DE4111939C2

DE4111939C2 -

Info

Publication number: DE4111939C2
Application number: DE4111939A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 6365 Rosbach De Sommermeyer; Heino 6242 Kronberg De Foth; Bernd 6234 Hattersheim De Eschenbach
Original assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1991-04-12
Filing date: 1991-04-12
Publication date: 1993-02-25
Also published as: ZA922580B; CN1065595A; MX9201589A; AU1536292A; NZ242237A; CZ193993A3; IL101231A0; PT100378A; DE4111939A1; HU9302863D0; IE921027A1; JPH06506453A; FI934478A0; BR9205944A; WO1992018168A1; SK109793A3; FI934478A; NO933672D0; NO933672L; HUT65238A

Description

Die Erfindung betrifft eine parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels auf der Basis jodierter Fettsäureester, die in geeigneter Konzentration, gegebenenfalls nach entsprechender Verdünnung, vorteilhaft in der Röntgendiagnostik, beispielsweise in der Lymphographie, verwendet werden kann.The invention relates to a parenterally administrable, heat-sterilizable O / W emulsion of an X-ray contrast medium based on iodinated fatty acid esters, which are suitable Concentration, if necessary after appropriate dilution, advantageous in X-ray diagnostics, for example in lymphography.

Es sind bereits verschiedene Röntgenkontrastmittelemulsionen, insbesondere solche auf der Basis jodierter Fettsäureester, vorgeschlagen und zur Anwendung in der Röntgendiagnostik empfohlen worden, weil man gefunden hat, daß sie sich für eine parenterale, insbesondere intravenöse Applikation eignen. Allerdings entsprechen die bekannt gewordenen Emulsionen nicht allen Anforderungen in dem erforderlichen bzw. gewünschten Maße, beispielsweise weisen sie häufig kein ausreichend hohes Absorptionsvermögen für Röntgenstrahlen auf. Als besonderes Problem hat sich bei der Anwendung solcher Emulsionen ihre geringe Stabilität herausgestellt, mit der nachteiligen Folge, daß sie sich nicht oder nur schwierig sterilisieren oder nicht ausreichend lange lagern lassen. Es hat daher immer wieder Bemühungen gegeben, Emulsionen von Röntgenkontrastmitteln insbesondere im Hinblick auf ihre Stabilität und klinische Anwendbarkeit zu verbessern.There are already various X-ray contrast medium emulsions, especially those based on iodinated fatty acid esters, proposed and for use in X-ray diagnostics recommended because they were found to be for parenteral, especially intravenous administration own. However, the emulsions that have become known correspond not all requirements in the required or desired dimensions, for example they often do not have any sufficiently high absorption capacity for X-rays on. A particular problem has arisen in the application such emulsions emphasized their low stability, with the disadvantageous consequence that they do not or only difficult to sterilize or do not store long enough to let. Therefore, there have always been efforts, emulsions of X-ray contrast media, especially with regard to to improve their stability and clinical applicability.

So werden in der DE-PS 26 02 907 wäßrige Emulsionen jodierter Glycerin-Fettsäureester mit einem Gehalt von 50 bis 60 Gew.-% eines jodierter Glycerin-Fettsäureesters mit einer Alkylkettenlänge der Fettsäuren von wenigstens 10 C-Atomen, 2 bis 10 Gew.-% eines Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureesters als Emulgator und dem Rest an bidestilliertem Wasser beschrieben, wobei die erhaltene Emulsion wegen ihrer Instabilität bei höheren Temperaturen lediglich mit γ-Strahlen sterilisiert werden kann.In DE-PS 26 02 907 aqueous emulsions are iodized Glycerin fatty acid esters with a content of 50 to 60% by weight of an iodinated glycerol fatty acid ester with one Alkyl chain length of the fatty acids of at least 10 carbon atoms, 2 to 10% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an emulsifier and the rest of bidistilled water described, the emulsion obtained because of its instability at higher temperatures only with γ rays can be sterilized.

M. Vermess et al. beschreiben in J. Comput. Assist. Tomogr. 3 (1979), Seiten 25 bis 31 jodhaltige Fettemulsionen in verschiedenen Zusammensetzungen. Die am besten bewährte Emulsion enthielt 53 Vol-% eines jodierten Fettsäureethylesters des Mohnöls (als Ethiodol im Handel), 10% Alkohol, 0,45% Sojalecithin und einen Phosphatpuffer zur Einstellung auf pH 7. Etwa 55% des Öls lagen als Teilchen mit einem Durchmesser von 1 bis 3 µm vor. Nach Ansicht der Autoren müssen die Teilchengrößen in der Emulsion innerhalb eines Bereichs von 2 bis 4 µm liegen, wenn man ein ausreichend hohes Absorptionsvermögen für Röntgenstrahlen in der Leber durch die Emulsionen erhalten will. Wie J. Reinick et al. in Radiology 162 (1987), Seiten 43 bis 47 feststellen, ist diese Emulsion jedoch nicht stabil und in größeren Mengen nur schwierig herzustellen. Außerdem verursacht diese Emulsion unerwünschte Nebenwirkungen wie Fieber, so daß die Patienten mit Steroiden vorbehandelt werden mußten. M. Vermess et al. describe in J. Comput. Assist. Tomogr. 3 (1979), pages 25 to 31 iodine-containing fat emulsions in different compositions. The best proven emulsion contained 53% by volume of an iodinated fatty acid ethyl ester of poppy seed oil (as ethiodol in the trade), 10% Alcohol, 0.45% soy lecithin and a phosphate buffer Adjustment to pH 7. About 55% of the oil was in the form of particles with a diameter of 1 to 3 µm. According to the Authors must have the particle sizes in the emulsion within a range of 2 to 4 µm, if you have a sufficient high absorption capacity for X-rays in the Liver wants to get through the emulsions. As J. Reinick et al. in Radiology 162 (1987), pages 43 to 47, however, this emulsion is not stable and is larger It is difficult to produce quantities. It also causes this Emulsion undesirable side effects such as fever, so that the patients had to be treated with steroids.

Aus US-PS 44 04 182 ist die Herstellung einer Emulsion eines jodierten Fettsäureethylesters des Mohnöls (Handelsname Ethiodol) mit Lecithin als Emulgator bekannt, wobei die Emulsion in der Weise hergestellt wird, daß 30 bis 35 Vol-% der Fetteilen einen Durchmesser von 2 bis 3 µm haben. Die Emulsion wird durch Filtration über Membranfilter sterilisiert, da die Emulsion nicht hitzestabil ist und daher einer Sterilisation im Autoklaven nicht zugänglich ist.From US-PS 44 04 182 is the preparation of an emulsion of an iodinated fatty acid ethyl ester of poppy oil (trade name Ethiodol) with lecithin as an emulsifier, where the emulsion is prepared in such a way that 30 to 35% by volume the fat parts have a diameter of 2 to 3 µm to have. The emulsion is filtered by membrane filters sterilized because the emulsion is not heat stable and therefore sterilization in an autoclave is not accessible.

Schließlich beschreibt EP-A-02 94 534 eine jodhaltige Emulsion zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel. Ausgehend von ein oder mehreren jodierten Lipiden, z. B. jodierten Fettsäureestern von Mohnöl, Baumwollsaatöl, Sojaöl u. dgl., die in einer wäßrigen Phase mittels Emulgatoren emulgiert sind, ist diese Emulsion charakterisiert durch einen Gehalt von 0,1 bis 5 Gew.-% an ein oder mehreren Aminosäuren, Fettsäuren oder ihren Salzen und/oder fettlöslichen Vitaminen und/oder Harnstoff sowie gegebenenfalls ein oder mehreren pharmakologisch annehmbaren Ölen oder Fetten, wobei diese Zusätze zur verbesserten Stabilität der Emulsion beitragen sollen. Ferner soll die Emulsion die jodierten Lipide in einer Menge von 2,5 bis 65 Vol-% und mit einem Teilchendurchmesser unter 0,5 µm enthalten. Die beschriebenen Emulsionen sind so stabil, daß sie in einem Autoklaven sterilisiert werden können.Finally, EP-A-02 94 534 describes an iodine-containing emulsion for use as an X-ray contrast medium. Starting from a or more iodinated lipids, e.g. B. iodinated fatty acid esters of poppy oil, cottonseed oil, soybean oil u. Like., which in an aqueous phase is emulsified by means of emulsifiers, this emulsion is characterized by a content of 0.1 to 5% by weight of one or more amino acids, fatty acids or their salts and / or fat-soluble vitamins and / or urea and optionally one or more pharmacologically acceptable oils or fats, these Additives contribute to the improved stability of the emulsion should. Furthermore, the emulsion is said to contain the iodinated lipids an amount of 2.5 to 65% by volume and with a particle diameter contain less than 0.5 µm. The emulsions described are so stable that they are sterilized in an autoclave can be.

Im übrigen wird ausdrücklich auf den in der EP-A-02 94 534 anhand einer Reihe von druckschriftlichen Veröffentlichungen ausführlich diskutierten Stand der Technik Bezug genommen.For the rest, it is expressly referred to in EP-A-02 94 534 based on a series of printed publications extensively discussed prior art.

Aus dem zitierten Stand der Technik geht einerseits hervor, daß Emulsionen, bei denen ein wesentlicher Teil der dispergierten Phase eine Teilchengröße im Bereich von 2 bis 4 µm aufweist, eine deutlich bessere Röntgenstrahlenabsorption, z. B. in Leber und Milz, besitzen und damit ihre Aufgabe als Röntgenkontrastmittel besser erfüllen als entsprechende Emulsionen mit erheblich kleineren Teilchengrößen, z. B. unter 0,75 µm, wie beispielsweise E. Grimes et al. in Journal of Pharmaceutical Science 68 (1979), Seiten 52 bis 56 feststellen. Andererseits geht aus EP-A-02 94 534, Spalte 4, Zeilen 45 bis 47, hervor, daß zur Erzielung stabiler, hitzesterilisierbarer Röntgenkontrastmittelemulsionen eine Teilchengröße der dispergierten jodierten Fettsäureester von weniger als 0,5 µm vorliegen muß.On the one hand, the cited prior art shows that emulsions in which a substantial part of the dispersed Phase a particle size in the range of 2 to 4 microns has a significantly better X-ray absorption, e.g. B. in the liver and spleen, and thus do their job as X-ray contrast media perform better than corresponding emulsions with significantly smaller particle sizes, e.g. More colorful 0.75 µm, such as E. Grimes et al. in Journal of Pharmaceutical Science 68 (1979), pages 52 to 56. On the other hand, EP-A-02 94 534, column 4, lines 45 to 47, shows that to achieve stable, heat-sterilizable X-ray contrast medium emulsions have a particle size of dispersed iodinated fatty acid esters of less than 0.5 µm must be present.

Aufgrund dieses Standes der Technik war es bisher offensichtlich nicht möglich, Röntgenkontrastmittelemulsionen herzustellen, die die Vorteile einer außerordentlich stabilen und deshalb auch durch Autoklavieren bei Temperaturen um 121°C sterilisierbaren Emulsion mit den Vorteilen einer guten Röntgenstrahlabsorption kombinieren, obwohl seit langem ein dringendes Bedürfnis für eine zufriedenstellene Lösung dieses Problem vorlag.Because of this state of the art, it was previously obvious not possible to produce X-ray contrast medium emulsions, which has the advantages of an extraordinarily stable and therefore by autoclaving at temperatures around 121 ° C sterilizable emulsion with the advantages of a combine good x-ray absorption, although for a long time an urgent need for a satisfactory There was a solution to this problem.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, verbesserte Röntgenkontrastmittelemulsionen auf der Basis organischer Jodverbindungen zu schaffen, die bei guter Verträglichkeit für den Patienten sowohl eine sehr gute Absorption von Röntgenstrahlen als auch eine ausgezeichnete Emulsionsstabilität aufweisen, so daß die Emulsionen eine gute Lagerstabilität besitzen und sich bei Temperaturen von 120 bis 121°C über einen ausreichend langen Zeitraum im Autoklaven sterilisieren lassen.The present invention is therefore based on the object improved x-ray contrast medium emulsions on the basis to create organic iodine compounds that are well tolerated for the patient both a very good absorption of X-rays as well as excellent emulsion stability have, so that the emulsions a good Have storage stability and at temperatures of 120 up to 121 ° C over a sufficiently long period in the autoclave let sterilize.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels mit einer inneren Phase aus ein oder mehreren geeigneten öllöslichen jodierten Fettsäureestern, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren hochraffinierten Glyceridölen, ein oder mehreren Emulgatoren sowie gegebenenfalls Coemulgatoren und einer äußeren Phase aus destilliertem Wasser mit Isotonisierungszusätzen, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einem physiologisch verträglichen Puffer aus 0,2 bis 5 mMol/l Natronlauge und 2 bis 10 mMol/l Dinatriumhydrogenphosphat und/oder Dinatriumglycerophosphaten, jeweils bezogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, sowie dadurch, daß die innere Phase die jodierten Fettsäureester mit einem mittleren Tröpfchendurchmesser von mindestens 0,6 µm aufweist.According to the invention, this object is achieved by parenteral administrable, heat-sterilizable O / W emulsion of a X-ray contrast medium with an inner phase of one or several suitable oil-soluble iodinated fatty acid esters, optionally together with one or more highly refined Glyceride oils, one or more emulsifiers and optionally Co-emulsifiers and an outer phase from distilled Water with isotonic additives that are labeled is by a content of a physiologically acceptable Buffer from 0.2 to 5 mmol / l sodium hydroxide solution and 2 to 10 mmol / l Disodium hydrogen phosphate and / or disodium glycerophosphates, each based on the volume of finished Emulsion, and in that the inner phase iodized Fatty acid esters with an average droplet diameter of has at least 0.6 µm.

Es wurde überraschend festgestellt, daß die erfindungsgemäße O/W-Emulsion durch einen geringen, aber definierten Zusatz des vorgeschlagenen physiologisch verträglichen Puffersystems eine ausgezeichnete Stabilität erhält, so daß sie etwa 15 bis 20 Minuten bei 121°C im Autoklaven sterilisiert werden kann, und daß nach dem Sterilisationsprozeß durch geeignete Wahl des Verhältnisses von Phosphatpuffer zu Natronlauge und der Gesamtmenge des Puffers eine geeignete mittlere Teilchengröße erreicht wird, ohne daß der Aufbau der Emulsion dabei merklich beeinträchtigt wird, und daß sie, unter Stickstoff abgefüllt, eine ausgezeichnete Lagerstabilität besitzt, wodurch die sichere Handhabung dieser Kontrastmittelemulsionen bei parenteralen Anwendungen wesentlich erleichtert wird. Gleichzeitig weist die erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittelemulsion eine sehr gute Absorption von Röntgenstrahlen auf, so daß sie in der Röntgendiagnostik vorteilhaft eingesetzt werden kann.It was surprisingly found that the invention O / W emulsion through a small but defined addition of the proposed physiologically compatible buffer system receives excellent stability so that it sterilized in an autoclave at 121 ° C for about 15 to 20 minutes can be, and that after the sterilization process by suitable choice of the ratio of phosphate buffer to sodium hydroxide solution and the total amount of the buffer is an appropriate one average particle size is achieved without the build up the emulsion is noticeably affected, and that bottled under nitrogen, they have excellent storage stability owns, which ensures the safe handling of these Contrast agent emulsions essential in parenteral applications is facilitated. At the same time, the invention X-ray contrast medium emulsion has a very good absorption of x-rays on so that they are in x-ray diagnostics can be used advantageously.

Als jodhaltige Röntgenkontrastmittel werden in der erfindungsgemäßen O/W-Emulsionen an sich bekannte, im Handel befindliche, parenteral verabreichbare öllösliche organische Jodverbindungen eingesetzt, die bei der röntgenologischen Darstellung von Organen ausreichend starke positive Kontraste liefern, nämlich jodierte Fettsäureester, insbesondere Fettsäureglyceride, vor allem Fettsäuretriglyceride, wie beispielsweise Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl, das unter dem Handelsnamen Lipiodol UF erhältlich ist, ferner jodiertes Sojaöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl, jodierte Fischöle u. dgl. Die jodierten Fettsäureester werden gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die fertige Emulsion, eingesetzt.X-ray contrast media containing iodine are used in the invention O / W emulsions known per se, commercially available parenterally administrable oil-soluble organic iodine compounds used in X-ray imaging positive contrasts of organs sufficiently strong provide, namely iodinated fatty acid esters, especially fatty acid glycerides, especially fatty acid triglycerides, such as Fatty acid ethyl ester of iodized poppy oil, the under the trade name Lipiodol UF is available, also iodized soybean oil, Cottonseed oil, peanut oil, iodized fish oils and the like. Like. The iodized Fatty acid esters are usually used in an amount of 5 to 40 wt .-%, based on the finished emulsion, used.

Die erfindungsgemäße Emulsion kann gegebenenfalls auch ein oder mehrere nicht jodierte, hochraffinierte, im parenteralen Ernährungsbereich einsetzbare Glyceridöle enthalten, wie z. B. Sojaöl, Safloröl, mittelkettige Triglyceride u. dgl. Durch ihren Zusatz kann die Dichte der Öltröpfchen als innerer Phase in der Emulsion herabgesetzt und dadurch ein Sedimentieren behindert werden.If appropriate, the emulsion according to the invention can also be a or several non-iodinated, highly refined, in parenteral Dietary glyceride oils contain, such as e.g. B. soybean oil, safflower oil, medium-chain triglycerides and. the like Through their addition, the density of the oil droplets can be considered internal phase in the emulsion is reduced and thereby Sedimentation are hindered.

In der erfindungsgemäßen Emulsion sind ferner ein oder mehrere Emulgatoren enthalten, die die für einen parenteralen Einsatz erforderliche Reinheit aufweisen müssen. Solche Emulgatoren sind bekannt und im Handel erhältlich. Bevorzugt werden natürlich vorkommende Emulgatoren, insbesondere Lecithine, z. B. aus Sojabohnen, besonders bevorzugt Eilecithine, für den erfindungsgemäßen Zweck eingesetzt. Dabei können geeignete Verhältnisse der in den Lecithinen vorliegenden Phospholipidfraktionen durch an sich bekannte spezielle Raffinations- und Fraktionierungsverfahren eingestellt werden. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Eilecithinen mit einem Phosphatidylcholingehalt <75% und einem Kephalingehalt <15%. Möglich ist auch der Einsatz von hochreinen Fraktionen von Sojalecithin.Furthermore, one or contain several emulsifiers, those for a parenteral Use required purity. Such Emulsifiers are known and commercially available. Prefers naturally occurring emulsifiers, especially lecithins, e.g. B. from soybeans, particularly preferably egg lecithins, used for the purpose of the invention. You can suitable ratios of those present in the lecithins Phospholipid fractions by special refining known per se and fractionation processes are discontinued. The use of egg lecithins is very particularly preferred with a phosphatidylcholine content <75% and a cephaline content <15%. The use of high purity is also possible Fractions of soy lecithin.

Ferner kann die erfindungsgemäße Emulsion gegebenenfalls geeignete Coemulgatoren enthalten, wobei insbesondere die Alkalisalze langkettiger Fettsäuren, wie z. B. der Palmitinsäure, Ölsäure oder Stearinsäure, geeignet sind. Furthermore, the emulsion according to the invention can optionally contain suitable co-emulsifiers, in particular the Alkali salts of long chain fatty acids, such as. B. the palmitic acid, Oleic acid or stearic acid are suitable.

Die Mengen an Lecithinen liegen in der Regel im Bereich von 0,4 bis 35 g/l fertige erfindungsgemäße Emulsion, die Mengen an Coemulgatoren, z. B. von Alkalisalzen von Fettsäuren, im allgemeinen im Bereich von 0,2 bis 1 g/l fertige Emulsion.The amounts of lecithins are usually in the range of 0.4 to 35 g / l finished emulsion according to the invention, the amounts on co-emulsifiers, e.g. B. of alkali salts of fatty acids, in generally in the range of 0.2 to 1 g / l finished emulsion.

Die äußere Phase der erfindungsgemäßen Emulsion enthält destilliertes Wasser bzw. hochgereinigtes Wasser von injizierbarer Qualität (aqua ad injectabilia) sowie Isotonisierungszusätze, mit deren Hilfe die äußere Phase der erfindungsgemäßen Emulsion isotonisch mit dem menschlichen Blut eingestellt wird. Als Isotonisierungszusätze eignen sich besonders physiologischen verträgliche Polyole, wie Glycerin, Sorbitol oder Xylit. Besonders bevorzugt wird Glycerin hierfür eingesetzt. Die Isotonierungszusätze werden der Emulsion in den für die Isotonisierung notwendigen Mengen zugefügt, beispielsweise im Falle des Glycerins 25 g/l, bezogen auf die fertige Emulsion.The outer phase of the emulsion according to the invention contains distilled water or highly purified water from injectable Quality (aqua ad injectabilia) and isotonization additives, with the help of the outer phase of the invention Emulsion isotonic with human blood is set. Are suitable as isotonization additives particularly physiologically compatible polyols, such as glycerol, Sorbitol or xylitol. Glycerol is particularly preferred for this used. The isotonic additives become the emulsion added in the amounts necessary for isotonization, for example in the case of glycerol 25 g / l on the finished emulsion.

Die ausgezeichnete Hitze- und Lagerstabilität der Emulsion wird durch den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Zusatz eines physiologisch verträglichen Puffers aus Natronlauge in einer zweckmäßigen Konzentration, z. B. eine 1 n Natronlauge, und Dinatriumhydrogenphosphat und/oder Dinatriumglycerophosphaten bewirkt, die ebenfalls physiologisch verträglich sind und die einem Hitzesterilisationsprozeß bei 121°C über einen Zeitraum von 15 bis 20 Min. ohne wesentliche Zersetzung unterworfen werden können. Die erwähnten Glycerophosphate werden in handelsüblichen parenteralen Infusionslösungen eingesetzt und stellen üblicherweise ein Gemisch von α- und β-Glycerophosphat dar. Es können jedoch auch die einzelnen Unterfraktionen dieser Gemische eingesetzt werden. The excellent heat and storage stability of the emulsion is the addition of a proposed by the invention physiologically compatible buffers made of sodium hydroxide solution in one appropriate concentration, e.g. B. a 1 N sodium hydroxide solution, and Disodium hydrogen phosphate and / or disodium glycerophosphates causes that are also physiologically compatible and a heat sterilization process at 121 ° C over one Period of 15 to 20 minutes without significant decomposition can be subjected. The glycerophosphates mentioned are used in commercially available parenteral infusion solutions and usually represent a mixture of α- and β-glycerophosphate. However, the individual Sub-fractions of these mixtures are used.

Es versteht sich, daß das vorgeschlagene Puffersystem aus Natronlauge und Phosphat in einer für die erwünschte Wirkung ausreichenden Menge in der Emulsion vorliegen muß. Es wurde gefunden, daß die gewünschten Stabilitätswirkungen in der Emulsion eintreten, wenn die Emulsion 2 bis 10 mMol/l, vorzugsweise 3 bis 8 mMol/l Dinatriumhydrogenphosphat und/oder Dinatriumglycerophosphate und 0,2 bis 5 mMol/l, vorzugsweise 0,5 bis 3 mMol/l Natronlauge, jeweils bezogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, enthält. Entsprechende Versuche haben ergeben, daß man durch Variieren des Verhältnisses von Phosphatpuffer und Natronlauge sowie ihrer Gesamtmenge in der Emulsion eine gewünschte mittlere Teilchengröße der inneren Phase gezielt einstellen kann, wobei das jeweilige Verhältnis und die Gesamtmenge des Puffersystems innerhalb der vorstehend angegebenen Grenzen empirisch ermittelt werden müssen.It is understood that the proposed buffer system is made of Sodium hydroxide solution and phosphate in one for the desired effect sufficient amount must be present in the emulsion. It was found that the desired stability effects in the Emulsion occur when the emulsion is 2 to 10 mmol / l, preferably 3 to 8 mmol / l disodium hydrogen phosphate and / or disodium glycerophosphates and 0.2 to 5 mmol / l, preferably 0.5 to 3 mmol / l sodium hydroxide solution, each based on the volume of the finished emulsion. Appropriate Experiments have shown that by varying the Ratio of phosphate buffer and sodium hydroxide solution and their Total amount in the emulsion a desired average particle size can specifically adjust the inner phase, whereby the respective ratio and the total amount of the buffer system empirically within the limits given above must be determined.

Versuche haben gezeigt, daß ohne Beeinträchtigung der ausgezeichneten Hitze- und Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Emulsion besonders gute Röntgenkontrastwirkungen mit einer Emulsion erzielt werden, deren innere Phase die jodierten Fettsäureester mit einem mittleren Tröpfchendurchmesser von mindestens 0,6 µm enthält. Eine erfindungsgemäße Emulsion, bei der die jodierten Fettsäureestertröpfchen als innere Phase mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 0,6 bis 4 µm vorliegen, ist bevorzugt. Eine Emulsion, bei der die jodierten Fettsäureestertröpfchen einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 2,5 µm aufweisen, wird besonders bevorzugt, weil sie sich durch eine besonders gute Röntgenkontrastwirkung bei ausgezeichneter Hitze- und Lagerstabilität auszeichnet. Tests have shown that without impairing the excellent Heat and storage stability of the invention Emulsion especially good x-ray contrast effects with a Emulsion can be achieved, the inner phase of which iodized Fatty acid esters with an average droplet diameter of contains at least 0.6 µm. An emulsion according to the invention, where the iodinated fatty acid ester droplets as inner Phase with an average diameter in the range of 0.6 up to 4 µm is preferred. An emulsion in which the iodinated fatty acid ester droplets have an average diameter have in the range of 0.8 to 2.5 microns particularly preferred because it is characterized by a special good x-ray contrast effect with excellent heat and Storage stability distinguished.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsion erfolgt in der im Prinzip aus DE-PS 37 22 540 bekannten Weise, siehe insbesondere Spalte 13/14, wobei während des gesamten Herstellungsverfahrens und gegebenenfalls der anschließenden Lagerung der fertigen Emulsion dafür gesorgt wird, daß die Komponenten und erhaltenen Mischungen sowie die fertige Emulsion ständig unter Stickstoffatmosphäre gehalten werden. Die einzelnen Verfahrensschritte lassen sich kurz wie folgt beschreiben:The emulsion according to the invention is produced in the way known in principle from DE-PS 37 22 540, see especially column 13/14, being throughout the manufacturing process and if necessary the subsequent one Storage of the finished emulsion is ensured that the Components and mixtures obtained as well as the finished Emulsion are kept constantly under a nitrogen atmosphere. The individual process steps can be briefly as follows describe:

Es werden zunächst die benötigten Mengen an Lecithin unter ständigem Rühren in eine entsprechende Menge aqua ad injectabilia, das auf ca. 55 bis 60°C temperiert ist, eingegeben und danach die Mischung noch eine Zeitlang, z. B. 15 bis 20 Min., weitergerührt.First, the required amounts of lecithin are taken constant stirring in an appropriate amount of aqua ad injectabilia, which is tempered to approx. 55 to 60 ° C and then the mixture for a while, e.g. B. 15 to 20 minutes. continued stirring.

Parallel dazu werden entsprechende Mengen Glycerin und Natriumoleat unter ständigem Rühren in eine zweite entsprechende Menge aqua ad injectabilia, die ebenfalls auf 55 bis 60°C temperiert ist, eingegeben und gelöst. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter Stickstoffdruck durch ein geeignetes Membranfilter, beispielsweise mit einer Porengröße von 0,2 µm, filtriert und das Filtrat in die vorbereitete Wasser/Lecithin-Mischung gegeben, wobei die Temperatur weiterhin auf 55 bis 60°C gehalten wird.In parallel, appropriate amounts of glycerol and sodium oleate with constant stirring in a second corresponding Amount of aqua ad injectabilia, which is also 55 to Is 60 ° C, entered and solved. The received Solution is then passed under a nitrogen pressure suitable membrane filter, for example with a pore size of 0.2 µm, filtered and the filtrate into the prepared Given water / lecithin mixture, the temperature maintained at 55 to 60 ° C.

Eine abgemessene geeignete Menge an jodierten Fettsäureestern, beispielsweise Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl, wird auf 50 bis 60°C erwärmt und durch ein Nylon-Membranfilter mit einer Porengröße von z. B. 0,2 µm filtriert und das Filtrat direkt in die vorbereitete wäßrige Mischung aus Lecithin, Glycerin und Natriumoleat unter ständigem Rühren, beispielsweise unter Einsatz eines mechanischen Hochfrequenzgerätes (Ultra-Turrax) zusammen mit einem Rührwerk, gegeben, wobei sich eine Rohemulsion bildet. Nach vollständiger Zugabe des jodierten Öles wird die gebildete Rohemulsion eine Zeitlang weiter emulgiert, um eine entsprechende Voremulsion zu erhalten. Dabei wird die gesamte Mischung ständig auf 55 bis 65°C gehalten und mit Stickstoff überlagert.A measured appropriate amount of iodinated fatty acid esters, for example fatty acid ethyl ester of iodinated Poppy seed oil is heated to 50 to 60 ° C and through a nylon membrane filter with a pore size of z. B. 0.2 microns filtered and the filtrate directly into the prepared aqueous mixture from lecithin, glycerin and sodium oleate with constant Stirring, for example using a mechanical high-frequency device (Ultra-Turrax) together with an agitator, given, forming a raw emulsion. After more complete The crude emulsion formed is added by adding the iodized oil continued to emulsify for a while to obtain an appropriate pre-emulsion to obtain. The entire mix is constantly kept at 55 to 65 ° C and blanketed with nitrogen.

Die erhaltene Emulsion wird in einem geschlossenen System in einem geeigneten 2-stufigen Homogenisator in einer ersten Stufe bei 400 bar und in einer zweiten Stufe bei 100 bar weiter emulgiert, wobei die Temperatur zwischen 50 und 60°C gehalten wird. Nach Durchführung der Hochdruck-Homogenisation wird die Emulsion in einen Lagertank überführt. Dort erfolgt dann die Verdünnung der Emulsion auf eine geeignete Konzentration unter Hinzufügung der geeigneten Mengen an Phosphatpuffer und Natronlauge. Dabei wird die Emulsion auf ca. 10 bis 15°C abgekühlt. Danach erfolgt die Abfüllung der Emulsion unter Stickstoffschutzatmosphäre, an die sich dann die Hitzesterilisation im Rotationsautoklaven bei 121°C 15 Min. lang anschließt.The emulsion obtained is in a closed system in a suitable 2-stage homogenizer in a first Stage at 400 bar and in a second stage at 100 bar further emulsified, the temperature between 50 and 60 ° C. is held. After performing high pressure homogenization the emulsion is transferred to a storage tank. There the emulsion is then diluted to a suitable one Concentration with the addition of the appropriate amounts Phosphate buffer and sodium hydroxide solution. The emulsion is on cooled about 10 to 15 ° C. After that, the Emulsion under a protective nitrogen atmosphere, which then adheres to heat sterilization in a rotary autoclave at 121 ° C for 15 min. long connects.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen müssen nach dem Abfüllen vor Licht und Sauerstoffeinwirkung geschützt werden, weshalb die Abfüllung unter Stickstoff vorgenommen wird. Nach der Sterilisation werden die abgefüllten Emulsionsmengen bei +4 und bei 21°C gelagert. Nach einer Lagerungsfrist von 14 und 35 Tagen ergaben entsprechende Untersuchungen, daß sich die Emulsion in dieser Zeit nicht verändert hat.The emulsions according to the invention have to be filled be protected from light and oxygen, which is why the filling is carried out under nitrogen. After The filled amounts of emulsion are sterilized at +4 and stored at 21 ° C. After a storage period of 14 and Corresponding investigations showed that the Emulsion has not changed during this time.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples explained.

Example 1

Es wurde eine erfindungsgemäße O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels wie folgt hergestellt:There was an O / W emulsion of an X-ray contrast medium according to the invention manufactured as follows:

Zunächst wurden 231 ml destilliertes Wasser für Injektionszwecke in einen mit Stickstoff begasten Behälter gegeben und auf 55 bis 60°C erwärmt und während der folgenden Verfahrensstufen auch auf dieser Temperatur gehalten. Das Wasser wurde so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l gesunken war. Danach wurden unter Fortsetzung der Stickstoffbegasung 16 g Eilecithin in ca. 2 Min. unter ständigem Rühren in das Wasser eingegeben und bei laufendem Hochfrequenzgerät (Ultra-Turrax) und Rührer zerkleinert und 15 Min. lang weitergerührt.First, 231 ml of distilled water for injections placed in a nitrogen-gassed container and heated to 55-60 ° C and during the following Process stages also kept at this temperature. The Water was gassed with nitrogen until the oxygen content had dropped below 0.1 mg / l. After that 16 g egg lecithin while nitrogen gasification is continued in about 2 minutes with constant stirring in the water entered and with the high-frequency device running (Ultra-Turrax) and stirrer comminuted and continued stirring for 15 minutes.

Parallel hierzu wurden 75 ml destilliertes Wasser für Injektionszwecke in einem zweiten, mit Stickstoff begasten Behälter auf eine Temperatur von 55 bis 60°C erwärmt und während der weiteren Verfahrensstufen auf dieser Temperatur gehalten. Das Wasser wurde wiederum so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l gesunken war. Anschließend wurden 25 g Glycerin (100%ig) und 0,3 g Natriumoleat zu dem Wasser zugegeben und langsam unter Rühren gelöst. Die erhaltene, 55 bis 60°C warme Lösung wurde unter Stickstoffdruck innerhalb von 10 Min. durch ein 0,2 µm-Membranfilter in die vorbereitete Wasser/Lecithin- Mischung gegeben.In parallel, 75 ml of distilled water for injections in a second container filled with nitrogen heated to a temperature of 55 to 60 ° C and during the further process stages kept at this temperature. The water was again so long with nitrogen fumigated until the oxygen content dropped below 0.1 mg / l was. Then 25 g of glycerol (100%) and 0.3 g Sodium oleate added to the water and slowly added Stirring dissolved. The solution obtained, 55 to 60 ° C warm was carried out under nitrogen pressure within 10 min 0.2 µm membrane filter in the prepared water / lecithin Given mixture.

200 g eines Fettsäureethylesters von jodiertem Mohnöl wurden in einem Behälter unter Stickstoffbegasung auf 50 bis 60°C erwärmt und durch ein Nylon-Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 µm innerhalb von 20 bis 25 Min. direkt in die vorbereitete wäßrige Mischung aus Lecithin, Glycerin und Natriumoleat unter ständigen Rühren gegeben, wobei die Mischung gleichzeitig durch ein mechanisches Hochfrequenzgerät (Ultra-Turrax) bei laufendem feinem Generator (G6) und grobem Generator (G2) behandelt wurde. Nach vollständiger Zugabe des Röntgenkontrastmittels wurde die gebildete Rohemulsion 25 Min. weiter emulgiert. Während der Herstellung der Rohemulsion wurde diese auf eine Temperatur im Bereich von 55 bis 65°C gehalten und ständig mit Stickstoff überlagert.200 g of a fatty acid ethyl ester of iodized poppy oil were placed in a container Nitrogen fumigation heated to 50 to 60 ° C and by a Nylon membrane filter with a pore size of 0.2 µm within from 20 to 25 minutes directly into the prepared aqueous Mixture of lecithin, glycerin and sodium oleate under constant Stir given, the mixture simultaneously through a mechanical high frequency device (Ultra-Turrax) while running fine generator (G6) and coarse generator (G2) treated has been. After complete addition of the X-ray contrast medium the raw emulsion formed was further emulsified for 25 minutes. During the preparation of the raw emulsion, this was kept at a temperature in the range of 55 to 65 ° C and constantly blanketed with nitrogen.

Nach Abschalten des mechanischen Hochfrequenzgerätes wurde die Rohemulsion unter leichtem Rühren durch ein Membranfilter mit einer durchschnittlichen Porengröße von 40 µm unter einem Stickstoffdruck von ca. 0,5 bar in einen für die Herstellung von Fettemulsionen geeigneten 2-stufigen Homogenisator gegeben und dort in der ersten Stufe bei 400 bar und in der zweiten Stufe bei 100 bar homogenisiert. Der erforderliche Homogenisierdruck wurde mit heißem Destillat über einen By-Paß erreicht. Anschließend wurde auf die Emulsion umgeschaltet.After switching off the mechanical high-frequency device the raw emulsion with gentle stirring through a membrane filter with an average pore size of 40 µm under a nitrogen pressure of approx. 0.5 bar in one for the production of fat emulsions suitable 2-stage homogenizer given and there in the first stage at 400 bar and homogenized in the second stage at 100 bar. The required homogenization pressure was with hot distillate reached by a by-pass. Subsequently, the Emulsion switched.

Während des Homogenisierens betrug die Temperatur ca. 60°C. Die gebildete Emulsion wurde in einen Lagertank gegeben, der mit Stickstoff überschichtet war. Hier ließ man die Emulsion unter gelegentlichem langsamen Umrühren ruhen.During the homogenization the temperature was approx. 60 ° C. The emulsion formed was placed in a storage tank which was covered with nitrogen. Here they were left Rest the emulsion with occasional slow stirring.

Danach wurde die Emulsion noch 2 weiteren Homogenisierschritten unterworfen, wobei die Temperatur wiederum bei etwa 60°C gehalten wurde. Nach dem 4. Homogenisierschritt wurde die Emulsion so stark wie möglich abgekühlt und in eine Vorlage gegeben, die 500 ml auf 12°C gekühltes, sauerstofffreies destilliertes Wasser und 0,89 g Dinatriumhydrogenphosphat ×2 H₂O enthielt. Während des Einlaufens der 4-fach homogenisierten Emulsion in die Vorlage wurde nicht weiter mit Stickstoff begast, sondern nur überschichtet. Unter gelegentlichem langsamem Rühren wurde die Emulsion weiter auf 8 bis 9°C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde der Rührer abgeschaltet. The emulsion was then subjected to 2 further homogenization steps subjected, the temperature in turn at about Was kept 60 ° C. After the 4th homogenization step the emulsion cooled as much as possible and into a Given, the 500 ml oxygen-free cooled to 12 ° C distilled water and 0.89 g disodium hydrogen phosphate × 2 H₂O contained. During the run-in of 4 times homogenized emulsion in the template was no further gassed with nitrogen, but only overlaid. Under occasional slow stirring the emulsion continued cooled to 8 to 9 ° C. After reaching this temperature the stirrer was switched off.

Der pH-Wert der Emulsion wurde geprüft. Abweichungen vom vorgegebenen Sollwert (pH-Wert von 10,0 bis 10,2) wurden durch Zugabe von 2,2 ml 1n Natronlauge korrigiert. Die erhaltene Emulsion wurde in einem Kühltank unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt und vor dem Abfüllen durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 2 bis 8 µm filtriert, wobei der Abfülldruck maximal 0,5 bar betrug. Die Abfüllung erfolgte unter Stickstoffschutzgas in Glasinfusionsflaschen (Güteklasse II), wobei während der Abfüllung mit Stickstoff begast wurde, damit der Sauerstoffgehalt in den Glasflaschen weniger als 0,1 mg/l betrug. Nach dem Abfüllen wurden die Flaschen mit Hohlstopfen verschlossen und verbördelt.The pH of the emulsion was checked. Deviations from specified target value (pH value from 10.0 to 10.2) corrected by adding 2.2 ml of 1N sodium hydroxide solution. The Emulsion obtained was in a cooling tank under a nitrogen atmosphere stored and before filling through a membrane filter filtered with a pore size of 2 to 8 microns, wherein the filling pressure was a maximum of 0.5 bar. The bottling took place under nitrogen protective gas in glass infusion bottles (quality class II), during the filling with nitrogen was fumigated so that the oxygen content in the glass bottles was less than 0.1 mg / l. After bottling, the Bottles closed and crimped with hollow stoppers.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen müssen während der Herstellung und Lagerung vor Licht und Sauerstoffeinwirkung geschützt werden.The emulsions according to the invention must be used during production and storage protected from light and oxygen will.

Die in die Glasinfusionsflaschen abgefüllte Emulsion wurde anschließend im Rotationsautoklaven bei 121°C 15 Min. lang hitzesterilisiert. Vor der Sterilisation besaß die Emulsion einen pH-Wert von 10,0 und nach der Sterilisation einen pH-Wert von 7,1. Die Dichte der Emulsion betrug vor und nach der Sterilisation 1,046. Die Osmolalität der Emulsion betrug 278 mosm/l.The emulsion filled into the glass infusion bottles became then in a rotary autoclave at 121 ° C for 15 minutes heat sterilized. The emulsion had before sterilization a pH of 10.0 and one after sterilization pH of 7.1. The density of the emulsion was before and after sterilization 1,046. The osmolality of the emulsion was 278 mosm / l.

Die optische Prüfung ergab, daß die erhaltene Emulsion sowohl vor als auch nach der Sterilisation die üblichen Kriterien einer parenteral applizierbaren O/W-Emulsion erfüllte.Optical inspection showed that the emulsion obtained the usual before and after sterilization Criteria of a parenterally applicable O / W emulsion met.

Ferner wurde die Teilchengrößenverteilung in der Emulsion vor der Sterilisation durch dynamische Lichtstreuung und nach der Sterilisation mit Hilfe des Coulter-Verfahrens bestimmt.Furthermore, the particle size distribution in the emulsion before sterilization by dynamic light scattering and after sterilization with Determined using the Coulter method.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: The following results were obtained:

Tabelle 1 Table 1

Nach der Sterilisation wurde die abgefüllte Emulsion vor Licht geschützt bei +4° und 21°C gelagert. Stichproben ergaben, daß die Emulsion nach einer Lagerzeit von 14 und 35 Tagen unverändert in Ordnung war und daß die teilweise sedimentierten Tröpfchen unverändert redispergiert werden konnten durch leichtes Schütteln der Flaschen.After sterilization, the filled emulsion was pre-filled Protected from light at + 4 ° and 21 ° C. Random samples showed that the emulsion after a storage time of 14 and 35 days was unchanged and that partially sedimented droplets are redispersed unchanged could by shaking the bottles gently.

Examples 2 to 9

Es wurden weitere O/W-Emulsionen eines Röntgenkontrastmittels in der in Beispiel 1 ausführlich beschriebenen Weise hergestellt, die die nachfolgend beschriebene Zusammensetzung haben und sich lediglich in der weiter unten angegebenen Art und Menge des Puffersystems unterscheiden. Zu Vergleichszwecken wurde als Beispiel 2 eine Emulsion ohne Puffersystem hergestellt, die selbstverständlich nicht hitzesterilisierbar war, und ihre Teilchengrößenverteilung in nicht sterilisiertem Zustand ermittelt, während bei den Emulsionen der Beispiele 3 bis 9 nach der Sterilisation im Rotationsautoklaven 15 Min. bei 121°C die Teilchengrößenverteilung gemessen wurde.There were further O / W emulsions of an X-ray contrast agent in the manner described in detail in Example 1 prepared the composition described below have and only in the below Distinguish the type and amount of the buffer system. For comparison purposes Example 2 was an emulsion without Buffer system manufactured, which of course cannot be heat sterilized was, and their particle size distribution in determined not sterilized state, while in the Emulsions of Examples 3 to 9 after sterilization in Rotary autoclave 15 min at 121 ° C the particle size distribution was measured.

Die in den Beispielen 2 bis 9 beschriebenen Emulsionen hatten folgende Zusammensetzung pro 1000 ml:The emulsions described in Examples 2 to 9 had the following composition per 1000 ml:

16 g Eilecithin E 80
25 g Glycerin (100%ig)
0,3 g Natriumoleat
193,5 g Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl (Lipiodol UF)
820 ml dest. Wasser16 g egg lecithin E 80
25 g glycerin (100%)
0.3 g sodium oleate
193.5 g fatty acid ethyl ester of iodized poppy oil (Lipiodol UF)
820 ml dist. water

Zu den Emulsionen dieser Zusammensetzung wurden nach dem 4. Homogenisierschritt und der darauf erfolgten Abkühlung der Emulsionen auf ca. 12°C folgende Puffersysteme in den angegebenen Mengen zugegeben:The emulsions of this composition were added after the 4th Homogenizing step and the subsequent cooling of the Emulsions to about 12 ° C following buffer systems in the specified Quantities added:

Beispiel 2: kein Puffersystem
Beispiel 3: 5 mMol/l Na₂HPO₄×2 H₂O+0,68 mMol/l NaOH
Beispiel 4: 5 mMol/l Na₂HPO₄×2 H₂O+1,2 mMol/l NaOH
Beispiel 5: 5 mMol/l Na₂HPO₄×2 H₂O+1,5 mMol/l NaOH
Beispiel 6: 5 mMol/l Na₂HPO₄×2 H₂O+2,2 mMol/l NaOH
Beispiel 7: 5 mMol/l Natriumglycerophosphat+1,1 mMol/l NaOH
Beispiel 8: 5 mMol/l Natriumglycerophosphat+1,38 mMol/l NaOH
Beispiel 9: 5 mMol/l Natriumglycerophosphat+2,13 mMol/l NaOH.Example 2: no buffer system
Example 3: 5 mmol / l Na₂HPO₄ × 2 H₂O + 0.68 mmol / l NaOH
Example 4: 5 mmol / l Na₂HPO₄ × 2 H₂O + 1.2 mmol / l NaOH
Example 5: 5 mmol / l Na₂HPO₄ × 2 H₂O + 1.5 mmol / l NaOH
Example 6: 5 mmol / l Na₂HPO₄ × 2 H₂O + 2.2 mmol / l NaOH
Example 7: 5 mmol / l sodium glycerophosphate + 1.1 mmol / l NaOH
Example 8: 5 mmol / l sodium glycerophosphate + 1.38 mmol / l NaOH
Example 9: 5 mmol / l sodium glycerophosphate + 2.13 mmol / l NaOH.

Die erhaltenen Emulsionen erwiesen sich bei der optischen Prüfung sämtlich als in Ordnung. In der nachfolgenden tabellarischen Zusammenstellung (Tabelle 2) sind die pH-Werte vor und nach der Sterilisation (Beispiel 2 nur vor der Sterilisation) und die Teilchengrößenverteilung, gemessen nach dem Coulter-Verfahren, für die Emulsion des Beispiels 2 im unsterilen Zustand und für die Emulsionen der Beispiele 3 bis 9 nach erfolgter Zugabe des jeweiligen Puffers und der Sterilisation sowie als Maß für die Stabilisierung der Emulsionen das jeweilige Zeta-Potential angegeben.The emulsions obtained were found to be optical Check all as OK. In the table below Compilation (Table 2) are the pH values before and after sterilization (example 2 only before Sterilization) and the particle size distribution by the Coulter method, for the emulsion of Example 2 in the non-sterile state and for the emulsions of Examples 3 to 9 after the respective buffer has been added and sterilization and as a measure of the stabilization of the Emulsions indicated the respective zeta potential.

Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen sehr deutlich, wie sich die Teilchengrößenverteilung bei sonst gleichen Herstellungsbedingungen nach Zugabe des Puffersystems und nachfolgender Sterilisation bei 121°C von kleineren Teilchen (siehe Beispiel 2) nach größeren Teilchen (siehe Beispiele 3 bis 9) sehr deutlich verschiebt. Das Zeta-Potential zeigt an, daß das jeweils zugesetzte Puffersystem die gewünschte Wirkung hatte. The results of Table 2 show very clearly how the particle size distribution under otherwise identical manufacturing conditions after adding the buffer system and subsequent Sterilization at 121 ° C of smaller particles (see example 2) for larger particles (see Examples 3 to 9) shifts very clearly. The zeta potential indicates that the added buffer system has the desired effect would have.

Tabelle 2 Table 2

Claims

1. Parenterally administrable, heat-sterilizable O / W emulsion of an X-ray contrast medium with an inner phase composed of one or more suitable oil-soluble iodinated fatty acid esters, optionally together with one or more highly refined glyceride oils, one or more emulsifiers and optionally coemulsifiers and an outer phase composed of distilled water Isotonization additives, characterized by a content of a physiologically compatible buffer of 0.2 to 5 mmol / l sodium hydroxide solution and 2 to 10 mmol / l disodium hydrogen phosphate and / or disodium glycerophosphates, each based on the volume of the finished emulsion, and in that the inner phase has the iodinated fatty acid ester with an average droplet diameter of at least 0.6 µm.

2. Emulsion according to claim 1, characterized in that they 0.5 to 3 mmol / l sodium hydroxide solution and 3 to 8 mmol / l disodium hydrogen phosphate and / or Disodium glycerophosphates, each based on the volume of the finished emulsion, contains.

3. Emulsion according to claim 1 or 2, characterized in that the inner phase iodized fatty acid ester droplets with an average diameter in the range of 0.6 to 4.0 µm.

4. Emulsion according to one of claims 1 to 3, characterized characterized in that the iodinated fatty acid ester droplets an average diameter in the range of 0.8 to 2.5 microns having.