DE4320432A1 - Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate - Google Patents

Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate

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DE4320432A1
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Thomas Dr Kraemer
Juergen Dr Dressel
Rudolf Dr Hanko
Walter Dr Huebsch
Ulrich Dr Mueller
Matthias Dr Mueller-Gliemann
Martin Dr Beuck
Hilmar Dr Bischoff
Stefan Dr Wohlfeil
Dirk Dr Denzer
Stanislav Prof Dr Kazda
Johannes-Peter Dr Stasch
Andreas Dr Knorr
Siegfried Dr Zaiss
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Bayer AG
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als blut­ drucksenkende und anti-atherosklerotische Mittel.
Es ist bekannt, daß Renin, ein proteolytisches Enzym, in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet, welches wiederum in der Lunge, den Nieren oder anderen Geweben zu dem blutdrucksteigenden Oktapeptid Angiotensin II abgebaut wird. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II, wie beispielsweise Vasokonstriktion, Na⁺-Retention in der Niere, Aldosteronfreisetzung in der Neben­ niere und Tonuserhöhung des sympathischen Nervensystems wirken synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Darüber hinaus besitzt Angiotensin II die Eigenschaft, das Wachstum und die Vermehrung von Zellen wie beispielsweise von Herzmuskelzellen und glatten Muskelzellen zu fördern, wobei diese bei verschiedenen Krankheitszuständen (z. B. Hypertonie, Atherosklerose und Herzinsuffizienz) vermehrt wachsen und proli­ ferieren.
Ein möglicher Ansatz zum Eingriff in das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist neben der Inhibierung der Reninaktivität die Hemmung der Aktivität des Angio­ tensin-Konversionsenzyms (ACE) sowie die Blockade von Angiotensin II-Rezep­ toren.
Arylheteroarylalkyl substituierte Triazole und Imidazole sind aus den Publikationen EP 508 445, EP 503 393, EP 504 888 und US 5 128 327 als A II-Antagonisten bekannt.
Außerdem werden in der EP 518 033 A1 kondensierte Heterocyclen mit A II-antagonistischer Wirkung beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Mono- und Bipyridylderivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für die CH-Gruppe oder für ein Stickstoffatom stehen, wobei aber mindestens einer dieser Reste und maximal jeweils einer dieser Reste in jedem Cyclus für ein Stickstoffatom stehen darf,
V für einen Rest der Formel
steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Halogen bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, der 2- bis 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amido oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -SO₂R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷, -NH-SO₂R¹⁸ oder -SO₂NR¹⁹R²⁰ steht,
worin
R¹⁴ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁵ Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
oder
R¹⁶ Wasserstoff bedeutet
und
R¹⁷ die Gruppe -SO₂R¹⁵ bedeutet,
worin
R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁶ und R¹⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R⁴ für einen Rest der Formel
steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder die Triphenylmethylgruppe bedeutet,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten Mono- und Bipyridylmethylderivate können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbon­ säuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlor­ wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Sehwefelsäure, Phosphorsäure, Methan­ sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin­ disulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe oder einen Tetrazolylrest besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dieyclohexylamin, Dimethyl­ aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo­ isomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für die CH-Gruppe oder für ein Stickstoffatom stehen, wobei aber mindestens einer der Reste und maximal jeweils einer der Reste in jedem Cyclus für ein Stickstoffatom stehen darf,
V für einen Rest der Formel
steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten,
R⁶ Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, der 2- bis 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder ver­ schieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet, worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amido oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -SO₂R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷, -NH-SO₂R¹⁸ oder -SO₂NR¹⁹R²⁰ steht, worin
R¹⁴ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Benzyl, Trifluormethyl oder p-Tolyl bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R¹⁶ Wasserstoff bedeutet
und
R¹⁷ die Gruppe -SO₂R¹⁵ bedeutet,
worin
R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁶ und R¹⁷ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R¹⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
R⁴ für einen Rest der Formel
steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder die Triphenylmethylgruppe bedeutet,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für die CH-Gruppe oder für ein Stickstoffatom stehen, wobei aber mindestens einer der Reste und maximal jeweils einer der Reste in jedem Cyclus für ein Stickstoffatom stehen darf,
V für einen Rest der Formel
steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist oder Cyclopropyl, Chlor oder Iod bedeuten,
R⁶ Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, der 2- oder 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl stehen,
R⁴ für eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷, -NH-SO₂R¹⁸ oder -SO₂-NR¹⁹R²⁰ bedeutet,
worin
R¹⁴ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁵ Methyl, Trifluormethyl, Benzyl oder p-Tolyl bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl sub­ stituiert ist,
R¹⁶ Wasserstoff bedeutet und
R¹⁷die Gruppe -SO₂-R¹⁵ bedeutet,
worin
R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁶ und R¹⁷ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R¹⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
R⁴ für den Tetrazolylrest der Formel
steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder die Triphenylmethylgruppe bedeutet,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A oder D für ein Stickstoffatom steht und der andere Rest jeweils für die CH-Gruppe steht,
G, M und T für die CH-Gruppe stehen,
V für einen Rest der Formel
steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁶ Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, Methoxy- oder Ethoxycarbonyl oder Hydroxymethyl bedeutet, oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylrest bilden, der bis zu zweifach durch Brom oder Methyl substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen,
R⁴ für einen Tetrazolylrest der Formel
steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder die Triphenylmethylgruppe bedeutet,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, V, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²² für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Brom, Jod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethansulfonyloxy, vorzugsweise für Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa)
in welcher
G, L, M, T und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
R²¹′ für Wasserstoff oder für die Triphenylmethylgruppe steht,
und
R²³ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat, aber nicht für den Tetrazolylsubstituenten steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und metallkatalysiert umsetzt,
und anschließend im Fall R21′ = Triphenylmethylgruppe diese Gruppe mit Säuren in organischen Lösemitteln und/oder Wasser nach üblichen Bedingungen abspaltet,
und im Fall der Salze bevorzugt ausgehend vom freien Tetrazol (R²¹/R21′ = H) mit Säuren oder Basen umsetzt,
und im Fall der freien Säure R⁴ = CO₂H und des freien Tetrazols R²¹/R21′ = H, ausgehend von den Salzen mit Säuren umsetzt,
und gegebenenfalls im Fall der unter den Substituenten R⁴ aufgeführten carboxylischen Reste nach Verseifung der jeweiligen Ester beispielsweise durch Amidierung oder Sulfoamidierung nach üblichen Methoden derivartisiert,
und gegebenenfalls die Substituenten nach bekannten Methoden auf jeder Verfahrensstufe variiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Wasser oder Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol und Propanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser­ stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Diehlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethyl­ sulfoxid, Dimethylformamid oder Dimethoxyethan, Hexamethylphosphorsäuretri­ amid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol und Methanol/Wasser.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd­ alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat oder Caesiumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder -amide wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, Thalliumcarbonat- oder -hydroxid, oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder organische Amine (Trialkyl(C₁-C₆)amine) wie Triethylamin oder Diisopropyl­ ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methyl­ piperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle, wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Kaliumcarbo­ nat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Caesiumcarbonat, Thalliumhydroxid oder -carbonat.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol, bevor­ zugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (III) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von -100°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis 80°C und Schutzgas­ atmosphäre durchgeführt.
Als Katalysatoren eignen sich im allgemeinen Metallkomplexe des Nickels, Palladiums oder Platins, bevorzugt Palladium(O)-Komplexe wie beispielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium. Ebenso ist es möglich Phasen-Transfer- Katalysatoren, wie beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid oder Kronenether einzusetzen.
Außerdem eignen sich als Katalysatoren Kalium- oder Natriumiodid, bevorzugt Natriumiodid.
Der Katalysator wird in einer Menge von 0,005 mol bis 0,2 mol, bevorzugt von 0,01 mol bis 0,05 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IIIa) eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge­ führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Abspaltung der Triphenylmethylgruppe erfolgt mit Essigsäure oder Trifluor­ essigsäure und Wasser oder einem der oben aufgeführten Alkohole oder mit wäßriger Salzsäure in Anwesenheit von Aceton oder ebenfalls mit Alkoholen.
Die Abspaltung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 20°C bis 100°C und Normaldruck.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise (C₁-C₁₀)-Alkylhalogeniden, Sulfonsäurestern oder substituierten oder unsubsti­ tuierten (C₁-C₁₀)-Dialkyl- oder (C₁-C₁₀)-Diarylsulfonate, vorzugsweise Methyliodid oder Dimethylsulfat.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C, vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialko­ holate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumetha­ nolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid, oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung kann gegebenenfalls auch mit Säuren wie beispielsweise Trifluor­ essigsäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methan­ sulfonsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bevorzugt mit Trifluoressigsäure erfolgen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters, einge­ setzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Verseifung von tert.-Butylestern erfolgt im allgemeinen mit Säuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in Anwesenheit eines der oben angegebenen Lösemitteln und/oder Wasser oder deren Gemische, vorzugsweise mit Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Amidierung und die Sulfonamidierung erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dichlor­ methan.
Die Amidierung und die Sulfonamidierung können gegebenenfalls über die akti­ vierte Stufe der Säurehalogenide, die aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichiorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid hergestellt werden können, verlaufen.
Die Amidierung und die Sulfonamidierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +80°C, vorzugsweise von -10°C bis +30°C und Normaldruck.
Als Basen eignen sieh dafür neben den oben aufgeführten Basen vorzugsweise Triethylamin und/oder Dimethylaminopyridin, DBU oder DABCO.
Die Base wird in einer Menge von 0,5 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Säure oder Esters, eingesetzt.
Als säurebindende Mittel für die Sulfonamidierung können Alkali- oder Erdalkali­ carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder organische Basen wie Pyri­ din, Triethylamin, N-Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie 1,5-Diaza­ bicyclo[3.4.0]-nonene-5 (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[3.4.0]undecene-5 (DBU) eingesetzt werden. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di­ isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi­ imidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium- 3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexylfluorophospha-t oder Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpi­ peridin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die säurebindenden Mittel und Dehydratisierungsreagenzien werden im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäuren, eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man im Fall, daß V für den Rest der der Formel
steht, worin
R⁵, R⁶, R⁷ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R11′ für das oben unter R¹¹ aufgeführte, gegebenenfalls substituierte Pyridin steht,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (V)
in welcher
R⁵, R⁶, R⁷ und R¹¹′ die oben angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, R¹, R² und R²² die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁴ für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel und der dort beschriebenen Basen, vorzugsweise Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid umsetzt,
und im Fall, daß V für den Rest der Formel
steht, worin
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹¹′′ die oben angegebene Bedeutung von R¹¹ hat, aber nicht für gegebenenfalls substituiertes Pyridyl steht,
zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A, D, R¹, R² und R²² die oben angegebene Bedeutung haben, durch reduktive Aminierung nach bekannten Methoden mit Aminen der allgemeinen Formel (VIII)
H₂N-R²⁵ (VIII)
in welcher
R²⁵ den jeweiligen oben angegebenen Bedeutungsumfang von R¹⁰ oder R11′′ umfaßt,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, D, R¹, R², R²² und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
und in einem letzten Schritt mit Isocyanaten der allgemeinen Formel (X)
R²⁶-N=C=O (X)
in welcher
R²⁶ in Abhängigkeit von dem oben aufgeführten Bedeutungsumfang des Sub­ stituenten R²⁵ entweder den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R¹⁰ und R11′′ umfaßt,
umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von -100°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis 80°C und Schutzgas­ atmosphäre durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge­ führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) und (X) sind bekannt oder können dann nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt oder können dann bei­ spielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher V für den Rest der Formel
steht sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für C₁-C₄-Alkoxy steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wie oben beschrieben in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
R¹, R², R⁹, R²², A, D und Z die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
und in einem letzten Schritt mit Isocyanaten der allgemeinen Formel (XIII)
R⁸-N=C=O (XIII)
in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Säure umsetzt.
Der erste Schritt des Verfahrens erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln und Basen, vorzugsweise Dimethylformamid oder Dichlormethan, Triethylamin und Kalium-tert.butylat in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
Die Umsetzung mit den Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Essigester und Protonensäure, vorzugsweise mit Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 60°C bis 80°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.
Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt, im Fall R²¹ = H neu und können dann hergestellt werden, indem man Phenyltetrazol zunächst unter Schutzgasatmosphäre, in einem aprotischen Lösemittel und in Anwesenheit einer Base umsetzt, anschließend Borsäuretrimethylester zufügt und in einem letzten Schritt mit Sauren hydrolysiert.
Als Lösemittel eignen sich für das Verfahren aprotische Lösemittel wie Ether, beispielweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Hexan oder Benzol. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich prim-, sec.- und tert.Butyllithium und Phenyllithium. Bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 2 mol bis 5 mol, bevorzugt von 2 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol Phenyltetrazol eingesetzt.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, C₁-C₄-Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure oder Phosphor­ säuren. Bevorzugt ist Salzsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -70°C bis +25°C, bevorzugt bei -10°C bis 0°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge­ führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung ange­ geben. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung anwendbar.
Die erfindungsgemäßen substituierten Mono- und Bipyridylmethylderivate zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine spezifische A II-antagonis­ tische Wirkung, da sie kompetitiv die Bindung von Angiotensin II an die Rezeptoren hemmen. Sie unterdrücken die vasokonstriktorischen und Aldosteronsekretions­ stimulierenden Effekte des Angiotensin II. Darüber hinaus inhibieren sie die Proliferation von glatten Muskelzellen.
Sie können deshalb in Arzneimittel zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und Atherosklerose eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischä­ mischen Gehirnerkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, Funktions­ störungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen eingesetzt werden.
Untersuchung auf die Hemmung der mit Agonisten induzierten Kontraktion
Kaninchen beiderlei Geschlechts werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet, oder fallweise mit Nembutal (ca. 60-80 mg/kg i.v.) narkotisiert und durch Öffnung des Thorax getötet. Die Thoraxaorta wird entnommen, von anhaftendem Binde­ gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringsegmente geteilt und einzeln unter einer Anfangsbelastung von ca. 3,5 g in 10 ml Organbäder mit auf 37°C temperierter, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Nährlösung folgender Zusammensetzung: 119 mmol/l NaCl; 2,5 mmol/l CaCl₂×2 H₂O; 1,2 mmol/l KH₂PO₄; 10 mmol/l Glucose; 4,8 mmol/l KCl; 1,4 mmol/l MgSO₄×7 H₂O und 25 mmol/l NaHCO₃ verbracht.
Die Kontraktionen werden isometrisch durch Statham UC2-Zellen über Brücken­ verstärker (ifd Mülheim bzw. DSM Aalen) erfaßt und mittels A/D-Wandler (System 570, Keithley München) digitalisiert sowie ausgewertet. Die Durchführung von Agonistdosiswirkungskurven (DWK) erfolgt stündlich. Mit jeder DWK werden 3 bzw. 4 Einzelkonzentrationen im 4 min-Abstand in die Bäder appliziert. Nach Ende der DWK und darauffolgender Auswaschzyklen (16 mal jeweils ca. 5 sec/min mit der o.a. Nahrlösung) schließt sich eine 28-minütige Ruhe- bzw. Inkubationsphase an, innerhalb derer die Kontraktionen in der Regel wieder den Ausgangswert erreichen.
Die Höhe der im Normalfall 3. DWK wird als Bezugsgröße für die Bewertung der in weiteren Durchgängen zu untersuchenden Testsubstanz verwendet, die bei den nachfolgenden DWK′s in jeweils steigender Dosierung mit Beginn der Inkubations­ zeit in die Bäder appliziert wird. Jeder Aortenring wird dabei ganztägig mit immer dem gleichen Agonisten stimuliert.
Agonisten und ihre Standardkonzentrationen Applikationsvolumen pro Einzelgabe = 100 µl)
KCl
22,7; 32,7; 42,7; 52,7 mmol/l
Noradrenalin 3×10-9; 3×10-8; 3×10-7; 3×10-6 g/ml
Serotonin 10-8; 10-7; 10-6; 10-5 g/ml
B-HT 920 10-7; 10-6; 10-5 g/ml
Methoxamin 10-7; 10-6; 10-5 g/ml
Angiotensin II 3×10-9; 3×10-8; 3×10-8; 10-7 g/ml
Für die Berechnung der IC₅₀ (Konzentration bei der die zu untersuchende Substanz eine 50%ige Hemmung verursacht) wird der Effekt jeweils an der 3. = submaxi­ malen Agonistkonzentration zugrundegelegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die durch Angiotensin II induzierte Kontraktion der isolierten Kaninchenaorta dosenabhängig. Die durch Kalium- Depolarisation oder andere Agonisten induzierte Kontraktion wurde nicht oder in hohen Konzentrationen nur schwach gehemmt.
Blutdruckmessungen an der Angotensin II-infundierten Ratte
Männliche Wistar Ratten (Moellegaard, Kopenhagen, Dänemark) mit einem Körpergewicht von 300-350 g, werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung und in die Femoralvenen ein Katheter für die Angiotensin II-Infusion und ein Katheter für die Substanzverabreichung eingeführt. Nach Gabe des Ganglienblockers Pentolinium (5 mg/kg i.v.) wird die Angiotensin II-Infusion (0,3 µg/kg/min) gestartet. Sobald die Blutdruckwerte ein stabiles Plateau erreicht haben, werden die Testsubstanzen entweder intravenös oder als Suspension bzw. Lösung in 0,5% Tylose oral verabreicht.
Bestimmung der antihypertensiven Wirksamkeit bei wachen hypertensiven Ratten
Die orale antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an wachen Ratten mit chirurgisch induzierter unilateraler Nieren­ arterienstenose geprüft. Dazu wurde die rechte Nierenarterie mit einem Silberclip von 0,18 mm lichter Weite eingeengt. Bei dieser Hypertonieform ist die Plasmaren­ inaktivität in den ersten sechs Wochen nach dem Eingriff erhöht.
Der arterielle Blutdruck dieser Tiere wurde in definierten Zeitabständen nach Substanzgabe mit der "Schwanzmanschette" unblutig gemessen. Die zu prüfenden Substanzen wurden aufgeschwemmt in einer Tylosesuspension intragastral ("oral") per Schlundsonde in verschiedenen Dosen appliziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken den arteriellen Blutdruck der Hochdruckratten in klinisch relevanter Dosierung.
Außerdem hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die spezifische Bindung von radioaktivem Angiotensin II konzentrationsabhängig.
Interaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Angiotensin II-Rezeptor an Membranfraktionen der Nebennierenrinde (Rind)
Nebennierenrinden vom Rind (NNR), die frisch entnommen und sorgfältig von Mark von Kapsel befreit sind, werden in Sucrose-Lösung (0,32 M) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) zu grobem Membran-Homogenat zer­ kleinert und in zwei Zentrifugationsschritten zu Membranfraktionen partiell aufgereinigt.
Die Untersuchungen zur Rezeptor-Bindung werden an partiell gereinigten Membranfraktionen boviner NNR mit radioaktivem Angiotensin II in einem Assay-Volumen von 0,25 ml durchgeführt, das im einzelnen die partiell gereinigten Membranen (50-80 µg), ³H-Angiotensin II(3-5 nM), Test-Pufferlösung (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂ sowie die zu untersuchenden Substanzen enthält. Nach einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur wird die nicht gebundene Radioaktivität der Proben mittels angefeuchteter Glasfaserfilter (Whatman GF/C) separiert und die gebundene Radioaktivität nach Waschung des Proteins mit eiskalter Pufferlösung (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5% PEG 6000) in einem Szintillationscocktail spektrophotometrisch gemessen. Die Analyse der Rohdaten erfolgte mit Computer-Programmen zu Ki- bzw. IC₅₀-Werten (Ki: für die verwen­ dete Radioaktivität korrigierte IC₅₀-Werte; IC₅₀-Werte: Konzentration bei der die zu untersuchende Substanz eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des Radioliganden bewirkt).
Untersuchung zur Inhibition der Proliferation glatter Muskelzellen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
Zur Feststellung der antiproliferativen Wirkung der Verbindungen werden glatte Muskelzellen verwendet, die aus den Aorten von Ratten durch die Media- Explantat-Technik gewonnen werden [R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172,1971]. Die Zellen werden in geeigneten Kulturschalen, in der Regel 96-Loch-Platten, ausgesät und für 2-3 Tage in Medium 199 mit 7,5% FCS und 7,5% NCS, 2 mM L-Glutamin und 15 mM HEPES, pH 7,4 in 5% CO₂ bei 37°C kultiviert. Danach werden die Zellen durch Serumentzug für 2-3 Tage synchronisiert und sodann mit Serum oder anderen Faktoren zum Wachstum angeregt. Gleichzeitig werden Testverbindungen zugesetzt. Nach 16-20 Stunden wird 1 µCi ³H-Thymidin zugefügt und nach weiteren 4 Stunden der Einbau dieser Substanz in die TCA-präzipitierbare DNA der Zellen bestimmt. Zur Bestimmung der IC₅₀-Werte wird die Wirkstoffkonzentration errechnet, die bei sequentieller Verdünnung des Wirkstoffes halbmaximale Hemmung der durch 10% FCS hervorgerufene Thymidininkorporation bewirkt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht­ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fallen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3-(6-brompyridin-3-ylmethyl)imidazo[4,5-b-]pyridin
In 15 ml Dimethylsulfoxid werden 255 mg (6,4 mmol) Natriumhydrid und 994 mg (5,3 mmol) 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin 2 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 2 g (7,97 mmol) 2-Brom-5-brommethylpyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, zweimal mit Essigester gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an 150 g Kieselgel mit Essigester/Petrolether-Gemischen 1 : 2 → 1 : 0 zu 1,32 g der Titel­ verbindung chromatographiert.
Ausbeute: 69,7% der Theorie
Rf = 0,45 (Kieselgel 60, Essigester)
Beispiel II (S)-N-(1-Ethoxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl)-N-(6-brompyridin-3-ylmet-hyl)-amin
Eine Lösung von 4,77 g (25,65 mmol) 6-Brom-3-pyridin-aldehyd, 4,66 g (25,65 mmol) L-Valinethylesterhydrochlorid, 4,24 g (51,3 mmol) Natriumacetat in 400 ml Methanol wird 30 min mit 25 g 4 A Molekularsieb gerührt. Nach Zugabe von 3,22 g (51,3 mmol) Natriumcyanoborhydrid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt, mit Natriumcarbonat auf pH 10 eingestellt und über Kieselgur abgesaugt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, dreimal mit Essigester gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an 350 g Kieselgel mit Essigester/Toluol-Gemischen (1 : 20 → 1 : 10) zu 1,98 g der Titelverbindung chromatographiert.
Ausbeute: 24% der Theorie
Rf = 0,1 (Kieselgel 60, Essigester/Toluol 1 : 20)
Beispiel III (S)-N-(1-Ethoxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl)-N-(3-oxo-2-propyl-hepta­ noyl)-N-(6-brompyridin-3-ylmethyl)-amin
In 10 ml Dichlormethan werden 1,93 g (6,12 mmol) der Verbindung aus Beispiel II, 1,11 ml (9,2 mmol) Valeriansäurechlorid, 1,69 ml (12,2 mmol) Triethylamin und eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin bei 0°C gerührt. Nach 18 h werden erneut 1,69 ml Triethylamin und 1,11 ml Valeriansäurechlorid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an 150 g Kieselgel mit Essigester/Toluol 1 : 10 zu 1,13 g der Titelverbindung chromatographiert.
Ausbeute: 45.5% der Theorie
Rf = 0,31 (Kieselgel 60, Essigester/Toluol 1 : 10)
Beispiel IV (S)-N-(6-Brompyridin-3-ylmethyl)-N-(1-methoxycarbonylbut-1-yl)amin
Eine Lösung von 2,18 g (12 mmol) (S)-2-Aminohexansäuremethylester-Hydro­ chlorid und 1,66 ml Triethylamin in 20 ml DME und 15 ml DMF werden unter Argon mit 1,48 g (13,2 mmol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 1 h Rühren bei 20°C wird eine Lösung von 3,01 g (12 mmol) 2-Brom-5-brommethylpyridin in 15 ml DMF injiziert und 16 h gerührt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser aufgenommen, die orga­ nische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,64 g (46% der Theorie)
Rf = 0,32 (Petrolether/Essigester = 3 : 1)
Beispiel V (S)-1-(6-Brompyridin-3-ylmethyl)-3,5-dibutyl-imidazolidin-2,4-dion
Eine Lösung von 900 mg (2,84 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV und 845 mg (8,52 mmol) Butylisocyanat in 20 ml Essigester werden 16 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 20 ml 6 M Salzsäure zugegeben, 1 h bei 60°C gerührt, mit 30 ml Essigester verdünnt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,1 g Rohprodukt eingeengt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Rf= 0,66 (Toluol/Essigester/Eisessig = 10 : 30 : 1)
Beispiel VI N-(6-Brompyridin-3-ylmethyl)-N-butylamin
Eine Lösung von 2 g (7,97 mmol) 2-Brom-5-brommethylpyridin und 2,91 g (39,85 mmol) n-Butylamin in 20 ml Dioxan wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt, mit Essigester/Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 1,42 g (73% der Theorie)
Rf = 0,49 (Dichlormethan/Methanol = 95 : 5)
Beispiel VII (S)-N-(6-Brompyridin-3-ylmethyl)-N-butyl-N′-(1-methoxycarbonyl-2-met-hylbutyl)- harnstoff
Zu einer Lösung von 0,93 g (2,16 mmol) (S)-Isoleucinmethylesterisocyanat (hergestellt durch Umsetzung von (S)-Isoleucinmethylester-Hydrochlorid mit Chlorameisensäure-trichlormethylester in Toluol bei 120°C) in 10 ml Essigester wird bei 0°C eine Lösung von 0,73 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 5 ml Essigester gegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die orga­ nische Phase eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 658 mg (74% der Theorie)
Rf= 0,53 (Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Beispiel VIII 2-{[N-(6-Brompyridin-3-ylmethyl)-N-propyl]anmino}pyridin-3-carbonsäure­ ethylester
Zu einer Lösung von 0,87 g (5,4 mmol) Hexamethyldisilazan in 5,5 ml THF werden bei -20°C 3,2 ml einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium gegeben. Die so zubereitete Lösung wird bei -10°C bis 0°C zu einer Lösung von 1,07 g (5,13 mmol) 2-Propyl­ aminopyridin-3-carbonsäureethylester und 1,25 g 1,3-Dimethyltetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon (DMPU) in 4 ml THF getropft. Nach 10 min Rühren bei dieser Temperatur werden 2 g (8 mmol) 2-Brom-5-brommethylpyridin gelöst in 12 ml THF langsam zugetropft. Nach Entfernen des Kühlbades wird 36 h bei 20°C gerührt. Danach werden 2 Tropfen konz. Salzsäure zugegeben, das Solvens im Vakuum ent­ fernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ge­ waschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,14 g (59% der Theorie).
Rf = 0,35 (Petrolether/Essigester = 5 : 1)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3-{6-[2-(1-triphenyl­ methyl-tetrazol-5-yl)-phenyl]-pyridin-3-yl-methyl}imidazo-[4,5-b]pyridin
Eine Suspension aus 1,3 g (3,64 mmol) der Verbindung aus Beispiel I,1,73 g (4,0 mmol) 3-(2′-Triphenylmethyl-2′H-tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure, 772 mg (7,28 mmol) Natriumcarbonat, 420 mg (0,36 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)­ palladium, 4 ml Methanol, 4 ml Wasser und 40 ml Toluol werden unter Argonatmosphäre über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an 200 g Kieselgel mit Essigester/Petrolether (1 : 1) zu 1,53 g der Titelverbindung chromatographiert.
Ausbeute: 63,2% der Theorie
Rf = 0,11 (Kieselgel 60, Essigester/Petrolether 1 : 1)
Beispiel 2 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3-{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]­ pyridin-3-yl-methyl}-imidazo[4,5-b]pyridin
In 15 ml Methanol werden 0,75 g (1,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester dreimal gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an 100 g Kieselgel mit Dichlormethan/- Methanol-Gemischen (20 : 1 → 0 : 1) zu 175 mg der Titelverbindung chromato­ graphiert.
Ausbeute: 36,3 g der Theorie
Rf= 0,50 (Kieselgel 60, Acetonitril/Wasser 5 : 1)
MS (FAB): 423 (M+H), 445 (M+Na)
In Analogie zur den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 1
Beispiel 6 (S)-3,5-Dibutyl-1{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyridin-3-ylmethyl}­ imidazolidin-2,4-dion
Eine Lösung von 1,1 g (2,36 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 20 ml DME wird sukzessive mit 272 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium(NaH), 7,1 ml 2 M Natriumcarbonatlösung, 538 mg (2,83 mmol) 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure und 1 ml Ethanol versetzt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung über Kieselgur abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen, das Solvens entfernt und an Kieselgel mit Toluol/Essigester/Eisessig (35 : 5 : 1) gereinigt
Ausbeute: 917 mg (87% der Theorie)
Rf = 0,22 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Beispiel 7 (S)-N-Butyl-N-{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyridin-3-ylmethyl}-N′-(1 -methoxy­ carbonyl-2-methylbutyl)harnstoff
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 wird die Titelverbindung aus 658 mg (1,59 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 363 mg (1,9 mmol) 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure erhalten.
Ausbeute: 123 mg (16% der Theorie)
Rf = 0,52 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Beispiel 8 (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-3-oxo-2-propyl-hepta­ noyl-N-{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyridin-3-ylmethyl}anmin
Eine Lösung aus 50 mg (0,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in Ethanol und 2,3 ml eine 0,1 N Kaliumhydroxidlösung wird über Nacht bei 20°C gerührt. Es wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Essigester gewaschen, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 73% der Theorie
Rf (Acetonitril/Wasser, Kieselgel 10 : 1) = 0,36
Beispiel 9 (S)-N-Butyl-N-{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyridin-3-yl­ methyl}-N′-(1-carboxy-2-methylbutyl)harnstoff
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 wird die Titelverbindung aus 110 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 erhalten.
Ausbeute: 43 mg (40% der Theorie)
Rf = 0,18 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Beispiel 10 2-{N-Propyl-N-[6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyridin-3-ylmethyl]amino}­ pyridin-3-carbonsäureethylester
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 wird die Titelverbindung aus 1,14 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII und 0,69 g (3,61 mmol) 2-(Tetrazol-5′-yl)­ phenylboronsäure erhalten.
Ausbeute: 807 mg (60% der Theorie)
Rf = 0,47 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Beispiel 11 2-(N-Propyl-N-{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyridin-3-yl­ methyl]amino}pyridin-3-carbonsäure
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 wird die Titelverbindung aus 320 mg (0,72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 erhalten.
Ausbeute: 91 mg (31% der Theorie)
Rf = 0,18 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Beispiel 12 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3-{6-[2-[1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-pyridin-3-yl­ methyl}-imidazo[4,5-b]pyridin-Kaliumsalz
In 6 ml Methanol, 0,6 ml Wasser und 3 ml Tetrahydrofuran werden 129,4 ml (0,31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 30,6 mg (0,31 mol) Kaliumhydrogen­ carbonat 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand lyophilisiert und im Vakuum über Phosphorpentoxid zu 134 mg der Titelverbindung getrocknet.
Ausbeute: 95,1% der Theorie
MS (FAB): 423 (M+H), 445 (M+Na), 461 (M+K)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 12 werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 2

Claims (10)

1. Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate der allgemeinen Formel (I), in welcher
A, D, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für die CH-Gruppe oder für ein Stickstoffatom stehen, wobei aber mindestens einer dieser Reste und maximal jeweils einer dieser Reste in jedem Cyclus für ein Stickstoffatom stehen darf,
V für einen Rest der Formel steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Halogen bedeutet,
R⁷Formyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, der 2- bis 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet, worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amido oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen stehen,
R⁴ für eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -SO₂R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷, -NH-SO₂R¹⁸ oder -SO₂NR¹⁹R²⁰ steht, worin
R¹⁴ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁵ Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R¹⁶ Wasserstoff bedeutet und
R¹⁷ die Gruppe -SO₂R¹⁵ bedeutet, worin
R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁶ und R¹⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind, oder
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R⁴ für einen Rest der Formel steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist oder die Triphenylmethylgruppe bedeutet,
und deren Salze.
2. Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate nach Anspruch 1
worin
A, D, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für die CH-Gruppe oder für ein Stickstoffatom stehen, wobei aber mindestens einer der Reste und maximal jeweils einer der Reste in jedem Cyclus für ein Stickstoffatom stehen darf,
V für einen Rest der Formel steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten,
R⁶ Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyri­ dylring bilden, der 2- bis 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amido oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit je­ weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -SO₂R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷, -NH-SO₂R¹⁸ oder -SO₂NR¹⁹R²⁰ steht, worin
R¹⁴ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Trifluormethyl oder p-Tolyl bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclo­ propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R¹⁶ Wasserstoff bedeutet und
R¹⁷ die Gruppe -SO₂R¹⁵ bedeutet, worin
R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁶ und R¹⁷ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R¹⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
R⁴ für einen Rest der Formel steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist oder die Triphenylmethylgruppe be­ deutet,
und deren Salze.
3. Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate nach Anspruch 1 wobei
A, D, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für die CH-Gruppe oder für ein Stickstoffatom stehen, wobei aber mindestens einer der Reste und maximal jeweils einer der Reste in jedem Cyclus für ein Stickstoffatom stehen darf,
V für einen Rest der Formel steht, worin
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Hydroxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder Cyclopropyl, Chlor oder Iod bedeuten,
R⁶ Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, der 2- oder 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,oder eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl stehen,
R⁴ für eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷, -NH-SO₂R¹⁸ oder -SO₂-NR¹⁹R²⁰ bedeutet, worin
R¹⁴ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁵ Methyl, Trifluormethyl, Benzyl oder p-Tolyl bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R¹⁶ Wasserstoff bedeutet und
R¹⁷ die Gruppe -SO₂-R¹⁵ bedeutet, worin
R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁶ und R¹⁷ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R¹⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁵ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
R⁴ für den Tetrazolylrest der Formel steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist oder die Triphenylmethylgruppe be­ deutet,
und deren Salze.
4. Substituierte Mono- und Bipyridylderivate nach Anspruch 1
wobei
A oder D für ein Stickstoffatom steht und der andere Rest jeweils für die CH-Gruppe steht,
G, M und T für die CH-Gruppe stehen,
V für einen Rest der Formel steht, worin R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁶ Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁷ Formyl, Carboxy, Methoxy- oder Ethoxycarbonyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
oder
R⁶ und R⁷ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylrest bilden, der bis zu zweifach durch Brom oder Methyl substituiert sein kann,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹¹ Pyridyl bedeutet, das durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel -CO-NR¹²R¹³ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen,
R⁴ für einen Tetrazolylrest der Formel steht, worin
R²¹ Wasserstoff oder die Triphenylmethylgruppe bedeutet,
und deren Salze.
5. Substituierte Mono- oder Bipyridylderivate nach Anspruch 1 bis 4 zur therapeutischen Anwendung.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Mono- oder Bipyridylderivaten nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A, D, V, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²² für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Brom, Jod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethansulfonyloxy, vor­ zugsweise für Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa) in welcher
G, L, M, T und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
R21′für Wasserstoff oder für die Triphenylmethylgruppe steht,
und
R²³ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat, aber nicht für den Tetrazolylsubstituenten steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und metallkatalysiert umsetzt,
und anschließend im Fall R21′ = Triphenylmethylgruppe diese Gruppe mit Säuren in organischen Lösemitteln und/oder Wasser nach üblichen Bedin­ gungen abspaltet,
und im Fall der Salze bevorzugt ausgehend vom freien Tetrazol (R²¹/R21′ = H) mit Säuren oder Basen umsetzt,
und im Fall der freien Säure R⁴=CO₂H und des freien Tetrazols R²¹/R²¹′ = H, ausgehend von den Salzen mit Säuren umsetzt,
und gegebenenfalls im Fall der unter den Substituenten R⁴ aufgeführten carboxylischen Reste nach Verseifung der jeweiligen Ester beispielsweise durch Amidierung oder Sulfoamidierung nach üblichen Methoden derivati­ siert,
und gegebenenfalls die Substituenten nach bekannten Methoden auf jeder Verfahrensstufe variiert.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Mono- oder Bipyridyl­ derivat nach Anspruch 1 bis 4.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung von Atherosklerose und arte­ rieller Hypertonie.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilfe geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform bringt.
10. Verwendung von substituierten Mono- und Bipyridylderivaten nach An­ spruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT4854B (lt) 1998-07-06 2001-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Bifenilsulfonamidai kaip dvigubi angiotenzino ir endotelino receptorių antagonistai
WO2010026212A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US11407733B2 (en) 2016-06-29 2022-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl heterocycles

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0802192A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19619950A1 (de) 1996-04-17 1997-10-23 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide
CZ20022642A3 (cs) * 2001-08-27 2003-09-17 Pfizer Products Inc. Způsob výroby dialkylpyridylboranů
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2007501770A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 ディフアルマ ソシエタ ペル アチオニ フェニルテトラゾール誘導体の製造方法
ES2251292B1 (es) * 2004-04-20 2007-07-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
EP0461040A1 (de) * 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Imidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte, deren Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
DE4108045A1 (de) * 1991-03-13 1992-09-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von polyoxyalkylenglykol monoethern von einwertigen alkoholen
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (de) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW300219B (de) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
US5283242A (en) * 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT4854B (lt) 1998-07-06 2001-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Bifenilsulfonamidai kaip dvigubi angiotenzino ir endotelino receptorių antagonistai
WO2010026212A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US8962860B2 (en) 2008-09-04 2015-02-24 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA021150B1 (ru) * 2008-09-04 2015-04-30 Пробиодруг Аг Производные имидазолидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
US11407733B2 (en) 2016-06-29 2022-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl heterocycles
US12037324B2 (en) 2016-06-29 2024-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl heterocycles

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Publication number Publication date
JPH0748369A (ja) 1995-02-21
CA2126166A1 (en) 1994-12-22
US5594010A (en) 1997-01-14
EP0630896A1 (de) 1994-12-28

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