DE4234198A1 - Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften - Google Patents

Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften

Info

Publication number
DE4234198A1
DE4234198A1 DE19924234198 DE4234198A DE4234198A1 DE 4234198 A1 DE4234198 A1 DE 4234198A1 DE 19924234198 DE19924234198 DE 19924234198 DE 4234198 A DE4234198 A DE 4234198A DE 4234198 A1 DE4234198 A1 DE 4234198A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
oxygen
cpds
compounds
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924234198
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Prof Dr Dr Mutschler
Guenter Prof Dr Lambrecht
Ulrich Dr Moser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19924234198 priority Critical patent/DE4234198A1/de
Publication of DE4234198A1 publication Critical patent/DE4234198A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue tertiäre Amine mit muskarinen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
worin
R1 ein- oder mehrfach durch Halogen oder CF3 sub­ stituiertes Phenyl oder Pyridinyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert,
R3 = F, Cl, Br oder CF3 oder
R3 = Wasserstoff wenn R4 Fluor;
R4 = Wasserstoff, F, Cl, Br, oder CF3;
R5 = Wasserstoff, F, Cl, Br oder CF3
R6 = Wasserstoff, F, Cl, Br oder CF3
n = 3, 4 oder 5
a) X = Sauerstoff und Y = Sauerstoff oder
b) X = Schwefel und Y = Schwefel oder Sauerstoff
R2 = Wasserstoff oder Methyl bedeutet
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie auch deren quartäre Verbindungen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
R3 = F, Cl, Br oder CF3, R5 = Wasserstoff
R6 = Wasserstoff oder F
X = Sauerstoff und Y = Sauerstoff oder
R2 = Wasserstoff oder Methyl bedeutet
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säure­ additionssalze wie auch deren quartäre Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin
mit R₃ = F oder Cl
R2 = Wasserstoff
X und Y beide Sauerstoff bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
Bevorzugte Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.
Bevorzugte Quartärverbindungen sind die entsprechenden Methojodide und Methobromide.
Aus dem Stand der Technik sind muskarinische Agonisten bekannt, die am M1-Rezeptor angreifen, so z. B. der M1-Agonist [4-[N-(3-Chlorphenyl)carbamoyloxy]-2-butinyl]trimethyl­ ammoniumchlorid (McN-A-343). M1-muskarinische Rezeptoren sind in den sympathischen Ganglien, im cerebralen Cortex und im Hippocampus lokalisiert. Muskarinische Agonisten mit hoher M1-Selektivität können im Prinzip nutzbringend zur Therapie von Alzheimer Erkrankungen eingesetzt werden, die quartären Ammoniumsalze jedoch können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und die entsprechenden tertiären Amine erwiesen sich als inaktiv bei der Stimulation der M1-Rezeptoren; vgl. hierzu Lit. 1-3:
  • 1. B. J. Nilsson, H.M. Vargas and U. Hacksell: Amide, urea, and carbamate analogues of the muscarinic agent (4-((N-(3-chlorophenyl)carbamoyl)oxy)-2-butynyl)tri­ methylammoniumchloride, J. Med. Chem. 35, 2787-2798 (1992).
  • 2. A.P. Roszkowsky and J. Yelnosky: Structure-activity relationships among a series of acetylenic carbamates related to McN-A-343, J. Pharmacol. Exp. Ther. 156, 238-245 (1967).
  • 3. G. Lambrecht, U. Moser, E. Mutschler, G. Walther and J. Wess, Muscarinic ganglionic stimulants: Conformationally restrained analogues related to (4-((N-(3-chlorophenyl)carbamoyl)oxy)-2-butynyl)tri­ methylammonium chloride, J. Med. Chem. 29, 1309-1311 (1986).
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die tertiären Amine der allgemeinen Formel I, insbesondere das 1-[4-N-(4-Fluorphenyl)-carbamoyloxy-2-butinyl]­ pyrrolidin-tosylat, zu einer Stimulation der M1-Rezeptoren führen.
Es ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer tertiären Struktur die Blut-Hirnschranke durchdringen.
Als muskarine Agonisten (Cholinomimetica) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie von Krankheiten bei einer Unterfunktion des cholinergen Systems geeignet, wie z. B. Morbus Alzheimer, senile Demenz, kognitive Störungen. Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verbesserung der Gedächtnisleistung eingesetzt werden.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Eigenschaften von Acetylcholinesterase-Inhibitoren auf.
Quartäre Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich besonders zur peripheren Anwendung, so zum Beispiel zur Glaukombehandlung.
Die vorliegenden Befunde belegen, daß die erfindungsgemäßen Agonisten und Partialagonisten selektiv am muskarinischen M1-Rezeptor das erwünschte agonistische Verhalten auslösen, nicht aber an den M2- und M3-Rezeptoren, wo sie sich als Antagonisten verhalten. Sie unterscheiden sich somit von strukturähnlichen Verbindungen aus dem Stand der Technik, die auch eine deutliche agonistische Wirkung am M2- und M3-Rezeptor aufweisen. Dies ist mit unerwünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Speichelsekretion, Bronchokonstriktion und Bradykardie verbunden. Nachfolgend sind die Strukturen der untersuchten Verbindungen dargestellt. McN-A-343 ist ein aus dem Stand der Technik bekannter, nur wenig selektiver M1-Agonist.
Die Versuchsergebnisse sind in Abb. 1 graphisch dargestellt, worin die Abkürzungen folgende Bedeutung haben:
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in Analogie zu bekannten Herstellverfahren nach dem Stand der Technik erfolgen, wie es beispielsweise bei Nilsson et al. beschrieben ist.
Nachfolgend wird das Herstellverfahren am Beispiel des 4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-fluorophenyl)carbamat erläutert.
4-Pyrrolidino-2-butin-1-ol
4-Pyrrolidino-2-butin-1-ol wurde in Anlehnung an R. L. Salvador & D. Simon, Canad. J. Chem. 44, 2570 (1966) hergestellt:
8,5 g Pyrrolidin (0,12 mol) wurden in 14 ml Wasser gelöst und mit 50%iger Schwefelsäure auf pH 9 gebracht. Dann wurden unter Rühren 13,0 g 37%ige Formalinlösung (0,16 mol) und 5,6 g (0,1 mol) Propargylalkohol sowie eine Lösung von 0,78 g Kupfersulfat (CuSO4 × 5 H2O) in 5 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung durch Zugabe von Pyrrolidin auf einen pH-Wert 8,4 eingestellt. Anschließend wurde unter Rühren auf 80°C unter Rückfluß erhitzt, bis sich der grünliche Niederschlag stufenweise gelb verfärbte bzw. in metallisches Kupfer umgewandelt hatte (etwa 1-2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt, mit 30 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und nach Zugabe von 100 ml Diethylether über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden kräftig gerührt.
Dann wurde die etherische Phase abgetrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit Ether ausgeschüttelt und die vereinigten Etherauszüge mit Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der ölige Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen.
Ausbeute: 10,5 g/75% d. Th.); Kp. 0,3= 33-85°C (Lit. 106-107° bei 1,5 mm); C8H18NO (139,20).
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-fluorphenyl)-carbamat
1,39 g (0,01 mol) 4-Pyrrolidino-2-butin-1-ol wurden in 25 ml absolutem Diethylether gelöst, tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g (0,011 mol) 4-Fluorphenylisocyanat in 15 ml absolutem Ether versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, von dem abdekantiert wurde. Danach wurde die etherische Lösung mit verdünnter Salzsäure (12%ig) angesäuert, die etherische Phase abgetrennt und die wässerig/saure Phase noch zweimal mit Ether gewaschen. Nach Alkalisieren mit gesättigter K2CO3-Lösung (pH 10) wurde mit Ether ausgeschüttelt, die vereinigten Etherauszüge mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wobei ein leicht gelbliches Öl zurückblieb, das sich verfestigte.
Ausbeute: 2,5 g (90% d.Th.); C15H17N2O2F (276,31).
Ein Teil des basischen Rückstandes wurde ohne weitere Bearbeitung in das Oxalat überführt und aus einer Aceton/Ether-Mischung umkristallisiert.
C17H19N2O6F (366,35); Fp.: 146-147°C.
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-fluorphenyl)-carbamat Methoiodid
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-fluorophenyl)-carbamat wurde in Methanol gelöst, mit der dreifachen Gewichtsmenge Methyliodid versetzt und über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach Einengen im Vakuum zurückbleibende ölige Methoiodid wurde mittels Silber-toluol-4-sulfonat in das entsprechende Toluol-4-sulfonsäuresalz überführt.
C23H27N2O5FS (462,54); Fp.: 150°-152°C.
In Analogie zu den oben beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-chlorphenyl)-carbamat: (tert. Tosylat) C22H25N2O5SCl (464,97); Fp.: 135-137°C.
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-chlorphenyl)-carbamat Methoiodid: (quart. Tosylat) C23H27N2O5SCl (478,99); Fp.: 170-171°C.
In Analogie zu den beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Tabelle 1
Beispielsweise können die nachfolgend aufgeführten Salze erhalten werden.
Tabelle 2
Folgende substituierte Aromaten und Heteroaromaten sind aus den entsprechenden Aminoverbindungen synthetisier­ bar:
Tabelle 3
Ebenso herstellbar sind das
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-fluorphenyl)-thio­ carbamat;
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(4-fluorphenyl)-dithiocar­ bamat;
4-(1-Azetidinyl)-2-butinyl-N-(4-fluorphenyl)-thiocarba­ mat;
4-(Pyrrolidino)-2-butinyl-N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)- thiocarbamat;
4-(1-Azetidinyl)-2-butinyl-N-(4-fluorphenyl)-dithiocarba­ mat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphtalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Die therapeutisch wirksame Einzeldosis liegt im Bereich zwischen 1 und 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff|80 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
480 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet , knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff|60 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
380 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxy-methylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullen
Wirkstoff|20 mg
Natriumchlorid 10 mg
bidestilliertes Wasser q. s. ad 1,0 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
D) Tropfen
Wirkstoff|5,0 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,1 g
entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,0 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

Claims (7)

1. Neue Amine der allgemeinen Formel worin
R1 = ein- oder mehrfach durch Halogen oder CF3 substituiertes Phenyl,
ein Pyridin gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder
ein Thiophen gegebenenfalls durch Halogen substitutiert,
n = 3, 4 oder 5
a) X = Sauerstoff und Y = Sauerstoff oder
b) X = Schwefel und Y = Schwefel oder Sauerstoff
R2 = Wasserstoff oder Methyl bedeuten
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie auch deren quartäre Verbindungen.
2. Neue Amine der allgemeinen Formel worin R3 = F, Cl, Br oder CF3 oder
R3 = Wasserstoff wenn R4 Fluor;
R4 = Wasserstoff, F, Cl, Br oder CF3;
R5 = Wasserstoff, F, Cl, Br oder CF3
R6 = Wasserstoff, F, Cl, Br oder
n = 3, 4 oder 5
a) X = Sauerstoff und Y = Sauerstoff oder
b) X = Schwefel und Y = Schwefel oder Sauerstoff
R2 = Wasserstoff oder Methyl bedeuten
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie auch deren quartäre Verbindungen.
3. Neue Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel Ia R3 = F, Cl, Br oder CF3, R5 = Wasserstoff, F, Cl, Br oder CF3;
R6 = Wasserstoff oder NH2;
a) X = Sauerstoff und Y = Sauerstoff oder
b) X = Schwefel und Y = Schwefel oder Sauerstoff,
R2 = Wasserstoff oder Methyl bedeuten
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säure­ additionssalze wie auch deren quartäre Verbindungen.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin mit R₃ = F oder Cl
R2 = Wasserstoff
X und Y beide Sauerstoff bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 sowie übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen mischt.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wie in Anspruch 1, 2, 3 oder 4 definiert als Arzneimittel.
DE19924234198 1992-10-10 1992-10-10 Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften Withdrawn DE4234198A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924234198 DE4234198A1 (de) 1992-10-10 1992-10-10 Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924234198 DE4234198A1 (de) 1992-10-10 1992-10-10 Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4234198A1 true DE4234198A1 (de) 1994-04-14

Family

ID=6470158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924234198 Withdrawn DE4234198A1 (de) 1992-10-10 1992-10-10 Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4234198A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US7485651B2 (en) 1998-03-31 2009-02-03 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69704679T2 (de) 4-phenylpiperidin-derivate
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE1643262C3 (de) i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2941880A1 (de) Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel
DE2263211A1 (de) Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2429253A1 (de) Phenylalkanolamine
DE3701494A1 (de) Pyroglutamidderivate
EP0163260B1 (de) Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69007905T2 (de) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.
EP0075752B1 (de) Substituierte 2-Phenyl-2-(pyridyloxy)-ethylamine und isostere Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE69817557T2 (de) Piperidine derivate als inhibitoren der neurotransmitter-wiederaufbaunahme
DE1964515A1 (de) 1-Substituierte-4-Phenoxypiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3025238C2 (de)
EP1317430B1 (de) (2-azabicyclo [2.2.1]hept-7-yl)methanol-derivate als nikotinische acetylcholinrezeptor agonisten
DE69424816T2 (de) N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE4234198A1 (de) Neue tertiäre Amine mit muskarinischen Eigenschaften
DE2107871C3 (de)
DE3237064A1 (de) Pharmakologisch aktive xanthine, verfahren zu ihrer gewinnung und pharmazeutische zubereitungen
EP1363885B1 (de) Substituierte propan- 1,3-diamin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung
EP0266563B1 (de) Verwendung von 1-Benzyl-amino-alkyl-pyrrolidinonen als Antidepressiva
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE2749075C2 (de)
DE1543840A1 (de) Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten heterocyclischen Verbindungen
DE3640829A1 (de) Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination