WO2000016770A1 - Pharmaceutical preparation containing taxane and method for producing the same - Google Patents

Pharmaceutical preparation containing taxane and method for producing the same Download PDF

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WO2000016770A1
WO2000016770A1 PCT/EP1999/007059 EP9907059W WO0016770A1 WO 2000016770 A1 WO2000016770 A1 WO 2000016770A1 EP 9907059 W EP9907059 W EP 9907059W WO 0016770 A1 WO0016770 A1 WO 0016770A1
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pharmaceutical preparation
taxanes
fatty acids
taxane
triglycerides
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Hans Dietl
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Hans Dietl
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

Definitions

  • the invention relates to a new taxane-containing pharmaceutical preparation, a manufacturing process for this pharmaceutical preparation and its use, in particular for intravenous administration.
  • Taxanes are anticancerogenic drugs that structurally have a taxane core that consists of a diterpene carbon skeleton (M. T. Huizing et al .: Cancer Investigation 13, pp. 381-404 (1995)).
  • paclitaxel Texol
  • docetaxel docetaxel
  • Taxanes such as B. Paclitaxel and Docetaxel are only poorly absorbed when administered orally and are therefore administered by intravenous infusion.
  • Taxanes are only slightly soluble in water. This leads to serious problems in the use of taxanes, since a simple water-soluble pharmaceutical preparation is not possible.
  • the pharmaceutical formulations used hitherto for the intravenous use of taxanes contain large amounts of nonionic emulsifiers such as, for example, B. polyoxyethylene castor oil, polysorbate and alcohol.
  • a commercially available formulation contains only 6 mg paclitaxel, but 520 mg, in one milliliter
  • Another pharmaceutical formulation contains in one
  • Emulsifier polysorbate 80 Emulsifier polysorbate 80.
  • the problems due to side effects of the non-ionic solvents used are even more serious. As these can cause severe anaphylactic shocks, premedication with corticosteroids, antibistamines and H2 ⁇ antagonists is necessary before use.
  • the solvents are also nephrotoxic, cell toxic and cardiotoxic. They also have an unfavorable influence on the pharmacokinetics and the distribution of taxanes in the organism. The solvents used probably even reduce the clinical effectiveness of the taxanes.
  • Paclitaxel dissolves in solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400). With the necessary dilution for infusion, however, the taxanes fail again both in the infusion solution and in the blood and also lose their effectiveness (JM Meerum Terwogt et al.: Canc. Treatment Rev. 23, 87-95 (1997), and JD Adam et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)).
  • solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • solubility of taxanes can be increased by complexation with cyclodextrins (U.S. Sharma et al.: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). However, the solutions become viscous and contain solid particles. In addition, the solubility is not high enough to administer a sufficient amount of active ingredient.
  • Liposomes are carrier systems that consist of one or more fat-like membranes that enclose an aqueous phase. These carrier systems can absorb fat-soluble substances in the membranes and thus enable intravenous use. Numerous liposomal dosage forms have been developed with taxanes, in particular paclitaxel (see: J. Meerum Terwogt et al.: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).
  • liposomes are extremely sensitive to heat and heat. Therefore, they cannot be heat sterilized as required for infusion solutions. They are also unstable during storage. They can only be produced sterile in the necessary larger quantities with great effort. Therefore, none of the numerous liposomal forms developed has been developed to production maturity.
  • Micelles e.g. B. from bile salts and phospholipids were loaded with paclitaxel and then liposomes prepared therefrom. Such micelles are unstable, sterilization is difficult and large-scale production is very complicated.
  • fat emulsions In contrast to liposomes, fat emulsions consist of an oil-in-water emulsion, the 01 being surrounded by one or more emulsifiers for stabilization.
  • the type of preparation and the 01 used and the emulsifiers used are decisive for the quality of fat emulsions, since numerous emulsifiers, in particular the frequently used non-ionic emulsifiers, are toxic and, for fat emulsions, the size of the fat particles generally below 5 microns, the best should be less than 1.5 microns (PK Hansrani et al.: J. Parent. Sci. Technol. 4, 145-150 (1983)).
  • soybean oil is mostly used as fat in fat emulsions. According to J. M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), and J.D. Adams et al. (Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)), the use of soybean oil is not possible since taxanes do not dissolve sufficiently in soybean oil. For example, the solubility of paclitaxel in soybean oil is said to be only 0.3 mg / ml.
  • Soybean oil is a triglyceride that contains fatty acids with 16-18 carbon atoms, such as palmitic acid, linolenic acid, linoleic acid and oleic acid.
  • WO 96/02247 describes an oil-in-water emulsion containing taxanes, which contains at least one taxane, an oil, water and a surface-active agent.
  • co-solvents such as alcohols have to be used, which then have to be removed again in a complex process. Even the smallest residual amounts in the end product would prevent intravenous administration. Salts of free fatty acids are also not added.
  • the emulsion obtained is not heat sterilizable; consequently, such heat sterilization is also not described.
  • BD Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) describe an emulsion which, in addition to water, contains 1% paclitaxel, 50% triacetin, 2.0% ethyl oleic ester, 1.5% Pluronic F 68 and 1.5% soy lecithin. Although the emulsion was not heat sterilized, the average particle size increased from 1 micron to 4 micron after 2 months and 2 phases were observed after 6 months, meaning that it was no longer an emulsion available. The emulsion itself was found to be toxic and the formulation no longer exhibited anti-tumor activity.
  • the component Pluronic F 68 is also a synthetic non-ionic emulsifier with toxic effects.
  • Triolein glycerol trioleate
  • dipalmitoyl-phosphatidylcholine in combination with the non-ionic emulsifier polysorbate 80 was used as the emulsifier.
  • polyethylene glycol had to be used to increase solubility and stabilization.
  • the emulsion cannot be heat sterilized, but must be cleaned using complex dialysis processes.
  • the emulsion had to be stored in a lyophilized state. It can only be used after dilution with infusion solutions such as saline or glucose solution.
  • the emulsion contains non-physiological, toxic emulsifiers such as Polysorbate 80 and non-physiological substances such as polyethylene glycol. Dipalmityol phosphatidylcholine is extremely expensive. The particle size is also too large at 20 - 40 microns. The production is complicated and extremely complex. B.
  • the aim of the present invention is therefore a pharmaceutical dosage form containing taxanes in the form of an oil in water emulsion, which is also suitable for intravenous use.
  • the pharmaceutical dosage form according to the invention essentially contains no synthetic nonionic emulators, for example polyoxyethylene castor oil, hydrogenated polyoxyethylene castor oil; Polysorbate, Pluronic, etc.
  • no semisynthetic or naturally occurring non-ionic emulsifiers which have toxic side effects are also present.
  • the composition of the invention is characterized in more detail in claim 1.
  • the dosage form according to the invention has others Advantages because it is easy to handle, can be produced industrially in sterile form in large quantities and has excellent stability.
  • the expression "essentially no synthetic nonionic emulsifiers" means that small amounts of synthetic nonionic emulsifiers can be present, provided they do not have any adverse effects on the patient.
  • Synthetic nonionic emulsifiers can be used in an amount of ⁇ 5 g / l, preferably ⁇ lg / 1, more preferably ⁇ 0.5 g / 1 and further preferably ⁇ 0.3 g / 1.
  • the formulation contains no synthetic nonionic emulsifiers, further preferably the formulation contains no other nonionic emulsifiers with harmful side effects.
  • the phosphatidylethanolamine can be present in the pharmaceutical preparation according to the invention in an amount of 0.01 to 3% by weight, preferably 0.01-2% by weight, more preferably 0.05-2% by weight.
  • the dosage form according to the invention is a fat emulsion, in particular for intravenous use, which contains taxanes, triglycerides with 2 to 22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine, alkali metal salts of free fatty acids and water.
  • the dosage form can still have
  • Contain phosphatidylethanolamine and substances that make the emulsion isotonic with blood e.g. B. glycerol and / or sorbitol and / or xylitol.
  • Fat emulsions for parenteral use and methods for their preparation are known. (See: DE-PS 1 1249 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 3 721 137, EP 071 995, DE-OS 3 032 300, US 5 589 508) These fat emulsions are oil in water emulsions in which the particle size of the droplets is less than 5 microns, so that the emulsions without the risk of occurring
  • Emboli can be infused.
  • oils used are, for example, soybean oil, safflower oil, olive oil, fish oils and medium-chain triglycerides.
  • MCT oils are preferably used alone or in combination with soybean oil or olive oil.
  • Phosphatidylcholines from egg lecithin or soy lecithin are used as emulsifiers.
  • the oils are emulsified with the emulsifiers until a particle size of the fat particles of less than 5 microns is obtained.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol are not contained in the pharmaceutical preparation or are not used in the production of the pharmaceutical preparation.
  • taxanes e.g. B. Not sufficiently dissolve paclitaxel in triglycerides of fatty acids with a chain length of 6-18 carbon atoms in order to achieve therapeutically effective concentrations.
  • solubility in tributyrin was somewhat higher, it was not possible to produce a stable emulsion despite the use of nonionic emulsifiers.
  • BD Tarr et al. Pharmaceutical Research 4, 162-165 (1987); B. Lundberg: J. Pharm. Sei. 83, 72-75 (1994); Int. Journ. Pharmaceutics 134, 119-127 (1996) ; J. Pharm. Pharmacol.
  • taxanes are first dissolved in the triglyceride and / or triglyceride mixture used and then emulsified using 3-sn-phosphatidylcholine to form an emulsion whose fat particles are predominantly smaller than 5 microns.
  • Paclitaxel and docetaxel are preferably used as taxanes.
  • the following taxanes can also be used according to the invention:
  • Taxan-2 13-dione, 5th beta, 9th beta, 10th beta. - trihydroxy-, cyclo-9, 10-acetal with acetone, acetate; Taxan- 2,13-dione, 5th beta, 9th beta, 10th beta. -trihydroxy-, cyclo 9, 10-acetal with acetone; Taxan-2. beta. , 5th beta., 9th beta., 10th beta.
  • the triglycerides contain fatty acids with 2 - 22 carbon atoms.
  • triglycerides of the following fatty acids can be used: Name fatty acid - number of carbon atoms
  • Triolein 18 Trilinolein 18
  • triglycerides Mixtures of these triglycerides and / or naturally occurring and / or refined and / or transesterified triglycerides of natural oils such as medium-chain triglycerides (MCT oils), soybean oil, safflower oil, olives, fish oil etc. and / or mixtures of these triglycerides can also be used.
  • MCT oils medium-chain triglycerides
  • soybean oil soybean oil
  • safflower oil olives, fish oil etc.
  • olives olives, fish oil etc.
  • mixtures of these triglycerides can also be used.
  • Triglycerides of hydrogenated fatty acids can also be used. Triglycerides and / or triglyceride mixtures of fatty acids with 4-20 carbon atoms are preferred.
  • tributyrin itself appears to be anti-carcinogenic and can synergistically increase the effect of taxanes.
  • egg lecithins and soy lecithins are preferred.
  • Lecithins with a 3-sn-phosphatidylcholine content of more than 60% are preferred.
  • Egg lecithin with a phosphatidylcholine content of 60 to 90% is particularly preferred.
  • the 3-sn-phosphatidylcholine can also be partially or fully hydrogenated.
  • the lecithins used can also contain phosphatidylethanolamine.
  • the preparation of WO 96/2247 contains about 20 mg cholesterol / ml triglyceride, preferably the preparation according to the invention, amounts far below 10 mg, more preferably below 5 mg, e.g. approx. 1 mg cholesterol / ml triglyceride.
  • the alkali salt of a fatty acid contains an alkali salt of a fatty acid with 4 to 24 carbon atoms in order to adjust the pH of the emulsion to 5 to 9 and to facilitate emulsification and homogenization.
  • Fatty acids with 12-22 carbon atoms are preferred, fatty acids with 16-20 carbon atoms are particularly preferred.
  • the alkali salt of a fatty acid can also be prepared in situ by adding an alkali hydroxide to a mixture containing a fatty acid.
  • the sodium or potassium salts of palmitic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are particularly preferred.
  • the concentration of the triglycerides in the dosage form according to the invention is 1-60%. Concentrations of 3 to 40% are preferred.
  • concentrations of the emulsifier used in the form of egg lecithin and / or soy lecithin are 0.2-4%, concentrations of 0.4-2.5% are preferred, the concentration of the emulsifier depending on the concentration of the triglycerides.
  • concentrations of the alkali metal salts of the fatty acids are generally 0.01-0.2%, preferably 0.02-0.1% by weight.
  • the taxanes used should be present in therapeutically effective concentrations. Generally these concentrations are 0.01-0.3% (0.1-3 mg / ml).
  • known isotonizing substances such as e.g. As glycerin, glucose, fructose, sorbitol, xylitol can be contained in the appropriate concentrations, with glycerol being preferred.
  • the pharmaceutical dosage form may contain vitamin E in the form of tocopherol or pharmaceutically acceptable tocopherol esters to act as a stabilizing antioxidant.
  • concentrations used are approximately 0.15 to 1.5% by weight, depending on the type and content of the triglycerides and emulsifiers used.
  • the particle size of the fat particles in the oil-in-water emulsion is as small as possible less than 5 microns. At least 97% of the particles should be smaller than 5 microns. In general, the particle size is on average 0.1-1 micron, preferably between 0.2-0.6 micron.
  • Possible suitable pharmaceutical dosage forms according to the invention as emulsions have, for example, the following composition:
  • Paclitaxel 100 mg / 100 ml
  • Paclitaxel 100 mg / 100 ml
  • Paclitaxel 100 mg / 100 ml
  • taxanes do not dissolve sufficiently in triglycerides in order to produce emulsions with therapeutically effective concentrations.
  • paclitaxel for example, 0.3 mg / ml is specified as solubility in triglycerides having 6 to 18 carbon atoms.
  • tributyrin cannot be used to produce stable emulsions with a small particle size.
  • the taxanes are added to the desired triglycerides or mixtures of different triglycerides and the mixture is heated, if necessary with stirring, until the taxane has dissolved.
  • the taxane is added, if necessary with stirring, to the triglyceride or mixture of triglycerides which has already been heated or heated.
  • the triglyceride should not be heated above the melting point of the taxane, which is around 210 ° C for paclitaxel, for example. The lower the number of carbon atoms of the fatty acids in the triglyceride used, the easier the taxane dissolves when heated.
  • Paclitaxel can be dissolved in tributyrin at 60 - 90 ° C, whereas it is advantageous to dissolve it in tricaprylin and / or tricaprin by heating to approx. 110 - 130 ° C.
  • the boiling point of the triglyceride (s) used should not be exceeded when loosening the taxane (s).
  • the active ingredients are dissolved with stirring at temperatures between 60 ° and 160 ° C., the temperature required being dependent on the number of carbon atoms in the fatty acids contained in the triglycerides.
  • paclitaxel can be easily dissolved in tributyrin at approx. 60 - 100 ° C.
  • the dissolving process is best carried out in the absence of oxygen, e.g. B. in a nitrogen atmosphere to avoid decomposition due to oxidation processes. It is advantageous to ensure the absence of oxygen during the entire manufacturing process. It is also possible to first use the taxane in a triglyceride of low carbon fatty acids, e.g. B. solve tributyrin at relatively low temperatures, for example 70-100 ° C and then add further triglycerides.
  • the amounts dissolved are sufficient to achieve the desired therapeutically effective concentrations in the emulsion according to the invention.
  • the triglycerides containing taxanes cooled to 20 - 60 ° C are filtered to remove any particles.
  • a raw emulsion is produced at a temperature of approx. 40 - 70 ° C by stirring with an Ultra-Turrax
  • the triglyceride solution and water containing taxanes are then added to the crude emulsion, and the pH is optionally adjusted to 5-9, preferably 6-8, by adding alkali metal salts of fatty acids.
  • the mixture which now contains taxanes, triglycerides, 3 - sn - phosphatidylcholine, water, an isotonizing agent such as e.g. B. contains glycerol and optionally alkali salts of fatty acids, is homogenized by stirring with an Ultra-Turrax, whereby a crude emulsion is obtained.
  • the mixture is adjusted by adding water so that the triglyceride content is 1-60% by weight.
  • the crude emulsion is then homogenized in a high-pressure homogenizer with three pistons at pressures between 100-700 bar, preferably between 300-600 bar, possibly several times, until an emulsion is obtained in which the particle size of at least 97% of all fat particles below 5 microns, preferably is less than 1.5 microns.
  • the emulsion is then diluted with water to the desired concentration and filled into ampoules or bottles and heat-sterilized.
  • Sterilization in a so-called rotary autoclave is preferred, in which the containers are rotated overhead during the sterilization. This leads to better heat transfer in the containers. This shortens the heating and cooling phases and reduces the risk of damage to the contents of the containers. It is advantageous to carry out the entire manufacturing process in the absence of oxygen.
  • paclitaxel 1000 mg are added with stirring to 200 g of a triglyceride mixture consisting of MCT oil (medium-chain triglycerides) with predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms and soybean oil in a ratio of 1: 1.
  • the mixture is heated to about 110-135 ° C. while stirring and gassing with nitrogen until a largely clear solution is obtained.
  • the paclitaxel (1000 mg) can first be dissolved in 100 g MCT oil at approx. 110 - 135 ° C and only afterwards soybean oil, heated to approx. 120 ° C, added. The mixture is allowed to cool to about 40-80 ° C. and filtered through a grease-resistant disinfection filter with a pore size of about 50 microns.
  • glycerol 25 g are then added to another vessel, and 200 ml of water and nitrogen are gassed in until the oxygen content is less than 0.5 mg / l.
  • 12 g of egg lecithin (iodine number 60-70) with a 3-sn-phosphatidylcholine content of approx. 80% and approx. 12% phosphatidylethanolamine are added and 0.4 g of sodium oleate.
  • a crude emulsion is produced by stirring vigorously with an Ultra-Turrax at a temperature of approx. 40 - 60 ° C.
  • the triglyceride solution containing the paclitaxel is added and strongly stirred with an Ultra-Turrax for a further 10 minutes.
  • the pH is checked and should be between 5 and 9, preferably between 6-8, particularly preferably between 6.5 and 7.5.
  • the crude emulsion obtained is filtered through a fat-resistant stainless steel filter (pore size between 5 - 50 microns) and then homogenized with a 2-stage high-pressure homogenizer with three pistons at pressures between 100 - 600 bar. The homogenization process is repeated until the desired particle size is reached. Less than 1% of the particles should be larger than 4 microns. The average diameter of the particles is 0.2-0.6 microns.
  • the emulsion In order to achieve a particle size that can be used well, it is generally necessary to repeat the homogenization process approximately 3 to 6 times. After each homogenization process the emulsion should be cooled to 30 - 60 ° C. The emulsion is then poured into 560 ml of oxygen-free water for injections. It is gassed with nitrogen again until the oxygen content is below 0.5 mg / 1.
  • the filter Before filling into 250 ml glass bottles, the filter is filtered through a stainless steel filter with an average pore size of 5 microns.
  • the filtration pressure should not exceed 0.2 bar in order to prevent the emulsion from breaking.
  • the particle size and the particle distribution can be determined, for example, using a microscope or a Coulter Counter.
  • the emulsion is filled into 250 ml glass bottles.
  • the bottles are gassed with nitrogen before filling. It is advantageous to cool the nitrogen used down to minus 20 - 30 ° C so that the nitrogen sinks more easily to the bottom of the bottle.
  • the bottles should continue to be gassed with nitrogen even during the filling process.
  • the emulsion obtained is heat sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • a so-called rotary autoclave in which the bottles rotate overhead during the sterilization is advantageously used. This reduces the time required for filling and cooling and prevents the particle size from changing.
  • the particle distribution after sterilization is as follows:
  • Sterilization therefore does not lead to any significant change in particle size and particle distribution.
  • the emulsion is stable. After one year of storage at room temperature, there is no significant change in particle size and particle distribution. A stable emulsion with the following composition per 100 ml is obtained:
  • Soybean oil plus MCT oil 20 g
  • 250 to 500 ml of the emulsion can now be slowly infused over 3 to 10 hours, whereby a therapeutically effective amount of paclitaxel is added.
  • Example 2 The procedure of Example 1 is repeated using 800 mg of docetaxel instead of paclitaxel.
  • a pharmaceutical dosage form is obtained with the following composition per 100 ml:
  • tributyrin and 70 g of MCT oil are heated to approx. 110 - 130 ° C with stirring and 800 mg of paclitaxel are added with stirring until a clear solution is formed.
  • the mixture is allowed to cool to 30-60 ° C. and the rest of the preparation is carried out analogously to Example 1, except that the egg lecithin is replaced by soy lecithin with a 3-sn-phosphatidylcholine content of approximately 70-80%. Potassium oleate is used instead of sodium oleate.
  • paclitaxel 800 mg paclitaxel are dissolved in 150 g MCT oil while stirring at 120 - 140 ° C.
  • the MCT oil used contains 65% caprylic acid (C8) and 32% capric acid as triglycerides. Small amounts of caproic acid, lauric acid and myristic acid are also present as triglycerides. A further 0.6 g of free oleic acid are added. It is prepared analogously to Example 4, but using potassium hydroxide instead of potassium oleate for pH adjustment. This produces potassium oleate in situ as in Example 4.
  • An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained.
  • 500 mg paclitaxel are stirred and under a nitrogen atmosphere in a triglyceride mixture consisting of 100 g MCT oil and 50 g fish oil with a total of 40% omega-3 fatty acids, especially eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid, at approx. 130 - 150 ° C solved.
  • the oxygen content of the triglycerides was previously adjusted to below 0.5 mg / l by gassing with nitrogen.
  • 10 mg of vitamin E was added.
  • Example 1 An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained.

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Abstract

The invention relates to a pharmaceutical preparation containing taxane, said preparation being in the form of an oil-in-water emulsion. The inventive pharmaceutical preparation is characterised in that it contains at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids with 2 - 22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and/or phosphatidylethanolamine and alkaline salts of free fatty acids and water and essentially no synthetic non-ionic emulsifiers.

Description

Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung Pharmaceutical preparation containing taxanes and process for their preparation
Beschreibungdescription
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Die Erfindung betrifft eine neue Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung, ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung und ihre Verwendung insbesondere zur intravenösen Applikation.The invention relates to a new taxane-containing pharmaceutical preparation, a manufacturing process for this pharmaceutical preparation and its use, in particular for intravenous administration.
Taxane sind anticancerogene Arzneimittel, die strukturell einen Taxankern besitzen, der aus einem Diterpene-Kohlenstoffgerüst besteht (M. T. Huizing et al.: Cancer Investigation 13, S. 381- 404 (1995) ) .Taxanes are anticancerogenic drugs that structurally have a taxane core that consists of a diterpene carbon skeleton (M. T. Huizing et al .: Cancer Investigation 13, pp. 381-404 (1995)).
Seine wichtigsten Vertreter sind Paclitaxel (Taxol) und Docetaxel .Its main representatives are paclitaxel (Taxol) and docetaxel.
Taxane wie z. B. Paclitaxel und Docetaxel werden bei oraler Verabreichung nur sehr schlecht resorbiert und werden daher mittels intravenöser Infusion verabreicht.Taxanes such as B. Paclitaxel and Docetaxel are only poorly absorbed when administered orally and are therefore administered by intravenous infusion.
Taxane sind nur wenig wasserlöslich. Dies führt zu ernsthaften Problemen in der Anwendung von Taxanen, da eine einfache wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung nicht möglich ist. Die bisher verwendeten pharmazeutischen Formulierungen zur intravenösen Anwendung von Taxanen enthalten als Lösungsmittel große Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren wie z. B. Polyoxyethylen-Rizinusöl, Polysorbat sowie Alkohol.Taxanes are only slightly soluble in water. This leads to serious problems in the use of taxanes, since a simple water-soluble pharmaceutical preparation is not possible. The pharmaceutical formulations used hitherto for the intravenous use of taxanes contain large amounts of nonionic emulsifiers such as, for example, B. polyoxyethylene castor oil, polysorbate and alcohol.
So enthält beispielsweise eine handelsübliche Formulierung in einem Milliliter nur 6 mg Paclitaxel, aber 520 mgFor example, a commercially available formulation contains only 6 mg paclitaxel, but 520 mg, in one milliliter
Polyoxyethylen-Rizinusöl und 450 mg Äthylenalkohol.Polyoxyethylene castor oil and 450 mg ethylene alcohol.
Eine andere pharmazeutische Formulierung enthält in einemAnother pharmaceutical formulation contains in one
Milliliter 20 mg Docetaxel, gelöst in dem nicht-ionischenMilliliters of 20 mg docetaxel, dissolved in the non-ionic
Emulgator Polysorbat 80.Emulsifier polysorbate 80.
Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen sind mit zahlreichen schwerwiegenden Nachteilen verbunden, da bei derThe present pharmaceutical formulations are associated with numerous serious disadvantages in that
Verabreichung der pharmazeutisch wirksamen Mengen von Taxanen in Höhe von ca. 200 - 500 mg pro Anwendung ca. 20 - 40 g der nicht-ionischen Emulgatoren verabreicht werden.Administration of the pharmaceutically effective amounts of taxanes In the amount of approx. 200 - 500 mg, approx. 20 - 40 g of the non-ionic emulsifiers are administered per application.
Die Formulierungen bereiten Probleme mit der Handhabung, da sie vor der Anwendung mit anderen Infusionslösungen wie z. B. Kochsalz, Glukose verdünnt werden müssen. Dies führt zu Problemen mit der Stabilität (Ausfällung des Wirkstoffs) . Außerdem müssen Filtersysteme verwendet werden. Kunststoffbehältnisse dürfen nicht verwendet werden.The formulations pose handling problems since they are mixed with other infusion solutions such as e.g. B. table salt, glucose must be diluted. This leads to problems with stability (precipitation of the active ingredient). Filter systems must also be used. Plastic containers must not be used.
Noch schwerwiegender sind die Probleme aufgrund von Nebenwirkungen der verwendeten nicht-ionischen Lösungsmittel. Da diese schwere anaphylaktische Schocks auslösen können, ist vor der Anwendung eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antibistaminika und H2~Antagonisten notwendig. Die Lösungsmittel sind außerdem nephrotoxisch, zelltoxisch und kardiotoxisch. Sie haben zudem einen ungünstigen Einfluß auf die Pharmakokinetik und die Verteilung von Taxanen im Organismus. Wahrscheinlich verringern die verwendeten Lösungsmittel sogar die klinische Wirksamkeit der Taxane.The problems due to side effects of the non-ionic solvents used are even more serious. As these can cause severe anaphylactic shocks, premedication with corticosteroids, antibistamines and H2 ~ antagonists is necessary before use. The solvents are also nephrotoxic, cell toxic and cardiotoxic. They also have an unfavorable influence on the pharmacokinetics and the distribution of taxanes in the organism. The solvents used probably even reduce the clinical effectiveness of the taxanes.
Da die für Taxane verwendeten Lösungsmittel einen entscheidenden Anteil an den Nebenwirkungen der Taxane bzw. ihrer Wirksamkeit haben, ist die Entwicklung alternativer, verbesserter Darreichungsformen, die insbesondere keine oder nur geringe Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren enthalten sollen, von entscheidender Bedeutung und eine pharmazeutische Herausforderung (vgl. dazu: J. M. Meerum Terwogt et al. : Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) sowie J. D. Adams et al. : Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl. Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); J. D. Jonkman- deVries et al. : Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Indust. Pharmacy 22, 475 (1996)).Since the solvents used for taxanes have a decisive share in the side effects of the taxanes or their effectiveness, the development of alternative, improved dosage forms, which in particular should contain no or only small amounts of nonionic emulsifiers, is of crucial importance and a pharmaceutical challenge (see: JM Meerum Terwogt et al.: Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) and JD Adams et al.: Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); JD Jonkman- deVries et al.: Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Industrial Pharmacy 22, 475 (1996)).
Im folgenden werden die wichtigsten alternativen Darreichungsformen von Taxanen kurz beschrieben. Keine dieser Darreichungsformen steht jedoch bisher als zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung. Wasserlösliche Vorstufen (Pro-Drugs)The most important alternative dosage forms of taxanes are briefly described below. However, none of these dosage forms is currently available as an approved drug. Water-soluble precursors (pro-drugs)
Es wird versucht, durch chemische Veränderungen im Molekül die Taxane wasserlöslich zu machen. Dies ist schwierig und äußerst aufwendig. Zudem können die Eigenschaften der Taxane in ungunstiger Weise verändert werden. Da es sich um neue Stoffe handelt, ist außerdem eine vollständige Neuentwicklung des Arzneimittels notwendig.An attempt is made to make the taxanes water-soluble through chemical changes in the molecule. This is difficult and extremely complex. In addition, the properties of the taxanes can be changed unfavorably. Since these are new substances, a completely new development of the drug is also necessary.
Co-LosungsmittelCo-solvent
Paclitaxel lost sich in Losungsmitteln wie Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Polyethylenglykol 400 (PEG 400) . Bei der notwendigen Verdünnung zur Infusion fallen die Taxane jedoch sowohl in der Infusionslosung wie im Blut wieder aus und verlieren zudem an Wirksamkeit (J. M. Meerum Terwogt et al. : Canc. Treatment Rev. 23, 87 - 95 (1997), sowie J. D. Adam et al. : Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141 - 147 (1993) ) .Paclitaxel dissolves in solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400). With the necessary dilution for infusion, however, the taxanes fail again both in the infusion solution and in the blood and also lose their effectiveness (JM Meerum Terwogt et al.: Canc. Treatment Rev. 23, 87-95 (1997), and JD Adam et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)).
Komplexe mit CyclodextrinenComplexes with cyclodextrins
Durch Komplexierung mit Cyclodextrinen kann die Loslichkeit von Taxanen erhöht werden (U. S. Sharma et al. : Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223 - 1230 (1995)). Die Losungen werden jedoch viskos und enthalten feste Teilchen. Zudem ist die Loslichkeit nicht hoch genug um eine ausreichende Menge an Wirkstoff zu verabreichen.The solubility of taxanes can be increased by complexation with cyclodextrins (U.S. Sharma et al.: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). However, the solutions become viscous and contain solid particles. In addition, the solubility is not high enough to administer a sufficient amount of active ingredient.
Liposome und MizellenLiposomes and micelles
Liposome sind Tragersysteme, die aus einer oder mehreren fettahnlichen Membranen bestehen, welche eine wassrige Phase einschließen. Diese Tragersysteme können fettlosliche Substanzen in die Membranen aufnehmen und ermöglichen so eine intravenöse Anwendung. Mit Taxanen, insbesondere Paclitaxel, wurden zahlreiche liposomale Darreichungsformen entwickelt (vgl. dazu: J. Meerum Terwogt et al. : Cancer Treatment Review 23, 83 - 87 (1997) ) .Liposomes are carrier systems that consist of one or more fat-like membranes that enclose an aqueous phase. These carrier systems can absorb fat-soluble substances in the membranes and thus enable intravenous use. Numerous liposomal dosage forms have been developed with taxanes, in particular paclitaxel (see: J. Meerum Terwogt et al.: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).
Liposomen sind jedoch äußerst warme- und hitzeempfindlich. Sie können daher nicht hitzesterilisiert werden, wie dies für Infusionslosungen gefordert wird. Sie sind auch bei der Lagerung instabil. In den notwendigen größeren Mengen sind sie nur mit großem Aufwand steril herzustellen. Keine der zahlreichen entwickelten liposomalen Formen wurde daher bisher zur Produktionsreife entwickelt.However, liposomes are extremely sensitive to heat and heat. Therefore, they cannot be heat sterilized as required for infusion solutions. They are also unstable during storage. They can only be produced sterile in the necessary larger quantities with great effort. Therefore, none of the numerous liposomal forms developed has been developed to production maturity.
Mizellen, z. B. aus Gallensalzen und Phospholipiden wurden mit Paclitaxel beladen und dann daraus Liposome hergestellt. Solche Mizellen sind instabil, die Sterilisierung ist schwierig und eine Herstellung in größerem Maßstab sehr kompliziert .Micelles, e.g. B. from bile salts and phospholipids were loaded with paclitaxel and then liposomes prepared therefrom. Such micelles are unstable, sterilization is difficult and large-scale production is very complicated.
FettemulsJonenFat emulsions
Im Gegensatz zu Liposomen bestehen Fettemulsionen aus einer Ol-in-Wasser Emulsion, wobei das 01 zur Stabilisierung mit einem oder mehreren Emulgatoren umgeben ist. Die Art der Herstellung sowie das verwendete 01 und die eingesetzten Emulgatoren sind entscheidend für die Qualität von Fettemulsionen, da zahlreiche Emulgatoren, insbesondere die häufig verwendeten nicht-ionischen Emulgatoren, toxisch sind und bei Fettemulsionen die Große der Fettpartikel im allgemeinen unter 5 Mikron, am besten unter 1,5 Mikron liegen soll (P. K. Hansrani et al. : J. Parent. Sei. Technol. 4, 145 - 150 (1983) ) . In contrast to liposomes, fat emulsions consist of an oil-in-water emulsion, the 01 being surrounded by one or more emulsifiers for stabilization. The type of preparation and the 01 used and the emulsifiers used are decisive for the quality of fat emulsions, since numerous emulsifiers, in particular the frequently used non-ionic emulsifiers, are toxic and, for fat emulsions, the size of the fat particles generally below 5 microns, the best should be less than 1.5 microns (PK Hansrani et al.: J. Parent. Sci. Technol. 4, 145-150 (1983)).
Die Verwendung von Fettemulsionen zur Erhöhung der Löslichkeit und Stabilität von Taxanen erscheint zunächst prinzipiell möglich. In Fettemulsionen wird meist Sojaöl als Fett verwendet. Nach J. M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87 - 95 (1997)), sowie J. D. Adams et al. (Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141 - 147 (1993)) ist die Verwendung von Sojaöl nicht möglich, da sich Taxane in Sojaöl nicht ausreichend lösen. So wird die Löslichkeit von Paclitaxel in Sojaöl mit nur 0,3 mg/ml angegeben.The use of fat emulsions to increase the solubility and stability of taxanes initially appears to be possible in principle. Soybean oil is mostly used as fat in fat emulsions. According to J. M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), and J.D. Adams et al. (Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)), the use of soybean oil is not possible since taxanes do not dissolve sufficiently in soybean oil. For example, the solubility of paclitaxel in soybean oil is said to be only 0.3 mg / ml.
Es wird daher festgestellt, daß bei Taxanen die Verwendung einfacher Öl in Wasser Emulsionen wie z. B. die handelsüblichen Emulsionen mit Sojaöl, Intralipid, nicht möglich ist. Sojaöl ist ein Triglycerid, das Fettsäuren mit 16 - 18 Kohlenstoffatomen enthält, wie Palmitinsäure, Linolensäure, Linolsäure und Ölsäure.It is therefore found that the use of simple oil in water emulsions such as e.g. B. the commercial emulsions with soybean oil, intralipid, is not possible. Soybean oil is a triglyceride that contains fatty acids with 16-18 carbon atoms, such as palmitic acid, linolenic acid, linoleic acid and oleic acid.
Daher wurde versucht, Fettemulsionen mit Taxanen durch Verwendung besonderer Trägerstoffe und Emulgatoren herzustellen.Therefore, attempts have been made to prepare fat emulsions with taxanes by using special carriers and emulsifiers.
In der WO 96/02247 ist eine Taxane enthaltende Öl-in-Wasser- Emulsion beschrieben, die zumindest ein Taxan enthält, ein Öl, Wasser und ein oberflächenaktives Mittel. Bei der Herstellung müssen Co-Lösungsmittel wie Alkohole eingesetzt werden, die anschließend in einem aufwendigen Prozeß wieder entfernt werden müssen. Bereits geringste Restmengen im Endprodukt würden eine intravenöse Applikation verhindern. Auch Salze freier Fettsäuren werden nicht zugegeben. Die erhaltene Emulsion ist nicht hitzesterilisierbar; konsequenterweise ist eine derartige Hitzesterilisation auch nicht beschrieben.WO 96/02247 describes an oil-in-water emulsion containing taxanes, which contains at least one taxane, an oil, water and a surface-active agent. In the production process, co-solvents such as alcohols have to be used, which then have to be removed again in a complex process. Even the smallest residual amounts in the end product would prevent intravenous administration. Salts of free fatty acids are also not added. The emulsion obtained is not heat sterilizable; consequently, such heat sterilization is also not described.
B. D. Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162 - 165 (1987)) beschreiben eine Emulsion, die neben Wasser 1 % Paclitaxel, 50 % Triacetin, 2,0 % Ölsäureethylester, 1,5 % Pluronic F 68 und 1,5 % Sojalecithin enthält. Obwohl die Emulsion nicht hitzesterilisiert wurde, stieg bei der Lagerung die durchschnittliche Partikelgröße von anfangs 1 Mikron schon nach 2 Monaten auf 4 Mikron an und nach 6 Monaten waren 2 Phasen zu beobachten, das heißt es war keine Emulsion mehr vorhanden. Die Emulsion selbst erwies sich als toxisch und die Formulierung zeigte keine Antitumor-Aktivität mehr. Der Bestandteil Pluronic F 68 ist zudem ein synthetischer nichtionischer Emulgator mit toxischen Wirkungen.BD Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) describe an emulsion which, in addition to water, contains 1% paclitaxel, 50% triacetin, 2.0% ethyl oleic ester, 1.5% Pluronic F 68 and 1.5% soy lecithin. Although the emulsion was not heat sterilized, the average particle size increased from 1 micron to 4 micron after 2 months and 2 phases were observed after 6 months, meaning that it was no longer an emulsion available. The emulsion itself was found to be toxic and the formulation no longer exhibited anti-tumor activity. The component Pluronic F 68 is also a synthetic non-ionic emulsifier with toxic effects.
B. Lundberg (J. Pharm. Pharmacol. 49, 16 - 21 (1997)) beschreibt die Herstellung einer Fettemulsion als Träger für Arzneimittel unter anderem für Paclitaxel. Dabei wurde Triolein (Glyceroltrioleat) , das Triglycerid der Ölsäure, als Träger verwendet, als Emulgatoren wurden Dipalmitoyl- Phosphatidylcholin in Kombination mit dem nicht-ionischen Emulgator Polysorbat 80 eingesetzt. Zusätzlich mußte zur Erhöhung der Löslichkeit und zur Stabilisierung noch Polyethylenglykol verwendet werden.B. Lundberg (J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)) describes the preparation of a fat emulsion as a carrier for medicaments, inter alia for paclitaxel. Triolein (glycerol trioleate), the triglyceride of oleic acid, was used as a carrier, dipalmitoyl-phosphatidylcholine in combination with the non-ionic emulsifier polysorbate 80 was used as the emulsifier. In addition, polyethylene glycol had to be used to increase solubility and stabilization.
Die Emulsion kann nicht hitzesterilisiert werden, sondern muß durch aufwendige Dialyseverfahren gereinigt werden. Die Emulsion mußte in lypholysiertem Zustand gelagert werden. Sie ist erst nach dem Verdünnen mit Infusionslösungen wie Kochsalz- oder Glukoselösung einsetzbar. Die Emulsion enthält unphysiologische, toxische Emulgatoren wie Polysorbat 80 und unphysiologische Substanzen wie Polyethylenglykol. Dipalmityol-Phosphatidylcholin ist extrem teuer. Die Partikelgröße ist zudem mit 20 - 40 Mikron zu groß. Die Herstellung ist kompliziert und extrem aufwendig. B. Lundberg stellt außerdem fest, daß sowohl die Verwendung von Triacetin und Tributyrin eine instabile Emulsion ergibt, während Tricaproin und Tricaprylin vergleichbar mit Triolein in der schlechten Löslichkeit von Paclitaxel und in der Emulsionsbildung sind. Es wird festgestellt, daß die Löslichkeit von Paclitaxel in Triolein und in Sojaöl mit ca. 0,3 mg/ml zu gering ist, um Sojaöl oder die handelsübliche Fettemulsion Intralipid als Träger für Paclitaxel zu verwenden.The emulsion cannot be heat sterilized, but must be cleaned using complex dialysis processes. The emulsion had to be stored in a lyophilized state. It can only be used after dilution with infusion solutions such as saline or glucose solution. The emulsion contains non-physiological, toxic emulsifiers such as Polysorbate 80 and non-physiological substances such as polyethylene glycol. Dipalmityol phosphatidylcholine is extremely expensive. The particle size is also too large at 20 - 40 microns. The production is complicated and extremely complex. B. Lundberg also notes that the use of triacetin and tributyrin results in an unstable emulsion, while tricaproin and tricaprylin are comparable to triolein in the poor solubility of paclitaxel and in the formation of emulsions. It is found that the solubility of paclitaxel in triolein and in soybean oil is about 0.3 mg / ml too low to use soybean oil or the commercially available fat emulsion Intralipid as a carrier for paclitaxel.
Die Formulierung und Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von Taxanen zur intravenösen Infusion ist daher ein schwerwiegendes Problem (B. Lundberg, J. Pharm. Pharmacol. 49, 16 - 21 (1997)). Stabile und sterile Darreichungsformen, die zudem auch noch im technischen Maßstab hergestellt werden können und die keine unphysiologischen, nebenwirkungsreichen Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren beinhalten, stehen bisher nicht zur Verfügung. Zudem gibt es keine Darreichungsformen, die ohne vorheriges Verdünnen mit Infusionslösungen infundiert werden können.The formulation and production of pharmaceutical preparations of taxanes for intravenous infusion is therefore a serious problem (B. Lundberg, J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)). Stable and sterile dosage forms, which can also be produced on an industrial scale and which do not contain unphysiological, side-effect solvents, Solubilizers and emulsifiers have not been available so far. In addition, there are no dosage forms that can be infused with infusion solutions without prior dilution.
Obwohl die beschriebenen Probleme seit mehr als zehn Jahren bekannt sind und daher seit langem daran gearbeitet wird, ist es bisher trotz aller Anstrengungen nicht gelungen, eine geeignete Infusionslösung zur intravenösen Anwendung für Taxane zu entwickeln. Insbesondere konnte keine Taxane enthaltende Fettemulsion zur Verfügung gestellt werden.Although the problems described have been known for more than ten years and have therefore been worked on for a long time, despite all efforts, it has so far not been possible to develop a suitable infusion solution for intravenous use for taxanes. In particular, no fat emulsion containing taxanes could be provided.
Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher eine Taxane enthaltende pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Öl in Wasser Emulsion, die auch zur intravenösen Anwendung geeignet ist.The aim of the present invention is therefore a pharmaceutical dosage form containing taxanes in the form of an oil in water emulsion, which is also suitable for intravenous use.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulatoren, beispielsweise Polyoxyethylen-Rizinusöl, hydriertes Polyoxyethylen-Rizinusöl; Polysorbate, Pluronic usw. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind auch keine halbsynthetischen oder natürlicherweise vorkommende nicht-ionische Emulgatoren, die toxische Nebenwirkungen besitzen, enthalten. Die Zusammensetzung der Erfindung ist im Anspruch 1 näher gekennzeichnet.The pharmaceutical dosage form according to the invention essentially contains no synthetic nonionic emulators, for example polyoxyethylene castor oil, hydrogenated polyoxyethylene castor oil; Polysorbate, Pluronic, etc. In a further embodiment of the invention, no semisynthetic or naturally occurring non-ionic emulsifiers which have toxic side effects are also present. The composition of the invention is characterized in more detail in claim 1.
Die Nachteile der bisher verwendeten Darreichungsformen werden z.B. vermieden durch die Herstellung einer Taxane enthaltenden Infusionslösung, in welcher die Taxane in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten sind, in einer Emulsion, bestehend aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatomen, 3-sn- Phosphatidylcholin, Alkalisalzen freier Fettsäuren und Wasser.The disadvantages of the dosage forms used so far are e.g. avoided by the preparation of an infusion solution containing taxanes, in which the taxanes are contained in a therapeutically effective amount, in an emulsion consisting of triglycerides of fatty acids with 2-22 carbon atoms, preferably 4-20 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine, alkali salts free Fatty acids and water.
Neben der Abwesenheit von synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren hat die erfindungsgemäße Darreichungsform weitere Vorteile, da sie einfach zu handhaben ist, in größeren Mengen industriell in steriler Form herzustellen ist und eine ausgezeichnete Stabilität besitzt.In addition to the absence of synthetic non-ionic emulsifiers, the dosage form according to the invention has others Advantages because it is easy to handle, can be produced industrially in sterile form in large quantities and has excellent stability.
Der Ausdruck „im wesentlichen keine synthetischen nichtionischen Emulgatoren" bedeutet, daß geringe Mengen an synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren vorliegen können, sofern diese keine nachteiligen Wirkungen auf den Patienten entfalten. Synthetische nicht-ionische Emulgatoren können in einer Menge von < 5g/l, bevorzugt < lg/1, bevorzugter < 0,5 g/1 und weiterhin bevorzugt < 0,3 g/1 vorliegen. Insbesondere bevorzugt enthält die Formulierung keine synthetischen nichtionischen Emulgatoren, weiterhin bevorzugt enthält die Formulierung keine anderen nicht-ionischen Emulgatoren mit schädlichen Nebenwirkungen.The expression "essentially no synthetic nonionic emulsifiers" means that small amounts of synthetic nonionic emulsifiers can be present, provided they do not have any adverse effects on the patient. Synthetic nonionic emulsifiers can be used in an amount of <5 g / l, preferably <lg / 1, more preferably <0.5 g / 1 and further preferably <0.3 g / 1. Particularly preferably the formulation contains no synthetic nonionic emulsifiers, further preferably the formulation contains no other nonionic emulsifiers with harmful side effects.
Das Phosphatidylethanolamin kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung in einer Menge von 0,01 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,01 - 2 Gew.-%, bevorzugter 0,05 - 2 Gew.- %, vorliegen.The phosphatidylethanolamine can be present in the pharmaceutical preparation according to the invention in an amount of 0.01 to 3% by weight, preferably 0.01-2% by weight, more preferably 0.05-2% by weight.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform handelt es sich um eine Fettemulsion insbesondere zur intravenösen Anwendung, die Taxane, Triglyceride mit 2 - 22 Kohlenstoffatomen, 3 - sn - Phosphatidylcholin, Alkalisalze freier Fettsäuren und Wasser enthält.The dosage form according to the invention is a fat emulsion, in particular for intravenous use, which contains taxanes, triglycerides with 2 to 22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine, alkali metal salts of free fatty acids and water.
Zusätzlich kann die Darreichungsform nochIn addition, the dosage form can still
Phosphatidylethanolamin sowie Substanzen enthalten, welche die Emulsion blutisoton machen wie z. B. Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit.Contain phosphatidylethanolamine and substances that make the emulsion isotonic with blood, e.g. B. glycerol and / or sorbitol and / or xylitol.
Fettemulsionen zur parenteralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt. (Vgl. dazu: DE-PS 1 1249 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 3 721 137, EP 071 995, DE-OS 3 032 300, US 5 589 508) Diese Fettemulsionen sind Öl in Wasser Emulsionen, in denen die Partikelgröße der Tröpfchen weniger als 5 Mikron beträgt, so daß die Emulsionen ohne das Risiko des Auftretens vonFat emulsions for parenteral use and methods for their preparation are known. (See: DE-PS 1 1249 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 3 721 137, EP 071 995, DE-OS 3 032 300, US 5 589 508) These fat emulsions are oil in water emulsions in which the particle size of the droplets is less than 5 microns, so that the emulsions without the risk of occurring
Embolien infundiert werden können.Emboli can be infused.
Auch Fettemulsionen, die Arzneimittel z. B. Cyclosporine, enthalten, sind bekannt. (Vgl. dazu: US 5 527 537, US 5 622Also fat emulsions, the drugs z. B. Cyclosporins contain are known. (See: US 5,527,537, US 5,622
714)714)
Die verwendeten Öle sind beispielsweise Sojaöl, Distelöl, Olivenöl, Fischöle und mittelkettige Triglyceride. Vorzugsweise werden MCT-Öle allein oder in Kombination mit Sojaöl oder Olivenöl verwendet. Als Emulgatoren werden Phosphatidylcholine aus Eilecithin bzw. Sojalecithin verwendet. Die Öle werden mit den Emulgatoren emulgiert, bis eine Partikelgröße der Fettpartikel von kleiner als 5 Mikron erhalten wird.The oils used are, for example, soybean oil, safflower oil, olive oil, fish oils and medium-chain triglycerides. MCT oils are preferably used alone or in combination with soybean oil or olive oil. Phosphatidylcholines from egg lecithin or soy lecithin are used as emulsifiers. The oils are emulsified with the emulsifiers until a particle size of the fat particles of less than 5 microns is obtained.
Erfindungsgemäß sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, nicht in der pharmazeutischen Zubereitung enthalten bzw. werden nicht bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung eingesetzt.According to the invention, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol are not contained in the pharmaceutical preparation or are not used in the production of the pharmaceutical preparation.
Wie vorher beschrieben, wird seit mehr als zehn Jahren vergeblich versucht, Taxane enthaltende Fettemulsionen herzustellen, bzw. Taxane enthaltende Fettemulsionen ohne die Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren herzustellen.As described previously, attempts have been unsuccessful for more than ten years to produce taxane-containing fat emulsions or to produce taxane-containing fat emulsions without the use of nonionic emulsifiers.
Außerdem wurde bisher festgestellt, daß sich Taxane, z. B. Paclitaxel in Triglyceriden von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 6 - 18 Kohlenstoffatomen nicht ausreichend lösen, um therapeutisch wirksame Konzentrationen zu erreichen. In Tributyrin (Fettsäure mit 4 Kohlenstoffatomen) ergab sich zwar eine etwas höhere Löslichkeit, aber trotz Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren konnte keine stabile Emulsion hergestellt werden. (B. D. Tarr et al. : Pharmaceutical Research 4, 162 - 165 (1987); B. Lundberg: J. Pharm. Sei. 83, 72 - 75 (1994); Int. Journ. Pharmaceutics 134, 119 - 127 (1996); J. Pharm. Pharmacol. 49, 16 - 21 (1997) ) Überraschenderweise wurde entsprechend der Erfindung gefunder., daß es sehr wohl möglich ist, eine bevorzugt intravenös anwendbare Darreichungsform mit Taxanen herzustellen, die keine nicht-ionischen Emulgatoren enthält, in Form einer Taxane enthaltenden Emulsion, die aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 2 - 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 4 - 20 Kohlenstoffatomen, 3 - sn - Phosphatidylcholin, Alkalisalzen freier Fettsäuren und Wasser besteht .In addition, it has previously been found that taxanes, e.g. B. Not sufficiently dissolve paclitaxel in triglycerides of fatty acids with a chain length of 6-18 carbon atoms in order to achieve therapeutically effective concentrations. Although the solubility in tributyrin (fatty acid with 4 carbon atoms) was somewhat higher, it was not possible to produce a stable emulsion despite the use of nonionic emulsifiers. (BD Tarr et al.: Pharmaceutical Research 4, 162-165 (1987); B. Lundberg: J. Pharm. Sei. 83, 72-75 (1994); Int. Journ. Pharmaceutics 134, 119-127 (1996) ; J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)) Surprisingly, according to the invention, it was found that it is very possible to prepare a preferably intravenous administration form with taxanes which does not contain any nonionic emulsifiers, in the form of an emulsion containing taxanes, which consists of triglycerides of fatty acids having 2 to 22 carbon atoms, preferably with 4 to 20 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine, alkali metal salts of free fatty acids and water.
Es ist dabei entscheidend, daß die Taxane zuerst in dem verwendeten Triglycerid und/oder Triglyceridgemisch gelöst werden und anschließend unter Verwendung von 3 - sn - Phosphatidylcholin emulgiert werden zu einer Emulsion, deren Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron sind. Als Taxane werden bevorzugt Paclitaxel und Docetaxel verwendet. Weiterhin sind erfindungsgemäß die folgenden Taxane verwendbar:It is crucial that the taxanes are first dissolved in the triglyceride and / or triglyceride mixture used and then emulsified using 3-sn-phosphatidylcholine to form an emulsion whose fat particles are predominantly smaller than 5 microns. Paclitaxel and docetaxel are preferably used as taxanes. The following taxanes can also be used according to the invention:
Spicatin; Taxan-2, 13-dione, 5.beta., 9.beta., 10. beta. - trihydroxy-, cyclo-9, 10-acetal mit Aceton, Acetat; Taxan- 2,13-dione, 5.beta., 9.beta., 10.beta. -trihydroxy-, cyclo 9, 10-acetal mit Aceton; Taxan-2. beta. , 5. beta., 9. beta., 10.beta . -tetrol, cyclo-9, 10-acetal mit Aceton; Cephalomannin- 7-xylosid; 7-epi-10-Deacetylcephalomannin; 10- Deacetylcephalomannin; Cephalomannin; Taxol B; 13-(2 3Λ- Dihydroxy-3 -phenylpropionyl) baccatin III; Yunnanxol; 7- (4- Azidobenzoyl) accatin III; N-Debenzoyltaxol A; 0- Acetylbaccatin IV; 7- (Triethylsilyl) baccatin III; 7,10-Di-O- [ (2, 2, 2-Trichlorethoxy) carbonyl] baccatin III; Baccatin III- 13-0-acetat; Baccatindiacetat; Baccatin; Baccatin VII; Baccatin VI; Baccatin IV; 7-epi-Baccatin III; Baccatin V; Baccatin I; Baccatin III; Baccatin A; 10-Deacetyl-7-epitaxol; Epitaxol; 10-Deacetyltaxol C; 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol; 10- Deacetylaxol-7-xylosid; 7-epi-10-Deacetyltaxol; 10- Deacetyltaxol; und 10-Deacetyltaxol B.Spicatin; Taxan-2, 13-dione, 5th beta, 9th beta, 10th beta. - trihydroxy-, cyclo-9, 10-acetal with acetone, acetate; Taxan- 2,13-dione, 5th beta, 9th beta, 10th beta. -trihydroxy-, cyclo 9, 10-acetal with acetone; Taxan-2. beta. , 5th beta., 9th beta., 10th beta. -tetrol, cyclo-9, 10-acetal with acetone; Cephalomannin 7-xyloside; 7-epi-10-deacetylcephalomannin; 10- deacetylcephalomannin; Cephalomannin; Taxol B; 13- (2 3 Λ - dihydroxy-3-phenylpropionyl) baccatin III; Yunnanxol; 7- (4-azidobenzoyl) accatin III; N-debenzoyltaxol A; 0- acetylbaccatin IV; 7- (triethylsilyl) baccatin III; 7,10-di-O- [(2,2,2-trichloroethoxy) carbonyl] baccatin III; Baccatin III- 13-0 acetate; Baccatin diacetate; Baccatin; Baccatin VII; Baccatin VI; Baccatin IV; 7-epi baccatin III; Baccatin V; Baccatin I; Baccatin III; Baccatin A; 10-deacetyl-7-epitaxol; Epitaxol; 10-deacetyltaxol C; 7-xylosyl-10-deacetyltaxol; 10- deacetylaxol-7-xyloside; 7-epi-10-deacetyltaxol; 10- deacetyltaxol; and 10-deacetyltaxol B.
Die Triglyceride enthalten Fettsäuren mit 2 - 22 Kohlenstoffatomen .The triglycerides contain fatty acids with 2 - 22 carbon atoms.
So können beispielsweise die Triglyceride folgender Fettsäuren eingesetzt werden: Bezeichnung Fettsäure - Anzahl der KohlenstoffatomeFor example, the triglycerides of the following fatty acids can be used: Name fatty acid - number of carbon atoms
Triacetin 2 Tributyrin 4Triacetin 2 tributyrin 4
Tricaproin 6Tricaproin 6
Tricaprylin 8Tricaprylin 8
Tricaprin 10Tricaprin 10
Trilaurin 12 Trimyristin 14Trilaurin 12 trimyrist 14
Tripalmitin 16Tripalmitin 16
Tristearin 18Tristearin 18
Triolein 18 Trilinolein 18Triolein 18 Trilinolein 18
Trieicosapentain 20Trieicosapentain 20
Tridocosahexain 22Tridocosahexain 22
Es können auch Gemische dieser Triglyceride verwendet werden und/oder natürlich vorkommende und/oder raffinierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Öle wie mittelkettige Triglyceride (MCT-Öle) , Sojaöl, Distelöl, Oliven, Fischöl etc. und/oder Gemische dieser Triglyceride.Mixtures of these triglycerides and / or naturally occurring and / or refined and / or transesterified triglycerides of natural oils such as medium-chain triglycerides (MCT oils), soybean oil, safflower oil, olives, fish oil etc. and / or mixtures of these triglycerides can also be used.
Auch Triglyceride hydrierter Fettsäuren sind verwendbar. Bevorzugt sind Triglyceride und/oder Triglyceridgemische von Fettsäuren mit 4 - 20 Kohlenstoffatomen .Triglycerides of hydrogenated fatty acids can also be used. Triglycerides and / or triglyceride mixtures of fatty acids with 4-20 carbon atoms are preferred.
Es sei darauf hingewiesen, daß Tributyrin anscheinend selbst antikanzerogen wirkt, und die Wirkung von Taxanen synergistisch erhöhen kann. It should be noted that tributyrin itself appears to be anti-carcinogenic and can synergistically increase the effect of taxanes.
Als Grundstoffe für 3 - sn - Phosphatidylcholin kommen bevorzugt Eilecithine und Sojalecithine in Frage.As base materials for 3-sn-phosphatidylcholine, egg lecithins and soy lecithins are preferred.
Lecithine mit einem Gehalt an 3 - sn - Phosphatidylcholin von mehr als 60 % sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Eilecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 60 bis 90 %.Lecithins with a 3-sn-phosphatidylcholine content of more than 60% are preferred. Egg lecithin with a phosphatidylcholine content of 60 to 90% is particularly preferred.
Das 3 - sn - Phosphatidylcholin kann auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Die verwendeten Lecithine können neben 3 - sn - Phosphatidylcholin auch Phosphatidylethanolamin enthalten.The 3-sn-phosphatidylcholine can also be partially or fully hydrogenated. In addition to 3-sn-phosphatidylcholine, the lecithins used can also contain phosphatidylethanolamine.
Während z.B. in der Zubereitung der WO 96/2247 ca. 20 mg Cholesterin / ml Triglycerid enthalten sind, bevorzugt die erfindungsgemäße Zubereitung Mengen weit unter 10 mg, bevorzugter unter 5 mg, z.B. ca. 1 mg Cholesterin / ml Triglycerid.While e.g. The preparation of WO 96/2247 contains about 20 mg cholesterol / ml triglyceride, preferably the preparation according to the invention, amounts far below 10 mg, more preferably below 5 mg, e.g. approx. 1 mg cholesterol / ml triglyceride.
Weiterhin ist ein Alkalisalz einer Fettsäure mit 4 - 24 Kohlenstoffatomen enthalten, um den pH-Wert der Emulsion auf 5- 9 einzustellen und die Emulgierung und Homogenisierung zu erleichtern. Bevorzugt sind dabei Fettsäuren mit 12 - 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere sind bevorzugt Fettsäuren mit 16 - 20 Kohlenstoffatomen. Das Alkalisalz einer Fettsäure kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalihydroxids in ein Gemisch, das eine Fettsäure enthält, hergestellt werden. Die Natrium- oder Kaliumsalze von Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure sind besonders bevorzugt. Die Konzentration der Triglyceride in der erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt 1 - 60 %. Bevorzugt sind Konzentrationen von 3 - 40 %.It also contains an alkali salt of a fatty acid with 4 to 24 carbon atoms in order to adjust the pH of the emulsion to 5 to 9 and to facilitate emulsification and homogenization. Fatty acids with 12-22 carbon atoms are preferred, fatty acids with 16-20 carbon atoms are particularly preferred. The alkali salt of a fatty acid can also be prepared in situ by adding an alkali hydroxide to a mixture containing a fatty acid. The sodium or potassium salts of palmitic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are particularly preferred. The concentration of the triglycerides in the dosage form according to the invention is 1-60%. Concentrations of 3 to 40% are preferred.
Die Konzentrationen des verwendeten Emulgators in Form von Eilecithin und/oder Sojalecithin betragen 0,2 - 4 %, bevorzugt sind Konzentrationen von 0,4 - 2,5 %, wobei die Konzentration des Emulgators von der Konzentration der Triglyceride abhängt. Falls eingesetzt, betragen die Konzentrationen der Alkalisalze der Fettsäuren im allgemeinen 0,01 - 0,2 %, bevorzugt 0,02 - 0,1 Gew% . Die verwendeten Taxane sollen in therapeutisch wirksamen Konzentrationen vorhanden sein. Im allgemeinen betragen diese Konzentrationen 0,01 - 0,3 % (0,1 - 3 mg/ml) . Um eine blutisotone Emulsion zu erhalten, können bekannte isotonisierende Substanzen wie z. B. Glycerin, Glukose, Fruktose, Sorbit, Xylit in den entsprechenden Konzentrationen enthalten sein, wobei Glycerin bevorzugt ist.The concentrations of the emulsifier used in the form of egg lecithin and / or soy lecithin are 0.2-4%, concentrations of 0.4-2.5% are preferred, the concentration of the emulsifier depending on the concentration of the triglycerides. If used, the concentrations of the alkali metal salts of the fatty acids are generally 0.01-0.2%, preferably 0.02-0.1% by weight. The taxanes used should be present in therapeutically effective concentrations. Generally these concentrations are 0.01-0.3% (0.1-3 mg / ml). In order to obtain a blood isotonic emulsion, known isotonizing substances such as e.g. As glycerin, glucose, fructose, sorbitol, xylitol can be contained in the appropriate concentrations, with glycerol being preferred.
Zusätzlich kann die pharmazeutische Darreichungsform Vitamin E enthalten in der Form von Tocopherol oder pharmazeutisch verträglichen Tocopherolestern, um als stabilisierendes Antioxidans zu wirken. Die verwendeten Konzentrationen betragen cirka 0,15 bis 1,5 Gew%, abhängig von Art und Gehalt der verwendeten Triglyceride und Emulgatoren.In addition, the pharmaceutical dosage form may contain vitamin E in the form of tocopherol or pharmaceutically acceptable tocopherol esters to act as a stabilizing antioxidant. The concentrations used are approximately 0.15 to 1.5% by weight, depending on the type and content of the triglycerides and emulsifiers used.
Die Partikelgröße der Fettpartikel in der Öl-in-Wasser Emulsion ist möglichst kleiner als 5 Mikron. Mindestens 97 % der Partikel sollen kleiner als 5 Mikron sein. Im allgemeinen beträgt die Partikelgröße im Durchschnitt 0,1 - 1 Mikron, bevorzugt zwischen 0,2 - 0,6 Mikron. The particle size of the fat particles in the oil-in-water emulsion is as small as possible less than 5 microns. At least 97% of the particles should be smaller than 5 microns. In general, the particle size is on average 0.1-1 micron, preferably between 0.2-0.6 micron.
Da nicht alle Fettpartikel gleich groß sind, ergeben sich typische Verteilungen der Partikel, z. B. :Since not all fat particles are the same size, there are typical particle distributions, e.g. B.:
Partikelgröße Anzahl der PartikelParticle size Number of particles
< 0,2 Mikron 34 %<0.2 micron 34%
0,2 - 0,5 Mikron 43 %0.2 - 0.5 micron 43%
0,5 - 0,9 Mikron 14 %0.5 - 0.9 micron 14%
0,9 - 1,2 Mikron 6 %0.9 - 1.2 micron 6%
1,2 - 1,9 Mikron 2 %1.2 - 1.9 microns 2%
1,9 - 2,2 Mikron weniger als 1 %1.9 - 2.2 microns less than 1%
2,2 - 2,5 Mikron weniger als 1 %2.2 - 2.5 microns less than 1%
2,5 - 3,2 Mikron weniger als 1 %2.5 - 3.2 microns less than 1%
> 3,2 Mikron weniger als 1 %> 3.2 microns less than 1%
Mögliche geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen als Emulsionen haben beispielsweise folgende Zusammensetzung:Possible suitable pharmaceutical dosage forms according to the invention as emulsions have, for example, the following composition:
Tributyrin 10 g / 100 mlTributyrin 10 g / 100 ml
Glycerin (zur Isotonisierung) 2,5 g /Glycerin (for isotonization) 2.5 g /
100 ml100 ml
Eilecithin 1,2 g / 100 mlEgg lecithin 1.2 g / 100 ml
Natriumoleat 40 mg / 100 mlSodium oleate 40 mg / 100 ml
Paclitaxel 100 mg / 100 mlPaclitaxel 100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 mlWater (for injections) ad 100 ml
oder:or:
Mittelkettige Triglyceride 10 g / 100 ml bestehend vorwiegend aus Capryl- und Caprinsäure Glycerin 2,5 g / 100 mlMedium chain triglycerides 10 g / 100 ml consisting mainly of caprylic and capric acid glycerin 2.5 g / 100 ml
Eilecithin, enthaltend ca. 80 % 1,5 g /Egg lecithin, containing approx. 80% 1.5 g /
100 ml100 ml
3 - sn - Phosphatidylcholin Kaliumoleat 50 mg / 100 ml3-sn-phosphatidylcholine Potassium oleate 50 mg / 100 ml
Paclitaxel 100 mg / 100 mlPaclitaxel 100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 ml Water (for injections) ad 100 ml
oder:or:
Tributyrin 5 g / 100 mlTributyrin 5 g / 100 ml
Tricaproin 5 g / 100 ml Mittelkettige Triglyceride 5 g / 100 mlTricaproin 5 g / 100 ml medium chain triglycerides 5 g / 100 ml
(vorwiegend Fettsäuren mit(mainly fatty acids with
8 und 10 Kohlenstoffatomen)8 and 10 carbon atoms)
Glycerin 2,5 g / 100 mlGlycerin 2.5 g / 100 ml
Eilecithin 0,8 g / 100 mlEgg lecithin 0.8 g / 100 ml
Natriumoleat 50 mg / 100 mlSodium oleate 50 mg / 100 ml
Docotaxel 40 mg / 100 mlDocotaxel 40 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 mlWater (for injections) ad 100 ml
oder:or:
Mittelkettige Triglyceride 10 g / 100 mlMedium chain triglycerides 10 g / 100 ml
Sojaöl 10 g / 100 mlSoybean oil 10 g / 100 ml
Glycerin 2,5 g / 100 mlGlycerin 2.5 g / 100 ml
Eilecithin 1,2 g / 100 mlEgg lecithin 1.2 g / 100 ml
Natriumoleat 50 mg / 100 mlSodium oleate 50 mg / 100 ml
Paclitaxel 100 mg / 100 mlPaclitaxel 100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 mlWater (for injections) ad 100 ml
oder:or:
Tributyrin 4 g / 100 mlTributyrin 4 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride 5 g / 100 mlMedium chain triglycerides 5 g / 100 ml
Sojaöl 5 g / 100 ml Eilecithin 1,2 g / 100 mlSoybean oil 5 g / 100 ml egg lecithin 1.2 g / 100 ml
Glycerin 2,5 g / 100 mlGlycerin 2.5 g / 100 ml
Natriumoleat 50 mg / 100 mlSodium oleate 50 mg / 100 ml
Paclitaxel 120 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 ml oder:Paclitaxel 120 mg / 100 ml Water (for injections) ad 100 ml or:
Tributyrin 2 g / 100 mlTributyrin 2 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride 10 g / 100 mlMedium chain triglycerides 10 g / 100 ml
Fischöl 5 g / 100 mlFish oil 5 g / 100 ml
Eilecithin 1,5 g / 100 mlEgg lecithin 1.5 g / 100 ml
Glycerin 2,5 g / 100 mlGlycerin 2.5 g / 100 ml
Kaliumoleat 0,6 g / 100 mlPotassium oleate 0.6 g / 100 ml
Paclitaxel 80 mg / 100 mlPaclitaxel 80 mg / 100 ml
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml Water for injections ad 100 ml
Verfahren zur Herstellung der erfindungsqemäßen pharmazeutischen ZubereitungProcess for the preparation of the pharmaceutical preparation according to the invention
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen wird im allgemeinen wie im folgenden beschrieben verfahren.The procedure for the preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is generally as described below.
Lösen des(r) Taxans(e) im TriglyceridDissolve the taxane (s) in the triglyceride
Es wurde beschrieben (B. D. Tarr et al. : Pharmaceutical Research 4, 162 - 162 (1987); J. D. Adams et al. : Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141 - 147 (1993); B. Lundberg: J. Pharm. Pharmacol. 49, 16 - 21 (1997)), daß sich Taxane nicht ausreichend in Triglyceriden lösen, um damit Emulsionen mit therapeutisch wirksamen Konzentrationen herzustellen. Als Löslichkeit in Triglyceriden mit 6 - 18 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise für Paclitaxel 0,3 mg/ml angegeben.It has been described (BD Tarr et al.: Pharmaceutical Research 4, 162-162 (1987); JD Adams et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993); B. Lundberg: J. Pharm Pharmacol. 49, 16-21 (1997)) that taxanes do not dissolve sufficiently in triglycerides in order to produce emulsions with therapeutically effective concentrations. For paclitaxel, for example, 0.3 mg / ml is specified as solubility in triglycerides having 6 to 18 carbon atoms.
Desweiteren wurde beschrieben, daß mit Tributyrin keine stabilen Emulsionen mit kleiner Partikelgröße herzustellen sind.Furthermore, it has been described that tributyrin cannot be used to produce stable emulsions with a small particle size.
Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß gefunden, daß es möglich ist, in Triglyceriden, die Fettsäuren mit 2 - 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 - 20 Kohlenstoffatome enthalten, eine ausreichende Menge an Taxanen zu lösen, um therapeutisch wirksame Konzentrationen dieser Taxane zu erhalten und pharmazeutisch verträgliche und wirksame Emulsionen herzustellen.Surprisingly, it has now been found according to the invention that it is possible to dissolve a sufficient amount of taxanes in triglycerides which contain fatty acids having 2 to 22 carbon atoms, preferably 4 to 20 carbon atoms, in order to obtain therapeutically effective concentrations of these taxanes and to be pharmaceutically acceptable and effective To produce emulsions.
Um Taxane in den notwendigen Konzentrationen zu lösen, werden die Taxane in die gewünschten Triglyceride, bzw. Mischungen aus verschiedenen Triglyceriden gegeben und das Gemisch, gegebenenfalls unter Rühren, erhitzt, bis sich das Taxan gelöst hat. Alternativ wird das Taxan, gegebenenfalls unter Rühren, in das bereits erwärmte oder erhitzte Triglycerid bzw. Gemisch aus Triglyceriden gegeben. Dabei sollte das Triglycerid nicht über den Schmelzpunkt des Taxans, der beispielsweise bei Paclitaxel bei ca. 210° C liegt, erhitzt werden. Je niedriger die Anzahl der Kohlenstoffatome der Fettsäuren im jeweils verwendeten Triglycerid ist, desto leichter löst sich das Taxan beim Erhitzen. So läßt sich Paclitaxel schon bei 60 - 90° C in Tributyrin lösen, während es zum Lösen in Tricaprylin und/oder Tricaprin vorteilhaft ist, auf ca. 110 - 130° C zu erhitzen.In order to dissolve taxanes in the necessary concentrations, the taxanes are added to the desired triglycerides or mixtures of different triglycerides and the mixture is heated, if necessary with stirring, until the taxane has dissolved. Alternatively, the taxane is added, if necessary with stirring, to the triglyceride or mixture of triglycerides which has already been heated or heated. The triglyceride should not be heated above the melting point of the taxane, which is around 210 ° C for paclitaxel, for example. The lower the number of carbon atoms of the fatty acids in the triglyceride used, the easier the taxane dissolves when heated. Paclitaxel can be dissolved in tributyrin at 60 - 90 ° C, whereas it is advantageous to dissolve it in tricaprylin and / or tricaprin by heating to approx. 110 - 130 ° C.
Auch der Siedepunkt des oder der verwendeten Triglyceride, der beispielsweise für Tributyrin bei ca . 130°C liegt, sollte beim Lösen des(r) Taxans (e) nicht überschritten werden. Im allgemeinen werden die Wirkstoffe unter Rühren bei Temperaturen zwischen 60° und 160° C gelöst, wobei die benötigte Temperatur abhängig ist von der Anzahl der Kohlenstoffatome der in den Triglyceriden enthaltenen Fettsäuren.The boiling point of the triglyceride (s) used, for example for tributyrin at approx. 130 ° C, should not be exceeded when loosening the taxane (s). In general, the active ingredients are dissolved with stirring at temperatures between 60 ° and 160 ° C., the temperature required being dependent on the number of carbon atoms in the fatty acids contained in the triglycerides.
Je höher die Anzahl der Kohlenstoffatome, desto höher die zu Lösen verwendete Temperatur. In Tributyrin läßt sich beispielsweise Paclitaxel bei ca. 60 - 100° C gut lösen.The higher the number of carbon atoms, the higher the temperature used to dissolve them. For example, paclitaxel can be easily dissolved in tributyrin at approx. 60 - 100 ° C.
Der Lösungsvorgang erfolgt am besten unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, um Zersetzungen infolge von Oxidationsvorgängen zu vermeiden. Es ist vorteilhaft, während des gesamten Herstellungsvorgangs auf Abwesenheit von Sauerstoff zu achten. Es ist auch möglich, das verwendete Taxan zuerst in einem Triglycerid von Fettsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Tributyrin bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise 70 - 100° C zu lösen und dann weitere Triglyceride zuzugeben.The dissolving process is best carried out in the absence of oxygen, e.g. B. in a nitrogen atmosphere to avoid decomposition due to oxidation processes. It is advantageous to ensure the absence of oxygen during the entire manufacturing process. It is also possible to first use the taxane in a triglyceride of low carbon fatty acids, e.g. B. solve tributyrin at relatively low temperatures, for example 70-100 ° C and then add further triglycerides.
Durch das Lösen in der Hitze lassen sich problemlos therapeutisch relevante Konzentrationen der Taxane in den Triglyceriden erreichen.By dissolving in the heat, therapeutically relevant concentrations of the taxanes in the triglycerides can easily be achieved.
Konzentration LösungsmittelConcentration solvent
Paclitaxel / gPaclitaxel / g
mind. 40 mg / g Tributyrin mind. 20 mg / g Tricaproin mind. 15 mg / g Tricaprylin mind. 15 mg / g Mittelkettige Triglycerideat least 40 mg / g tributyrin at least 20 mg / g tricaproin at least 15 mg / g tricaprylin at least 15 mg / g medium-chain triglycerides
(Cg-Cχ2, vorwiegend Cg-Cχol mind. 4 mg / g Sojaöl mind. 8 mg / g MCT-Öl / Sojaöl (im Verhältnis 1:1)(Cg-Cχ2, mainly Cg-Cχol at least 4 mg / g soybean oil at least 8 mg / g MCT oil / soybean oil (in a ratio of 1: 1)
Die gelösten Mengen sind ausreichend, um die gewünschten therapeutisch wirksamen Konzentrationen in der erfindungsgemäßen Emulsion zu erreichen.The amounts dissolved are sufficient to achieve the desired therapeutically effective concentrations in the emulsion according to the invention.
Nach dem Abkühlen der Triglyceride bzw. Öle mit den darin gelösten Taxanen zeigt sich überraschenderweise, daß die Taxane auch bei Zimmertemperatur problemlos in Lösung bleiben und nicht ausfallen, und zwar über lange Zeiträume, bisher über 19 Monate. Die bisherigen Feststellungen, daß sich Taxane in Triglyceriden und/oder Ölen nicht ausreichend lösen, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen, ist daher nicht zutreffend.After the triglycerides or oils with the taxanes dissolved therein have been cooled, it is surprisingly found that the taxanes remain in solution without problems even at room temperature and do not precipitate out, namely over long periods, to date over 19 months. The previous statements that taxanes do not dissolve sufficiently in triglycerides and / or oils to reach therapeutic concentrations are therefore not correct.
Die auf 20 - 60° C abgekühlten Taxane enthaltenden Triglyceride werden filtriert, um evtl. vorhandene Partikel zu entfernen. The triglycerides containing taxanes cooled to 20 - 60 ° C are filtered to remove any particles.
Herstellung der EmulsionPreparation of the emulsion
Aus einer Mischung, bestehend aus 3 - sn - Phosphatidylcholin (z. B. aus Eilecithin), Natriumoleat, Glycerin und Wasser wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax eine Rohemulsionen hergestellt bei einer Temperatur von ca. 40 - 70° C. In diese Rohemulsion wird nun die Taxane enthaltende Triglyceridlösung und Wasser gegeben, der pH-Wert gegebenenfalls durch Zugabe von Alkalisalzen von Fettsäuren auf 5 - 9 eingestellt, bevorzugt auf 6 - 8.From a mixture consisting of 3 - sn - phosphatidylcholine (e.g. from egg lecithin), sodium oleate, glycerin and water, a raw emulsion is produced at a temperature of approx. 40 - 70 ° C by stirring with an Ultra-Turrax The triglyceride solution and water containing taxanes are then added to the crude emulsion, and the pH is optionally adjusted to 5-9, preferably 6-8, by adding alkali metal salts of fatty acids.
Das Gemisch, welches nun Taxane, Triglyceride, 3 - sn - Phosphatidylcholin, Wasser, ein Isotonisierungsmittel wie z. B. Glycerin und gegebenenfalls Alkalisalze von Fettsäuren enthält, wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax homogenisiert, wodurch eine Rohemulsion erhalten wird. Die Mischung wird durch Zugabe von Wasser so eingestellt, daß der Triglyceridgehalt 1 - 60 Gew% beträgt.The mixture, which now contains taxanes, triglycerides, 3 - sn - phosphatidylcholine, water, an isotonizing agent such as e.g. B. contains glycerol and optionally alkali salts of fatty acids, is homogenized by stirring with an Ultra-Turrax, whereby a crude emulsion is obtained. The mixture is adjusted by adding water so that the triglyceride content is 1-60% by weight.
Die Rohemulsion wird nun in einem Hochdruckhomogenisator mit drei Kolben bei Drücken zwischen 100 - 700 bar, bevorzugt zwischen 300 - 600 bar, gegebenenfalls mehrfach, homogenisiert, bis eine Emulsion vorliegt, in der die Partikelgröße von mindestens 97 % aller Fettpartikel unter 5 Mikron, bevorzugt unter 1,5 Mikron liegt.The crude emulsion is then homogenized in a high-pressure homogenizer with three pistons at pressures between 100-700 bar, preferably between 300-600 bar, possibly several times, until an emulsion is obtained in which the particle size of at least 97% of all fat particles below 5 microns, preferably is less than 1.5 microns.
Danach wird die Emulsion mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt und in Ampullen oder Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Bevorzugt ist dabei die Sterilisation in einem sog. Rotationsautoklaven, in dem die Behältnisse während der Sterilisation über Kopf rotiert werden. Dies führt zu einem besseren Hitzetransfer in den Behältnissen. Dadurch wird die Aufheizphase und Abkühlphase verkürzt und das Risiko einer Schädigung des Inhalts der Behältnisse verringert. Es ist vorteilhaft, den gesamten Herstellungsvorgang unter Ausschluß von Sauerstoff durchzuführen .The emulsion is then diluted with water to the desired concentration and filled into ampoules or bottles and heat-sterilized. Sterilization in a so-called rotary autoclave is preferred, in which the containers are rotated overhead during the sterilization. This leads to better heat transfer in the containers. This shortens the heating and cooling phases and reduces the risk of damage to the contents of the containers. It is advantageous to carry out the entire manufacturing process in the absence of oxygen.
Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränktThe following examples describe the pharmaceutical dosage form according to the invention and the process for its preparation in detail. However, the invention is not so limited
Beispiel 1example 1
Herstellung einer Emulsion mit Paclitaxel in MCT-Öl und SojaölPreparation of an emulsion with paclitaxel in MCT oil and soybean oil
1000 mg Paclitaxel werden unter Rühren in 200 g eines Triglycerid-Gemisches gegeben, das aus MCT-Öl (mittelkettige Triglyceride) mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen und Sojaöl im Verhältnis 1:1 besteht. Das Gemisch wird unter Rühren und Begasen mit Stickstoff auf ca. 110 - 135° C erhitzt, bis eine weitgehend klare Lösung erhalten wird.1000 mg of paclitaxel are added with stirring to 200 g of a triglyceride mixture consisting of MCT oil (medium-chain triglycerides) with predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms and soybean oil in a ratio of 1: 1. The mixture is heated to about 110-135 ° C. while stirring and gassing with nitrogen until a largely clear solution is obtained.
Alternativ kann das Paclitaxel (1000 mg) zunächst in 100 g MCT-Öl bei ca. 110 - 135° C gelöst werden und erst danach Sojaöl, erhitzt auf ca. 120° C, zugegeben werden. Man läßt auf ca. 40 - 80° C abkühlen und filtriert durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron.Alternatively, the paclitaxel (1000 mg) can first be dissolved in 100 g MCT oil at approx. 110 - 135 ° C and only afterwards soybean oil, heated to approx. 120 ° C, added. The mixture is allowed to cool to about 40-80 ° C. and filtered through a grease-resistant disinfection filter with a pore size of about 50 microns.
In ein weiteres Gefäß werden nun 25 g Glycerin gegeben sowie 200 ml Wasser und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt weniger als 0,5 mg/1 beträgt. Nun werden 12 g Eilecithin (Jodzahl 60-70) mit einem Gehalt an 3 - sn - Phosphatidylcholin von ca. 80 % und ca. 12 % Phosphatidylethanolamin zugegeben und 0,4 g Natriumoleat. Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca. 40 - 60° C eine Rohemulsion hergestellt. Nun wird die das Paclitaxel enthaltende Triglycerid-Lösung zugegeben und weitere 10 Minuten mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 6 - 8, insbesondere bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5.25 g of glycerol are then added to another vessel, and 200 ml of water and nitrogen are gassed in until the oxygen content is less than 0.5 mg / l. Now 12 g of egg lecithin (iodine number 60-70) with a 3-sn-phosphatidylcholine content of approx. 80% and approx. 12% phosphatidylethanolamine are added and 0.4 g of sodium oleate. A crude emulsion is produced by stirring vigorously with an Ultra-Turrax at a temperature of approx. 40 - 60 ° C. Now the triglyceride solution containing the paclitaxel is added and strongly stirred with an Ultra-Turrax for a further 10 minutes. The pH is checked and should be between 5 and 9, preferably between 6-8, particularly preferably between 6.5 and 7.5.
Die erhaltene Rohemulsion wird durch ein fettresistentes Edelstahlfilter (Porengröße zwischen 5 - 50 Mikron) filtriert und anschließend mit einem 2-Stufen-Hochdruck-Homogenisator mit drei Kolben homogenisiert bei Drücken zwischen 100 - 600 bar. Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Weniger als 1 % der Partikel sollten größer als 4 Mikron sein. Im Mittel beträgt der Durchmesser der Partikel 0,2 - 0,6 Mikron.The crude emulsion obtained is filtered through a fat-resistant stainless steel filter (pore size between 5 - 50 microns) and then homogenized with a 2-stage high-pressure homogenizer with three pistons at pressures between 100 - 600 bar. The homogenization process is repeated until the desired particle size is reached. Less than 1% of the particles should be larger than 4 microns. The average diameter of the particles is 0.2-0.6 microns.
Um eine gut anwendbare Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig, den Vorgang der Homogenisierung ca. 3 - 6 mal zu wiederholen. Nach jedem Homogenisierungsvorgang sollte die Emulsion auf 30 - 60° C abgekühlt werden. Die Emulsion wird nun in 560 ml Sauerstofffreies Wasser für Injektionszwecke gegeben. Es wird nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/1 liegt.In order to achieve a particle size that can be used well, it is generally necessary to repeat the homogenization process approximately 3 to 6 times. After each homogenization process the emulsion should be cooled to 30 - 60 ° C. The emulsion is then poured into 560 ml of oxygen-free water for injections. It is gassed with nitrogen again until the oxygen content is below 0.5 mg / 1.
Vor der Abfüllung in 250 ml Glasflaschen wird durch eine Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriert. Der Filtrationsdruck sollte dabei 0,2 bar nicht übersteigen, um ein Brechen der Emulsion zu verhindern. Die Partikelgröße und die Partikelverteilung können beispielsweise mittels Mikroskop oder Coulter Counter bestimmt werden.Before filling into 250 ml glass bottles, the filter is filtered through a stainless steel filter with an average pore size of 5 microns. The filtration pressure should not exceed 0.2 bar in order to prevent the emulsion from breaking. The particle size and the particle distribution can be determined, for example, using a microscope or a Coulter Counter.
Partikelgröße Zahl der TeilchenParticle size Number of particles
< o, 2 Mikron 34 %<0.2 micron 34%
0,2 - 0,5 Mikron 43 %0.2 - 0.5 micron 43%
0,5 - 0,9 Mikron 14 %0.5 - 0.9 micron 14%
0,9 - 1,2 Mikron 6 %0.9 - 1.2 micron 6%
1,2 - 1,9 Mikron 2 %1.2 - 1.9 microns 2%
1,9 - 2,2 Mikron unter 1 %1.9 - 2.2 microns below 1%
2,2 - 2,5 Mikron unter 1 %2.2 - 2.5 microns below 1%
2,5 - 3,2 Mikron unter 1 %2.5 - 3.2 microns below 1%
> 3, 2 Mikron unter 1 %> 3.2 microns below 1%
Die Emulsion wird in 250 ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20 - 30° C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden. Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121° C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsautoklav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterilisation über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße ändert.The emulsion is filled into 250 ml glass bottles. The bottles are gassed with nitrogen before filling. It is advantageous to cool the nitrogen used down to minus 20 - 30 ° C so that the nitrogen sinks more easily to the bottom of the bottle. The bottles should continue to be gassed with nitrogen even during the filling process. The emulsion obtained is heat sterilized at 121 ° C for 20 minutes. A so-called rotary autoclave in which the bottles rotate overhead during the sterilization is advantageously used. This reduces the time required for filling and cooling and prevents the particle size from changing.
Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt:The particle distribution after sterilization is as follows:
Partikelgröße Zahl der TeilchenParticle size Number of particles
< 0,2 Mikron 25 %<0.2 micron 25%
0,2 - 0,5 Mikron 46 %0.2 - 0.5 micron 46%
0,5 - 0,9 Mikron 19 %0.5 - 0.9 micron 19%
0,9 - 1,2 Mikron 6 %0.9 - 1.2 micron 6%
1,2 - 1,5 Mikron 21.2 - 1.5 microns 2
1,5 - 1,9 Mikron unter1.5 - 1.9 microns below
1,9 - 2,2 Mikron unter1.9 - 2.2 microns below
2,2 - 3,2 Mikron unter2.2 - 3.2 microns below
> 3,2 Mikron 0 %> 3.2 micron 0%
Die Sterilisation führt daher zu keiner wesentlichen Veränderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Die Emulsion ist stabil. Nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur zeigt sich keine wesentliche Änderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Man erhält eine stabile Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml:Sterilization therefore does not lead to any significant change in particle size and particle distribution. The emulsion is stable. After one year of storage at room temperature, there is no significant change in particle size and particle distribution. A stable emulsion with the following composition per 100 ml is obtained:
Paclitaxel: 100 mgPaclitaxel: 100 mg
Sojaöl plus MCT- -Öl: 20 gSoybean oil plus MCT oil: 20 g
Eilecithin: 1,2 gEgg lecithin: 1.2 g
Glycerin: 2,5 gGlycerin: 2.5 g
Natriumoleat : 40 mg sowie Wasser ad 100 mlSodium oleate: 40 mg and water ad 100 ml
250 bis 500 ml der Emulsion können nun langsam über 3 - 10 Studen infundiert werden, wodurch eine therapeutisch wirksame Menge an Paclitaxel zugeführt wird.250 to 500 ml of the emulsion can now be slowly infused over 3 to 10 hours, whereby a therapeutically effective amount of paclitaxel is added.
Beispiel 2 Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei statt Paclitaxel jetzt 800 mg Docetaxel eingesetzt werden. Man erhält eine pharmazeutische Darreichungsform mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:Example 2 The procedure of Example 1 is repeated using 800 mg of docetaxel instead of paclitaxel. A pharmaceutical dosage form is obtained with the following composition per 100 ml:
Docetaxel 80 mgDocetaxel 80 mg
Sojaöl 10 gSoybean oil 10 g
MCT-Öl 10 gMCT oil 10 g
Eilecithin 1,2 gEgg lecithin 1.2 g
Glycerin 2,5 gGlycerin 2.5 g
Natriumoleat 40 mgSodium oleate 40 mg
Wasser ad 100 mlWater to 100 ml
Beispiel 3Example 3
60 g Tributyrin werden unter Rühren auf ca. 70 - 90° C erwärmt unter Stickstoff. Es werden 1000 mg Paclitaxel zugegeben und weiter bei 70 - 90° C gerührt bis eine klare Lösung erhalten wird. Man läßt auf ca. 30 - 60° C abkühlen. Die weitere Herstellung erfolgt analog dem Beispiel 1.60 g of tributyrin are heated to about 70-90 ° C. while stirring under nitrogen. 1000 mg of paclitaxel are added and stirring is continued at 70-90 ° C. until a clear solution is obtained. Allow to cool to about 30-60 ° C. The further production takes place analogously to Example 1.
Es wird eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml erhalten:An emulsion according to the invention with the following composition per 100 ml is obtained:
Paclitaxel 100 mgPaclitaxel 100 mg
Tributyrin 6,0 gTributyrin 6.0 g
Eilecithin 1,2 gEgg lecithin 1.2 g
Glycerin 2,5 gGlycerin 2.5 g
Natriumoleat 40 mgSodium oleate 40 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100 mlWater for injections ad 100 ml
Beispiel 4Example 4
30 g Tributyrin und 70 g MCT-Öl (mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen, nämlich Capryl- und Caprinsäure) werden auf ca. 110 - 130° C unter Rühren erwärmt und 800 mg Paclitaxel unter Rühren zugegeben, bis eine klare Lösung entsteht. Man läßt auf 30 - 60° C abkühlen und verfährt in der weiteren Herstellung analog Beispiel 1, wobei jedoch das Eilecithin durch Sojalecithin mit einem Gehalt an 3 - sn - Phosphatidylcholin von ca. 70 - 80 % ersetzt wird. Statt Natriumoleat wird Kaliumoleat eingesetzt.30 g of tributyrin and 70 g of MCT oil (with predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms, namely caprylic and capric acid) are heated to approx. 110 - 130 ° C with stirring and 800 mg of paclitaxel are added with stirring until a clear solution is formed. The mixture is allowed to cool to 30-60 ° C. and the rest of the preparation is carried out analogously to Example 1, except that the egg lecithin is replaced by soy lecithin with a 3-sn-phosphatidylcholine content of approximately 70-80%. Potassium oleate is used instead of sodium oleate.
Man erhält eine erfindungsgemäße Emulsion mit der folgendenAn emulsion according to the invention is obtained with the following
Zusammensetzung pro 100 ml:Composition per 100 ml:
Paclitaxel 80 mgPaclitaxel 80 mg
Tributyrin 3 gTributyrin 3 g
MCT-Öl 7 gMCT oil 7 g
Sojalecithin 1,2 gSoy Lecithin 1.2 g
Glycerin 2,5 gGlycerin 2.5 g
Kaliumoleat 40 mgPotassium oleate 40 mg
Wasser für Inj ektionszwecke ad 100 mlWater for injections ad 100 ml
Beispiel 5Example 5
800 mg Paclitaxel werden unter Rühren bei 120 - 140° C in 150 g MCT-Öl gelöst. Das verwendete MCT-Öl enthält 65 % Caprylsäure (C8) und 32 % Caprinsäure als Triglyceride. Daneben sind als Triglyceride noch geringe Mengen an Capronsäure, Laurinsäure und Myristinsäure enthalten. Es werden noch 0,6 g freie Ölsäure zugegeben. Es wird analog Beispiel 4 hergestellt, wobei jedoch statt Kaliumoleat Kaliumhydroxid zur pH-Einstellung verwendet wird. Dadurch entsteht in situ Kaliumoleat wie in Beispiel 4. Eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml wird erhalten.800 mg paclitaxel are dissolved in 150 g MCT oil while stirring at 120 - 140 ° C. The MCT oil used contains 65% caprylic acid (C8) and 32% capric acid as triglycerides. Small amounts of caproic acid, lauric acid and myristic acid are also present as triglycerides. A further 0.6 g of free oleic acid are added. It is prepared analogously to Example 4, but using potassium hydroxide instead of potassium oleate for pH adjustment. This produces potassium oleate in situ as in Example 4. An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained.
Paclitaxel 100 mgPaclitaxel 100 mg
MCT-Öl 15 gMCT oil 15 g
Glycerin 2,5 gGlycerin 2.5 g
Sojalecithin 1,2 gSoy Lecithin 1.2 g
Kaliumoleat 69 mgPotassium oleate 69 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml Beispiel 6Water for injections ad 100 ml Example 6
500 mg Paclitaxel werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einem Triglyceridgemisch, bestehend aus 100 g MCT-Öl und 50 g Fischöl mit einem Gehalt an insgesamt 40 % Omega-3-Fettsäuren, insbesondere Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure, bei ca. 130 - 150° C gelöst. Der Sauerstoffgehalt der Triglyceride wurde vorher durch Begasen mit Stickstoff auf unter 0,5 mg/1 eingestellt. Zusätzlich wurden 10 mg Vitamin E zugegeben.500 mg paclitaxel are stirred and under a nitrogen atmosphere in a triglyceride mixture consisting of 100 g MCT oil and 50 g fish oil with a total of 40% omega-3 fatty acids, especially eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid, at approx. 130 - 150 ° C solved. The oxygen content of the triglycerides was previously adjusted to below 0.5 mg / l by gassing with nitrogen. In addition, 10 mg of vitamin E was added.
Das weitere Herstellungsverfahren erfolgt entsprechend Beispiel 1. Es wird eine erfindungsgemäße Emulsion mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml erhalten.The further production process is carried out in accordance with Example 1. An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained.
Paclitaxel 50 mgPaclitaxel 50 mg
MCT-Öl 10 gMCT oil 10 g
Fischöl 5 gFish oil 5 g
Glycerin 2,5 gGlycerin 2.5 g
Eilecithin 1,2 gEgg lecithin 1.2 g
Natriumoleat 40 mgSodium oleate 40 mg
Vitamin E 10 mgVitamin E 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml Water for injections ad 100 ml

Claims

Patentansprüche claims
, Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein Taxan, zumindest ein Triglycerid von Fettsäuren mit 2 - 22 Kohlenstoffatomen, 3-sn- Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Alkalisalze freier Fettsäuren und Wasser, jedoch im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, enthält .Pharmaceutical preparation containing taxanes in the form of an oil-in-water emulsion, characterized in that it contains at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids having 2 to 22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine and alkali metal salts of free fatty acids and Contains water, but essentially no synthetic non-ionic emulsifiers.
2. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch2. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to claim
1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung als pharmazeutisch verträgliche Öl-in-Wasser Emulsion zur intravenösen Infusion vorliegt .1, characterized in that the pharmaceutical preparation is in the form of a pharmaceutically acceptable oil-in-water emulsion for intravenous infusion.
3. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron ist.3. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the particle size of the fat particles is predominantly less than 5 microns.
4. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fettpartikel im Mittel zwischen 0,2 und 1 Mikron beträgt.4. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the particle size of the fat particles is on average between 0.2 and 1 micron.
, Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Taxane Paclitaxel und/oder Docetaxel eingesetzt werden. Pharmaceutical preparation containing taxanes according to one or more of the preceding claims, characterized in that paclitaxel and / or docetaxel are used as taxanes.
6. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in einer pharmazeutisch wirksamen und verträglichen Konzentration von 0,1 bis 3 mg/ml, bevorzugt von 0,2 bis 1,5 mg/ml vorliegen.6. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the taxanes are present in a pharmaceutically effective and tolerable concentration of 0.1 to 3 mg / ml, preferably from 0.2 to 1.5 mg / ml .
7. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Triglyceride aus Fettsäuren mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 4 - 20 Kohlenstoffatomen bestehen.7. Taxanes-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the triglycerides consist of fatty acids having 2 to 22 carbon atoms, preferably having 4 - 20 carbon atoms.
8. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglyceride Tributyrin und/oder Tricaproin und/oder Tricaprylin und/oder Tricaprin und/oder mittelkettige Triglyceride mit vorwiegend Caprylsäure und Caprinsäure und/oder Sojaöle und/oder Olivenöle, und/oder Distelöle und/oder Maiskeimöle und/oder Weizenkeimöle und/oder Sonnenblumenöle und/oder Fischöle und/oder Triolein und/oder Trilinolein enthalten sind.8. Taxanes-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that as triglycerides tributyrin and / or tricaproin and / or tricaprylin and / or tricaprin and / or medium-chain triglycerides with predominantly caprylic acid and capric acid and / or soybean oils and / or Olive oils and / or safflower oils and / or corn oil and / or wheat germ oils and / or sunflower oils and / or fish oils and / or triolein and / or trilinolein are contained.
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Triglyceride in einem Anteil von 1 bis 60 %, bevorzugt 4 - 40 % des Gesamtgewichtes in der pharmazeutischen Zubereitung vorliegen.Pharmaceutical preparation containing taxanes according to one or more of the preceding claims, characterized in that the triglycerides are present in the pharmaceutical preparation in a proportion of 1 to 60%, preferably 4 - 40% of the total weight.
10. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 3 - sn - Phosphatidylcholin in Form von 3 - sn - Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen vorliegt und daß vorzugsweise die 3 - sn - Phosphatidylcholin enthaltende Substanz Eilecithin und/oder Sojalecithin (Sojaphosphatid) ist.10. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the 3-sn-phosphatidylcholine is in the form of 3-sn-phosphatidylcholine-containing substances and that preferably the substance containing 3-sn-phosphatidylcholine is egg lecithin and / or soy lecithin (soy phosphatide).
11. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Eilecithin und/oder Sojalecithin einen Anteil von 60 bis 90 Gew%11. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the egg lecithin and / or soy lecithin used has a proportion of 60 to 90% by weight.
3 - sn - Phosphatidylcholin enthält, wobei Eilecithin besonders bevorzugt ist.Contains 3-sn-phosphatidylcholine, egg lecithin being particularly preferred.
12. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete 3 - sn - Phosphatidylcholin teilweise oder vollständig hydriert ist.12. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the 3-sn-phosphatidylcholine used is partially or completely hydrogenated.
13. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an 3 - sn - Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung 0,2 - 4 Gew%, bevorzugt 0,4 - 2,5 Gew% beträgt und daß der Gehalt der 3 - sn - Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,4 - 7,0 Gew%, bevorzugt 0,6 4 Gew% beträgt.13. Pharmane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the content of 3-sn-phosphatidylcholine in the pharmaceutical preparation is 0.2-4% by weight, preferably 0.4-2.5% by weight and that the content of the 3-sn-phosphatidylcholine-containing substances in the pharmaceutical preparation is 0.4-7.0% by weight, preferably 0.6 4% by weight.
14. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren und/oder Alkalisalze, bevorzugt mit 6 - 24 Kohlenstoffatomen, enthalten sind, wobei vorzugsweise als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren Ölsäure und/oder Palmitinsäure und/oder Palmitoleinsäure und/oder Linolsäure und/oder Linolensäure und/oder deren Alkalisalze, bevorzugt Kalium- und/oder Natriumsalze verwendet werden.14. Taxanes-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that as pharmaceutically acceptable free fatty acids, saturated and / or unsaturated fatty acids and / or alkali metal salts, preferably having 6 to 24 carbon atoms, are contained, preferably as pharmaceutically acceptable free Fatty acids oleic acid and / or palmitic acid and / or palmitoleic acid and / or linoleic acid and / or Linolenic acid and / or its alkali salts, preferably potassium and / or sodium salts are used.
15. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen 0,01 - 0,2 Gew% , bevorzugt 0,02 - 0,1 Gew% beträgt .15. Taxanes-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the content of free fatty acids and / or their alkali salts is 0.01-0.2% by weight, preferably 0.02-0.1% by weight.
16. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung zusätzlich Substanzen wie Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Fruktose in einer solchen Menge enthält, um die pharmazeutische Zubereitung blutisoton zu machen.16. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical preparation additionally contains substances such as glycerol and / or glucose and / or sorbitol and / or fructose in such an amount to make the pharmaceutical preparation blood-isotonic .
17. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung Phosphatidylethanolamin in einer Menge von 0,01 - 2,0 Gew, -% enthält.17. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical preparation contains phosphatidylethanolamine in an amount of 0.01-2.0% by weight.
18. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in Triglyceriden von Fettsäuren mit 2 - 2218. A process for the preparation of the taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the taxanes in triglycerides of fatty acids with 2-22
Kohlenstoffatomen, bevorzugtCarbon atoms, preferred
4 - 20 Kohlenstoffatomen, gelöst werden und anschließend mit4 - 20 carbon atoms, are dissolved and then with
3 - sn - Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Alkalisalzen freier Fettäuren und Wasser in an sich bekannter Weise emulgiert werden. 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine and alkali salts of free fatty acids and water can be emulsified in a manner known per se.
19. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane vor der Emulgierung in den Triglyceriden bei Temperaturen von mehr als 60° C, bevorzugt zwischen 70° C und 150° C, gelöst werden.19. A process for the preparation of the pharmaceutical preparation containing taxanes according to claim 18, characterized in that the taxanes are dissolved in the triglycerides at temperatures of more than 60 ° C, preferably between 70 ° C and 150 ° C, before emulsification.
20. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in Triglyceriden mit Fettsäuren mit 4 bis 620. A process for the preparation of the taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the taxanes in triglycerides with fatty acids having 4 to 6
Kohlenstoffatomen bei Temperaturen zwischen 70 bis 110° C gelöst werden.Carbon atoms are dissolved at temperatures between 70 to 110 ° C.
21. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in Triglyceriden mit Fettsäuren mit mehr als21. A process for the preparation of the taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the taxanes in triglycerides with fatty acids with more than
8 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen von 100° C und darüber gelöst werden.8 carbon atoms can be dissolved at temperatures of 100 ° C and above.
22. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane vor der Emulgierung in den Triglyceriden von Fettsäuren mit 2 - 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 - 20 Kohlenstoffatomen vollständig gelöst und anschließend mit Hilfe von 3 - sn - Phosphatidylcholinen und/oder freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert werden und das Gemisch anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer Partikelgröße von weniger als 5 μm, insbesondere unter 1,5 Mikron, homogenisiert wird. 22. A process for the preparation of the taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the taxanes are completely dissolved in the triglycerides of fatty acids having 2 to 22 carbon atoms, preferably 4 to 20 carbon atoms, before being emulsified and then with the aid of 3-sn-phosphatidylcholines and / or free fatty acids and / or their alkali salts are emulsified in water to form a raw emulsion and the mixture is then homogenized to an emulsion, preferably with a particle size of less than 5 μm, in particular less than 1.5 microns.
23. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze freier Fettsäuren in situ durch Umsetzung von Alkalihydroxiden mit freien Fettsäuren hergestellt werden.23. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the alkali metal salts of free fatty acids are prepared in situ by reacting alkali metal hydroxides with free fatty acids.
24. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Taxanen, Triglyceriden, Phosphatidylcholin und Wasser bereits24. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the mixture of taxanes, triglycerides, phosphatidylcholine and water already
0,01 - 0,15 % an freien natürlichen Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen enthält und dieses Gemisch mittels einer Alkalilauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7 - 9, eingestellt wird, was auch die Bildung der Alkalisalze bewirkt.Contains 0.01-0.15% of free natural fatty acids and / or their alkali metal salts and this mixture is adjusted to a pH of 5-10, preferably 7-9, before the emulsification using an alkali metal hydroxide solution, which also affects the formation of the Alkali salts causes.
25. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze freier Fettsäuren verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7,0 - 9,0, einzustellen.25. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the alkali metal salts of free fatty acids are used to adjust the emulsion to a pH of 5-10, preferably 7.0-9.0.
26. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen Sauerstofffreie Lösungen verwendet werden.26. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that essentially oxygen-free solutions are used for the preparation of the pharmaceutical preparation.
27. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Xylit und/oder Fruktose in Mengen verwendet werden, die geeignet sind, die pharmazeutische Zubereitung isoton zu machen.27. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that additional amounts of glycerol and / or glucose and / or sorbitol and / or xylitol and / or fructose are used, which are suitable for making the pharmaceutical preparation isotonic.
28. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß durch intensives Rühren zunächst eine Rohemulsion hergestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken zwischen 100 - 600 bar erfolgt, wobei vorzugsweise der Hochdruck- Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.28. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that a crude emulsion is first produced by intensive stirring and then the final emulsification takes place in a high-pressure homogenizer at pressures between 100-600 bar, preferably the high-pressure homogenizer at least three Piston.
29. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch29. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the sterilization of the pharmaceutical preparation by
Hitzesterilisation in einem Rotationsautoklaven erfolgt.Heat sterilization is carried out in a rotary autoclave.
30. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zu intravenösen Applikation, vorzugsweise zur intravenösen Injektion und/oder Infusion. 30. Use of the pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims for intravenous application, preferably for intravenous injection and / or infusion.
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