DE4205843C2 - Verwendung des alpha, alpha-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-esters zur Beeinflussung des Harnblasentonus - Google Patents
Verwendung des alpha, alpha-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-esters zur Beeinflussung des HarnblasentonusInfo
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Description
Hypertone Funktionszustände der Harnblase, die durch unkontrollierten
spontanen Urinabgang, vermehrtes Wasserlassen sowie
schmerzhafte Kontraktionen im Bereich der Harnblase gekennzeichnet
sind, rufen bei den Patienten, die unter diesen Beschwerden zu
leiden haben, erhebliche körperliche als auch psychische Störungen
des Wohlbefindens hervor. Die Therapie der obengenannten Funktionsstörungen
erfolgte nicht selten rein symptomatisch oder polypragmatisch.
Die unterschiedlichsten Wirksubstanzen wie Analgetika,
Tranquillantien, Antidepressiva, neurotrop- und muskulotrop wirkende
Spasmolytika, Kalziumantagonisten und Sympathikomimetika
wurden dabei therapeutisch eingesetzt.
Die Harnblasenfunktion unterliegt der vegetativen Steuerung durch
das sympathische und parasympathische Nervensystem. Während β-
adrenerge Einflüsse auf den Musc. detrusor vesicae eine Erschlaffung
des Muskels bewirken, erhöhen α-adrenerge Impulse den
Tonus des Musc. sphincter internus. Parasympathische Reize führen
zur Auslösung der Miktion durch Kontraktion des Musc. detrusor
vesicae. Die Beeinflussung sympathischer als auch parasympathischer
Nerven der Harnblase ermöglicht somit hypertone Funktionsstörungen
der Harnblase zu korrigieren.
Die Behebung hypertoner Funktionsstörungen der Harnblase über die
Einwirkung auf sympathische Rezeptoren scheint von der Gefahr erheblicher
kardialer Nebeneffekte begleitet zu sein (Conolly, M.J.
et al.: Lancet 338 (1991) 344). Die Verwendung von Anticholinenergika
wie Atropin oder entsprechenden Atropinderivaten zur therapeutischen
Einflußnahme durch Inhibition cholinerger Rezeptoren des
Musc. detrusor vesicae hat bis heute den Nachteil einer nicht ausreichend
selektiven Wirkung an der Harnblase und ist außerdem zum
Teil durch starke zentrale Effekte wie Mundtrockenheit, Schwindel,
Verwirrtheitszustände sowie Akkomodationsstörungen gekennzeichnet.
Da sich bei spasmolytisch wirksamen Dosen Nebenwirkungen an anderen
Organen nicht vermeiden lassen, sind nach Kuschinsky die Erfolge
bisher nicht sehr befriedigend (Kuschinsky. G.; Lüllmann,
H.; Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, G. Thieme
Verlag, Stuttgart, 1976, S. 54). Das Anticholinergikum Propiverin
erbrachte eine Verbesserung dieser unbefriedigenden Situation bei
der Behandlung hypertoner Funktionszustände der Harnblase (Zbl.
Pharm. 120 (1989), S. 1219-1224). Bei einer nicht geringen Zahl
von Patienten ruft Propiverin jedoch ebenfalls typische zentrale
anticholinerge Effekte hervor und zeigt zum Teil eine nicht ausreichende
therapeutische Wirksamkeit (Blau, M.; Retzke, U., Zbl.
Gynäkol. 106 (1984), 14, S. 981-987).
In der deutschen Patentschrift 37 42 580 wird mit dem α,α-Diphenyl-
α-(3-carboxy-propionyloxy)-essigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
ester ein Wirkstoff beschrieben, der sich durch eine bevorzugte
neurotrop-spasmolytische Wirkung am isolierten Harnblasenmuskel
auszeichnet. Die Überprüfung des pharmakodynamischen Effektes am
Ganztier konnte die am Vergleich zu Propiverin überlegene Wirksamkeit
an der Harnblase bestätigen (siehe Abb. 1). Bei diesen Untersuchungen
zeigte sich aber auch, daß sich die zentralen cholinolytischen
Wirkungen ebenfalls erheblich verstärkten. Mit einer größeren
therapeutischen Breite dieses Wirkstoffs ist aus den genannten
Gründen nicht zu rechnen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Substanz
anzugeben, die bei der Therapie von hypertonen Funktionszuständen
im Bereich der Harnblase die geschilderten Nebenwirkungen
nicht aufweist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung des α,α-
Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-esters und dessen Salze
mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren
für die Behandlung hypertoner
Funktionszustände im Bereich der Harnblase gelöst.
Über die cholinolytische Aktivität von α-α-Diphenylessigsäure-4-
(N-methyl-piperidyl)-ester wurde bereits im Jahre 1943 berichtet
(J. Amer. Chem. Soc. 65 (1943), 262-267). Verschiedene Publikationen
aus den Jahren 1988 bis 1990 belegen eine hohe Aktivität
des α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-esters zu peripheren
und zentralen Muscarinrezeptoren ganz unterschiedlicher
Organe (Europ. J. of Pharmakol. 151 (1988) 83-96; Naunyn-Schmiedeberg′s
Arch. Pharmakol. (1989) 339; 145-151; Br. J. Pharmakol.
100 (1990) 395-397).
In-vivo-Untersuchungen an der Harnblase der Ratte ergaben eine
unerwartet hohe Aktivität der Substanz am Erfolgsorgan und eine
überraschend geringe zentrale cholinolytische Aktivität (Abb. 1, 2
und 3). Die für den Fachmann nicht vorhersehbare hohe Aktivität
der Substanz kommt beim direkten Vergleich mit Propiverin als auch
α-α-Diphenyl-α-(3-carboxy-propionyloxy)-essigsäure-4-(N-methyl-
piperidyl)-ester zum Ausdruck (Abb. 1). Bei intraperitonealer Applikation
der Wirkstoffe konnte die Blasenkapazität der Versuchstiere
dosisabhängig um maximal 170% gesteigert werden, womit die
Wirksamkeit der beiden letztgenannten Verbindungen erheblich und
unerwartet übertroffen wurde.
Die besondere Wirkqualität des α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-
piperidyl)-esters an der Harnblase der Ratte ergab sich weiterhin
aus der Tatsache, daß der Austausch der Methylgruppe am Piperidyl-
Stickstoff gegen eine Ethylgruppe zu einem deutlichen Wirkungsverlust
an der Harnblase bei gleichzeitiger Zunahme zentraler cholinolytischer
Effekte führte. Ein entsprechendes pharmakodynamisches
Verhalten zeigte auch der α-α-Diphenylpropionsäure-4-(N-methyl-
piperidyl)-ester.
Die zentrale cholinolytische Wirksamkeit des α,α-Diphenylessigsäure-
4-(N-methyl-piperidyl)-esters wurde mit Propiverin und Atropin
als Vergleichssubstanzen untersucht. Dabei zeigte sich, daß
die zentrale cholinolytische Wirksamkeit des α,α-Diphenylessigsäure-
-4-(N-methyl-piperidyl)-esters bei oraler Applikation in allen
untersuchten Dosierungen deutlich schwächer als die der getesteten
Vergleichssubstanzen ist (Abb. 2). Um dieses überraschende
Ergebnis zu überprüfen, wurden Atropin, Propiverin und der α,α-
Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester zusätzlich den
Versuchstieren intravenös appliziert. Bezogen auf die Hemmung des
untersuchten Oxotremorineffektes erreichte Propiverin noch 50%
der Wirkstärke des Atropins. Der α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-
piperidyl)-ester zeigte aber eine 12mal schwächere Wirksamkeit
(Abb. 3).
Hieraus läßt sich schließen, daß die Überwindung der Blut-Hirn-
Schranke für den α-α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
ester schlecht möglich ist und durch diese Besonderheit, im Gegensatz
zu Atropin und Propiverin, eine bedeutend geringere zentrale
cholinolytische Wirkung am Ganztier entfaltet wird.
Somit eignet sich der α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
ester zu einer medikamentösen Therapie hypertoner Funktionszustände
im Bereich der Harnblase. Diese bisher nicht erkannte
vorteilhafte Wirkung tritt durch effektive Hemmung der parasympathisch
gesteuerten Miktionsfrequenzen des Musc. detrusor vesicae
auf.
Dadurch können Krankheitszustände wie hyperreflektorische Reizblase
nach Bestrahlung oder bei chronischer Harnblasenentzündung behandelt
werden. Als weitere Indikation gelten die Drang-Inkontinenz,
die Pollakisurie und die Nykturie. Unter therapeutischen
Gesichtspunkten ist dabei als besonders vorteilhaft zu werten, daß
der α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester eine erheblich
stärkere dosisabhängige Wirksamkeit auf den Tonus der
Harnblase sowie eine deutlich geringere zentrale cholinolytische
Aktivität als Propiverin und α,α-Diphenyl-α-(3-carboxy-propionyl-
oxy)-essigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester aufweist, was gegenüber
den letztgenannten Substanzen eine wesentlich größere therapeutische
Breite bei der Anwendung bedeutet.
Die beanspruchte Substanz kann in Kombination mit weiteren therapeutisch
wirksamen Substanzen, wie Antibiotika, Beruhigungs- oder
Schmerzmitteln in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen
oder in wäßriger bzw. öliger Dispension verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
diese jedoch einzuschränken.
| 1. Tabletten zu 200 mg | |
| α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester|10 mg | |
| mikrokristalline Zellulose (z. B. Avicell pH 102 der Fa. Atlas Chemicals) | 169 mg |
| quervernetztes Poly(N-vinylpyrrolidon (z. B. Polyplasdone XL der Fa. Antara Chemicals) | 20 mg |
| Magnesiumstearat | 1 mg |
| 2. Kapseln zu 300 mg | |
| α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester|10 mg | |
| gelbes Bienenwachs | 10 mg |
| Sojabohnenöl | 10 mg |
| Pflanzenöl | 170 mg |
| Kapselhülle | 100 mg |
| 3. Injektionsampullen | |
| α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester|10 mg | |
| phys. NaCl ad | 2 ml |
Die besondere pharmakologische Wirkung des α,α-Diphenylessigsäure-
-4-(N-methyl-piperidyl)-esters gegenüber Propiverin und dem α,α-
Diphenyl-α-(3-carboxy-propionyloxy)-essigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
ester wird in den folgenden Beispielen dargestellt. Die vorteilhafte
Verwendung der Verbindung zur Therapie hypertoner Funktionsstörungen
der Harnblase bzw. des Musc. detrusor vesicae bei
gleichzeitig deutlich abgeschwächter zentraler Aktivität werden
hierdurch zur besseren Anschauung hervorgehoben (Abb. 1, 2 und 3).
An weiblichen Ratten wird durch Kanülieren der Harnblase ein Zystogramm
registriert und dadurch das maximale Harnblasenvolumen
bis zur spontanen Miktion festgestellt. Die Testsubstanzen werden
intraperitoneal appliziert.
Bei diesem Vergleichsversuch zeigte sich, daß mit dem Propiverin
(I), dem α,α-Diphenyl-α-(3-carboxy-propionyloxy)-essigsäure-4-(N-
methyl-piperidyl)-ester (II) und dem α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-
methyl-piperidyl)-ester (III), also mit allen drei Substanzen,
eine dosisabhängige Steigerung der Blasenfüllung möglich ist. Aus
Abb. 1 geht dabei jedoch eindeutig die gesteigerte Aktivität
der Substanz III gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor. Bei
einer Dosis von 9 mg/kg i.p. an α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-
piperidyl)-ester (III) beträgt die Zunahme des Harnblasenvolumens
170%.
Durch eine intraperitoneale Injektion von 2 mg/kg Oxotremorin wird
an Ratten eine starke zentral induzierte Tränensekretion ausgelöst.
Das Ausmaß des Tränenflusses kann gravimetrisch bestimmt
werden, wobei die innerhalb einer Stunde ausgeschiedene Menge erfaßt
wird. Die Behandlung mit α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-
piperidyl)-ester, Atropin bzw. Propiverin erfolgt jeweils in unterschiedlichen
Dosierungen über eine Schlundsonde.
Wie aus Abb. 2 hervorgeht, wird mit diesem Versuch nachgewiesen,
daß der α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-ester
im Vergleich zu Atropin nur eine verschwindend geringe Aktivität
aufweist und diese zentrale cholinolytische Wirksamkeit auch geringer
als die von Propiverin ist.
Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 2 kann die Tränensekretion
auch nach intravenöser Applikation der unter Beispiel 2
genannten Substanzen bestimmt werden. Wie aus Abb. 3 ersichtlich,
ist das Ergebnis dieses Versuchs eine um den Faktor 6 schwächere
zentrale cholinolytische Wirkung des α,α-Diphenylessigsäure-
4-(N-methyl-piperidyl)-esters als Propiverin und eine um den
Faktor 12 schwächere Wirkung als Atropin. Für Propiverin ergibt
sich daraus gegenüber Atropin ein Faktor von lediglich 2.
Claims (3)
1. Verwendung des α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
esters oder dessen Salze mit physiologisch verträglichen organischen
und anorganischen Säuren
zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich
der Harnblase.
2. Verwendung des α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
esters und dessen Salze mit physiologisch verträglichen organischen
und anorganischen Säuren gemäß Anspruch 1 mit mindestens
einer weiteren therapeutisch wirksamen Substanz.
3. Verwendung des α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-
esters und dessen Salze mit physiologisch verträglichen organischen
und anorganischen Säuren gemäß Anspruch 2, bei der die
weitere therapeutisch wirksame Substanz ein Antibiotikum, ein Tranquillantium
oder ein Analgetikum ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924205843 DE4205843C2 (de) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Verwendung des alpha, alpha-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-esters zur Beeinflussung des Harnblasentonus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924205843 DE4205843C2 (de) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Verwendung des alpha, alpha-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl-piperidyl)-esters zur Beeinflussung des Harnblasentonus |
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| DE4205843A1 DE4205843A1 (de) | 1993-09-02 |
| DE4205843C2 true DE4205843C2 (de) | 1994-03-24 |
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| DE (1) | DE4205843C2 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0868181B1 (de) * | 1995-12-20 | 2000-05-31 | Eckhart Pein | Verwendung des alpha,alpha-diphenylessigsäure-4-(n-methyl-piperidyl)esters als spasmoanalgetikum |
| CN102218063B (zh) * | 2011-04-12 | 2013-03-13 | 贵州神奇制药有限公司 | 盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法 |
-
1992
- 1992-02-26 DE DE19924205843 patent/DE4205843C2/de not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| DE4205843A1 (de) | 1993-09-02 |
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