DE4309883C2 - Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prognose von Wirkeigenschaften von organischen Stickstoffverbindungen insbesondere Arylaminen sowohl was ihre Inhibitorwirkung als auch ihre toxikologisch-kanzerogene Wirkung anbetrifft. Es ist bekannt, daß Arylamine als Antioxydantien inhibitorische Eigenschaften besitzen:
Inh - H + ROO° → Inh + ROOH (1)
bzw. Inh - N + ROO° → Inh - N⁺ + ROO⁻ (2)
(Autorenkollektiv: Schmierstoffe und ihre Prüfung im Labor. VEB DVG Leipzig 1984 und SCOTT, G.: Atmospheric Oxydation und Antioxydants. Elsevier Sci. Publ. Co. Amsterdam, London, New York 1965).
Es ist ferner bekannt, daß Arylamine mitunter kanzerogene oder präkanzerogene Eigenschaften besitzen können (SEARLE, Ch. E. Chemical Carcinogens Vol. 1 ACS-Monographs S. 285, 1984; IARC-Mo­ nographs Vol. 4, 1974 S. 97; ACROS, J. C. ARGUS, M. F.: Adv. Canc. Res. 11, 1968, S. 305) bzw. mitunter von Stoffen verun­ reinigt sind (z. B. Benzidine im Anilin oder 2-Napthylamin im 2-Phenylnaphthylamin), denen solche Eigenschaften zukommen. Dabei ist keinesfalls allein durch deduktiven Schluß die Aus­ sage erlaubt, daß alle Strukturen des Typs:
X = H oder Substituent
potentielle Konzerogene wären. Vielmehr entscheidet die Kinetik der miteinander konkurrierenden Metabolisierungsreak­ tionen an N- bzw. X-Atomen, ob aus Präkanzerogenen Kanzerogene werden oder ein hydroxylierender Abbau zu unbedenklichen Meta­ boliten eintritt.
Bekannt ist, daß Struktur-Eigenschaftssimulationen zur Prognose von Wirkeigenschaften entweder über Korrelations­ rechnungen gemäß HANSCH, C.: QSAR. In: Drug Resign (Herausge­ ber ARIENS) New York, Acedemic Press 1976 oder durch Anwendung von Mustererkennungsverfahren möglich sind. Die Formulierung der Objektvektoren für letztgenannte Verfahren erfolgt intuitiv empirisch:
o Objektvektor,
Xi Merkmal.
Die Merkmalsauswahl Xi erfolgt in Abhängigkeit der Simula­ tionsproblematik, wobei Geometrie-, Topologie-, elektronische, elektrotopologische oder spektroskopische Parameter benutzt werden:
mit:
f(aj), f(aj+k) inhärente Eigenschaften des Atoms j bzw. j+k,
bj Bindigkeit des Atoms j,
Sj Signallagen aus Massen- oder NMR-Spek­ tren
δi, δiv, δj, δjv Anzahl von σ- bzw. Valenzelektronen des Atoms i bzw. Atoms j
rij topologischer Abstand der Atome i und j
HMO Parameter der Hückel-Molekülorbital­ rechnung z. B. Entwicklungskoeffizienten ci
(Adler, B. Sorkau E.: Computersimulation in der Chemie. DVG Leipzig 1990).
Bekannt ist ferner, daß durch toxikologische Tests, wie z. B. den AMES-Schnelltest mit Bakterienkulturen und/oder durch Applizieren (bei Kleinsäugern), die mutagene Wirkung chemi­ scher Substanzen experimentell getestet wird. Wegen der Unterschiede in dem Enzymsystem aller Lebewesen sind solche Versuchsergebnisse jedoch nur bedingt auf den Menschen über­ tragbar. Darüber hinaus ist die Verwendung von Tieren über­ haupt fragwürdig. Tiere über einen längeren Zeitraum mit relativ hohen Dosen von Xenobiotika zu belasten, bedeutet zugleich immer auch eine a priori-Verfälschung des Versuchs­ ergebnisses (AMES, B. N.; GOLD, L. S.: Angew. Chem. 102, 1990, S. 1233), da durch die partiellen Vergiftungen infolge der Überdosen dermale Schädigungen mit mutagenen Folgen sehr wahrscheinlich sind. Natürlich sind Tierversuche aus ethi­ schen Gründen fragwürdig (MICHAELIS, H.: Bild der Wissenschaft, Heft 3, 1993, S. 50).
Hauptkritik aller chemischen wie toxikologischen Tests ist jedoch der unvermeintliche Umgang mit Chemikalien, besonders solchen mit hohem kanzerogenen Potential wie den Arylaminen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere Arylaminen vor Beginn der chemischen Synthese zu entwickeln, das schnelle und kostengünstige Voraussagen der Wirkeigen­ schaften ermöglicht und ohne toxikologisch-kanzeregone Tests an Tieren auskommt. Ferner soll das toxikologisch-kanzerogene Risiko beim Umgang mit organischen Stickstoffverbindungen minimiert werden. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens sollen generell toxikologisch-kanzerogene Versuche an Tieren eingeschränkt werden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß jeweils eine Lernmenge von Arylaminen bekannter Inhibitor- und kanze­ rogener Wirkung durch verschiedene Mustererkennungsverfahren wie Fuzzy-Clusterung, Hauptkomponentenanalyse (HKA) oder Neu­ ronales Netzwerk in wirkende und nichtwirkende Strukturen partitioniert wird. Dabei werden jeweils unterschiedliche Merkmalssätze zur Objektbeschreibung gemäß G. (1) benutzt.
Zur Simulation der Inhibitorwirkung dient der Deskriptor:
= {cN, F(5)N, 3χ2} (4)
cN Entwicklungskoeffizient der HMO-Rechnung,
F(5)N Autokorreiationsparameter über 5 Bindungen vom N-Atom aus der inhärenten Elektronegativität,
3χ2 Konnektivitätsindex von 3 sternförmig angeordneten Bindungen.
Diese drei Merkmale widerspiegeln die Wirkmechanismen der Inhibierung, indem der Konnektivitätswert 3χ2 indirekt die Zahl der am Stickstoff gebundenen H-Atome erfaßt und damit die Möglichkeit einer H-Übertragung anzeigt. Desweiteren be­ schreibt F(5)N den zum Stickstoff paraständigen Substitu­ enten, der einen großen Einfluß auf die Mesomerie ausübt und letztlich steht der Entwicklungskoeffizient der HMO-Rech­ nung cN als Energiegröße für die Möglichkeit einer Elektronenübertragungsreakt ion.
Zur Simulation der Kanzerogenität dienen zwei unterschiedliche Kombinationsdeskriptoren, wobei einer die elektrotopologischen Werte gemäß Gl. (3.4), der andere die Konnektivitätsindices mχ1 gemäß Gl. (3.2) ausgewählter Substrukturelemente erfaßt. Diese Merkmalsauswahl zur Abbildung der Kanzerogenität er­ folgte unter dem Gesichtspunkt, sowohl das kanzerogene Nitre­ niumion als auch Substrukturen für dessen Detoxifikation aus­ zuwählen (Tab. 1, Spalte 2 und 3). Die Simulationsgüte wird durch Parameter der BAYESschen Statistik charakterisiert, indem die gefundenen Zuordnungen der Lernfolge den tatsäch­ lichen gegenübergestellt und gemäß Schema Abb. 1 bewertet werden.
Nach Ausführung der Simulation erfolgt für prognostizierte Strukturen mit positiven Eigenschaften die Synthese und daran anschließend das Austesten der Inhibitoreigenschaften.
Die Erfindung wird an Beispielen näher erläutert, welche in den Abb. 1 bis 7 und den Tabellen 1 bis 5 dargestellt sind.
Es bedeuten
Abb. 1 Bewertungsschema zur Beurteilung der Simulationsgüte bei vorgegebenen Lernfolgen nach BAYES.
Abb. 2 Simulation der Inhibitorwirkung Hauptkomponentendarstellung Komponente 1 und 2
Objekte 1-19 aktiv
Objekte 20-37 inaktiv
Objekte 38-41 unbekannte Strukturen mit ○ gekenn­ zeichnet mehrfach belegte Punkte:
39 20 20.
Abb. 3 Simulation der Inhibitorwirkung Hauptkomponentendarstellung Komponente 1 und 3 Objektnotation wie Abb. 1 mehrfach belegte Punkte:
19 25 20
Fehlklassifizierungen , , mit gekennzeichnet.
Abb. 4 Inhibitorwirkung von N,N'-Dimethylanilinderivaten
Kurve 1: unlegiertes Öl
2 bis 5: Öl und 0,5 Ma.-% Struktur Objekte 19, 38 bis 40
6: Öl und 0,5 Ma.-% N,N-Dimethylanilin (Vergleichssubstanz).
Abb. 5 Inhibitorwirkung von Diphenylaminderivaten
Kurve 1: unlegiertes Öl
2: Öl + 0,5 Ma.-% N-Methyldiphenylamin
3: Öl + 0,5 Ma.-% N,N'-Bis(diphenylamino)- methanderivat
4: Öl + 0,5 Ma.-% Diphenylamin (Vergleichs­ substanz).
Abb. 6 Kanzerogene Wirkung der paraständig substituierten Phenylaminosubstruktur.
Abb. 7 Ermittlung von a posteori-Wahrscheinlichkeiten der Kanzerogenitätsprognose
F a priori
W a posteori-Wahrscheinlichkeit
  • a) Objekte 38 bis 40
  • b) Objekt 41.
Simulation der Inhibitorwirkung
Abb. 2 und 3 zeigen ein Klassifizierungsresultat auf Basis des Merkmalssatzes gemäß Gl. (4). Die gestrichelt angedeute­ ten Linien trennen Strukturen mit Inhibitorwirkung (Objekte 1 bis 19) von jenen ohne Wirkung (Objekte < 20). Die Objekte 32, 36 und 37 bleiben bei dieser harten Klassifizierung falsch zugeordnet, bei unscharfer Clusterung mittels Neurona­ lem Netz jedoch nicht.
Experimenteller Wirknachweis der simulierten Strukturen
Die Austestung erfolgte in einer standardisierten Apparatur, wobei ein raffiniertes Erdöldestillat der Viskosität von 20 mPa.s bei 50°C als zu autoxydierende Matrix verwendet wurde. Als Maß für den Verlauf der Autoxydation diente der Gehalt an Carbonylsauerstoff, der IR-spektroskopisch bei 1725 cm-1 als sogenannter E/d-Wert (mm-1) bestimmt wurde. Die Autoxydationstemperatur betrug 160°C, zur Beschleunigung der Autoxydationsreaktionen wurde ein Cu-Katalysator eingesetzt.
Für die sich vom Dimethylanilin abgeleiteten Objekte 19 und 38 bis 40 (Tab. 2, Zeile 1 und 2) ergab sich, daß die Effi­ zienz des Substituenten R mit der Größe der Alkylgruppe zu­ nimmt (Kurve 2 bis 5 in Abb. 4). Im Gegensatz dazu hat er­ wartungsgemäß das N-Dimethylanilin keinen Einfluß auf das Autoxydationsverhalten (Kurve 6 in Abb. 3). Das heißt, die prognostizierte Inhibitorwirkung der neuen Strukturen (Objekt 19 sowie 38 bis 40) wurde durch das Experiment bestätigt.
Festzustellen ist auch, daß das in der Literatur (C. KRÖGER: Erdöl und Kohle 2, 1949, S. 390) als inaktiv eingestufte N-Me­ thyldiphenylamin einen zwar schwachen aber nachweisbaren Effekt zeigt (Abb. 5, Kurve 2). Die postulierte Verbindung mit der Diphenylaminomethanstruktur zeigt eine ausgesprochene Inhibitorwirkung (Kurve 3, Abb. 5). Die besondere Attraktivi­ tät der entwickelten neuen Antioxidanzien besteht ohne Zweifel in den sehr hohen thermischen Stabilitäten (Objekt 19 bis 320°C, Objekte 38- 40 bis 420°C, Objekt 41 bis 350°C), die vergleichbar sind mit dem früher häufig eingesetzten 2-Phenyl­ naphthylamin (bis 380°C stabil).
Simulation der kanzerogenen Nebenwirkung
Während durch die HKA, also einem auf scharfer Trennung orientierten Mustererkennungsverfahren für beide Deskriptor­ sätze keine bzw. eine mit Fehlern behaftete Klassifizierung erhalten wird, ist die Simulationsgüte bei dem Verfahren der unscharfen Clusterung und dem ebenfalls unscharf arbeitendem Neuronalen Netz akzeptabel (Tab. 3, Spalte 2 bis 7). Die Sen­ sitivität, Spezifität und Konkordanz erreichen für beide Merkmalssätze sowohl mit der unscharfen Clusterung als auch mit dem Neuronalen Netz Werte zwischen 0,66 und 0,98. Die konkreten ai-Werte gemäß Schema (Abb. 1) ergeben sich dabei aus der Summe der Übereinstimmungen bzw. Nichtüberein­ stimmungen zwischen der Lernfolgezugehörigkeit und Clusterzu­ gehörigkeit bzw. beim Neuronalen Netz als Summe der Output-Feh­ ler. Leider ist das Simulationsergebnis durch die positive Prävalenz der Lernfolge charakterisiert, da Strukturen mit kanzerogener Wirkung unterrepräsentiert sind (Tab. 3, Zeile 6 und 7). Interessant ist nun, daß auf der Basis obiger Lern­ mengen die Strukturen des p,p'-Bis-dimethylaminophenyl­ nethans, Objekte 19 sowie 38 bis 40, (Tab. 4, Zeile 1 bis 4) mit kanzerogener Wirkung vorhergesagt werden, aber für das Derivat des N,N'-Bis-diphenylaminomethans, Objekt 41, eine nichtkanzerogene Wirkung prognostiziert wird. Das heißt nur die letztgenannte Verbindung käme in die engere Wahl einer experimentell gentoxischen Prüfung als eventuell zukünftiger Oxydationsinhibitor.
Als prägendes Merkmal der Kanzerogenität wird eine paraständig substituierte Phenylaminostruktur postuliert. Bei nichtsubsti­ tuierten Phenylaminostrukturen konkurriert dagegen der hydro­ xylierende Abbau als Detoxifikationsreaktion in para-Position zum N-Atom (Abb. 6).
Geht man davon aus, daß vor Beginn der Computersimulationen die a priori-Wahrscheinlichkeit für die Kanzerogenität bzw. Nichtkanzerogenität 5% beträgt so läßt sich mit den Beur­ teilungskenngrößen der Sensitivität und Spezifität gemäß Abb. 1 bzw. Tab. 3 sowie Gl. (5) und Gl. (6) eine a priori-Wahr­ scheinlichkeit sowohl für die Kanzerogenität
als auch für die Nichtkanzerogenität
berechnen. Die a posteori-Wahrscheinlichkeiten betragen je nach eingesetzter Abbildungsmethode zwischen 79 und 85% für kanzerogene Strukturen und ca. 12 bis 20% für die nicht­ kanzerogene (Tab. 5, Spalte 2 bis 4 und Kurvenverläufe von WN und WK in Abb. 7a bzw. 7b). Man erkennt daran, daß die Computersimulationen mit einem echten Informationsgewinn verknüpft sind und nachfolgend eingesetzte experimentelle Methoden zur Prüfung der Gentoxizität von dieser neuen a priori-Wahrscheinlichkeit WK » 0,5 bzw. WNK « 0,5 ausgehen können. In diesem Sinne darf die Simulation der Kanzerogeni­ tät auch als echte Ergänzung zum Tierexperiment angesehen werden.
Aufbau der Merkmalssätze zur Kanzerogenitätssimulation
Aufbau der Merkmalssätze zur Kanzerogenitätssimulation
Bewertung der Klassifizierungsergebnisse
Bewertung der Klassifizierungsergebnisse
Karzinogenitätssimulationen von Strukturen unbekannter Wirkung
Karzinogenitätssimulationen von Strukturen unbekannter Wirkung
A posteriori-Wahrscheinlichkeiten für eine kanzerogene Wirkung
A posteriori-Wahrscheinlichkeiten für eine kanzerogene Wirkung

Claims (2)

1. Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikolo­ gisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbin­ dungen, insbesondere Arylaminen vor Beginn der chemischen Synthese, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - eine Lernmenge von Arylaminen bekannter inhibitorischer und toxikologisch-kanzerogener Wirkung durch Mustererken­ nungsverfahren in wirkende und nicht wirkende Strukturen partitioniert wird,
  • - zur Simulation der Inhibitorwirkung der Deskriptor
    = {CN, F(5)N, 3X2} mit
    CN Entwicklungskoeffizient der HNO-Rechnung,
    F(5)N Autokorrelationsparameter über 5 Bindungen vom N-Atom aus der inhärenten Elektronega­ tivität
    3χ2 Konnektivitätsindex von 3 sternförmig ange­ ordneten Bindungen
    verwendet wird,
  • - zur Simulation der Kanzerogenität zwei unterschiedliche Kombinationsdeskriptoren verwendet werden, wobei einer die elektrotopologischen Werte nach
    und der andere die Konnektivitätsindices
    ausgewählter Substrukturelemente erfaßt,
  • - die Simulationsgüte durch Parameter der BAYESschen Stati­ stik charakterisiert wird,
  • - auf der Basis der Lernmengen die Strukturen mit toxikolo­ gisch-kanzerogener Wirkung oder nichttoxikologisch-kan­ zerogener Wirkung in gleicher Weise wie die Strukturen mit positiven Inhibitoreigenschaften vorhergesagt werden und
  • - für Strukturen mit negativer toxikologisch-kanzerogener Wirkung eine Synthese mit nachfolgender experimenteller gentoxischer Prüfung erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Mustererkennungsverfahren Fuzzy-Clusterung, Hauptkomponen­ tenanalyse oder Neuronale Netze verwendet werden.
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