DE4225489A1

DE4225489A1 - Aq. eye-drops contg. adhesive bio-polymer, e.g. polyvinyl alcohol and acid - adhere well to the cornea, provide better and longer lasting delivery of active ingredient e.g. pilocarpine

Info

Publication number: DE4225489A1
Application number: DE19924225489
Authority: DE
Inventors: Michael Prof Dr Rer Na Dittgen; Sybille Oestereich; Frieder Dittrich
Original assignee: Dittgen Michael Prof Drrernathabil 99510 Apolda De
Current assignee: OESTEREICH, SYBILLE, DR., 09509 POCKAU, DE
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1992-07-30
Publication date: 1994-02-03

Abstract

Prodn. of bio-adhesive eye drops comprises adding to the usual vehicle (water for injection) (a) a water-swellable, bio-adhesive polymer (I) contg. hydrophilic (esp. OH and/or COOH) functional gps.; (b) an acid and (c) if needed an isotonicity agent. USE/ADVANTAGE - The drops are used to deliver e.g. pilocarpine or beta-blockers to the eye, e.g. for treating glaucoma. The compsn. can be applied as drops; is non-imitating and adheres well to cornea so that active ingredients penetrate well (even into deeper structures in the eye), providing better and/or longer lasting bio-availability. The compsn. spreads well (covering a large area of tissue for resorption) and the active ingredient is stable and protected against microbial degradation.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines tropfbaren, reizlosen, bio adhäsiven Augenarzneimittels, das neben den wirksamen Bestandteilen einen bioad häsiven Hilfsstoff, eine Säure und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält. Das Arz neimittel haftet nach der Applikation für längere Zeit an der Hornhaut des Auges, so daß die enthaltenen wirksamen Bestandteile stärker als aus üblichen Augen arzneimitteln in die Hornhaut und/oder in tiefer gelegene Abschnitte des Auges gelangen und damit für eine lokale oder systemische Wirkung besser oder länger biologisch verfügbar werden.The invention relates to a process for producing a drippable, non-irritating, bio ophthalmic adhesive, which in addition to the active ingredients is a bioad containing a sticky excipient, an acid and optionally other excipients. The doctor After application, the agent sticks to the cornea of the eye for a long time, so that the active ingredients contained stronger than normal eyes Medicines in the cornea and / or in deeper parts of the eye get better and longer for a local or systemic effect become biologically available.

Characteristic of the known state of the art

Seit etwa 15 Jahren sind bioadhäsive Arzneimittel bekannt, die zeitweise an biolo gischem Gewebe haften und dabei die wirksamen Bestandteile freisetzen. Von diesen bio- oder mucosaadhäsiven Arzneimitteln erwartet man aufgrund der Schleimhaut haftung eine Lösung von Bioverfügbarkeitsproblemen, die aus einer zu kurzen Ver weilzeit der Wirkstoffe am Resorptionsort erwachsen. Insbesondere können bioad häsive Arzneimittel an bestimmten Schleimhäuten, z. B. auch an der Hornhaut des Auges, den Wirkstoff bevorzugt zur Resorption bringen.For about 15 years, bioadhesive medicines are known that are sometimes given to biolo adhere to the tissue and thereby release the active ingredients. Of these Bio- or mucosa-adhesive medicines are expected due to the mucous membrane a solution to bioavailability problems resulting from too short a because of the time the active ingredients grow at the absorption site. In particular, bioad häsive drugs on certain mucous membranes, z. B. also on the cornea of the Auges, the drug preferably bring to absorption.

Die Haftung dieser Arzneiformen am Resorptionsort wird durch bioadhäsive Polymere vermittelt, von denen Hydrogelbildner, wie Cellulosederivate (Hydroxyethylcellulose (HEC), Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC)), Polyacrylsäure (Carbopol®) und andere Carboxyvinylpolymere (Eudragit®), Tragant und Alginate die stärkste Wirkung haben sollen. In einer Übersicht (Duchene, D.; Touchard, F; Peppas,N.A.: Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 283 (1988)) wurden bioadhäsive Arzneimittel, z. B. Tabletten, Filme, Pflaster, Gele und Kapseln beschrieben, die lokale oder systemische Wirkungen ent falten und die hauptsächlich oral (buccal), aber auch peroral (Magen-Darm-Trakt), periocular, nasal, vaginal oder rektal appliziert werden können. Auf eine Anwendung an der Hornhaut des Auges wurde in diesem Zusammenhang nicht eingegangen. Als bioadhäsive Polymere wurden an dieser Stelle Carboxyvinylpolymere (Carbopol®, Polycarbophil®) und Cellulosederivate (Hydroxypropylcellulose (HPC), HEC, NaCMC) bzw. Mischungen beider Komponenten genannt. Insbesondere eignen sich Carboxyvinylpolymere und von diesen abgeleitete Verbindungen als bioadhäsive Polymere (Peppas,N.A.; Buri,P.A.; J. Controlled Release 2, 257 (1985); Park, K.; Cooper, S.L.; Robinson, J.R.: Hydrogels Med. Pharm. 3, 151 (1987)). Beispielsweise beschreiben Bremecker und Mitarb. (Arzneim. Forsch. 33, 591 (1983), DE 34 00 106) ein mucosaadhäsives Gel auf Polyacrylatbasis, welches gut an der Mundschleimhaut haftet und keine Hautirritationen bewirkt. Auch für dieses Gel wird eine oculare An wendung nicht beschrieben.The adhesion of these drug forms at the site of absorption by bioadhesive polymers of which hydrogel formers, such as cellulose derivatives (hydroxyethyl cellulose (HEC), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC)), polyacrylic acid (Carbopol®) and other carboxyvinyl polymers (Eudragit®), tragacanth and alginates have the strongest effect should have. In a review (Duchene, D .; Touchard, F., Peppas, N.A .: Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 283 (1988)), bioadhesive drugs, e.g. Tablets, films, Patches, gels and capsules which have local or systemic effects wrinkles and those mainly orally (buccal), but also peroral (gastrointestinal tract), periocular, nasal, vaginal or rectal. On an application on the cornea of the eye was not discussed in this connection. When bioadhesive polymers were at this point carboxyvinyl polymers (Carbopol®, Polycarbophil®) and cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose (HPC), HEC, NaCMC) or mixtures of both components. In particular, are suitable Carboxyvinyl polymers and compounds derived therefrom as bioadhesive Polymers (Peppas, N.A .; Buri, P.A., J. Controlled Release 2, 257 (1985); Park, K .; Cooper, S.L .; Robinson, J.R .: Hydrogels Med. Pharm. 3, 151 (1987)). For example describe Bremecker and Mitarb. (Arzneim. Forsch. 33, 591 (1983), DE 34 00 106) a mucosa-adhesive polyacrylate-based gel that works well on the oral mucosa adheres and causes no skin irritation. Also for this gel becomes an oculare An not described.

Des weiteren ist ein bioadhäsives, in Wasser quellbares aber darin unlösliches Carb oxylfunktionen tragendes Polymer in USP 46 15 697 als Hilfsstoff für bioadhäsive Arz neimittel erwähnt. In diesem Falle enthalten 80-95% der Monomere mindestens eine Carboxylfunktion, welche Strukturbestandteil der copolymerisierten Acrylsäure ist. Das Nachfolgepatent USP 4 795 436 schließt Methacrylsäure als zusätzlich mögliches bio adhäsives Monomer ein. Hinweise auf eine oculare Anwendung dieser bioadhäsiven Arzneimittel fanden wir nicht.Furthermore, a bioadhesive, water swellable but insoluble in Carb is oxylfunktion supporting polymer in USP 46 15 697 as an excipient for bioadhesive Arz mentioned. In this case, 80-95% of the monomers contain at least one Carboxylfunktion, which is a structural component of the copolymerized acrylic acid. The Successor patent USP 4,795,436 includes methacrylic acid as an additional possible bio Adhesive monomer. Evidence of an ocular application of this bioadhesive We did not find any medicines.

DD 282 551 A5 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Arzneimitteln, beispielsweise von Tabletten, Granulaten, Schleimen, die ein in Wasser quellbares Co polymerisat mit höchstens 25 Massenanteilen in % an Monomeren mit Carboxyl funktionen enthalten, das sich im wesentlichen durch einen Fremdstoffgehalt von maxi mal 0.56 Massenanteilen in % sowie weiterhin dadurch auszeichnet, daß es unter Ver wendung von maximal 0,5 Massenanteilen in % eines anionischen Emulgators und von maximal 0,06 Massenanteilen in % eines Initiators hergestellt wird. Auch in diesem Falle fehlen Hinweise auf eine oculare Anwendung des Copolymerisates.DD 282 551 A5 relates to a process for the production of bioadhesive medicaments, for example, tablets, granules, slimes containing a water-swellable Co polymer with at most 25% by weight of monomers with carboxyl contain functions that essentially by a foreign matter content of maxi times 0.56 parts by mass in% and further characterized by the fact that it under Ver use of a maximum of 0.5% by weight in% of an anionic emulsifier and of a maximum of 0.06 parts by mass in% of an initiator is produced. Also in this There are no indications of an ocular application of the copolymer.

Im Sinne einer ocularen Anwendung sind bis heute lediglich viskose Lösungen und partikuläre Arzneimittel mit bioadhäsiver Wirkung beschrieben. Hierzu gehören bei spielsweise Lösungen, Gele und Matrices sowie ein ophthalmologisches Depotpräparat auf der Grundlage von Nanopartikeln und eine Augentablette.In the sense of an ocular application are still only viscous solutions and Particulate drugs with bioadhesive effect described. These include For example, solutions, gels and matrices as well as an ophthalmic depot preparation based on nanoparticles and an eye pill.

Bei den bisher beschriebenen Lösungen, Gelen und Matrices handelt es sich insbe sondere um Arzneiformen mit Hyaluronsäure, Polyacrylsäure (Saettone, M. F.; Chetoni, P.; Torracca, M. T.; Burgalassi, S.; Giannaccini, B.: Int. J. Pharm. 51, 203 (1989)), Carbopol® 934 (Davies, N. M.; Farr, S. J.; Hadgraft, J.; Kellaway, I. W.: Pharm. Res. S, 1039 (1991)) und Polycarbophil® (Middleton, D. L.; Robinson, J.R.:The previously described solutions, gels and matrices are esp especially drug forms with hyaluronic acid, polyacrylic acid (Saettone, M. F .; Chetoni, P .; Torracca, M.T .; Burgalassi, S .; Giannaccini, B .: Int. J. Pharm. 51, 203 (1989)), Carbopol® 934 (Davies, N.M., Farr, S.J., Hadgraft, J .; Kellaway, I.W .: Pharm. Res. S, 1039 (1991)) and Polycarbophil® (Middleton, D.L., Robinson, J.R .:

S.T.P. Pharma 1, 200 (1991)). Diese Hilfsstoffe ermöglichen dem Arzneistoff (in vorgenannten Fällen: Pilocarpin, Tropicamid und Fluorometholon) infolge Viskositätserhöhung und Bioadhäsion eine verlängerte Verweilzeit an der Hornhaut des Auges. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, daß die wirksamen Bestandteile stabilisiert werden und ihr Hornhautdurchtritt gezielt gefördert wird. Des weiteren wird ein adhäsives Präparat (Benedict, C. V.; Picciano, P. T.: US 5015677 von 1991) beschrieben, daß mit Derivaten von Polyphenoleiweißen verarbeitet wurde und in der Orthopädie, am Auge und in der Zahnmedizin eingesetzt werden kann. S.T.P. Pharma 1, 200 (1991)). These excipients allow the drug (in the aforementioned cases: pilocarpine, tropicamide and fluorometholone) Viscosity enhancement and bioadhesion prolonged residence time on the cornea of the eye. However, there is no evidence that the active ingredients stabilized and their passage through the cornea is specifically promoted. Furthermore, will an adhesive preparation (Benedict, C.V., Picciano, P.T .: US 5015677 of 1991) described that was processed with derivatives of Polyphenoleiweißen and in the Orthopedics, on the eye and in dentistry can be used.

Das ophthalmologische Depotpräparat (Kreuter, J., Speiser, P., DE 37 22 837 vom 19. Jan. 1989) basiert auf polymeren Nanopartikeln aus Cyanoacrylaten. Die Augentablette (Conte, U., La Manna, A., Colombo, P., Saettone, M.F., Gazzaniga, A., EP 316 838 vom 14. Nov. 1988) besteht aus einer Matrix, einem Polymermantel und gegebenenfalls aus einer bioadhäsiven Schicht, die für eine Haftung der Arzneiform an der Hornhaut des Auges oder an der Schleimhaut des Konjunktivalsackes verantwortlich ist.The ophthalmological depot preparation (Kreuter, J., Speiser, P., DE 37 22 837, 19. Jan. 1989) based on polymeric nanoparticles of cyanoacrylates. The eye tablet (Conte, U., La Manna, A., Colombo, P., Saettone, M. F., Gazzaniga, A., EP 316 838 from 14. Nov. 1988) consists of a matrix, a polymer jacket and optionally from a bioadhesive layer which indicates adhesion of the dosage form the cornea of the eye or on the mucous membrane of the conjunctival sac responsible for.

In den beiden vorgenannten Fällen handelt es sich um partikuläre Arzneiformen, die bei Anwesenheit im Konjunktivalsack oder auf der Hornhaut des Auges vom Patienten als unangenehm empfinden werden. Dies ist bei der Tablette sicherlich in stärkerem Maße der Fall als bei den Nanopartikeln. Diese werden, eine der Definition entsprechende Feinheit vorausgesetzt, wahrscheinlich körperlich nicht reizend wirken. Allerdings ist durch die zu ihrer Herstellung angewandte Polymerisationstechnik nicht auszu schließen, daß Monomere in den Teilchen enthalten sind, deren Augenreizung allgemein bekannt ist.In the two aforementioned cases are particulate dosage forms, which in Presence in the conjunctival sac or on the cornea of the eye from the patient as be uncomfortable. This is certainly more the case with the tablet the case than with the nanoparticles. These become, according to the definition Fineness provided, probably not physically irritating. However, that is not to be exhausted by the polymerization technique used for their production conclude that monomers are contained in the particles, their eye irritation is well known.

Die Tablette hat zusätzlich den Nachteil, daß nur eine begrenzte Fläche für die Re sorption des Arzneistoffes zur Verfügung steht. Insofern ist bis heute kein reizloses, nichtpartikuläres bioadhäsives Augenarzneimittel bekannt.The tablet has the additional disadvantage that only a limited area for the Re sorption of the drug is available. In this respect, it is not an unattractive, nonparticulate bioadhesive eye medicine known.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile der bisher bekannten Herstellungsverfahren für bioadhäsive Augenarzneimittel, speziell solcher, bei denen die Arzneiform partikulär ist, zu beseitigen und ein nichtpartikuläres bioadhäsives Augenarzneimittel zu schaffen, das keine Reizwirkung ausübt oder Stoffe absondert, die eine Reizwirkung haben. Das neue Augenarzneimittel soll tropfbar sein und am Auge möglichst einen großen Gewebeabschnitt bedecken, wodurch den enthaltenen wirksamen Bestandteilen eine ausgedehnte Fläche für den Durchtritt, die Resorption, zur Verfügung steht. Das bedeutet, eine Rezeptur für Augentropfen zu entwickeln, die eine noch tropfbare jedoch an der Hornhaut des Auges schon bioadhäsive Zubereitung ergibt, in der die wirksamen Bestandteile stabil und vor einem mikrobiellen Angriff geschützt bereit gestellt werden und aus der heraus sie über eine ausgedehnte Gewebefläche des Zielorgans resorbiert werden können.The aim of the invention is to overcome the disadvantages of the previously known production methods for bioadhesive eye medicines, especially those in which the dosage form is particulate is to eliminate and to create a nonparticulate bioadhesive eye medicine, which exerts no irritating effect or secretes substances which have an irritant effect. The new eye medicine should be drippable and the eye as possible a large Cover tissue section, whereby the active ingredients contained a extensive area for the passage, the absorption, is available. The means to develop a formulation for eye drops that is still drippable However, on the cornea of the eye already results in bioadhesive preparation, in which the effective ingredients stable and protected from microbial attack and out of it over an extensive tissue area Target organ can be absorbed.

Die bioadhäsiven Augentropfen sollen die enthaltenen wirksamen Bestandteile mög lichst vollständig freisetzen, deren Übertritt in das Gewebe fördern und dabei keine unerwünschten Wechselwirkungen mit dem biologischen Gewebe eingehen. The bioadhesive eye drops are to allow the active ingredients contained completely release their passage into the tissue and none enter into unwanted interactions with the biological tissue.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach wel chem beliebige wirksame Bestandteile, insbesondere jedoch basische Arzneistoffe, durch den Zusatz eines bioadhäsiven Polymers, einer Säure und gegebenenfalls isoto nisierend wirkender Zusätze in einfacher Technologie zu Augentropfen verarbeitet werden können. Die bioadhäsiven Augentropfen sollen an der Hornhaut des Auges haften, dabei eine möglichst große Fläche bedecken und Zusätze enthalten, die toxiko logisch unbedenklich sind und die Resorption der wirksamen Bestandteile begünstigen.The invention has for its object to develop a method according to wel chem any active ingredients, but especially basic drugs, by the addition of a bioadhesive polymer, an acid and optionally isoto nisierend acting additives in a simple technology to eye drops processed can be. The bioadhesive eye drops are supposed to be on the cornea of the eye stick, cover as large an area as possible and contain additives that are toxic are logically harmless and favor the absorption of the active ingredients.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch den Einsatz eines Polymers, einer Säure und gegebenenfalls eines Isotonisierungsmittels gelöst, die in einem ausgewogenen Verhältnis kombiniert eine tropfbare Arzneiform liefern, die selbst bereits bioadhäsiv ist und die auf der Hornhaut des Auges gut spreitet und haftet.According to the invention, this object is achieved by the use of a polymer, an acid and optionally an isotonizing agent dissolved in a balanced Combined ratio to deliver a drippable drug form that is already bioadhesive itself and that is well spreading and sticking on the cornea of the eye.

Als wirksame Bestandteile kommen alle diejenigen Arzneistoffe in Frage, für die eine hohe Bioverfügbarkeit in der Hornhaut oder im Kammerwasser erstrebenswert ist. Dabei werden bezüglich der Wirkungsqualität keine Festlegungen getroffen. Insbeson dere sollen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Antiglaucomatosa (beispielsweise bestimmte ß-Rezeptorenblocker) und andere Arzneistoffe (beispielsweise Pilocarpin), die in das Kammerwasser des Auges gelangen sollen, zu Augentropfen verarbeitet werden, die gut tropfbar sind. Bezüglich des Polymers werden keine Festlegungen getroffen. Prinzipiell sind alle am Auge verträglichen makromolekularen Substanzen (beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylsäureester) geeignet, sofern sie über die erforderliche Bioadhäsivität verfügen. Sofern die Polymere über Hydroxylgruppen verfügen, sollten Anteile von diesen frei vorliegen. Sofern die Polymere Carboxylgruppen enthalten, können diese ganz oder teilweise neutralisiert sein. Dabei werden vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Ammoniumionen oder Ionen organischer Amine als Gegenionen eingesetzt.As effective ingredients are all those drugs in question, for the one high bioavailability in the cornea or aqueous humor is desirable. At the same time, no determinations are made with regard to the impact quality. Insbeson dere should by the method according to the invention Antiglaucomatosa (for example certain β-receptor blockers) and other drugs (for example pilocarpine), which are to enter the aqueous humor of the eye, processed into eye drops that are good drippable. With respect to the polymer, no specifications met. In principle, all eye-compatible macromolecular substances (for example, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid or polyacrylic acid esters), provided they have the required bioadhesivity. If the polymers over Hydroxyl groups should have shares of these freely. Unless the Containing polymeric carboxyl groups, these can be completely or partially neutralized his. In this case, preferably sodium, potassium, ammonium ions or ions organic amines used as counterions.

Als Säuren, die Ionenpaare mit den Arzneistoffen bilden, kommen am Auge ver trägliche Aminosäuren und andere Säuren in Frage, die beim jeweiligen pH-Wert der Arzneiform genügend dissoziiert vorliegen, so daß sie als Ionenpartner der basischen Arzneistoffe infrage kommen. Insbesondere sollen in den Augentropfen Aminosäuren (beispielsweise Prolin, Glutaminsäure, Arginin, Glycin, Tyrosin, Methionin, Histidin ) sowie die aus Stabilisierungsgründen relevanten Säuren (beispielsweise Ascorbin-, Bernstein-, Edetin-, Sorbin-, o-Phthal-, Citronen- und Orotsäure) als Ionenpartner fungieren.As acids that form ion pairs with the drugs, ver the eye tolerated amino acids and other acids in question at the respective pH of the Pharmaceutical form sufficiently dissociated, so that they as the ionic partner of the basic Drugs are eligible. In particular, in the eye drops amino acids (for example, proline, glutamic acid, arginine, glycine, tyrosine, methionine, histidine) as well as the relevant for stabilization reasons acids (for example, ascorbic, Amber, edetine, sorbic, o-phthalic, citric and orotic acid) as the ionic partner act.

Vorzugsweise dient die Erfindung der Herstellung tropfbarer bioadhäsiver Augen tropfen. Aus bestimmten Gründen (noch längere Wirkungsdauer, Gleitwirkung) kann es jedoch günstig sein, Augengele und Augensalben einzusetzen. Dies ist in einfacher Weise durch Erhöhung des Polymeranteiles in der Zubereitung möglich.Preferably, the invention is for producing drippable bioadhesive eyes drops. For certain reasons (even longer duration of action, sliding effect) can However, it may be beneficial to use eye gels and eye ointments. This is easier Way possible by increasing the polymer content in the preparation.

embodiments

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.The following examples illustrate the invention in a nonlimiting manner.

Example 1

Wäßrige Augentropfen mit SäurezusatzAqueous eye drops with added acid A Arzneistoff (Atenolol)|0,30 gA Drug (Atenolol) | 0.30 g B Säure (Ascorbinsäure)B acid (ascorbic acid) 0,0880 g0.0880 g C Wasser zur Injektion zuC water for injection too 100,0 g100.0 g

Die Bestandteile A und B werden in C gelöst. In der Lösung beträgt die Säurekonzentration 5,0 mmol·1-^-1.The components A and B are dissolved in C. In the solution, the acid concentration is 5.0 mmol · 1 ^-1.

example 2

Wäßrige Augentropfen mit PolymerzusatzAqueous eye drops with polymer additive A Arzneistoff (Atenolol)|0,3 gA Drug (Atenolol) | 0.3 g D Polymer (PVA)D polymer (PVA) 4,5 g4.5 g C Wasser zur Injektion zuC water for injection too 100,0 g100.0 g

Der Bestandteil A wird mit einem bioadhäsiven Schleim gemischt, der entsteht, wenn Bestandteil D in C gelöst wird. In der gewählten Konzentration von D beträgt die Viskosität der resultierenden Lösung 12 . . . 15 mPa·s.Ingredient A is mixed with a bioadhesive mucus that forms when Component D in C is solved. In the chosen concentration of D is the Viscosity of the resulting solution 12. , , 15 mPa · s.

example 3

Wäßrige Augentropfen mit Säure- und PolymerzusatzAqueous eye drops with acid and polymer additives A Arzneistoff (Atenolol)|0,3 gA Drug (Atenolol) | 0.3 g B Säure (Ascorbinsäure)B acid (ascorbic acid) 0,0880 g0.0880 g D Polymer (PVA)D polymer (PVA) 4,5 g4.5 g C Wasser zur Injektion zuC water for injection too 100,0 g100.0 g

Die Bestandteile A und B werden in einem bioadhäsiven Schleim gelöst, der entsteht, wenn Bestandteil D in C gelöst wird. Ingredients A and B are dissolved in a bioadhesive mucus that is formed when ingredient D in C is dissolved.

example 4

Hydrophile Augensalbe mit SäurezusatzHydrophilic eye ointment with added acid A Arzneistoff (Streptomycin. sulf.)|0,1 gA Drug (streptomycin, sulf.) | 0.1 g B Säure (Ascorbinsäure)B acid (ascorbic acid) 0,0880 g0.0880 g D Polymer (Eudispert)D polymer (Eudispert) 8,0 g8.0 g E Natronlauge (1 mol·1^-1)E sodium hydroxide solution (1 mol · 1 ^-1 ) 91,0 g91.0 g

Die Bestandteile A und B werden mit einem bioadhäsiven Schleim gemischt, der entsteht, wenn Bestandteil D in E gelöst wird. Die Mischung wird homogenisiert.Ingredients A and B are mixed with a bioadhesive slime that forms when ingredient D. in E is solved. The mixture is homogenized.

example 5

Lipophile Augensalbe mit SäurezusatzLipophilic eye ointment with added acid A Arzneistoff|0,1 gA drug | 0.1 g B SäureB acid 0,0880 g0.0880 g F SalbengrundlageF ointment base 9,7 g9.7 g

Die Bestandteile A und B werden mit F (Mischung aus 1,0 g Cholesterol, 42,5 g dickflüssigem Paraffin und weißer Vaseline zu 100,0 g) gemischt. Die Mischung wird anschließend homogenisiert.Ingredients A and B are mixed with F (mixture of 1.0 g cholesterol, 42.5 g viscous paraffin and white vaseline to 100.0 g). The mixture will then homogenized.

discussion

Der Arzneistoff verteilt sich aus Augentropfen nach Beispiel 1 im Vergleich zu einer "rein" wäßrigen Lösung besser zugunsten der Hornhaut des Auges. Die Säuren erhöhen den Verteilungskoeffizienten, L, des Arzneistoffes. Der Beweis für die bessere Verteilung wurde in vitro (Verteilung zwischen n-Octanol und Sörensenpuffer pH 7,4) am Beispiel des β-Rezeptorenblockers Atenolol erbracht. Dabei wurde die Verteilung von Atenolol aus den Augentropfen mit der Säure mit der Verteilung von Atenolol aus einer Lösung verglichen, die nur Wasser enthielt (Abb. 1). Die Verteilungskoeffizienten von Atenolol aus den Augentropfen mit Säurezusatz betragen zwischen 0,01 und 0,47. Sie unterscheiden sich signifikant vom Verteilungskoeffizienten einer "rein" wäßrigen Atenolollösung (L = 0,009).The drug is distributed from eye drops according to Example 1 in comparison to a "pure" aqueous solution better in favor of the cornea of the eye. The acids increase the partition coefficient, L, of the drug. Evidence for the better distribution was provided in vitro (distribution between n-octanol and Sörensen buffer pH 7.4) using the β-receptor blocker atenolol as an example. The distribution of atenolol from the eye drops with the acid was compared with the distribution of atenolol from a solution containing only water ( Figure 1). The distribution coefficients of atenolol from the acid-added eye drops are between 0.01 and 0.47. They differ significantly from the partition coefficient of a "pure" aqueous solution of atenolol (L = 0.009).

Zudem wird die Permeationsfähigkeit des Arzneistoffes (ex vivo innerhalb 60 Minuten mit einer Perfusionsapparatur an isolierter Schweineaugenhornhaut bestimmt) durch einen Säure- oder Polymerzusatz beeinflußt. Am schnellsten permeiert der Arzneistoff aus Augentropfen nach Beispiel 1. Der Polymerzusatz (Augentropfen nach Beispiel 2) bremst zwar die Permeation. Dennoch permeiert auch aus Augentropfen nach Beispiel 3 mehr Arzneistoff als aus der "rein" wäßrigen Lösung (Abb. 2). In addition, the permeation ability of the drug (determined ex vivo within 60 minutes with a perfusion apparatus on isolated pig eye corneas) is influenced by an addition of acid or polymer. The fastest possible permeates the drug from eye drops according to Example 1. The polymer additive (eye drops according to Example 2) inhibits the permeation. Nevertheless, even from eye drops according to Example 3, more drug permeates than from the "pure" aqueous solution ( Figure 2).

Die Bioadhäsion der Augentropfen nach Beispiel 2 (ex vivo tensiometrisch nach einer Kontaktzeit von 0,5 Minuten auf frischem Schweinedarm bestimmt) beträgt in Ab hängigkeit von der Polymerart zwischen 8,00 und 439 Pa (vgl. Tab. 1). In Abhängig keit von der Bioadhäsion resultiert eine verlängerte Verweildauer des Arzneistoffes am Auge. Die Verweildauer des Arzneistoffes wurde am Beispiel von Naphazolin ex vivo an frischen Schweineaugen bestimmt. Dabei wurde die Verweildauer der Augentropfen mit Polymer mit der Verweildauer entsprechender Lösungen verglichen, die kein Polymer enthielten (Abb. 3).The bioadhesion of the eye drops according to Example 2 (determined ex vivo tensiometrically after a contact time of 0.5 minutes on a fresh pig intestine) is, depending on the type of polymer, between 8.00 and 439 Pa (see Table 1). Depending on the bioadhesion results in a prolonged residence time of the drug on the eye. The residence time of the drug was determined on the basis of naphazoline ex vivo on fresh pig eyes. The residence time of the eye drops with polymer was compared with the residence time of corresponding solutions that did not contain any polymer ( Fig. 3).

Der Arzneistoff verteilt sich aus Augentropfen nach Beispiel 3 besser zugunsten der Hornhaut als aus vergleichbaren Ansätzen ohne Säurezusatz. Der Beweis für die bessere Verteilung wurde in vivo durch Untersuchungen an Kaninchenaugen erbracht. Dabei wurde jeweils das rechte Auge eines Kaninchens 5 Tage lang 2 mal täglich mit 1 Tropfen der jeweiligen Lösung (vgl. Tab. 2) getropft. Es wurde so verfahren, daß Kaninchen 1 und 2 mit "rein" wäßriger Lösung, Kaninchen 3 und 4 mit Augentropfen nach Beispiel 2, Kaninchen 5 und 6 mit Augentropfen nach Beispiel 3 getropft wurden.The drug is distributed from eye drops according to Example 3 better in favor of Cornea as from similar approaches without added acid. The proof of that better distribution was achieved in vivo by rabbit eye studies. The right eye of a rabbit was examined twice a day for 5 days with 1 Drops of the respective solution (see Table 2) dripped. The procedure was that Rabbits 1 and 2 with "pure" aqueous solution, rabbits 3 and 4 with eye drops according to Example 2, rabbits 5 and 6 were dropped with eye drops according to Example 3.

In Tab. 3 ist der Augeninnendruck (in vivo mit einem Tonometer nach Schioetz gemessen) jedes Auges nach Ablauf des Versuches zusammengefaßt. Der Augeninnen druck der Augen, die mit Augentropfen mit Säurezusatz (Beispiel 3) getropft wurden, unterscheidet sich signifikant vom Augeninnendruck der Augen, die mit einer "rein" wäßrigen Lösung getropft wurden. Ein Polymerzusatz (Augentropfen nach Beispiel 2) bewirkt zwar auch eine Senkung des Augeninnendruckes, dennoch sind hierbei die Unterschiede zur "rein" wäßrigen Lösung nicht signifikant. Da der Augeninnendruck von den ß-Rezeptoren gesteuert wird, muß folglich aus den Augentropfen mit Säure zusatz (Beispiel 3) mehr Arzneistoff in das Kammerwasser gelangt sein als aus der "rein" wäßrigen Lösung.Tab. 3 shows the intraocular pressure (in vivo with a Tonometer according to Schioetz measured) of each eye summarized at the end of the experiment. The inner eye pressure of eyes dripped with acid-added eye drops (Example 3), differs significantly from the intraocular pressure of the eyes, which is characterized by a "pure" aqueous solution were dropped. A polymer additive (eye drops according to Example 2) Although also causes a reduction in intraocular pressure, but here are the Differences to the "pure" aqueous solution not significant. Because the intraocular pressure controlled by the β-receptors, must therefore from the eye drops with acid Addition (Example 3) more drug may be in the aqueous humor than from the "pure" aqueous solution.

Die Bioadhäsion, die für ein lange Zeit dauerndes Haften der jeweiligen Augen arzneiform (tropfbare Lösung nach Beispiel 2 oder 3, Salbe nach Beispiel 4) verantwortlich ist, wird durch den Säurezusatz nicht beeinträchtigt. Der Beweis dafür wurde ex vivo an Augentropfen nach den Beispielen 4 und 5 sowie an verschiedenen Modellrezepturen (Rezepturen 6 . . . 9) geführt. Die Bioadhäsion des Geles (Beispiel 4) und der Salbe (Beispiel 5) verändert sich durch einen Säurezusatz nicht. The bioadhesion responsible for a long time lasting adherence of the respective eyes Pharmaceutical form (drippable solution according to Example 2 or 3, ointment according to Example 4) is responsible, is not affected by the addition of acid. The proof was administered ex vivo to eye drops according to Examples 4 and 5 as well as to various Model recipes (formulas 6 to 9) led. Bioadhesion of the gel (Example 4) and the ointment (Example 5) does not change by adding acid.

Modellrezepturen model recipes

Tabelle 1 Table 1

Eingesetzte Schleimstoffkonzentration für die Viskosität von 12 mPa·s, c, ge messene Bioadhäsion bei dieser Konzentration, Δσ für die untersuchten Schleimstoffe Used mucilage concentration for the viscosity of 12 mPa · s, c, measured bioadhesion at this concentration, Δσ for the investigated mucilage

Tabelle 2 Table 2

Zusammensetzung der Rezepturen 1-4, ihre Verteilungskoeffizienten, L, sowie dazugehörige Standardabweichungen, s_rel Composition of Formulations 1-4, their distribution coefficients, L, and associated standard deviations, s _rel

Tabelle 3 Table 3

Gemessener Augeninnendruck der mit den Rezepturen 1-3 behandelten Augen der Tiere 1-6 Measured intraocular pressure of animals treated with formulations 1-3 1-3 eyes

Claims

1. A process for the preparation of bioadhesive eye drops, characterized in that the usual vehicle, water for injection, a water-swellable, bioadhesive polymer containing hydrophilic functional groups, preferably hydroxyl and / or carboxyl functions, an acid and if necessary an isotonizing admixed become.

2. A method for producing bioadhesive eye drops according to claim 1, characterized in that the concentration of the bioadhesive polymer in the Eye drops between 0.1 and 4.0%, but preferably between 1 and 3%, and that the hydrophilic functional groups of the polymer, as far as it is Hydroxyl groups, are free and / or, if they are carboxyl groups are completely or partially neutralized, preferably sodium, potassium, Ammonium ions or ions of organic amines act as counterions.

3. A method for producing bioadhesive eye drops according to claim 1 and 2, characterized in that the acid is a substance or a mixture of substances with a pKa between 1.5 and 6.5, preferably between 2.0 and 4.5 is used, which is capable of containing the basic in eye drops used basic Drugs to form ion pairs that penetrate more easily into the cornea of the eye can.

4. A method for producing bioadhesive eye drops according to claim 1 to 3, characterized in that in cases where the isotonicity of the dosage form is not alone can be secured by the contained drugs and excipients, in addition Isotonizing agent, preferably one for this purpose in pharmacy common ionic or nonionic excipient, for example sodium chloride, Sucrose, is used.

5. A method for producing bioadhesive eye drops according to claim 1 to 4, characterized in that in special cases, preferably to achieve a Slip effect, the concentrations of the polymer is increased to an extent that the Add eye drops to a gel or ointment.