DE4137548A1

DE4137548A1 - Antimikrobielle wirkstoffkombination auf der basis von acridinfarbstoffen

Info

Publication number: DE4137548A1
Application number: DE19914137548
Authority: DE
Inventors: Axel Prof Dr Kramer
Original assignee: KAISER ROLAND DR
Current assignee: KRAMER, AXEL, PROF. DR.MED.HABIL., 17489 GREIFSWAL
Priority date: 1991-11-12
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1993-05-13

Description

Die Erfindung betrifft eine antimikrobielle Wirkstoffkom bination auf der Basis von Acridinfarbstoffen zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunde.

Acriflavin - ein Acridinfarbstoff - wird vorzugsweise zur Mundhöhlen-Antiseptik in einer Anwendungskonzentration von im allgemeinen 0,3% angewendet. In der Sofortwirkung erreicht es die Wirksamkeit von Chlorhexidin nicht ganz, dafür ist es in der remanenten Wirkung Chlorhexidin überlegen. (Kramer, A.; Böttcher, I.; Böttcher, U.; Niesler, M.; Neumann, K.; Weuffen, W.: Antiseptische Effektivität ausgewählter Anti septika zur prophylaktischen Mundhöhlenspülung. In: Knoll, K.H. (Hrsgb.) - Angewandte Hygiene in ZMK-Klinik und Praxis, Bericht Dental-Hygiene-Kongreß Marburg 1990. S. 211-217). Acriflavin kann auch auf anderen Biotopen zur Antiseptik eingesetzt werden, z. B. auf Wunden oder im Genitalbereich.

Die Verfärbung ist jedoch eine unerwünschte Eigenschaft, die die Anwendung limitiert. Unter diesem Aspekt ist eine Redu zierung der Anwendungskonzentration wünschenswert.

Ebenfalls fördern Acridine die Elimination von R-Plasmiden. Chlorhexidin ist ein Bis-guanidin-Derivat mit starken bakte riziden Eigenschaften und einer guten Haftfähigkeit an der Haut. Die rasch wirksame, wenig toxische Substanz hat sich außer zur Instrumenten- und Händedesinfektion zur Verhütung von Infektionen bei urologischen Eingriffen (Katheterisie rung, Zystoskopie usw.) bewährt. Sie wird ferner bei Infek tionen im Mund- und Rachenraum eingesetzt. (E. Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxiko logie, 1991). Allerdings ist die Konzentration des Chlorhexi din beim Einsatz in der medizinischen Praxis recht hoch, was aus toxikologischen Gründen nachteilig zu bewerten ist. In der AS 20 60 439 wird eine bevorzugte Anwendungskonzentration von 0,5-0,75% genannt. Relativ hohe Konzentrationen werden auch beim Einsatz von PVP-Iod (Iod-Komplexe mit Polyvinyl pyrrolidon) angewandt, so daß es insbesondere bei Applikation an Schleimhäuten oder auf größeren Wundflächen zu syste mischen Nebenwirkungen infolge von Resorption kommen kann. Eine generelle Reduzierung der Anwendungskonzentration von antimikrobiellen Wirkstoffen kann wiederum deren Wirksamkeit und Wirkungsspektrum beeinträchtigen, so daß der Einsatz von bekannten Einzelwirkstoffen und ihre Kombinationen nur eine Verbesserung bringt, wenn trotz einer Verringerung der Anwen dungskonzentration eine synergistische Steigerung der Wirk samkeit erreicht wird.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, eine antimikrobielle Wirkstoffkombination auf der Basis von Acridinfarbstoff zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunde mit relativ niedriger Anwendungskonzentration der Komponenten bei hoher antimikrobieller Wirksamkeit zu schaffen, die auch anwendungsfreundlich und verträglich ist.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Aufgabe mit einer antimikrobiellen Wirkstoffkombination auf der Basis von Acridinfarbstoffen gelöst werden kann, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Acridinfarbstoffe in einer Konzentration von 0,01 bis 1% kombiniert sind mit Chlorhexidin, Octenidin, quarternären Ammoniumverbindungen, Jodophoren, Milchsäure oder mit Milchsäure und Chlorhexidin. Erfindungsgemäß wird als Acridinfarbstoff insbesondere Acri flavin eingesetzt. Unerwarteterweise zeigen diese Wirkstoff kombinationen einen synergistischen Effekt, so daß trotz der Verringerung der Anwendungskonzentration die antimikrobielle Wirksamkeit größer ist als die Summe der antimikrobiellen Wirksamkeiten der Einzelwirkstoffe. Die Reduzierung der Anwendungskonzentration führt zu einer geringeren toxiko logischen Belastung, gleichzeitig vergrößert der Einsatz von mindestens zwei antimikrobiellen Wirkstoffen das Wirkungs spektrum.

Die im folgenden genannten vorteilhaften Kombinations varianten mit Acriflavin zeichnen sich durch einen besonders hohen synergistischen Effekt aus:

- 0,01 bis 1% Acriflavin und 0,01 bis 0,5% Chlorhexidin.
- 0,01 bis 1% Acriflavin und 0,01 bis 0,5% Octenidin.
- 0,01 bis 1% Acriflavin und 1 bis 10% PVP-Jod in wäßriger Lösung.
- 0,01 bis 1% Acriflavin und 1 bis 5% PVP-Jod in alkoholischer Lösung, wobei die alkoholische Lösung ein n- oder iso-Propanol/Wassergemisch mit einem Alkoholanteil zwischen 40 und 90 Vol-% ist.
- 0,01 bis 1% Acriflavin und 0,01 bis 4% Milchsäure.
- 0,01 bis 1% Acriflavin und 0,01 bis 4% Milchsäure und 0,01 bis 0,5% Chlorhexidin.

Eine Dreifachkombination, die aus Acriflavin, Milchsäure und Chlorhexidin besteht, besitzt darüber hinaus eine deutlich verbesserte antimikrobielle Wirksamkeit gegen verschiedene Viren wie Hepatitis-B-Viren und Herpes-simplex-Viren.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Wirkstoffkombinationen kommen in wäßrigen Lösungen zum Einsatz, die gegebenenfalls Alkoholanteile enthalten. Der Alkoholzusatz erfolgt zur Ver besserung sowohl der Benetzung als auch der Löslichkeit der Wirkstoffe bei insbesondere längerkettigen Verbindungen und/oder zur Verringerung der Viskosität der Wirkstoffkombi nation. Zugleich bewirkt der Alkoholzusatz eine erhöhte anti mikrobielle Wirksamkeit. Insbesondere werden Ethanol, Isopro panol oder n-Propanol verwendet. Bei Anwendung der antimikrobiellen Wirkstoffkombination auf einer Schleimhaut, einer schleimhautähnlichen Oberfläche oder auf einer Wunde sollte die Konzentration nicht höher als 10 Vol.-% sein. Bei normaler Haut kann die Alkoholkonzentration bis zu 70% betragen.

In Abhängigkeit vom jeweiligen Applikationsort bzw. der Kom binationsvariante werden der erfindungsgemäßen Wirkstoff kombination zur pH-Wertregulierung Puffer, zur Isotonisierung Elektrolyte, zur Verbesserung der Benetzung Netzmittel und gegebenenfalls Stabilitätsverbesserer zugesetzt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Die synergistische Wirkungssteigerung von Acriflavin durch Milchsäure wurde im Blockierungs-Aktivierungs-Test nach gewiesen. Das Testprinzip besteht darin, daß der eine Wirk stoff in Verdünnungsstufen im festen Nährmedium enthalten ist und der Kombinationspartner in vier verschiedenen Konzentra tionen in ausgestanzte Agarlöcher von 10 mm Durchmesser, die am Boden mit einem Agartropfen abgedichtet sind, einpipet tiert wird (Weuffen, W.; Mentel, R. (1968): Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und keimwidriger Wirkung. 22. Mitteilung: Orientierende Prüfung einiger Benzylisothio cyanate auf Kombinationseffekte mit anderen Substanzen mit Hilfe des Blockierungs-Aktivierungs-Tests. Pharmazie 23, S. 579-582). Als Testkeim wurde Pseudomonas aeruginosa einge setzt. Entstehen auf den Platten mit ungehemmten Keimwachstum um die Stanzlöcher Hemmhöfe bzw. nehmen die Hemmhofdurchmes ser im Vergleich zur Kontrollplatte ohne Wirkstoffzusatz im Agar zu, liegt eine Wirkungsverstärkung vor. Kommt es auf unbewachsenen Platten um die Stanzlöcher zur Keimbesiedlung, liegt eine antagonistische Interaktion vor. Es wurde jeweils ein Wiederholungsversuch durchgeführt.

Bei der Bewertung der Ergebnisse ist davon auszugehen, daß eine Zunahme des Hemmhofdurchmessers um 2 mm etwa einer Ver dopplung der Wirksamkeit entspricht. Damit wird die Wirksam keit von Acriflavin durch Milchsäure im günstigsten Falle etwa um das 32fache gesteigert (Tabelle 1).

Tabelle 1

Bakteriostatische Kombinationseffekte im Blockierungs-Aktivierungs-Test mit Acriflavinhydrochlorid (0,5%) als Prüfsubstanz im Agar

Beispiel 2

Gemäß der Methodik in Beispiel 1 wurde die synergistische Wirkungssteigerung von Acriflavin durch Chlorhexidin nachge wiesen (Tab. 2), die im günstigsten Falle etwa das 20fache betrug.

Tabelle 2

Beispiel 3 Inaktivierung von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) im Suspensionstest Methodik

200 ml eines HBsAg enthaltenden Serumpools aus mehr als 100 HBsAg-positiven Probanden wurden mit 1,8 ml der zu prüfenden Wirkstofflösung versetzt und 2, 30, 60, 120 und 240 Minuten inkubiert. Zur weitgehenden Inaktivierung wurden die Lösungen nach Ablauf der Einwirkungszeit 1:100 verdünnt. Die Bestim mung des HBsAg erfolgte mit einem Radioimmunoassay. (Abbott Diagnostika GmbH, Wiesbaden) entsprechend den Vorschriften des Herstellers. Die Bewertung erfolgte nach dem von Jülich, W.-D.; Kramer, A.; Wiebeck, F. und Weuffen, W. (Desinfek tionsmittelprüfung im Keimträgertest mit HBsAg als Infek tionsmarker für das Hepatitis-B-Virus. In: Knoll, H. (Hrsgb.) - Angewandte Krankenhaushygiene, Bericht über den 111. Kran kenhaushygiene-Kongreß Marburg 1988, Bd. 3, S. 249-257) angegebenen Schema.

Ergebnisse

Durch die geprüften Einzelwirkstoffe wird die immunchemische Reaktivität des HBsAg um weniger als 50% vermindert, sie müssen deshalb als unwirksam in diesem Testsystem bewertet werden. Dagegen wird durch die erfindungsmäßige Kombination aus Acriflavin - 0,3%, Chlorhexidinacetat - 0,2% und Milchsäure - 2% eine mäßige antivirale Wirksamkeit erreicht.

Durch die erfindungsmäßige Kombination ist demnach eine Erweiterung des Wirkungsspektrums möglich.

Tabelle 3

Ergebnisse des Radioimmunoassay zur Bestimmung von HbsAg nach der Inaktivierung im Suspensionstest

Claims

1. Antimikrobielle Wirkstoffkombination auf der Basis von Acridinfarbstoffen zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunde, dadurch gekennzeichnet, daß die Acridinfarbstoffe in einer Konzentration von 0,01-1% kombiniert sind mit

- Chlorhexidin
- Octenidin
- quarternären Ammoniumverbindungen
- Iodophoren
- Milchsäure
- oder mit Milchsäure und Chlorhexidin.

2. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acridinfarbstoff Acriflavin ist.

3. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01-1% Acriflavin und 0,01-0,5% Chlorhexidin enthält.

4. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1-10 mg/ml Acriflavin und 0,01-0,5% Octenidin enthält.

5. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01-1% Acriflavin und 1-10% PVP-Jod in wäßriger Lösung enthält.

6. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01-1% Acriflavin und 1-5% PVP-Jod in alkoholischer Lösung enthält, wobei die alkoholische Lö sung ein n- oder iso-Propanol/Wassergemisch mit einem Alkoholanteil zwischen 40 und 90 Vol-% ist.

7. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01-1% Acriflavin und 0,01-4% Milchsäure enthält.

8. Antimikrobielle Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01-1% Acriflavin und 0,01-4% Milchsäure und 0,01-0,5% Chlorhexidin enthält.