DE4309883A1 - Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prognose von Wirkeigenschaften von organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere Arylaminen sowohl was ihre Inhibitorwirkung als auch ihre toxikologisch-kanzerogene Wirkung anbetrifft. Es ist bekannt, daß Arylamine als Antioxydantien inhibitorische Eigenschaften besitzen:
Inh-H+ROO˙    Inh˙+ROOH (1)
bzw.
Inh-N+ROO˙    Inh-N⁺+ROO- (2)
(Autorenkollektiv: Schmierstoffe und ihre Prüfung im Labor. VEB DVG Leipzig 1984 und SCOTT, G.: Atmospheric Oxydation und Antioxydants. Elsevier Sci Publ. Co. Amsterdam, London, New York 1965)
Es ist ferner bekannt, daß Arylamine mitunter kanzerogene oder präkanzerogene Eigenschaften besitzen können (SEARLE, Ch.E.: Chemical Carcinogens Vol. 1 ACS-Monographs S. 285, 1984; IARC- Monographs Vol. 4, 1974, S. 97; ACROS, J.C. ARGUS, M.F.: Adv. Canc. Res. 11, 1968, S. 305) bzw. mitunter von Stoffen verunreinigt sind (z. B. Benzidine im Anilin oder 2-Napthylamin im 2-Phenylnaphtylamin), denen solche Eigenschaften zukommen. Dabei ist keinesfalls allein durch deduktiven Schluß die Aussage erlaubt, daß alle Strukturen des Typs:
X=H oder Substituent
potentielle Konzerogene wären. Vielmehr entscheidet die Kinetik der miteinander konkurrierenden Metabolisierungsreaktionen an N- bzw. X-Atomen, ob aus Präkanzerogenen Kanzerogene werden oder ein hydroxylierender Abbau zu unbedenklichen Metaboliten eintritt.
Bekannt ist, daß Struktur-Eigenschaftssimulationen zur Prognose von Wirkeigenschaften entweder über Korrelationsrechnungen gemäß HANSCH, C.: QSAR. In: Drug Resign (Herausgeber ARIENS) New York, Acedemic Press 1976 oder durch Anwendung von Mustererkennungsverfahren möglich sind. Die Formulierung der Objektvektoren für letztgenannte Verfahren erfolgt intuitiv empirisch:
Die Merkmalsauswahl Xi erfolgt in Abhängigkeit der Simulationsproblematik, wobei Geometrie-, Topologie-, elektronische, elektropologische oder spektroskopische Parameter benutzt werden:
mit:
f (aj), f (aj+k) inhärente Eigenschaften des Atoms j bzw. j+k,
bj Bindigkeit des Atoms j,
Sj Signallagen aus Massen- oder NMR- Spektren
σi, σiv, σj, σjv Anzahl von σ- bzw. Valenzelektronen des Atoms i bzw. Atoms j
rÿ topologischer Abstand der Atome i und j
HMO Parameter der Hückel-Molekülorbitalrechnung z. B. Entwicklungskoeffizienten ci
(Adler, B. Sorkau E.: Computersimulation in der Chemie. DVG Leipzig 1990)
Bekannt ist ferner, daß durch toxikologische Tests, wie z. B. den AMES-Schnelltest mit Bakterienkulturen und/oder durch Applizieren (bei Kleinsäugern), die mutagene Wirkung chemischer Substanzen experimentell getestet wird. Wegen der Unterschiede in dem Enzymsystem aller Lebewesen sind solche Versuchsergebnisse jedoch nur bedingt auf den Menschen übertragbar. Darüber hinaus ist die Verwendung von Tieren überhaupt fragwürdig. Tiere über einen längeren Zeitraum mit relativ hohen Dosen von Xenobiotika zu belasten, bedeutet zugleich immer auch eine a priori-Verfälschung des Versuchsergebnisses (AMES, B.N.; GOLD, L.S.: Angew. Chem. 102, 1990, S. 1233), da durch die partiellen Vergiftungen infolge der Überdosen dermale Schädigungen mit mutagenen Folgen sehr wahrscheinlich sind. Natürlich sind Tierversuche aus ethischen Gründen fragwürdig (MICHAELIS, H.: Bild der Wissenschaft, Heft 3, 1993, S. 50).
Hauptkritik aller chemischen wie toxikologischen Tests ist jedoch der unvermeintliche Umgang mit Chemikalien, besonders solchen mit hohem kanzerogenen Potential wie den Arylaminen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch-kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere Arylaminen vor Beginn der chemischen Synthese zu entwickeln, das schnelle und kostengünstige Voraussagen der Wirkeigenschaften ermöglicht und ohne toxikologisch-kanzerogene Tests an Tieren auskommt. Ferner soll das toxikologisch-kanzerogene Risiko beim Umgang mit organischen Stickstoffverbindungen minimiert werden. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen generell toxikologisch-kanzerogene Versuche an Tieren eingeschränkt werden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß jeweils eine Lernmenge von Arylaminen bekannter Inhibitor- und kanzerogener Wirkung durch verschiedene Mustererkennungsverfahren wie Fuzzy-Clusterung, Hauptkomponentenanalyse (HKA) oder Neuronales Netzwerk in wirkende und nichtwirkende Strukturen partitioniert wird. Dabei werden jeweils unterschiedliche Merkmalssätze zur Objektbeschreibung gemäß G. (1) benutzt.
Zur Simulation der Inhibitorwirkung dient der Deskriptor:
cN Entwicklungskoeffizient der HMO-Rechnung,
F(5)N Autokorrelationsparameter über 5 Bindungen vom N-Atom aus der inhärenten Elektronennegativität,
³χ₂ Konnektivitätsindex von 3 sternförmig angeordneten Bindungen.
Diese drei Merkmale widerspiegeln die Wirkmechanismen der Inhibierung, indem der Konnektivitätswert ³χ₂ indirekt die Zahl der am Stickstoff gebundenen H-Atome erfaßt und damit die Möglichkeit einer H-Übertragung anzeigt. Desweiteren beschreibt F(5)N den zum Stickstoff paraständigen Substituenten, der einen großen Einfluß auf die Mesomerie ausübt und letztlich steht der Entwicklungskoeffizient der HMO- Rechnung cN als Energiegröße für die Möglichkeit einer Elektronenübertragungsreaktion.
Zur Simulation der Kanzerogenität dienen zwei unterschiedliche Kombinationsdeskriptoren, wobei einer die elektrotopologischen Werte gemäß Gl. (3.4), der andere die Konnektivitätsindices mχ₁ gemäß Gl. (3.2) ausgewählter Substrukturelemente erfaßt. Diese Merkmalsauswahl zur Abbildung der Kanzerogenität erfolgte unter dem Gesichtspunkt, sowohl das kanzerogene Nitreniumion als auch Substrukturen für dessen Detoxifikation auszuwählen (Tab. 1, Spalte 2 und 3). Die Simulationsgüte wird durch Parameter der BAYESschen Statistik charakterisiert, indem die gefundenen Zuordnungen der Lernfolge den tatsächlichen gegenübergestellt und gemäß Schema Abb. 1 bewertet werden.
Nach Ausführung der Simulation erfolgt für prognostizierte Strukturen mit positiven Eigenschaften die Synthese und daran anschließend das Austesten der Inhibitoreigenschaften.
Die Erfindung wird an Beispielen näher erläutert, welche in den Abb. 1 bis 7 und den Tabellen 1 bis 5 dargestellt sind. Es bedeuten
Abb. 1 Bewertungsschema zur Beurteilung der Simulationsgüte bei vorgegebenen Lernfolgen nach BAYES
Abb. 2 Simulation der Inhibitorwirkung
Hauptkomponentendarstellung Komponente 1 und 2 Objekte  1-19 aktiv
Objekte 20-37 inaktiv
Objekte 38-41 unbekannte Strukturen mit ○ gekennzeichnet
mehrfach belegte Punkte:
39 20 20
Abb. 3 Simulation der Inhibitorwirkung
Hauptkomponentendarstellung Komponente 1 und 3
Objektnotation wie Abb. 1
mehrfach belegte Punkte:
19 25 20
Fehlklassifizierungen , ,
mit gekennzeichnet
Abb. 4 Inhibitorwirkung von N,N′-Dimethylanilinderivaten
Kurve 1: unlegiertes Öl
2 bis 5: Öl und 0,5 Ma% Struktur Objekte 19, 38 bis 40
6: Öl und 0,5 Ma% N,N-Dimethylanilin (Vergleichssubstanz)
Abb. 5 Inhibitorwirkung von Diphenylaminderivaten
Kurve 1: unlegiertes Öl
2: Öl+0,5 Ma% N-Methyldiphenylamin
3: Öl+0,5 Ma% N,N′-Bis(diphenylamino)- methanderivat
4: Öl+0,5 Ma% Diphenylamin (Vergleichssubstanz)
Abb. 6 Kanzerogene Wirkung der paraständig substituierten Phenylaminosubstruktur
Abb. 7 Ermittlung von a posteriori-Wahrscheinlichkeiten der Kanzerogenitätsprognose
F a priori
W a posteriori-Wahrscheinlichkeit
a) Objekte 38 bis 40
b) Objekt 41
Simulation der Inhibitorwirkung
Abb. 2 und 3 zeigen ein Klassifizierungsresultat auf Basis des Merkmalsatzes gemäß Gl. (4). Die gestrichelt angedeuteten Linien trennen Strukturen mit Inhibitorwirkung (Objekte 1 bis 19) von denen ohne Wirkung (Objekte < 20). Die Objekte 32, 36 und 37 bleiben bei dieser harten Klassifizierung falsch zugeordnet, bei unscharfer Clusterung mittels Neuronalem Netz jedoch nicht.
Experimenteller Wirknachweis der simulierten Strukturen
Die Austestung erfolgte in einer standardisierten Apparatur, wobei ein raffiniertes Erdöldestillat der Viskosität von 20 mPa · s bei 50°C als zu autoxydierende Matrix verwendet wurde. Als Maß für den Verlauf der Autoxydation diente der Gehalt an Carbonylsauerstoff, der IR-spektroskopisch bei 1725 cm-1 als sogenannter E/d-Wert (mm-1) bestimmt wurde. Die Autoxydationstemperatur betrug 160°C, zur Beschleunigung der Autoxydatitonsreaktionen wurde ein Cu-Katalysator eingesetzt.
Für die sich vom Dimethylanilin abgeleiteten Objekte 19 und 38 bis 40 (Tab. 2, Zeile 1 und 2) ergab sich, daß die Effizienz des Substituenten R mit der Größe der Alkylgruppe zunimmt (Kurve 2 bis 5 in Abb. 4). Im Gegensatz dazu hat erwartungsgemäß das N-Dimethylanilin keinen Einfluß auf das Autoxydationsverhalten (Kurve 6 in Abb. 3). Das heißt, die prognostizierte Inhibitorwirkung der neuen Strukturen (Objekt 19 sowie 38 bis 40) wurde durch das Experiment bestätigt.
Festzustellen ist auch, daß das in der Literatur (C. KRÖGER: Erdöl und Kohle 2, 1949, S. 390) als inaktiv eingestufte N- Methyldiphenylamin einen zwar schwachen aber nachweisbaren Effekt zeigt (Abb. 5, Kurve 2). Die postulierte Verbindung mit der Diphenylaminomethanstruktur zeigt eine ausgesprochene Inhibitorwirkung (Kurve 3, Abb. 5). Die besondere Attraktivität der entwickelten neuen Antioxidanzien besteht ohne Zweifel in den sehr hohen thermischen Stabilitäten (Objekt 19 bis 320°C, Objekte 38-40 bis 420°C, Objekt 41 bis 350°C), die vergleichbar sind mit dem früher häufig eingesetzten 2-Phenylnaphthylamin (bis 380°C stabil).
Simulation der kanzerogenen Nebenwirkung
Während durch die HKA, also einem auf scharfer Trennung orientierten Mustererkennungsverfahren für beide Deskriptorsätze keine bzw. eine mit Fehlern behaftete Klassifizierung erhalten wird, ist die Simulationsgüte bei dem Verfahren der unscharfen Clusterung und dem ebenfalls unscharf arbeitenden Neuronalen Netz akzeptabel (Tab. 3, Spalte 2 bis 7). Die Sensitivität, Spezifität und Konkordanz erreichen für beide Merkmalssätze sowohl mit der unscharfen Clusterung als auch mit dem Neuronalen Netz Werte zwischen 0,66 und 0,98. Die konkreten ai-Werte gemäß Schema (Abb. 1) ergeben sich dabei aus der Summe der Übereinstimmungen bzw. Nichtübereinstimmungen zwischen der Lernfolgezugehörigkeit und Clusterzugehörigkeit bzw. beim Neuronalen Netz als Summe der Output- Fehler. Leider ist das Simulationsergebnis durch die positive Prävalenz der Lernfolge charakterisiert, da Strukturen mit kanzerogener Wirkung unterrepräsentiert sind (Tab. 3, Zeile 6 und 7). Interessant ist nun, daß auf der Basis obiger Lernmengen die Strukturen des p,p′-Bis-dimethylaminophenylmethans, Objekte 19 sowie 38 bis 40, (Tab. 4, Zeile 1 bis 4) mit kanzerogener Wirkung vorhergesagt werden, aber für das Derivat des N,N′-Bis-diphenylaminomethans, Objekt 41, eine nichtkanzerogene Wirkung prognostiziert wird. Das heißt, nur die letztgenannte Verbindung käme in die engere Wahl einer experimentell gentoxischen Prüfung als eventuell zukünftiger Oxydationsinhibitor.
Als prägendes Merkmal der Kanzerogenität wird eine paraständig substituierte Phenylaminostruktur postuliert. Bei nichtsubstituierten Phenylaminostrukturen konkurriert dagegen der hydroxylierende Abbau als Detoxifikationsreaktion in para-Position zum N-Atom (Abb. 6).
Geht man davon aus, daß vor Beginn der Computersimulationen die a priori-Wahrscheinlichkeit für die Kanzerogenität bzw. Nichtkanzerogenität 5% beträgt, so läßt sich mit den Beurteilungskenngrößen der Sensitivität und Spezifität gemäß Abb. 1 bzw. Tab. 3 sowie Gl. (5) und Gl. (6) eine a priori-Wahrscheinlichkeit sowohl für die Kanzerogenität
als auch für die Nichtkanzerogenität
berechnen. Die a posteori-Wahrscheinlichkeiten betragen je nach eingesetzter Abbildungsmethode zwischen 79 und 85% für kanzerogene Strukturen und ca. 12 bis 20% für die nichtkanzerogene (Tab. 5, Spalte 2 bis 4 und Kurvenverläufe von WN und WK in Abb. 7a bzw. 7b). Man erkennt daran, daß die Computersimulationen mit einem echten Informationsgewinn verknüpft sind und nachfolgend eingesetzte experimentelle Methoden zur Prüfung der Gentoxizität von dieser neuen a priori-Wahrscheinlichkeit WK » 0,5 bzw. WNK « 0,5 ausgehen können. In diesem Sinne darf die Simulation der Kanzerogenität auch als echte Ergänzung zum Tierexperiment angesehen werden.
Tabelle 1
Aufbau der Merkmalssätze zur Kanzerogenitätssimulation
Tabelle 3
Bewertung der Klassifizierungsergebnisse
Tabelle 4
Karzinogenitätssimulationen von Strukturen unbekannter Wirkung
Tabelle 5
A posteriori-Wahrscheinlichkeiten für eine kanzerogene Wirkung

Claims (1)

  1. Verfahren zur Prognose der inhibitorischen und toxikologisch- kanzerogenen Wirkung von organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere Arylaminen vor Beginn der chemischen Synthese, dadurch gekennzeichnet, daß
    • - eine Lernmenge von Arylaminen bekannter inhibitorischer und toxikologisch-kanzerogener Wirkung durch Mustererkennungsverfahren wie Fuzzy-Clusterung, Hauptkomponentenanalyse oder Neuronale Netze in wirkende und nichtwirkende Strukturen partitioniert wird,
    • - zur Simulation der Inhibitorwirkung der Deskriptor CN Entwicklungskoeffizient der HMO-Rechnung,
      F(5)N Autokorrelationsparameter über 5 Bindungen vom N-Atom aus der inhärenten Elektronegativität
      ³χ₂ Konnektivitätsindex von 3 sternförmig angeordneten Bindungen
      verwendet wird,
    • - zur Simulation der Kanzegorenität zwei unterschiedliche Kombinationsdeskriptoren verwendet werden, wobei einer die elektrotopologischen Werte gemäß Gleichung 3.4 und der andere die Konnektivitätindices mχ₁ gemäß Gleichung 3.2 ausgewählter Substrukturelemente erfaßt,
    • - die Simulationsgüte durch Parameter der BAYESschen Statistik charakterisiert wird,
    • - auf der Basis der Lernmengen die Strukturen mit toxikologisch- kanzerogener Wirkung oder nichttoxikologisch-kanzerogener Wirkung in gleicher Weise wie die Strukturen mit positiven Inhibitoreigenschaften vorhergesagt werden und
    • - für Strukturen mit negativer toxikologisch-kanzerogener Wirkung eine Synthese mit nachfolgender experimenteller gentoxischer Prüfung erfolgt.
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