DE4211878A1

DE4211878A1 - Mittel zur Behandlung der Multiplen Sklerose

Info

Publication number: DE4211878A1
Application number: DE19924211878
Authority: DE
Inventors: Ralf Dr Med Kluge; Peter Dr Rer Nat Wasicki
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-04-09
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2012-04-10
Also published as: DE4211878C2

Description

Anwendungsgebiet

Die Erfindung betrifft ein Mittel, das zur Behandlung der Multi plen Sklerose eingesetzt wird, wobei sowohl intravenöse oder orale Darreichungsformen eingeschlossen sind.

Bekannte Behandlungsformen

Diese Krankheit, die durch typische Symptome wie Sehnerventzün dung, Parästhesien, Sprechstörungen, Lähmungserscheinungen, Osteo porosebereitschaft, Nieren- und Blasenstörungen gekennzeichnet ist, hat einen progressiven Charakter und wird gegenwärtig mit entzündungshemmenden Immunsuppressiva (ACTH, Kortikosteroide), mit zytostatischen Immunsuppressiva (Azathi-oprin, Cyclophosphamid) und Antispastika behandelt. Diese Behandlungsformen sind, wie jede Art von Chemotherapie, mit einer Vielzahl von Komplikationen, Nebenwirkungen und Therapieversagern behaftet. Darüberhinaus sind verschiedenartige Formen der Diät sowohl hinsichtlich der Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße empfohlen und empirisch angewandt worden. Ein einheitliches Wirkprinzip läßt sich nicht erkennen und statistisch läßt sich kein Langzeiterfolg nachweisen.

Vgl. Sayetta, R.B.
Theories of the Etiology Multiple Sclerosis. A critical review.

In: J. Clin. Lab. Immunol. 21, 35-70, 1986 und
Schwimrigk, K. und Schmitt, D.
Multiple Sklerose: Konventionelle Therapie und Außenseitermethoden.

Weinheim 1988.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels, mit dem die Symptomatik der MS gelindert und deren Prozeßkinetik gebremst wird.

Erfindungsgemäß wird dazu ein intravenös oder oral verabreichbares Mittel eingesetzt. Dieses Mittel wird auf der Basis eines Ei weißes, Eiweißgemisches, Eiweißhydrolysates, Peptides, Peptidgemisches oder Aminosäurengemisches hergestellt, wobei ggf. ein Zusatz von Mineralstoffen, Spurenelementen, Vitaminen und insbesondere Orotsäure und deren Salze erfolgt.

Es wurde überraschend gefunden, daß bei Verabreichung eines sol chen Mittels die für die MS-Krankheit typischen Symptome nicht oder nur vermindert auftreten und die Prozeßkinetik verlangsamt wird wenn in diesem Mittel die Aminosäuren Glycin, Glutamin und Glutaminsäure in Summe nur bis zu 15 g pro 100 g, Arginin nur bis zu 1 g pro 100 g und Phenylalanin nur bis zu 3,5 g pro 100 g vorhanden sind und über andere Nahrungsmittel pro Tag im akuten Fall keine, im chronischen Fall nur bis zu 0,5 g Eiweiß pro kg Körpermasse und Tag zugeführt wird. Die dem Körper pro Tag zugeführte Menge des Mittels soll 2 g pro kg Körpermasse nicht überschreiten.

Darüber hinaus ist es auch möglich, Substanzen oder Substanzgemi sche einzusetzen, bei denen die o.g. Aminosäuren zwar vorhanden sind, diese aber durch chemische Modifizierungen in eine Form überführt werden, in der sie im Körper nicht desaminiert und somit nicht verstoffwechselt werden können. Als günstige Modifizierungs methoden haben sich dabei erwiesen:

a) die enzymatische Spaltung und
b) Substitution terminaler Aminosäuren durch andere natürliche und/oder nicht natürliche Aminosäuren oder/und ausgewählter Race mate.

Diese Verfahrensweise ist deshalb günstig, weil von einem nativen Protein oder Peptid ausgegangen werden kann. Durch Einsatz von spezifischen hydrolytisch wirkenden Proteasen werden die oben ge nannten Aminosäuren eliminiert oder terminalisiert. Mit dem Ver fahren nach b) werden dann die nicht gewünschten Aminosäuren aus getauscht.

Bei Behandlung einer akuten Schubsymptomatik erfolgt eine intra venöse Applikation des Mittels, bei der dem Patienten eine Tages dosis von bis zu 2 g pro kg Körpergewicht in Form einer Aminosäurenlösung, die ggf. weitere Zusatzstoffe (Tabelle 1b) enthalten kann, infundiert wird. Typischerweise erfolgt eine solche Behandlung über maximal 3 Tage, wobei ein Nulldiät eingehalten werden muß.

Bei der chronisch-progressiven Verlaufsform wird das Mittel oral appliziert. Dabei werden dem Patienten bis zu 2 g pro kg Körperge wicht als Tagesdosis in gelöster, emulgierter oder dispergierter Form verabreicht. Diese Dosis ist ausreichend, um den Aminosäure bedarf bei Einhaltung einer Ernährungsweise, bei der über andere Aminosäurequellen nicht mehr als 0,5 g/kg Körpermasse Aminosäure pro Tag zugeführt werden, zu decken.

Bei der Behandlung der akuten Schubsymptomatik stellt sich bereits innerhalb von 24 Stunden eine deutliche Remission der Symptome ein.

Bei der Behandlung chronisch-progressiver Verlaufsformen treten Besserungen der Symptome in den folgenden 4 Tagen nach Behand lungsbeginn ein.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Es wurde ein Gemisch aus Aminosäuren, Mineralien und Spurenelementen gemäß Tabelle (1) hergestellt. Dann wurden 50 g in 300 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst. Diese Lösung wurde einem Patienten, der sich in einer akuten Schubphase mit typischer Symptomatik (Harninkontinenz, Gehunfähigkeit, Sensibilitätsstö rungen, Fazialisparese, Seh- und Sprechstörungen) befand, intra venös appliziert (2 g pro kg Körpergewicht). Die Akutsymptomastik remittierte am 2. Behandlungstag.

100 g dieses Produktes enthalten in Summe 93 g Aminosäuren (Tabelle 1a) und in Summe 7 g Kohlenhydrate, Vitamine, Spurenelemente und Mineralien (Tabelle 1b).

Aminosäuren: g/100 g Ausgangssubstanz
L-Alanin
6,4
L-Asparaginsäure	17,0
L-Cystin	1,8
L-Glutaminsäure	3,5
L-Histidin	2,5
L-Isoleucin	6,2
L-Leucin	9,2
L-Lysin	7,2
L-Methionin	2,3
L-Prolin	7,7
L-Serin	5,5
L-Threonin	5,3
L-Thryptophan	1,6
L-Tyrosin	9,4
L-Valin	7,4

Die oben angegebenen 7 g Kohlenhydrate, Vitamine, Spurenelemente und Mineralien werden aus einem Gemisch nach folgender Zusammensetzung entnommen:

Kohlenhydrate: (Saccharose) 11,4 kg
Vitamine:
A	1,30 mg
B-1	1,75 mg
B-2	12,50 mg
B-6	3,60 mg
B-12	5,00 g
C	100,00 mg
D-2	12,00 g
E	12,00 mg
K-1	105,00 g
Biotin	180,00 mg
Ca-D-panthothenat	9,00 mg
Folsäure	650,00 g
Niacinamid	18,20 mg
Cholin	545,00 mg
Myo-Inositol	300,00 mg
anorganische Zusätze: @	Na	640,00 mg
K	1329,00 mg
Ca	1312,00 mg
Mg	536,00 mg
Cl	986,00 mg
P	1040,00 mg
Ammoniumchlorid	0,25 mg
Kaliumjodid	0,38 mg
Kupfer(II)-acetat	11,00 mg
Mangansulfat	14,80 mg
Zink(II)-sulfat	65,00 mg

Beispiel 2

Dem unter 1) genannten Patienten wurden ab 4. Behandlungstag 2 g pro kg Körpergewicht des unter 1) beschriebenen Aminosäuren- Suppelmentstoff-Gemisches in Form einer Lösung (50 g/300 ml Apfelsaft) oral verabreicht.

Bereits nach einer Woche zeigte sich eine nachweisbare Besserung in o.g. Symptomatik. Neurologische und urologische Kontrollen nach 4 Wochen zeigten eindeutig die Reversibilität der neurologischen und urologischen Ausfälle.

Beispiel 3

Es wurden 1,2 kg Labmolkepulver (Lacprodan 60, Kali-Chemie-AG, Hannover) bei 40°C in 50 l Trinkwasser dispergiert und von unlöslichen Anteilen getrennt. Die Lösung wurde mit 2 N Schwe felsäure bis zum pH-Wert von 2,3 angesäuert. Das sich allmählich bildende Präzipitat wurde abzentrifugiert und anschließend bei pH 3,5 sowie pH 4,0 je einmal umgefällt. Die Aminosäuren zusammensetzung des erhaltenen Produktes geht aus nachfolgender Tabelle (2) hervor:


Prozent
Glycin
2,4
Alanin	0,5
Valin	3,7
Leucin	5,5
Isoleucin	4,8
Prolin	1,2
Phenylalanin	3,5
Asparagin/Asparaginsäure	13,3
Glutamin/Glutaminsäure	7,8
Cystein/Cystin	3,8
Serin	3,3
Threonin	4,4
Tyrosin	2,9
Tryptophan	2,2
Lysin	7,7
Arginin	0,9
Histidin	1,1
Methionin	0,8

93 g des beschriebenen Peptidgemisches wurden dann mit 7 g der o.g. Zusatzstoffe (Tabelle 1b) versetzt.

Einem Patienten mit typischen Verlauf einer chronische prog. MS, wurden im Laufe von 4 Wochen täglich 2 g/kg Körpermasse dieses Produktes in Form einer Aufschlämmung in Apfelsaft (50 g/300 ml Apfelsaft) verabreicht. Nach dieser Zeit war die Symptomatik deutlich rückläufig.

Beispiel 4

10 g Lactalbumin (Molkenpulver Lacprodan 60) werden als 5%ige Lö sung (Suspension) bei 37°C in Gegenwart von Chymotrypsin bei pH 7 bis pH 8 partiell bis zu einem Molekulargewicht von 3000 hydroly siert. Man säuert mit 2 N Schwefelsäure bis zum pH 2 an und ver setzt die Lösung mit Pepsin bis zur Bildung einer Peptidfraktion mit einem Molekulargewicht von 1800 bis 2000. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Ammoniumsulfat gesättigt und nach 10 Stunden zentrifugiert. Die erhaltenen 3,6 g des Peptidgemisches zeigen nachfolgende durchschnittliche prozentuale Zusammensetzung:

Alanin
3,4
Valin	2,3
Leucin	15,6
Isoleucin	9,5
Asparagin	16,0
Asparginsäure	9,6
Glutamin	6,9
Serin	2,5
Threonin	2,4
Tyrosin	4,3
Tryptophan	4,9
Lysin	10,2
Histidin	3,7
Cystein	5,8
Methionin	2,9

93 g des spezifizierten Peptidgemisches werden dann mit 7 g der o.g. Zusatzstoffe (Tabelle 1b) versetzt.

Nachdem einem MS-kranken Patienten mit häufiger Schubsymptomatik dieses Produktes 6 Wochen als Proteinersatz in einer Dosis von 2 g/kg Körpermasse verabreicht worden war, stellte sich ein stabi ler neurologischer Zustand ein, Regressionszeichen neurologischer Ausfälle wurden beobachtet.

Beispiel 5

Das in Beispiel 4) hergestellte Peptidgemisch wird als 40%ige Lö sung (Suspension) auf pH 2 mit 2 N Schwefelsäure eingestellt und mit einem Ester einer hydrophoben Aminosäure, bevorzugt mit Leu cinethylester, in Gegenwart von Pepsin bei 37°C umgesetzt. Die Plastienreaktion führt im besonderen zum Austausch der terminalen Aminosäuren im Peptidgemisch.

Alanin
3,4
Valin	2,3
Leucin	28,1
Isoleucin	6,1
Aspargin	12,5
Asparginsäure	7,3
Glutamin	3,6
Serin	2,5
Threonin	2,4
Tyrosin	4,4
Tryptophan	4,8
Lysin	10,1
Histidin	3,7
Cystein	4,9
Methionin	2,9

Dieses Produkt wurde einer MS-kranken Patientin in Schubsymptoma tik (2 Jahre nach Krankheitsbeginn) 6 Wochen als Proteinersatz in einer Dosis von 2 g pro kg Körpermasse verabreicht. Die pathologi schen Befunde einer retrobulbären Neuritis und einer linksseitigen Fazialisparese remittierten deutlich. Die Spastik in den Beinen besserte sich auffallend.

Claims

1. Intravenös oder oral verabreichbares Mittel zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS), gekennzeichnet dadurch, daß im akuten Fall bei einer Eiweißnulldiät oder im chronischen Fall bei einer Nahrungsmitteleiweißzufuhr von maximal 0,5 g pro kg Körpermasse, ein Eiweiß, Eiweißgemisch, Eiweißhydrolysat, Peptid, Peptidgemisch oder Aminosäurengemisch, welches ggf. mit anderen nicht amino säurehaltigen Substanzen vermischt ist, eingesetzt wird, bei dem die Aminosäuren Glycin, Glutamin und Glutaminsäure in Summe nur bis zu 15 g pro 100 g, Arginin nur bis zu 1 g pro 100 g und Phe nylalanin nur bis 3,5 g pro 100 g enthalten sind oder/und bei dem diese Aminosäuren durch eine chemische Modifizierung in eine Form überführt werden, in der sie im Körper nicht desaminiert werden können, wobei dem Patienten pro Tag maximal 2 g Mittel pro kg Kör permasse zugeführt werden.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als eine der nicht aminosäurehaltigen Substanzen Orotsäure oder deren Salze zugesetzt werden.

3. Mittel gemäß Anspruch 1 und Anspruch 2, gekennzeichnet da durch, daß die in einem Protein oder Peptid vorhandenen Aminosäu ren Glycin, Glutamin, Phenylalanin und Arginin durch N-Alkylierung oder/und N-Glykosylierung oder/und Succinylierung modifiziert wer den.

4. Mittel gemäß Anspruch 1 und Anspruch 2, gekennzeichnet da durch, daß die in einem Protein oder Peptid vorhandenen Aminosäu ren Glycin, Glutamin, Phenylalanin und Arginin durch andere natür liche oder nicht natürliche Aminosäuren oder/und ausgewählte race mische Aminosäuren ausgetauscht werden.

5. Mittel gemäß Anspruch 1 und Anspruch 2, gekennzeichnet da durch, daß ein Gemisch reiner L-Aminosäuren oder deren ausgewählte racemische Aminosäuren eingesetzt wird.

6. Mittel gemäß Anspruch 1 und Anspruch 2, gekennzeichnet da durch, daß ein rekombinant erzeugtes Protein oder Peptid einge setzt wild.