DE4116123A1 - Mittel zur behandlung von hauterkrankungen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Behandlung von
Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, auf der
Basis von 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim (HMLO). Anwendungsgebiet
der Erfindung sind die pharmazeutische Industrie,
die Human- und Veterinärmedizin sowie die Kosmetik.
Bei vielen Hauterkrankungen sind Entzündungen als Symptome
zu beobachten, die entweder ursächlich oder infolge krankhafter
Veränderungen sekundär in Erscheinung treten. Dementsprechend
handelt es sich beim Entzündungsvorgang um ein multifaktorielles
Geschehen von unterschiedlichen morphologischen
und funktionellen Faktoren. Sie betreffen dabei sowohl
Störungen im zellulären Bereich, bei der Blutzirkulation, entzündungsbedingte
Trans- und Exsudation, Infiltration und Proliferation.
Im Gefolge dieser Störungen können weitere Veränderungen
auftreten, so daß u. a. Spongiose, Akanthose oder
Parakeratose auftreten.
Bei der Auslösung, dem Ablauf und Steuerung vieler dieser Vorgänge
spielen eine Reihe von Mediatorsystemen eine entscheidende
Rolle. So sind die von sensibilisierten T-Lymphozyten
abgegebenen Lymphokinine maßgeblich an der zellulären Immunantwort
beteiligt mit einer großen Anzahl biologischer Wirkungen
[Schöpf, E. In: Korting, G. W. (Ed.) Dermatologie u.
Praxis, Bd. 1, Thieme: Stuttgart, New York (1980)].
Weiterhin sind in diesem Zusammenhang die Wirkung von Kininen,
von einer großen Anzahl aktivierter Komplementkomponenten,
lysosomalen Enzymen, zyklischen Nukleotiden, verschiedenen epidermalen
Faktoren u. a. m. bekannt. Eine besondere Rolle spielen
Prostaglandine und Leukotriene. Als Beispiel einer Prostaglandinwirkung
ist eine chemotaktische Wirkung auf Leukotriene bekannt,
die zeitlich nach den Kininen die Gefäßpermeabilität
vermindern. Dagegen wirken Leukotriene chemotaktisch auf Granulozyten
und beeinflussen die Kontraktibilität und Permeabilität
von Gefäßen.
So ist bekannt, daß das UV-B-Erythem, abgesehen von der Histaminliberation,
durch die Arachidonsäurekaskade vermittelt wird,
wobei eine gesteigerte cyclooxygenasevermittelte Prostaglandinsynthese,
insbesondere von PGE₂ und PGF₂, vorliegt. Der
5-Lipoxygenaseweg über 5-HPETE und LTA₄ führt zu wesentlichen
Elementen der Entzündung, wie zelluläre Infiltration des entzündlichen
Gewebes und Ödembildung [Übersicht bei: Gallin, J.,
Goldstein, I. M., Snyderman R. (Ed.), Inflammation. Basic
principles and clinical correlates. New York, Raven Press
(1988)].
Die größte Bedeutung in der Behandlung dieser Mechanismen, die
zu unterschiedlichen Hauterkrankungen führen, haben Kortikosteroide.
Schwache bis mittelstarke Kortikosteroide, meist
nicht fluorierte Abkömmlinge des Hydrokortison, werden vorwiegend
zur Therapie entzündlicher, allergischer und pruriginöser
Hauterkrankungen eingesetzt. Stark wirksame Kortikosteroide
werden neben der hervorragenden antiphlogistischen
Wirkung besonders auch wegen ihrer antiproliferativen Wirksamkeit
eingesetzt. Allerdings treten bei der Behandlung mit Kortikosteroiden
in Abhängigkeit von dem angewandten Wirkstoff,
der Art und Dauer der Behandlung unerwünschter Nebenwirkungen
auf, die unbedingt bei der Anwendung dieser Substanzen
beachtet und berücksichtigt werden müssen [Übersicht: Symposium
in Topical Corticosteroids. In: Drugs Vol. 36, Suppl. 5
(1988)]. Aus diesen Gründen werden, wenn irgend möglich,
nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe eingesetzt,
wobei von den bisher bekannten Substanzen die therapeutische
Effektivität allerdings sehr begrenzt ist und meist unter
der von Hydrokortison liegt. Das betrifft Wirkstoffe wie Salicylsäure,
Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Bendazac, Phenylbutazon,
Oxyphenbutazon, Diflumidon, Indometacin und teilweise
auch Antihistaminika (vgl. Gloor, M.: Pharmakologie dermatologischer
Externa. Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York
1982). Neben den Eigenschaften des Wirkstoffs und des morphologischen
und funktionellen Zustandes der zu behandelnden
Hautareale sind es vor allem die Eigenschaften des benutzten
Vehikels, von denen die therapeutische Effektivität eines
topisch applizierten Arzneimittels abhängig ist. Insgesamt
wird ein ausreichendes, optimales Konzentrations-Zeit-Profil
des Wirkstoffs in der erkrankten Hautschicht angestrebt.
Neueste wissenschaftliche Publikationen beschäftigen sich
mit diesem Problem bei den o. g. Arzneistoffen.
Der Wirkstoff HMLO ist unter anderem auch zur Behandlung von
Hauterkrankungen vorgeschlagen worden (EP 01 49 242). Bisher
ist jedoch unbekannt, wie die Haut auf die externe Applikation
von HMLO nach kurzzeitigem und langzeitigem Kontakt reagiert,
d. h., ob er von der epidermalen Reaktion her überhaupt für
topische Formulierungen und mit welchen weiteren Stoffen zusammen
geeignet ist. Bisher wird HMLO lediglich oral in Gegenwart
von Gallensäuren bzw. in öliger Lösung angewendet.
Ziel der Erfindung sind neue Mittel zur Behandlung von Erkrankungen
der Haut bzw. der Hautadnexen, die entweder ursächlich
durch endogene oder exogene Vorgänge ausgelöst oder
sekundär infolge anderer Störungen bedingt mit entzündlichen
Prozessen einhergehen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Mittel
zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen mit optimierter
Wirkstoffliberation und -penetration zu entwickeln,
d. h. Formulierungen mit einem ausreichenden und optimierten
Konzentrations-Zeit-Profil und den jeweils erkrankten Hautschichten
bzw. Hautarealen.
Erfindungsgemäß besteht das Mittel aus 2-Hydroxy-5-methyllaurophenoxim
(HMLO) in topischen Formulierungen zusammen mit normalerweise
in der Haut vorkommenden hydratisierenden Substanzen
und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren und
anderen Stoffen.
Die Konzentration des HMLO soll zwischen 0,1% bis 50% und
die der normalerweise in der Haut vorkommenden hydratisierenden
Substanzen und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren
0,1% bis 40% betragen.
Als normalerweise in der Haut vorkommende hydratisierende Substanz
und/oder Moisturizer wird Harnstoff eingesetzt. Als Penetrationspromotoren
wurden vorzugsweise Propylenglykol und
Gallensäure eingesetzt.
Die weiterhin zugesetzten Stoffe sind Hilfs- und/oder Trägerstoffe
sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe in der topischen
Formulierung.
Als topische Formulierung eignen sich W/O-Emulsionen, Hydrogele
oder Mischgele in Form von wasserfreien und/oder wasserhaltigen
und lipophilen Salben, wasserhaltigen hydrophilen Salben
oder nichtionischen Cremes, Pasten, Schüttelmixturen, Lotiones
und Emulsionen. Dabei werden als Mischgele Mischungen
aus W/O-Emulsionen und Hydrogelen eingesetzt.
Als Hydrogenbildner wird Natriumcarboxymethylcellulose in
einer Konzentration von 2% bis 20% eingesetzt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch gleichzeitige
Einarbeitung von Harnstoff als Vertreter normalerweise in der
Haut vorkommender hydratisierender Substanzen und/oder Moisturizer
die Penetration vom HMLO in die verschiedenen Schichten
menschlicher Haut, vor allem in die Epidermis und die Dermis,
in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel beträchtlich gesteigert
werden kann.
Es wurde überraschend gefunden, daß durch gleichzeitige Einarbeitung
von Harnstoff als Vertreter normalerweise in der
Haut vorkommender hydratisierender Substanzen und/oder Moisturizer
auch die Liberation des HMLO aus der topischen Formulierung
erhöht wird. Das Ausmaß der Liberation des HMLO ist dabei
im wesentlichen von der verwendeten Salbengrundlage abhängig
und wird durch den Zusatz von Propylenglykol und Na-Desoxycholat
als Penetrationspromotore signifikant beeinflußt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ermöglicht eine optimale
Freisetzung des Arzneistoffes mit einer Penetrationskinetik, die
in den einzelnen Hautschichten zu einem ausreichenden Konzentrations-
Zeit-Profil des Wirkstoffs führt, d. h. zu der Voraussetzung
für eine therapeutische Wirksamkeit.
Es zeigte sich, daß das Ausmaß der Liberation des HMLO wesentlich
von der verwendeten Salbengrundlage (topischen Formulierung)
abhängt. Die Liberation von HMLO erfolgt aus einer W/O-
Emulsion weitaus besser als aus einer O/W-Emulsion (siehe
Tab. 1). Gleichzeitig konnte gefunden werden, daß unter Einwirkung
von Harnstoff unterschiedliche Veränderungen der
liberierten HMLO-Menge nachgewiesen werden konnten. Bei der
Verwendung einer W/O-Emulsion (Ungt. Alc. Lan. aquosum SR)
ist die Liberation im Gegensatz zur O/W-Emulsion signifikant
erhöht (Tab. 1). Zur Bewertung der Ergebnisse wurde die Fläche
unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) herangezogen.
Weiterhin zeigte sich (siehe Abb. 1), daß ein Zusatz von 10%
für die Liberation des HMLO einen optimalen Wert darstellt,
da eine weitere Erhöhung des Harnstoffzusatzes auf 15% die
Liberation des HMLO aus der W/O-Emulsion wieder verringert.
Als Hydrogel wurde ein Na-Carboxymethylcellulosegel verwendet
(siehe Rezepturen D-U). Dabei wurde die Na-Carboxymethylcellulose
in einer Konzentration von 7% eingesetzt.
Es zeigte sich, daß die Liberation von HMLO aus Hydrogelen
signifikant von Propylenglykol beeinflußt wird (siehe Abb. 2;
Formulierung D-F).
Weiterhin konnte gezeigt werden, daß die Liberationserhöhung
des HMLO aus Hydrogelen, die durch Propylenglykol erreicht
wird, durch einen 10%igen Harnstoffzusatz signifikant verstärkt
wird (siehe Abb. 2; Formulierung G-I).
Auch ein Zusatz von 0,5% Na-Desoxycholat (DOC) zum Hydrogel
erwies sich als liberationsverstärkend (siehe Abb. 2; Formulierung
K-M). Bei einem Zusatz von 0,5% DOC und einem
Propylenglykolzusatz von 30% wurde ein Optimum der HMLO-
Liberation erreicht (Abb. 2; Formulierung L). Eine Erhöhung
des Propylenglykolzusatzes erbrachte keine weitere Liberationserhöhung
(Abb. 2. Formulierung M).
Die verwendeten Mischgele setzen sich aus einem Lipogel (W/O-
Emulsion) und einem Hydrogel (Na-Carboxymethylcellulosegel)
zusammen. Die genauen Rezepturen sind unter Beispiel 3 angegeben.
Alle Formulierungen enthielten jeweils 40% Propylenglykol
bezogen auf die eingesetzte Hydrogelmenge.
Wie aus Abb. 2 hervorgeht, ist die Liberation von HMLO aus
Mischgelen weitgehend unabhängig vom Mischungsverhältnis
Hydrogel zu Lipogel. Ein Zusatz von Harnstoff und Propylenglykol
ruft bei den Mischgelen noch nicht die Liberationssteigerung
bei HMLO hervor (siehe Abb. 3; Formulierung N-Q),
die bei den reinen Hydrogelen beobachtet wurde. Erst
der Zusatz von Na-Desoxycholat (DOC) bringt eine signifikante
Erhöhung der HMLO-Liberation (Abb. 3; Formulierung
R-U), wobei kein signifikanter Unterschied zwischen Formulierung
R und T besteht.
Es wurde die Penetration von HMLO in die einzelnen Schichten
der menschlichen Haut in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel
untersucht.
Im Grundversuch diente als Prüfsubstanz eine 10%ige Lösung
von HMLO in abs. Ethanol, die mit ¹⁴C-HMLO (spez. Aktivität
110 MB) so markiert wurde, daß für die Tests 100 µl Testlösung
eine Aktivität von 27,46 µ Ci enthielten.
Die galenischen Formulierungen enthielten 10% HMLO und auch
10% Harnstoff. Die Radiomarkierung der Testpräparate erfolgte
mit ¹⁴C-HMLO (157µ Ci=6,18 MB) in 0,5 g Testemulsion.
Appliziert wurden ca. 10 bis 12 mg markiertes Testpräparat
auf 4 cm² Hautoberfläche. Die Exposition erfolgte in
einer Penetrationskammer bei einer Temperatur von 32°C an
humaner Haut von Operationspräparaten nach Mammaamputation
(Testablauf: Acta Derm. Venerol. (Stockh.) 64 (1984) 233-238;
Dermatologica 169 (1984) 53-59).
Es wurde gefunden, daß die penetrierte HMLO-Menge in die
menschliche Haut, vor allem in die Epidermis und die Dermis,
in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel und der Einwirkungszeit
durch Zusatz von Harnstoff beträchtlich gesteigert werden
kann, wobei eine W/O-Emulsion mit Harnstoffzusatz die
optimalste Formulierung darstellt.
Die erfindungsgemäße topische Formulierung zeigt gegenüber
der ethanolischen Lösung und der O/W-Emulsion nach der
externen Applikation eine höhere Penetration des Wirkstoffs
in die Epidermis und Dermis.
Die Tabelle zeigt deutlich die signifikante Erhöhung der
Penetration bei der erfindungsgemäßen topischen Formulierung.
Claims (8)
1. Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit Entzündungen
einhergehen, gekennzeichnet durch 2-Hydroxy-
5-methyllaurophenonoxim (HMLO) in topischen Formulierungen
zusammen mit normalerweise in der Haut vorkommenden
hydratisierenden Substanzen und/oder Moisturizer und/oder
Penetrationspromotoren und anderen Stoffen.
2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 0,1% bis
50% HMLO.
3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch 0,1%
bis 40% an normalerweise in der Haut vorkommenden hydratisierenden
Substanzen und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren.
4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
als normalerweise in der Haut vorkommenden hydratisierenden
Substanz und/oder als Moisturizer Harnstoff eingesetzt
wird.
5. Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
als Penetrationspromotoren Propylenglykol und Gallensäuren
eingesetzt werden.
6. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
als topische Formulierung W/O-Emulsionen, Hydrogele oder
Mischgele eingesetzt werden.
7. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
als Mischgele Mischungen aus W/O-Emulsionen und Hydrogelen
eingesetzt werden.
8. Mittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
als Hydrogelbildner Natriumcarboxymethylcellulose in einer
Konzentration von 2% bis 20% eingesetzt wird.
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