 mg (2.04 mmol) (R)-1-(4-Nitrophenyl)ethylmethansulfonat wurden in 3 ml trockenem Formamid gelöst und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit 1.2 g (16.3 mmol) Kaliumfluo­ rid versetzt. Es wurde 8 Stunden bei 60°C gerührt und an­ schließend wie in Beispiel 5 aufgearbeitet.
Gaschromatographisch bestimmte Ausbeute 25%.
Beispiel 9
Die tabellarisch aufgeführten optisch aktiven 1-(4-Nitro­ phenyl)fluorethane und 1-(4-Cyanophenyl)fluorethane wurden analog der Vorgehensweise in Beispiel 3 aus den entsprechen­ den Methansulfonaten dargestellt:

Claims (9)

1. Optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole der allgemeinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, COOR⁸ und COR⁸ stehen, wobei R³ die Bedeutung von Wasserstoff, eines, gegebenenfalls substituierten, Alkyl-oder Aryl­ rests haben kann und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeuten, wobei falls R⁶ = Wasserstoff und R⁷ = n-Heptyl, R³ kein (4-De­ cyloxy)phenoxycarbonyl-Rest ist.
2. Optisch aktive 1-Fluoralkylbenzole der allgemeinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano-, Nitrogruppe und COOR⁸ mit R⁸ in der Bedeutung eines linearen C1-12- Alkylrest sind, R⁶ Wasserstoff und R⁷ Wasserstoff oder einen unverzweigten C1-12-Alkylrest bedeutet.
3. Optisch aktives 1-(4-Nitrophenyl)-fluorethan, 1-(4- Cyanophenyl)-fluorethan, 1-(4-Bromphenyl)-fluorethan, 1- (4-Carboxyethylphenyl)-fluorethan und 1-(2-Fluorphenyl)­ fluorethan.
4. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Fluor­ alkylbenzolen der allgemeinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano-, Nitrogruppe, COOR⁸ und COR⁸ stehen, wobei R⁸ die Bedeutung von Wasserstoff, ei­ nes, gegebenenfalls substituierten, Alkyl-oder Arylrests haben kann und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylreste, die gegebe­ nenfalls substituiert sein können, bedeuten, wobei die optisch aktiven 1-Hydroxyalkylbenzole der allgemeinen Formel (II), in der die Reste R¹ bis R⁷ die obengenannte Bedeutung haben, in ihre 1-Sulfonsäureesterderivate überführt wer­ den, dadurch gekennzeichnet, daß diese Derivate mit Alkalimetallfluorid in einem Solvens der allgemeinen Formel (III),R⁹-CO-NR¹⁰R¹¹ (III)wobei R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkylrest haben, zu den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Solvens Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt werden, wobei R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff-, Methyl- oder Ethylrest haben.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Solvens Formamid, N-Methylformamid, N-Methylacet­ amid, Acetamid und/oder Dimethylformamid eingesetzt wer­ den.
7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung in die 1-Sulfonsäurederivate die Säurechloride oder Säureanhydride der Methan-, Ethan-, Propan-, Benzol-, 4-Methylphenyl- oder Trifluormethan­ sulfonsäure verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Darstellung der optisch aktiven 1-Fluoralkyl­ benzole der allgemeinen Formel (I) die entsprechenden 1- Sulfonsäureester mit Cäsiumfluorid oder Kaliumfluorid oder deren Gemische umgesetzt werden.
9. Verwendung der optisch aktiven 1-Fluoralkylbenzole nach Anspruch 1 bis 8 als Synthesebausteine für ferroelektri­ sche oder cholesterische Flüssigkristallmischungen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2004037948A1 (de) * 2002-10-18 2004-05-06 Merck Patent Gmbh Chirale dotierstoffe mit lateral alkyliertem phenylbaustein
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