DE4305279A1 - Triazolopyrimidine - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Triazolo[1,5-a]pyrimidine der
Formel I
worin
-A-B-C-D- -NR-CR2=CR3-CO oder -N=CR2-CR3=C(OR)-,
-A-B-C-D- -NR-CR2=CR3-CO oder -N=CR2-CR3=C(OR)-,
R1 H, A, C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n- oder Ar,
R2 und R3 jeweils H, A oder C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n-,
R4 H, COOR⁵, CN, NO2, NH2, NHCOR5, NHSO2R5 oder 1H-5- Tetrazolyl,
R5, R6 und R7 jeweils H, C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder meh rere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7- Cycloalkyl-CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
R8 C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7-Cycloalkyl- CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH (COOH)-, -NH-CH (COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch Hal, R8, -CnH2n-OR5, -O-CH2-O-, -O-CO-R8, -O-COOR8, -O- CO-NR5R6, COOR5, CHO, CN, NO2, NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR8, -NR5SO2R6, -NR5-CO-NR6RC7. Succinimido, Phthalimido, SR5, SOR8, SO2R8, SO2NR5R6, SO3R5 und/oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
R2 und R3 jeweils H, A oder C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n-,
R4 H, COOR⁵, CN, NO2, NH2, NHCOR5, NHSO2R5 oder 1H-5- Tetrazolyl,
R5, R6 und R7 jeweils H, C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder meh rere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7- Cycloalkyl-CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
R8 C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7-Cycloalkyl- CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH (COOH)-, -NH-CH (COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch Hal, R8, -CnH2n-OR5, -O-CH2-O-, -O-CO-R8, -O-COOR8, -O- CO-NR5R6, COOR5, CHO, CN, NO2, NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR8, -NR5SO2R6, -NR5-CO-NR6RC7. Succinimido, Phthalimido, SR5, SOR8, SO2R8, SO2NR5R6, SO3R5 und/oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit
wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden
können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologi
sche Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie angio
tensin II-antagonistische Eigenschaften und können daher zur
Behandlung der angiotensin II-abhängigen Hypertension, des
Aldosteronismus, der Herzinsuffizienz und des erhöhten
Augeninnendrucks sowie von Störungen des Zentralnervensystems
eingesetzt werden, ferner von Hypertrophie und Hyperplasie
der Blutgefäße und des Herzens, Angina pectoris, Herzinfarkt,
Schlaganfall, Restenosen nach Angioplastie oder By-pass-Ope
rationen, Arteriosklerose, Glaukomen, macularer Degeneration,
Hyperurikämie, Nierenfunktionsstörungen, z. B. Nierenversagen,
Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, Psoriasis,
angiotensin II-vermittelten Störungen in weiblichen Fort
pflanzungsorganen, Wahrnehmungsstörungen, z. B. Demenz, Amne
sie, Gedächtnisfunktionsstörungen, Angstzuständen, Depression
und/oder Epilepsie.
Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. in der
US-PS 4 880 804, der US-PS 5 036 048 und der WO 91/14367
beschrieben sind, ferner von A.T. Chiu et al., J. Pharmacol.
Exp. Therap. 250, 867-874 (1989), und von P.C. Wong et al.,
ibid. 252, 719-725 (1990; in vivo, an Ratten).
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirk
stoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden,
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-,
Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie,
Herzinsuffizienz und Hyperaldosteronismus.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- (a) eine Verbindung der Formel II
E-R IIworin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel III worin
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder - (b) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionel
len Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden
oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1 und/oder R4 in einen oder mehrere andere Reste R1 und/oder R4 umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter
-A-B-C-D-, R, R1 bis R8, X, A, Ar, Hal, n und E die bei den
Formeln I und II angegebenen Bedeutungen, falls nicht aus
drücklich etwas anderes angegeben ist.
Die Verbindungen der Formel I umschließen die bevorzugten
2-R1-4-R-5-R2-6-R3-4,7-dihydro-7-oxo-triazolo[1,5-a]pyrimidine
("Iy"; -A-B-C-D- = -NR-CR2=CR3-CO-) und die 2-R1-5-R2-6-
R3-7-OR-triazolo[1,5-a]pyrimidine ("Iz"; -A-B-C-D- =
-N=CR2-CR3=C(OR)-).
Die Gruppe A hat 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3, oder 4 C-Atome.
A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl,
ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder
2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder
4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder
3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethyl
propyl. Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Pro
penyl, 1-Butenyl, ferner 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl. Alkinyl
steht vorzugsweise für Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, ferner
1-Butinyl, 1-Pentinyl oder 1-Hexinyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.
Ar ist vorzugsweise Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m-
oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor
methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Me
thoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Di
fluormethoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethoxyphenyl, 2,3- oder
3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- oder p-Acetoxyphenyl,
o-, m- oder p-Methoxycarbonyloxyphenyl, o-, m- oder Carba
moyloxyphenyl, o-, m- oder p-N-Methyl-carbamoyloxyphenyl, o-,
m- oder p-N,N-Dimethylcarbamoyloxyphenyl, o-, m- oder Car
boxyphenyl, o-, in- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder
p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m-
oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl o-, m- oder
p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder
p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Diethylaminophenyl,
o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Trifluoracetami
dophenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylaminophenyl, o-, m-
oder p-Ethoxycarbonylaminophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfon
amidophenyl, o-, m- oder p-Trifluorinethylsulftnamidophenyl,
o-, m- oder p-N-Methyl-methylsulfonamidophenyl, o-, m- oder
p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-(1-Methylureido)-phenyl, o-, m-
oder p-(3-Methylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(3-Ethylurei
do)-phenyl, o-, m- oder p-(3-Phenylureido)-phenyl, o-, m-
oder p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl, o-, m- oder p-Succin
imidophenyl, o-, m- oder p-Phthalimidophenyl, o-, m- oder
p-Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-,
m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-(1H-5-Tetrazo
lyl)-phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluor
phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl,
2-Fluor-4-nitro-phenyl, 2-Fluor-6-nitro-phenyl, 2-Chlor-4-
nitro-phenyl, 2-Chlor-6-nitrophenyl, 2-Ethoxycarbonyl-4-
fluor-phenyl, 2-Ethoxycarbonyl-6-fluor-phenyl, 2-Chlor-4-
ethoxycarbonyl-phenyl, 2-Chlor-6-ethoxycarbonyl-phenyl,
2-Fluor-4-methoxcarbonyl-phenyl, 2-Fluor-6-methoxycarbonyl-
phenyl, 2-Chlor-4-methoxycarbonyl-phenyl, 2-Chlor-6-methoxy
carbonyl-phenyl. Von den monosubstituierten Phenylgruppen
sind die in p-Stellung substituierten bevorzugt, von den
disubstituierten die in 2,4-Stellung disubstituierten.
Die Gruppe -CnH2n- ist vorzugsweise geradkettig und stehen
somit bevorzugt für -CH2-, ferner für -CH2CH2-, -(CH2)3-,
-(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6-, aber auch z. B. für -CH(CH3)-,
-CH2-CH(CH3) - oder -(CH3)2-. Der Parameter n kann bevorzugt
auch 0 sein, so daß die Gruppe -CnH2n- fehlt.
Der Rest R1 ist dementsprechend vorzugsweise H; A (insbeson
dere Methyl oder Ethyl); Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, insbe
sondere Cyclopropyl, ferner Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo
hexyl, Cycloheptyl, weiterhin insbesondere Cyclopropylmethyl,
1- oder 2-Cyclopropylethyl, ferner Cyclobutylmethyl; Ar,
insbesondere Phenyl oder eine der angegebenen substituierten
Phenylgruppen.
Der Rest R2 ist vorzugsweise A, insbesondere Butyl, ferner
Ethyl oder Propyl.
Der Rest R3 ist vorzugsweise H.
Der Rest R4 ist vorzugsweise 1H-5-Tetrazolyl, ferner bevorzugt
COOH, COOCH3, COOC2H5, CN oder NHSO2CF3.
Der Rest R5 ist bevorzugt H, Methyl oder Trifluormethyl.
Der Rest R6 ist vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl
oder Phenyl.
Der Rest R7 ist vorzugsweise H, ferner bevorzugt Methyl, oder
Ethyl.
Der Rest R8 ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Der Rest X fehlt vorzugsweise oder bedeutet vorzugsweise
-NH-CO- oder -CO-NH-.
Dementsprechend ist der Rest R vorzugsweise 2′-Cyan
biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-
methyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale
Zentren besitzen und daher in verschiedenen - optisch-aktiven
oder optisch-inaktiven - Formen vorkommen. Die Formel I
umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von
Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii
ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin
die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebe
nen Bedeutungen haben, worin jedoch:
in Ia X fehlt;
in Ib X -NH-CO- bedeutet;
in Ic X -CO-NH- bedeutet;
in Id X -O-CH(COOH)- bedeutet;
in Ie X -NH-CH(COOH)- bedeutet;
in If X -NA-CH(COOH)- bedeutet;
in Ig X -CH=C(COOH)- bedeutet;
in Ih X -CH=C(CN)- bedeutet;
in Ii X -CH=C(1H-5-tetrazolyl)- bedeutet.
in Ia X fehlt;
in Ib X -NH-CO- bedeutet;
in Ic X -CO-NH- bedeutet;
in Id X -O-CH(COOH)- bedeutet;
in Ie X -NH-CH(COOH)- bedeutet;
in If X -NA-CH(COOH)- bedeutet;
in Ig X -CH=C(COOH)- bedeutet;
in Ih X -CH=C(CN)- bedeutet;
in Ii X -CH=C(1H-5-tetrazolyl)- bedeutet.
Verbindungen der Formel Ia sind besonders bevorzugt.
Weiterhin sind bevorzugt:
Verbindungen der Formeln Ik sowie Iak bis Iik, die den Ver
bindungen der Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin
jedoch zusätzlich R1 Ar bedeutet;
Verbindungen der Formeln Il, Ial bis Ikl, sowie Iakl bis Iikl, die den Formeln I, Ia bis Ik sowie Iak bis Iik entspre chen, worin jedoch zusätzlich R2 Butyl und R3 H bedeuten;
Verbindungen der Formeln Im, Iam bis Ilm, Ialm bis Iklin sowie Iaklm bis Iiklm, die den Formeln I, Ia bis Il, Ial bis Ikl sowie Iakl bis Iikl entsprechen, worin jedoch zusätzlich R4 CN oder 1H-5-Tetrazolyl bedeutet.
Verbindungen der Formeln Il, Ial bis Ikl, sowie Iakl bis Iikl, die den Formeln I, Ia bis Ik sowie Iak bis Iik entspre chen, worin jedoch zusätzlich R2 Butyl und R3 H bedeuten;
Verbindungen der Formeln Im, Iam bis Ilm, Ialm bis Iklin sowie Iaklm bis Iiklm, die den Formeln I, Ia bis Il, Ial bis Ikl sowie Iakl bis Iikl entsprechen, worin jedoch zusätzlich R4 CN oder 1H-5-Tetrazolyl bedeutet.
Weitere bevorzugte Gruppen von Verbindungen entsprechen der
Formel I sowie den anderen vorstehend genannten Formeln,
worin jedoch der Rest R1 Phenyl, Dimethylaminophenyl,
Diethylaminophenyl, Acetamidophenyl, Methylsulfonamidophenyl,
N-Methyl-methylsulfonamidophenyl, Ureidophenyl, N′-Methylu
reidophenyl, N′-Ethylureidophenyl, N′-Phenylureidophenyl,
N′,N′-Dimethylureidophenyl oder Phthalimidophenyl bedeutet.
Eine kleine ausgewählte Gruppe bevorzugter Verbindungen
entspricht der Formel Iy, worin
R 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl) biphenylyl-4-methyl,
R1 Phenyl,
R2 Propyl oder Butyl und
R3 H bedeuten.
R 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl) biphenylyl-4-methyl,
R1 Phenyl,
R2 Propyl oder Butyl und
R3 H bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu
ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten
Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in
der EP-A2-0 430 709 und in der US-PS 4 880 804) beschrieben
sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die
genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ
gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der
Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen
der Formel III umsetzt. Besonders die Biphenylderivate der
Formel I (worin X fehlt) sind auf diesem Wege gut erhältlich.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet E vorzugsweise Cl,
Br, I oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt
Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen
(bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmäßig, indem man
zunächst III durch Behandeln mit einer Base in ein Salz
umwandelt, z. B. mit einem Alkalimetallalkoholat wie CH3ONa
oder K-tert.-Butylat in einem Alkohol wie CH3OH oder mit einem
Alkalimetallhydrid wie NaH oder mit einem Alkalimetallalkoho
lat in Dimethylformamid (DMF), und dieses dann in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. einem Amid wie DMF, N-Methyl
pyrrolidinon oder Dimethylacetamid oder einem Sulfoxid wie
Dimethylsulfoxid (DMSO), mit II umsetzt, zweckmäßig bei
Temperaturen zwischen -20 und 100°, vorzugsweise zwischen 10
und 30°. Als Basen eignen sich auch Alkalimetallcarbonate wie
Na2CO3 oder K2CO3 oder Alkalimetall-hydrogencarbonate wie
NaHCO3 oder KHCO3.
Man kann ferner eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer
funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie
renden (z. B. hydrolysierenden) oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzen.
So ist es möglich, nach einer der angegebenen Methoden eine
Verbindung herzustellen, die der Formel I entspricht, aber an
Stelle einer 5-Tetrazolylgruppe eine in 1- oder 2-Stellung
funktionell abgewandelte (durch eine Schutzgruppe geschützte)
1H oder 2H-5-Tetrazolylgruppe enthält. Als Schutzgruppen
eignen sich beispielsweise: Triphenylmethyl, abspaltbar mit
HCl oder Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, z. B. Ether/Dichlormethan/Methanol;
2-Cyanethyl, abspaltbar mit NaOH in Wasser/THF; p-Nitro
benzyl, abspaltbar mit H2/Raney-Nickel in Ethanol.
Ferner kann man Carbonsäuren der Formel I, worin X -O-
CH(COOH), -NH-H(COOH), -NA-CH(COOH) oder -CH=C(COOH) bedeu
tet, erhalten durch Verseifung entsprechender Alkylester,
z. B. mit NaOH oder KOH in wässeriger Lösung mit oder ohne
Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol,
Ethanol, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°,
oder durch Hydrogenolyse entsprechender Benzylester, z. B. an
Pd-Kohle bei Drucken zwischen 1 und 200 bar und bei Tempera
turen zwischen 0 und 100° in einem der angegebenen inerten
Lösungsmittel.
Die Ausgangsstoffe, insbesondere diejenigen der Formel II
sind teilweise bekannt. Falls sie nicht bekannt sind, können
sie nach bekannten Methoden in Analogie zu bekannten Stoffen
hergestellt werden. Verbindungen der Formel III (R4 = H, Y =
O) sind z. B. erhältlich durch Reaktion von Carbonsäure
chloriden der Formel R1-COCl mit Aminoguanidin zu Acylamino
guanidinen der Formel R1-CO-NH-NH-C(=NH)-NH2, Cyclisierung zu
3-Amino-5-R1-4H-1,2,4-triazolen und Reaktion mit Ketoestern
der Formel R2-CO-CHR3COOA.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine
andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen
oder mehrere der Reste R1 und/oder R4 in andere Reste R1
und/oder R4 umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen (z. B. durch
Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten
Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen
reduziert und/oder freie Amino- und/oder Hydroxygruppen
funktionell abwandelt und/oder funktionell abgewandelte
Amino- und/oder Hydroxygruppen durch Solvolyse oder Hydro
genolyse freisetzt und/oder Nitrilgruppen zu COOH-Gruppen
hydrolysiert oder mit Derivaten der Stickstoffwasser
stoffsäure, z. B. Natriumazid in N-Methylpyrrolidon oder
Trimethylzinnazid in Toluol, zu Tetrazolylgruppen umsetzt.
So kann man beispielsweise freie Aminogruppen in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder
mit einem unsubstituierten oder substituierten AIkyl-haloge
nid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie
Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie
Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine
funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch
Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Frei
heit gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel
I, die eine NHCOR5- oder eine COOA-Gruppe enthält, in die
entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die
statt dessen eine NH2- oder eine COOH-Gruppe enthält. COOA-
Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF
oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°
verseift werden.
Umsetzung von Nitrilen der Formel I (z. B. solche mit R4 = CN)
mit Derivaten dem Stickstoffwasserstoffsäure führt zu Tetra
zolen der Formel I (z. B. mit R4 = 1H-5-Tetrazolyl). Bevorzugt
verwendet man Trialkylzinnazide wie Trimethylzinnazid in
einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlen
wasserstoff wie Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°,
vorzugsweise zwischen 80 und 140°, oder Natriumazid in N-Me
thylpyrrolidon bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 200°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung
kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe
denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren ver
wendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogen
wasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfamin
säure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocycli
sche ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel
säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Piva
linsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nico
tinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon
säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und -disulfon
säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht
unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung
und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet
werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I, die COOH- oder
Tetrazolylgruppen enthalten, mit Basen (z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-,
insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die
entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Kalium
salze der Tetrazolylderivate sind besonders bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit minde
stens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht,
zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in
eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen
Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich
für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale
Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhala
tions-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht
reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl
alkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere
Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie
Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur
oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees,
Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind
speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten
Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen
Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vor
zugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhala
tions-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff
entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch
enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in
mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche
physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können,
z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher
Inhalatoren verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen können
auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur
Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die
angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo
tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe
enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere
Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in
Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen
Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der
US-PS 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht,
vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g,
insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit.
Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1
und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die
spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch
von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der
Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom
Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand,
Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und
-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoff
kombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher
die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbei
tung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt,
falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf
pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat
oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatogra
phie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Tp = -tria
zolo[1,5-a]-pyrimidin, Tpe = -triazolo[1,5-a]pyrimidine.
(a) Zu einer Lösung von 2,54 g 2-Phenyl-5-propyl-4,7-dihydro-
7-oxo-Tp (F. 268°; erhältlich durch Reaktion von Benzoyl
chlorid mit Aminoguanidinhydrogencarbonat in Pyridin zu
Benzamidoguanidin (F. 235°, roh), Cyclisierung desselben
durch Erhitzen auf 185° zu 3-Amino-5-phenyl-4H-1,2,4-tria
zol (F. 187°) und 5stündiges Kochen mit Ethyl-butyrylace
tat in Essigsäure) in 100 ml DMF gibt man bei 50 unter
Rühren 1,33 g K-tert.-Butylat, rührt 30 Min. und tropft
eine Lösung von 3,3 g 4′-Brommethyl-2-cyan-biphenyl in
25 ml DMF hinzu. Nach 18stündigem Rühren bei 20° arbeitet
man wie üblich auf und erhält 2-Phenyl-4-(2′-cyan
biphenylyl-4-methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp,
F. 210°.
Analog erhält man aus den nachstehenden 2-R1-5-propyl-4,7-
dihydro-7-oxo-Tp (die sämtlich aus den entsprechenden
Säuren der Formel R1-OOH über die Säurechloride der
Formel R1-CO-Cl, die Acylaminoguanidine der Formel R1-
CO-NH-NH-C(=NH)-NH2 und die entsprechenden 3-Amino-5-
R1-4H-1,2,4-triazole erhältlich sind):
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-
die nachstehenden 2-R1-4-(2′-cyanbiphenylyl-4-methyl)-5-
propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-in-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3 -Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-in-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3 -Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
(b) Eine Lösung von 4,45 g des nach (a) erhaltenen Produkts
und 10 g Trimethylzinnazid in 160 ml Toluol wird 4 Tage
unter Rühren gekocht. Man kühlt ab, filtriert den erhal
tenen Niederschlag ab und reinigt chromatographisch an
Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol 80 : 20. Man erhält
2-Phenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-
propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp ("IA"), F. 260°.
Analog erhält man aus den übrigen unter (a) genannten
2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl-Verbindungen die nachstehen
den 2-R1-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-
propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Nitrophenyl-
2-in-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2 -p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
2-in-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2 -p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
(a) Analog Beispiel 1 (a) erhält man aus 2-Phenyl-5-butyl-
4,7-dihydro-7-oxo-Tp (F. 273°; herstellbar aus 3-Amino-
5-phenyl-4H-1,2,4-triazol und Ethyl-valerylacetat) das
2-Phenyl-4-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7-
dihydro-7-oxo-Tp, F. 188°.
Analog erhält man aus den nachstehenden (analog
erhältlichen) 2-R1-5-butyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpen:
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethy lureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthaliinidophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethy lureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthaliinidophenyl-
die nachstehenden 2-R1-4-(2′-cyanbiphenylyl-4-methyl)-5-
butyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2-p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methy l-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthal imidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2-p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methy l-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthal imidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
(b) Analog Beispiel 1 (b) erhält man aus der nach (a) erhal
tenen Verbindung mit Trimethylzinnazid das 2-Phenyl-4-
(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7-
dihydro-7-oxo-Tp; F. 260°.
Analog erhält man aus den übrigen unter (a) genannten
2′-Cyanbiphenylyl-4-methyl-Verbindungen die nachstehenden
2-Ri-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-bu
tyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalim idophenyl-.
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalim idophenyl-.
(a) Eine Lösung von 0,23 g Na in 20 ml Methanol wird inner
halb von 15 Minuten zugetropft zu einer Lösung von 2,04 g
2-Cyclopropyl-5-ethyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp (erhältlich
aus Cyclopropylcarbonylchlorid über Cyclopropylcarboxami
doguanidin und 3-Amino-5-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol) in
75 m Methanol. Man rührt noch 30 Minuten bei 20°, dampft
ein, löst den Rückstand in 20 ml DMF und tropft bei 0°
unter Rühren eine Lösung von 3,05 g 4′-Brommethyl
biphenyl-2-carbonsäure-methylester (IIa) in 10 in DMF
hinzu. Man rührt 16 Stunden bei 20°, dampft ein, arbeitet
wie üblich auf, chromatographiert an Kieselgel und erhält
2-Cyclopropyl-(2′-methoxycarbonyl-biphenylyl-4-methyl)-5-
ethyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.
(b) Ein Gemisch von 1 g des nach (a) erhaltenen Methylesters,
12 ml wässeriger 2 n NaOH-Lösung und 48 ml Methanol wird
2 Std. gekocht, dann eingedampft. Man arbeitet wie üblich
auf (wässerige Salzsäure bis pH 3/Dichlormethan) und
erhält 2-Cyclopropyl-4-(2′-carboxy-biphenylyl-4-methyl)-
5-ethyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.
Analog Beispiel 1 (a) erhält man aus 2,99 g 2-p-Nitrophenyl-
5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp und 2,98 g 3-p-Brommethyl
phenyl-2-phenyl-acrylnitril [F. 178°; erhältlich durch Konden
sation von p-Tolylaldehyd mit Phenylacetonitril in Gegenwart
von C2H5ONa in Ethanol zu 2-Phenyl-3-p-tolyl-acrylnitril
(F. 61°) und Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Dichlormethan]
das 2-p-Nitrophenyl-4-(p-(1-cyan-2-phenyl-vinyl)-benzyl)-5-
propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.
(a) Analog Beispiel 1 (a) erhält man aus 2-Phenyl-5-propyl-
4,7-dihydro-7-oxo-Tp und 4′-Brommethyl-2-(2-triphenylme
thyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenyl das 2-Phenyl-4-
(2′-(2-triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-
methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.
Analog erhält man mit den entsprechenden 2-R1-5-propyl-
4,7-dihydro-7-oxo-Tpen die nachstehenden 2-R1-4-(2′-(2-
triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-
propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2-p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methyisulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-( 3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2-p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methyisulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-( 3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-
sowie mit den entsprechenden 2-R1-5-butyl-4,7-dihydro-7-
oxo-Tpen die nachstehenden 2-R1-4-(2′-(2-triphenylmethyl-
2H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7-
dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethyiureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethyiureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.
(b) Das nach (a) erhaltene Produkt (1g) wird in 60 ml 4 n HCl
in Dioxan gelöst und 16 Stunden bei 20° gerührt. Man
dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält "IA".
Analog erhält man aus den unter (a) angegebenen entspre
chenden 2-Triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl-verbindungen
die in Beispiel 1 (b) und 2 (b) angegebenen 1H-5-Tetra
zolyl-verbindungen.
Eine Lösung von 1 g 2-p-Nitrophenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)
biphenylyl-4-methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp in 20 ml
Methanol wird an 0,3 g 5%iger Pd-Kohle bei 20° und Normaldruck
bis zur Aufnahme der berechneten H2-Menge hydriert. Man
filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-p-
Aminophenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-
5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp ("IB").
Analog erhält man durch Hydrierung der in Beispiel 1 (b)
genannten entsprechenden Nitroverbindungen die nachstehenden
2-R1-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-propyl-
4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-Aminophenyl-
2-m-Aminophenyl.
2-m-Aminophenyl.
Eine Lösung von 2,82 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in
10 ml Dichlormethan wird bei -50 bis -60° zugetropft zu einer
Lösung von 5,03 g IB und 1,01 g Triethylamin in 30 ml
Dichlormethan. Man läßt auf 20° erwärmen, gießt in verdünnte
Essigsäure und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-p-Tri
fluormethansulfonamidophenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-bipheny
lyl-4-methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.
Analog erhält man durch Acylierung der in Beispiel 6 genann
ten Aminoverbindungen die nachstehenden 2-R1-4-[2′-(1H-tetra
zolyl)-biphenylyl-4-methyl]-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:
2-o-trifluormethansulfonamidophenyl-
2-m-trifluormethansulfonamidophenyl-.
2-m-trifluormethansulfonamidophenyl-.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zube
reitungen, die Werkstoffe der Formel I oder ihre Salze ent
halten.
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung
gepreßt, die bei Bedarf mit einer üblichen Drageedecke auf
Sucrosegrundlage überzogen werden:
| Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
| Mikrokristalline Cellulose | 278,8 mg |
| Lactose | 110 mg |
| Maisstärke | 11 mg |
| Magnesiumstearat | 5 mg |
| Feinteiliges Siliciumdioxid | 0,2 mg |
Übliche zweiteilige Hartgelatine-Kapseln werden jeweils
gefüllt mit
Wirkstoff der Formel I 100 mg
Lactose 150 mg
Cellulose 50 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Lactose 150 mg
Cellulose 50 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Übliche Weichgelatine-Kapseln werden mit einem Gemisch aus
jeweils 50 mg Wirkstoff und 250 mg Olivenöl gefüllt.
Eine Lösung von 200 g Wirkstoff in 2 kg 1,2-Propandiol wird
mit Wasser auf 10 l aufgefüllt und in Ampullen gefüllt, so
daß jede Ampulle 20 mg Wirkstoff enthält.
Claims (9)
1. Triazolo[1,5-a]pyrimidine der Formel I
worin
-A-B-C-D- -NR-CR2=CR3-CO- oder -N=CR2-CR3=C(OR)-, R1 H, A, C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n- oder Ar,
R2 und R3 jeweils H, A oder C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n-
R4 H, COOR5, CN, NO2, NH2, NHCOR5, NHSO2R5 oder 1H-5- Tetrazolyl,
R5, R6 und jeweils H, C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder
R7 mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
R8 C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7- Cycloalkyl-CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch Hal, R8, -CnH2n-OR5, -O-CH2-O-, O-CO-R8, -O-COOR8, -O-CO-NR5R6, COOR5, CHO, CN, NO2, NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR8, -NR5SO2R6, -NR5-CO-NR6R7. Succinimido, Phthalimido, SR5, SOR8, SO2R8, SO2NR5R6, SO3R5 und/oder 1H-5-Tetrazolyl mono substituierte oder disubstituierte Phenyl gruppe,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
-A-B-C-D- -NR-CR2=CR3-CO- oder -N=CR2-CR3=C(OR)-, R1 H, A, C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n- oder Ar,
R2 und R3 jeweils H, A oder C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n-
R4 H, COOR5, CN, NO2, NH2, NHCOR5, NHSO2R5 oder 1H-5- Tetrazolyl,
R5, R6 und jeweils H, C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder
R7 mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7-Cycloalkyl-CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
R8 C1-C6-Alkyl, worin auch ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C3-C7- Cycloalkyl-CnH2n- oder Phenyl-CnH2n-,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch Hal, R8, -CnH2n-OR5, -O-CH2-O-, O-CO-R8, -O-COOR8, -O-CO-NR5R6, COOR5, CHO, CN, NO2, NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR8, -NR5SO2R6, -NR5-CO-NR6R7. Succinimido, Phthalimido, SR5, SOR8, SO2R8, SO2NR5R6, SO3R5 und/oder 1H-5-Tetrazolyl mono substituierte oder disubstituierte Phenyl gruppe,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2.
- a) 2-Phenyl-4-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-5-propyl- 4,7-dihydro-7-oxo-triazolo[l,5-a]pyrimidin.
- b) 2-Phenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4- methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-triazolo(1,5-a] pyrimidin.
- c) 2-Phenyl-4-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7- dihydro-7-oxo-triazolo[1,5-a]pyrimidin.
- d) 2-Phenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4- methyl)-5-butyl-4,7-dihydro-7-oxo-triazolo[1,5-a] pyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeich
net, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel II
E-R IIworin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel III worin
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder - (b) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktio nellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie renden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen
oder mehrere Rest(e) R1 und/oder R4 in einen oder mehrere
andere Reste R1 und/oder R4 umwandelt und/oder eine Base
oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiolo
gisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfs
stoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenk
lichen Salze.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physio
logisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Krankhei
ten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur
Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Krankheiten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934305279 DE4305279A1 (de) | 1993-02-20 | 1993-02-20 | Triazolopyrimidine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934305279 DE4305279A1 (de) | 1993-02-20 | 1993-02-20 | Triazolopyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4305279A1 true DE4305279A1 (de) | 1994-08-25 |
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ID=6480962
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934305279 Withdrawn DE4305279A1 (de) | 1993-02-20 | 1993-02-20 | Triazolopyrimidine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4305279A1 (de) |
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1993
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |