DE19843968A1

DE19843968A1 - Taxane-containing pharmaceutical preparation for intravenous administration and process for their preparation

Info

Publication number: DE19843968A1
Application number: DE1998143968
Authority: DE
Inventors: Hans Dietl
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2000-04-13
Also published as: WO2000016770A1; AU6194899A

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical preparation containing taxane, said preparation being in the form of an oil-in-water emulsion. The inventive pharmaceutical preparation is characterised in that it contains at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids with 2 - 22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and/or phosphatidylethanolamine and alkaline salts of free fatty acids and water and essentially no synthetic non-ionic emulsifiers.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung, ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung und ihre Verwendung zur intravenösen Applikation.The invention relates to a novel taxane-containing pharmaceutical preparation, a Manufacturing process for this pharmaceutical preparation and its use for intravenous administration.

Taxane sind anticancerogene Arzneimittel, die strukturell einen Taxankern besitzen, der aus einem Diterpene-Kohlenstoffgerüst besteht (M. T. Huizing et al.: Cancer Investigation 13, S. 381-404 (1995)).Taxanes are anticancerogenic drugs structurally possessing a taxane anchor a diterpene-carbon scaffold (M.T. Huizing et al .: Cancer Investigation 13, Pp. 381-404 (1995)).

Seine wichtigsten Vertreter sind Paclitaxel (Taxol) und Docetaxel). Taxane wie z. B. Paclitaxel und Docetaxel werden bei oraler Verabreichung nur sehr schlecht resorbiert und werden daher mittels intravenöser Infusion verabreicht.Its main representatives are paclitaxel (taxol) and docetaxel). Taxanes such as B. Paclitaxel and docetaxel are very poor when given orally are absorbed and are therefore administered by intravenous infusion.

Taxane sind nur wenig wasserlöslich. Dies führt zu ernsthaften Problemen in der Anwendung von Taxanen, da eine einfache wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung nicht möglicht ist. Die bisher verwendeten pharmazeutischen Formulierungen zur intravenösen Anwendung von Taxanen enthalten als Lösungsmittel große Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren wie z. B. Polyoxyethylen-Rizinusöl, Polysorbat sowie Alkohol.Taxanes are only slightly soluble in water. This leads to serious problems in the application of taxanes, since a simple water-soluble pharmaceutical preparation is not possible. The previously used pharmaceutical formulations for intravenous administration of Taxanes contain as solvent large amounts of non-ionic emulsifiers such. B. Polyoxyethylene castor oil, polysorbate and alcohol.

So enthält beispielsweise eine handelsübliche Formulierung in einem Milliliter nur 6 mg Paclitaxel, aber 520 mg Polyoxyethylen-Rizinusöl und 450 mg Äthylenalkohol.For example, a commercial formulation in one milliliter contains only 6 mg Paclitaxel, but 520 mg of polyoxyethylene castor oil and 450 mg of ethylene alcohol.

Eine andere pharmazeutische Formulierung enthält in einem Milliliter 20 mg Docetaxel, gelöst in dem nicht-ionischen Emulgator Polysorbat 80.Another pharmaceutical formulation contains 20 mg docetaxel dissolved in one milliliter in the non-ionic emulsifier polysorbate 80.

Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen sind mit zahlreichen schwerwiegenden Nachteilen verbunden, da bei der Verabreichung der pharmazeutisch wirksamen Mengen von Taxanen in Höhe von ca. 250-500 mg pro Anwendung ca. 20-40 g der nicht-ionischen Emulgatoren verabreicht werden.The present pharmaceutical formulations are of numerous serious ones Disadvantages associated with the administration of the pharmaceutically effective amounts of Taxanes in the amount of about 250-500 mg per application about 20-40 g of non-ionic Emulsifiers are administered.

Die Formulierungen bereiten Probleme mit der Handhabung, da sie vor der Anwendung mit anderen Infusionslösungen wie z. B. Kochsalz, Glukose verdünnt werden müssen. Dies führt zu Problemen mit der Stabilität (Ausfällung des Wirkstoffs). Außerdem müssen Filtersysteme verwendet werden. Kunststoffbehältnisse dürfen nicht verwendet werden. The formulations pose handling issues as they are present before use other infusion solutions such. For example, sodium chloride, glucose must be diluted. this leads to Problems with stability (precipitation of the active ingredient). In addition, filter systems must be used. Plastic containers must not be used.

Noch schwerwiegender sind die Probleme aufgrund von Nebenwirkungen der verwendeten nicht-ionischen Lösungsmittel. Da diese schwere anaphylaktische Schocks auslösen können, ist vor der Anwendung eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antibistaminika und H₂- Antagonisten notwendig. Die Lösungsmittel sind außerdem nephrotoxisch, zelltoxisch und kardiotoxisch. Sie haben zudem einen ungünstigen Einfluß auf die Pharmakokinetik und die Verteilung von Taxanen im Organismus. Wahrscheinlich verringern die verwendeten Lösungsmittel sogar die klinische Wirksamkeit der Taxane.Even more serious are the problems due to side effects of the used non-ionic solvents. Since these can trigger severe anaphylactic shocks, is premedication with corticosteroids, antibiotic antibiotics and H₂- Antagonists necessary. The solvents are also nephrotoxic, cytotoxic and cardiotoxic. They also have an unfavorable influence on the pharmacokinetics and the Distribution of taxanes in the organism. Probably reduce the used Solvents even the clinical effectiveness of the taxanes.

Da die für Taxane verwendeten Lösungsmittel einen entscheidenden Anteil an den Nebenwirkungen der Taxane bzw. ihrer Wirksamkeit haben, ist die Entwicklung alternativer, verbesserter Darreichungsformen, die insbesondere keine oder nur geringe Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren enthalten sollen, von entscheidender Bedeutung und eine pharmazeutische Herausforderung (vgl. dazu: J. M. Meerum Terwogt et al.: Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) sowie J. D. Adams et al.: Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl. Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); J. D. Jonkman-de Vries et al.: Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Indust. Pharmacy 22, 475 (1996).Since the solvents used for taxanes make up a decisive proportion of the Side effects of the taxanes or their effectiveness, is the development of alternative, improved dosage forms, in particular no or only small amounts of non-ionic Emulsifiers should be of crucial importance and one pharmaceutical challenge (see: J. M. Meerum Terwogt et al .: Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) and J.D. Adams et al .: Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl. Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); J.D. Jonkman-de Vries et al .: Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Indust. Pharmacy 22, 475 (1996).

Im folgenden werden die wichtigsten alternativen Darreichungsformen von Taxanen kurz beschrieben. Keine dieser Darreichungsformen steht jedoch bisher als zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung.In the following, the main alternative dosage forms of taxanes become short described. However, none of these dosage forms is currently approved as a medicinal product to disposal.

Water-soluble precursors (pro-drugs)

Es wird versucht, durch chemische Veränderungen im Molekül die Taxane wasserlöslich zu machen. Dies ist schwierig und äußerst aufwendig. Zudem können die Eigenschaften der Taxane in ungünstiger Weise verändert werden. Da es sich um neue Stoffe handelt, ist außerdem eine vollständige Neuentwicklung des Arzneimittels notwendig.An attempt is made to render the taxanes water-soluble through chemical changes in the molecule do. This is difficult and extremely expensive. In addition, the properties of the Taxanes are unfavorably altered. Since these are new substances, is it also requires a complete redesign of the medicine.

Cosolvent

Paclitaxel löst sich in Lösungsmitteln wie Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Polyethylenglykol 400 (PEG 400). Bei der notwendigen Verdünnung zur Infusion fallen die Taxane jedoch sowohl in der Infusionslösung wie im Blut wieder aus und verlieren zudem an Wirksamkeit (J. M. Meerum Terwogt et al.: Canc. Treatment Rev. 23, 87-95 (1997) , sowie J. D. Adam et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)). Paclitaxel dissolves in solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400). However, at the necessary dilution for infusion, the taxanes fall both in the infusion solution as in the blood again and also lose effectiveness (J.M. Meerum Terwogt et al .: Canc. Treatment Rev. 23, 87-95 (1997), and J.D. Adam et al .: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)).

Complexes with cyclodextrins

Durch Komplexierung mit Cyclodextrinen kann die Löslichkeit von Taxanen erhöht werden (U.S. Sharma et al.: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). Die Lösungen werden jedoch viskos und enthalten feste Teilchen. Zudem ist die Löslichkeit nicht hoch genug, um eine ausreichende Menge an Wirkstoff zu verabreichen.Complexation with cyclodextrins can increase the solubility of taxanes (U.S. Sharma et al .: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). The However, solutions become viscous and contain solid particles. In addition, the solubility is not high enough to administer a sufficient amount of active ingredient.

Liposomes and micelles

Liposome sind Trägersysteme, die aus einer oder mehreren fettähnlichen Membranen bestehen, welche eine wäßrige Phase einschließen. Diese Trägersysteme können fettlösliche Substanzen in die Membranen aufnehmen und ermöglichen so eine intravenöse Anwendung. Mit Texanen, insbesondere Paclitaxel, wurden zahlreiche liposomale Darreichungsformen entwickelt (vgl. dazu: J. Meerum Terwogt et al.: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).Liposomes are carrier systems consisting of one or more fat-like membranes consisting of an aqueous phase. These carrier systems can be fat-soluble Take substances into the membranes and thus allow an intravenous application. With Texans, in particular Paclitaxel, numerous liposomal Darreichungsformen became (See: J. Meerum Terwogt et al .: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).

Liposomen sind jedoch äußerst wärme- und hitzeempfindlich. Sie können daher nicht hitzesterilisiert werden, wie dies für Infusionslösungen gefordert wird. Sie sind auch bei der Lagerung instabil. In den notwendigen größeren Mengen sind sie nur mit großem Aufwand steril herzustellen. Keine der zahlreichen entwickelten liposomalen Formen wurde daher bisher zur Produktionsreife entwickelt.However, liposomes are extremely sensitive to heat and heat. You can not therefore heat sterilized, as required for infusion solutions. You are also at the Storage unstable. In the necessary larger quantities, they are only with great effort to produce sterile. None of the many developed liposomal forms was therefore previously developed for production.

Mizellen, z. B. aus Gallensalzen und Phospholipiden wurden mit Paclitaxel beladen und dann daraus Liposome hergestellt. Solche Mizellen sind instabil, die Sterilisierung ist schwierig und eine Herstellung in größerem Maßstab sehr kompliziert.Micelles, z. B. from bile salts and phospholipids were loaded with paclitaxel and then used to make liposomes. Such micelles are unstable, which is sterilization difficult and a production on a larger scale very complicated.

fat emulsions

Im Gegensatz zu Liposomen bestehen Fettemulsionen aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei das Öl zur Stabilisierung mit einem oder mehreren Emulgatoren umgeben ist. Die Art der Herstellung sowie das verwendete Öl und die eingesetzten Emulgatoren sind entscheidend für die Qualität von Fettemulsionen, da zahlreiche Emulgatoren, insbesondere die häufig verwendeten nicht-ionischen Emulgatoren, toxisch sind und bei Fettemulsionen die Größe der Fettpartikel im allgemeinen unter 5 Mikron, am besten unter 1,5 Mikron liegen soll (P.K.-Hansrani et al.: J. Parent. Sci. Technol. 4, 145-150 (1983)). In contrast to liposomes, fat emulsions consist of an oil-in-water emulsion, wherein the oil is surrounded for stabilization with one or more emulsifiers. The kind the preparation and the oil used and the emulsifiers used are crucial for the quality of fat emulsions, as many emulsifiers, in particular the commonly used non-ionic emulsifiers that are toxic and fat emulsions the size of the fat particles generally below 5 microns, most preferably below 1.5 microns P.K.-Hansrani et al .: J. Parent Sci., Technol., 4: 145-150 (1983)).

Die Verwendung von Fettemulsionen zur Erhöhung der Löslichkeit und Stabilität von Taxanen erscheint zunächst prinzipiell möglich. In Fettemulsionen wird meist Sojaöl als Fett verwendet. Nach J. M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), sowie J. D. Adams et al. (Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)) ist die Verwendung von Sojaöl nicht möglich, da sich Taxane in Sojaöl nicht ausreichend lösen. So wird die Löslichkeit von Paclitaxel in Sojaöl mit nur 0,3 mg/ml angegeben.The use of fat emulsions to increase the solubility and stability of Taxanes initially appear possible in principle. In fat emulsions is usually soybean oil as fat used. According to J.M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), and J.D. Adams et al. (Monogr Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)) is the Use of soybean oil is not possible because taxanes do not dissolve sufficiently in soybean oil. So the solubility of paclitaxel in soybean oil is reported to be only 0.3 mg / ml.

Es wird daher festgestellt, daß bei Taxanen die Verwendung einfacher Öl-in-Wasser- Emulsionen wie z. B. die handelsüblichen Emulsionen mit Sojaöl, Intralipid, nicht möglich ist. Sojaöl ist ein Triglycerid, das Fettsäuren mit 16-18 Kohlenstoffatomen enthält, wie Palmitinsäure, Linolensäure, Linolsäure und Ölsäure.It is therefore found that in taxanes, the use of simple oil-in-water Emulsions such. As the commercial emulsions with soybean oil, Intralipid, not possible is. Soybean oil is a triglyceride that contains fatty acids with 16-18 carbon atoms, such as Palmitic acid, linolenic acid, linoleic acid and oleic acid.

Daher wurde versucht, Fettemulsionen mit Taxanen durch Verwendung besonderer Trägerstoffe und Emulgatoren herzustellen.Therefore, attempts have been made to use fat emulsions with taxanes by using particular Make carriers and emulsifiers.

B. D. Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) beschreiben eine Emulsion, die neben Wasser 1% Paclitaxel, 50% Triacetin, 2,0% Ölsäureethylester, 1,5% Pluronic F 68 und 1,5% Sojalecithin enthält. Obwohl die Emulsion nicht hitzesterilisiert wurde, stieg bei der Lagerung die durchschnittliche Partikelgröße von anfangs 1 Mikron schon nach 2 Monaten auf 4 Mikron an und nach 6 Monaten waren 2 Phasen zu beobachten, das heißt es war keine Emulsion mehr vorhanden. Die Emulsion selbst erwies sich als toxisch und die Formulierung zeigte keine Antitumor-Aktivität mehr. Der Bestandteil Pluronic F 68 ist zudem ein synthetischer nicht-ionischer Emulgator mit toxischen Wirkungen.B. Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) describe an emulsion which 1% paclitaxel, 50% triacetin, 2.0% ethyl oleate, 1.5% Pluronic F 68, in addition to water and 1.5% soya lecithin. Although the emulsion was not heat sterilized, it increased the storage the average particle size of initially 1 micron after 2 Months on 4 microns and after 6 months two phases were observed, that is it There was no emulsion left. The emulsion itself proved to be toxic and the Formulation no longer showed antitumor activity. The component Pluronic F 68 is also a synthetic non-ionic emulsifier with toxic effects.

B. Lundberg (J. Pharm. Parmacol. 49, 16-21(1997)) beschreibt die Herstellung einer Fettemulsion als Träger für Arzneimittel unter anderem für Paclitaxel. Dabei wurde Triolein (Glyceroltrioleat), das Triglycerid der Ölsäure, als Träger verwendet, als Emulgatoren wurden Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin in Kombination mit dem nicht-ionischen Emulgator Polysorbat 80 eingesetzt. Zusätzlich mußte zur Erhöhung der Löslichkeit und zur Stabilisierung noch Polyethylenglykol verwendet werden.Lundberg (J. Pharm. Parmacol 49, 16-21 (1997)) describes the preparation a fat emulsion as a carrier for drugs, among other things for paclitaxel. This was triolein (Glycerol trioleate), the triglyceride of oleic acid, used as a carrier, as emulsifiers were dipalmitoyl-phosphatidylcholine in combination with the non-ionic emulsifier Polysorbate 80 used. In addition, to increase the solubility and to Stabilization still be used polyethylene glycol.

Die Emulsion kann nicht hitzesterilisiert werden, sondern muß durch aufwendige Dialyseverfahren gereinigt werden. Die Emulsion mußte in lypholysiertem Zustand gelagert werden. Sie ist erst nach dem Verdünnen mit Infusionslösungen wie Kochsalz- oder Glukoselösung einsetzbar. Die Emulsion enthält unphysiologische, toxische Emulgatoren wie Polysorbat 80 und unphysiologische Substanzen wie Polyethylenglykol. Dipalmityol- Phosphatidiylcholin ist extrem teuer. Die Partikelgröße ist zudem mit 20-40 Mikron zu groß. Die Herstellung ist kompliziert und extrem aufwendig. B. Lundberg stellt außerdem fest, daß sowohl die Verwendung von Triacetin und Tributyrin eine instabile Emulsion ergibt, während Tricaproin und Tricaprylin vergleichbar mit Triolein in der schlechten Löslichkeit von Paclitaxel und in der Emulsionsbildung sind. Es wird festgestellt, daß die Löslichkeit von Paclitaxel in Triolein und in Sojaöl mit ca. 0,3 mg/ml zu gering ist, um Sojaöl oder die handelsübliche Fettemulsion Intralipid als Träger für Paclitaxel zu verwenden.The emulsion can not be heat sterilized, but must be complicated by Dialysis procedure to be cleaned. The emulsion had to be stored in the lyophilized state become. It is only after dilution with infusion solutions such as saline or Glucose solution used. The emulsion contains nonphysiological, toxic emulsifiers such as Polysorbate 80 and non-physiological substances such as polyethylene glycol. Dipalmityol- Phosphatidylcholine is extremely expensive. The particle size is also about 20-40 microns too large. The production is complicated and extremely expensive. B. Lundberg also provides notes that both the use of triacetin and tributyrin produce an unstable emulsion while tricaproin and tricaprylin are comparable to triolein in the bad Solubility of paclitaxel and in emulsion formation. It is stated that the Solubility of paclitaxel in triolein and in soybean oil is too low at approx. 0.3 mg / ml Soybean oil or the commercial fat emulsion intralipid as a carrier for paclitaxel too use.

Die Formulierung und Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von Taxanen zur intravenösen Infusion ist daher ein schwerwiegendes Problem (B. Lundberg, J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)). Stabile und sterile Darreichungsformen, die zudem auch noch im technischen Maßstab hergestellt werden können und die keine unphysiologischen, nebenwirkungsreichen Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren beinhalten, stehen bisher nicht zur Verfügung. Zudem gibt es keine Darreichungsform, die ohne vorheriges Verdünnen mit Infusionslösungen infundiert werden können.The formulation and preparation of pharmaceutical preparations of taxanes for intravenous infusion is therefore a serious problem (B. Lundberg, J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)). Stable and sterile dosage forms, which also can still be produced on an industrial scale and that are not unphysiological, side effect solvents, solubilizers and emulsifiers include stand not available yet. In addition, there is no dosage form without the previous Dilution can be infused with infusion solutions.

Obwohl die beschriebenen Probleme seit mehr als zehn Jahren bekannt sind und daher seit langem daran gearbeitet wird, ist es bisher trotz aller Anstrengungen nicht gelungen, eine geeignete Infusionslösung zur intravenösen Anwendung für Taxane zu entwickeln. Insbesondere konnte keine Taxane enthaltende Fettemulsion zur Verfügung gestellt werden. Although the problems described have been known for more than ten years and therefore since work has been done so far, despite all efforts, it has not been possible develop suitable infusion solution for intravenous administration for taxanes. In particular, no taxane-containing fat emulsion could be provided.

Summary of the invention

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher eine Taxane enthaltende pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Öl-in- Wasser-Emulsion, die zur intravenösen Anwendung geeignet ist.The aim of the present invention is therefore a taxane-containing pharmaceutical dosage form in the form of an oil-in Water emulsion suitable for intravenous use.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungform enthält im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, beispielsweise Polyoxyethylen-Rizinusöl, hydriertes Polyoxyethylen- Rizinusöl, Polysorbate, Pluronic usw. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind auch keine halbsynthetischen oder natürlicherweise vorkommende nicht-ionische Emulgatoren, die toxische Nebenwirkungen besitzen, enthalten. Die Zusammensetzung der Erfindung ist im Anspruch 1 näher gekennzeichnet.The pharmaceutical dosage form according to the invention contains essentially no synthetic non-ionic emulsifiers, for example, polyoxyethylene castor oil, hydrogenated polyoxyethylene Castor oil, polysorbate, pluronic, etc. In another Embodiment of the invention are also not semisynthetic or naturally occurring non-ionic Emulsifiers that have toxic side effects included. The composition of the invention is characterized in detail in claim 1.

Die Nachteile der bisher verwendeten Darreichungsformen werden z. B. vermieden durch die Herstellung einer Taxane enthaltenden Infusionslösung, in welcher die Taxane in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten sind, in einer Emulsion, bestehend aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser.The disadvantages of the previously used dosage forms are z. B. avoided by the preparation of a taxanes containing Solution for infusion in which the taxanes are in a therapeutic effective amount contained in an emulsion consisting from triglycerides of fatty acids with 2-22 carbon atoms, preferably 4-20 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and water.

Neben der Abwesenheit von synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren hat die erfindungsgemäße Darreichungsform weitere Vorteile, da sie einfach zu handhaben ist, in größeren Mengen industriell in steriler Form herzustellen ist und eine ausgezeichnete Stabilität besitzt.Besides the absence of synthetic non-ionic emulsifiers the dosage form according to the invention has further advantages, because it is easy to handle, in larger quantities industrially produced in sterile form and is an excellent Has stability.

Der Ausdruck "im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren" bedeutet, daß geringe Mengen an synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren vorliegen können, sofern diese keine nachteiligen Wirkungen auf den Patienten entfalten. Synthetische nicht-ionische Emulgatoren können in einer Menge von < 5 g/l, bevorzugt < 1 g/l, bevorzugter < 0,5 g/l und weiterhin bevorzugt < 0,3g/l vorliegen. Insbesondere bevorzugt enthält die Formulierung keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, weiterhin bevorzugt keine anderen nicht- ionischen Emulgatoren mit schädlichen Nebenwirkungen.The term "essentially no synthetic non-ionic Emulsifiers "means that small amounts of synthetic may be present nonionic emulsifiers, provided these have no adverse effects on the patient. Synthetic non-ionic emulsifiers can be used in one Amount of <5 g / l, preferably <1 g / l, more preferably <0.5 g / l and furthermore preferably <0.3 g / l. Especially preferred the formulation contains no synthetic non-ionic Emulsifiers, furthermore no other non-preferred ionic emulsifiers with harmful side effects.

Das Phosphatidylethanolamin kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung in einer Menge von 0,01 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,01-2 Gew.-%, bevorzugter 0,05-2 Gew.-%, vorliegen. The phosphatidylethanolamine can be used in the inventive pharmaceutical preparation in an amount of 0.01 to 3 Wt .-%, preferably 0.01-2 wt .-%, more preferably 0.05-2 wt .-%, available.

Detailed description of the invention

Bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform handelt es sich um eine Fettemulsion zur intravenösen Anwendung, die Taxane, Triglyceride mit 2-22 Kohlenstoffatomen, 3-sn- Phospatidylcholin und Wasser enthält.The dosage form according to the invention is a fat emulsion for intravenous administration, the taxanes, triglycerides of 2-22 carbon atoms, 3-sn- Contains phosphatidylcholine and water.

Zusätzlich kann die Darreichungsform noch Phosphatidylethanolamin, Alkalisalze freier Fettsäuren sowie Substanzen enthalten, welche die Emulsion blutisoton machen wie z. B. Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit.In addition, the dosage form can still Phosphatidylethanolamin, alkali salts free Contain fatty acids and substances that make the emulsion blood isotonic such. B. Glycerol and / or sorbitol and / or xylitol.

Fettemulsionen zur parenteralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (Vgl. dazu: DE-PS 112 49 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 37 21 137, EP 071 995, DE-OS 30 32 300, US 5 589 508).Fat emulsions for parenteral use and process for their preparation are (see also: DE-PS 112 49 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 37 21 137, EP 071 995, DE-OS 30 32 300, US 5 589 508).

Diese Fettemulsionen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, in denen die Partikelgröße der Tröpfchen weniger als 5 Mikro beträgt, so daß die Emulsionen ohne das Risiko des Auftretens von Embolien infundiert werden können.These fat emulsions are oil-in-water emulsions in which the particle size of the Droplet is less than 5 micro, so that the emulsions without the risk of Occurrence of embolisms can be infused.

Auch Fettemulsionen, die Arzneimittel, z. B. Cyclosporine enthalten, sind bekannt. (Vgl. dazu: US 55 27 537, US 5 622 714).Also fat emulsions containing drugs, eg. As cyclosporins are known. (See. to: US 55 27 537, US 5,622,714).

Die verwendeten Öle sind beispielsweise Sojaöl, Distelöl, Olivenöl, Fischöle und mittelkettige Triglyceride. Als Emulgatoren werden Phosphatidylcholine aus Eilecithin bzw. Sojalecithin verwendet. Die Öle werden mit den Emulgatoren emulgiert, bis eine Partikelgröße der Fettpartikel von kleiner als 5 Mikron enthalten wird.The oils used are, for example, soybean oil, thistle oil, olive oil, fish oils and medium chain triglycerides. As emulsifiers phosphatidylcholines from egg lecithin or Soy lecithin used. The oils are emulsified with the emulsifiers until one Particle size of the fat particles of less than 5 microns is included.

Wie vorher beschrieben, wird seit mehr als zehn Jahren vergeblich versucht, Taxane enthaltende Fettemulsionen herzustellen bzw. Taxane enthaltende Fettemulsionen ohne die Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren herzustellen.As previously described, taxanes have been tried in vain for more than a decade To prepare containing fat emulsions or taxane-containing fat emulsions without the Use of non-ionic emulsifiers.

Außerdem wurde bisher festgestellt, daß sich Taxane, z. B. Paclitaxel in Triglyceriden von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 6-18 Kohlenstoffatomen nicht ausreichend lösen, um therapeutisch wirksame Konzentrationen zu erreichen. In Tributyrin (Fettsäure mit 4 Kohlenstoffatomen) ergab sich zwar eine etwas höhere Löslichkeit, aber trotz Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren konnte keine stabile Emulsion hergestellt werden (B. D. Tarr et al.: Pharmaceutical Research 4, 162-165 (1987); B. Lundberg: J. Pharm. Sci. 83, 72-75 (1994)): Int. Journ. Pharmaceutics 134, 119-127 (1996); J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)) In addition, it has been found that taxanes, z. B. paclitaxel in triglycerides of Do not sufficiently dissolve fatty acids with a chain length of 6-18 carbon atoms to achieve therapeutically effective concentrations. In tributyrin (fatty acid with 4 Carbon atoms), although a slightly higher solubility, but despite use non-ionic emulsifiers, no stable emulsion could be prepared (B.D. Tarr et al .: Pharmaceutical Research 4, 162-165 (1987); B. Lundberg: J. Pharm. Sci. 83, 72-75 (1994)): Int. Journ. Pharmaceutics 134, 119-127 (1996); J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997))

Überraschenderweise wurde entsprechend der Erfindung gefunden, daß es sehr wohl möglich ist, eine intravenös anwendbare Darreichungsform mit Taxanen herzustellen, die keine nicht-ionischen Emulgatoren enthält, in Form einer Taxane enthaltenden Emulsion, die aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 4-20 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser besteht.Surprisingly, it has been found according to the invention that it is very well is possible to produce an intravenously applicable dosage form with taxanes, the contains no non-ionic emulsifiers, in the form of a taxane-containing emulsion, the from triglycerides of fatty acids having 2-22 carbon atoms, preferably 4-20 Carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and water.

Es ist dabei entscheidend, daß die Taxane zuerst in dem verwendeten Triglycerid und/oder Triglyceridgemisch gelöst werden und anschließend unter Verwendung von 3-sn-Phosphatidylcholin emulgiert werden zu einer Emulsion, deren Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron sind.It is crucial that the taxanes first in the triglyceride used and / or Triglyceride mixture are dissolved and then using 3-sn-phosphatidylcholine emulsified to an emulsion whose fat particles predominantly smaller than 5 microns are.

Als Taxane werden bevorzugt Paclitaxel und Docetaxel verwendet.The taxanes used are preferably paclitaxel and docetaxel.

Die Triglyceride enthalten Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen.The triglycerides contain fatty acids with 2-22 carbon atoms.

So können beispielsweise die Triglyceride folgender Fettsäuren eingesetzt werden:
For example, the triglycerides of the following fatty acids can be used:

Bezeichnungdesignation Fettsäure - Anzahl der KohlenstoffatomeFatty acid - number of carbon atoms Triacetintriacetin 22 Tributyrintributyrin 44 Tricaprointricaproin 66 Tricaprylintricaprylin 88th Tricaprintricaprin 1010 Trilaurintrilaurin 1212 Trimyristintrimyristine 1414 Tripalmitintripalmitin 1616 Tristearintristearin 1818 Trioleintriolein 1818 Trilinoleintrilinolein 1818 TrieicosapentainTrieicosapentain 2020 TridocosahexainTridocosahexain 2222

Es können auch Gemische dieser Triglyceride verwendet werden und/oder natürlich vorkommende und/oder raffinierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Öle wie mittelkettige Triglyceride (MCT-Öle), Sojaöl, Distelöl, Oliven, Fischöl etc. und/oder Gemische dieser Triglyceride.Mixtures of these triglycerides may also be used and / or of course occurring and / or refined and / or transesterified triglycerides of natural oils such as medium chain triglycerides (MCT oils), soybean oil, thistle oil, olives, fish oil etc. and / or Mixtures of these triglycerides.

Auch Triglyceride hydrierter Fettsäuren sind verwendbar.Triglycerides of hydrogenated fatty acids are also useful.

Bevorzugt sind Triglyceride und/oder Triglyceridgemische von Fettsäuren mit 4-20 Kohlenstoffatomen.Preferred are triglycerides and / or triglyceride mixtures of fatty acids with 4-20 Carbon atoms.

Es sei darauf hingewiesen, daß Tributyrin selbst antikanzerogen wirkt, und die Wirkung von Taxanen synergistisch erhöhen kann. It should be noted that tributyrin itself anticarcinogenic acts, and synergistically increase the effect of taxanes can.

Als Grundstoffe für 3-sn-Phosphatidylcholin kommen bevorzugt Eilecithine und Sojalecithine in Frage.As precursors for 3-sn-phosphatidylcholine are preferably egg lecithins and Soy lecithin in question.

Lecithine mit einem Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin von mehr als 60% sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Eilecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 60 bis 90%.Lecithins with a content of 3-sn-phosphatidylcholine of more than 60% prefers. Particularly preferred is egg lecithin with a content of phosphatidylcholine of 60 to 90%.

Das 3-sn-Phosphatidylcholin kann auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Die verwendeten Lecithine können neben 3-sn-Phosphatidylcholin auch Phosphatidylethanolamin enthalten.The 3-sn-phosphatidylcholine may also be partially or fully hydrogenated. The Lecithins used in addition to 3-sn-phosphatidylcholine also Phosphatidylethanolamine included.

Falls notwendig, kann auch ein Alkalisalz einer Fettsäure mit 4-24 Kohlenstoffatomen enthalten sein, um den pH-Wert der Emulsion auf 5-9 einzustellen und die Emulgierung und Homogenisierung zu erleichtern. Bevorzugt sind dabei Fettsäuren mit 12-22 Kohlenstoffatomen, insbesondere sind bevorzugt Fettsäuren mit 16-20 Kohlenstoffatomen. Das Alkalisalz einer Fettsäure kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalihydroxids in ein Gemisch, das eine Fettsäure enthält, hergestellt werden. Die Natrium- oder Kaliumsalze von Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure sind besonders bevorzugt. Die Konzentration der Triglyceride in der erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt 1-60%. Bevorzugt sind Konzentrationen von 3-40%.If necessary, an alkali salt of a fatty acid having 4-24 carbon atoms may also be used be included to adjust the pH of the emulsion to 5-9 and emulsification and to facilitate homogenization. Preference is given to fatty acids with 12-22 Carbon atoms, in particular, are preferably fatty acids having 16-20 carbon atoms. The alkali salt of a fatty acid may also be in situ by adding an alkali hydroxide in a Mixture containing a fatty acid can be produced. The sodium or potassium salts of Palmitic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are particularly preferred. The Concentration of the triglycerides in the dosage form according to the invention is 1-60%. Preferred are concentrations of 3-40%.

Die Konzentrationen des verwendeten Emulgators in Form von Eilecithin und/oder Sojalecithin betragen 0,2-4%, bevorzugt sind Konzentrationen von 0,4-2,5%, wobei die Konzentration des Emulgators von der Konzentration der Triglyceride abhängt. Falls eingesetzt, betragen die Konzentrationen der Alkalisalze der Fettsäuren im allgemeinen 0,01-0,2%, bevorzugt 0,02-0,1 Gew.-%.The concentrations of the emulsifier used in the form of egg lecithin and / or Soya lecithin is 0.2-4%, preferred are concentrations of 0.4-2.5%, the Concentration of the emulsifier depends on the concentration of triglycerides. If used, the concentrations of the alkali metal salts of the fatty acids are generally 0.01-0.2%, preferably 0.02-0.1 wt .-%.

Die verwendeten Taxane sollen in therapeutisch wirksamen Konzentrationen vorhanden sein. Im allgemeinen betragen diese Konzentrationen 0,01-0,3% (0,1-3 mg/ml). Um eine blutisotone Emulsion zu erhalten, können bekannte isotonisierende Substanzen wie z. B. Glycerin, Glukose, Fruktose, Sorbit, Xylit in den entsprechenden Konzentrationen enthalten sein, wobei Glycerin bevorzugt ist.The taxanes used should be present in therapeutically effective concentrations his. In general, these concentrations are 0.01-0.3% (0.1-3 mg / ml). To obtain a blood-insoluble emulsion, known isotonizing substances such as z. As glycerol, glucose, fructose, sorbitol, xylitol in the appropriate concentrations be included, with glycerol is preferred.

Zusätzlich kann die pharmazeutische Darreichungsform Vitamin E enthalten in der Form von Tocopherol oder pharmazeutisch verträglichen Tocopherolestern, um als stabilisierendes Antioxidans zu wirken. Die verwendeten Konzentrationen betragen cirka 0,15 bis 1,5 Gew.-%, abhängig von Art und Gehalt der verwendeten Triglyceride und Emulgatoren.In addition, the pharmaceutical dosage form may contain vitamin E in the form of tocopherol or pharmaceutically acceptable tocopherol esters to stabilize To act antioxidant. The concentrations used are about 0.15 to 1.5% by weight, depending on the type and content of the triglycerides and emulsifiers used.

Die Partikelgröße der Fettpartikel in der Öl-in-Wasser-Emulsion ist möglichst kleiner als 5 Mikron. Mindestens 97% der Partikel sollen kleiner als 5 Mikron sein. Im allgemeinen beträgt die Partikelgröße im Durchschnitt 0,1-1 Mikron, bevorzugt zwischen 0,2-0,6 Mikron. The particle size of the fat particles in the oil-in-water emulsion is as small as possible 5 microns. At least 97% of the particles should be smaller than 5 microns. In general the particle size is on average 0.1-1 microns, preferably between 0.2-0.6 Micron.

Da nicht alle Fettpartikel gleich groß sind, ergeben sich typische Verteilungen der Partikel, z. B:
Since not all fat particles are the same size, typical distributions of the particles, z. B:

Partikelgrößeparticle size Anzahl der PartikelNumber of particles < 0,2 Mikron<0.2 microns 34%34% 0,2-0,5 Mikron0.2-0.5 microns 43%43% 0,5-0,9 Mikron0.5-0.9 microns 14%14% 0,9-1,2 Mikron0.9-1.2 microns 6%6% 1,2-1,9 Mikron1.2-1.9 microns 2%2% 1,9-2,2 Mikron1.9-2.2 microns weniger als 1%less than 1% 2,2-2,5 Mikron2.2-2.5 microns weniger als 1%less than 1% 2,5-3,2 Mikron2.5-3.2 microns weniger als 1%less than 1% < 3,2 Mikron<3.2 microns weniger als 1%less than 1%

Mögliche geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen als Emulsionen haben beispielsweise folgende Zusammensetzung:
Possible suitable pharmaceutical dosage forms according to the invention as emulsions have for example the following composition:

Tributyrintributyrin 10 g / 100 ml10 g / 100 ml Glycerin (zur Isotonisierung)Glycerin (for isotonization) 2,5 g / 100 ml2.5 g / 100 ml Eilecithinegg lecithin 1,2 g / 100 ml1.2 g / 100 ml Natriumoleatsodium 40 mg / 100 ml40 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 100 mg / 100 ml100 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 10 g / 100 ml10 g / 100 ml bestehend vorwiegend aus Capryl- und Caprinsäure@consisting mainly of caprylic and capric acid @ Glyceringlycerin 2,5 g / 100 ml2.5 g / 100 ml Eilecithin, enthaltend ca. 80%Egg lecithin containing approx. 80% 1,5 g / 100 ml1.5 g / 100 ml 3-sn-Phosphatidylcholin@3-sn-phosphatidylcholine @ Kaliumoleatpotassium oleate 50 mg / 100 ml50 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 100 mg / 100 ml100 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Tributyrintributyrin 5 g / 100 ml5 g / 100 ml Tricaprointricaproin 5 g / 100 ml5 g / 100 ml Mittelkettige Triglyceride (vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen)Medium-chain triglycerides (predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms) 5 g / 100 ml5 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 mg / 100 ml2.5 mg / 100 ml Eilecithinegg lecithin 0,8 g / 100 ml0.8 g / 100 ml DocotaxelDocotaxel 40 mg / 100 ml40 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 10 g / 100 ml10 g / 100 ml Sojaölsoybean oil 10 g / 100 ml10 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 mg / 100 ml2.5 mg / 100 ml Eilecithinegg lecithin 1,2 g / 100 ml1.2 g / 100 ml Natriumoleatsodium 50 mg / 100 ml50 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 100 mg / 100 ml100 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Tributyrintributyrin 4 g / 100 ml4 g / 100 ml Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 5 g / 100 ml5 g / 100 ml Sojaölsoybean oil 5 g / 100 ml5 g / 100 ml Eilecithinegg lecithin 1,2 g / 100 ml1.2 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g / 100 ml2.5 g / 100 ml Natriumoleatsodium 50 mg /100 ml50 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 120 mg / 100 ml120 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Tributyrintributyrin 2 g / 100 ml2 g / 100 ml Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 10 g / 100 ml10 g / 100 ml Fischölfish oil 5 g / 100 ml5 g / 100 ml Eilecithinegg lecithin 1,5 g / 100 ml1.5 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g / 100 ml2.5 g / 100 ml Kaliumoleatpotassium oleate 0,6 g / 100 ml0.6 g / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 80 mg / 100 ml80 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

Process for the preparation of the pharmaceutical preparation according to the invention

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen wird im allgemeinen wie im folgenden beschrieben verfahren.For the preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is in general procedure as described below.

Dissolve the taxane (s) in the triglyceride

Es wurde beschrieben (B. D. Tarr et al.: Pharmaceutical Research 4, 162-162 (1987); J.D. Adams et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993); B. Lundberg: J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)), daß sich Taxane nicht ausreichend in Triglyceriden lösen, um damit Emulsionen mit therapeutisch wirksamen Konzentrationen herzustellen.It has been described (B.D. Tarr et al .: Pharmaceutical Research 4, 162-162 (1987); J.D. Adams et al .: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993); B. Lundberg: J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)) that taxanes do not dissolve sufficiently in triglycerides, to produce emulsions with therapeutically effective concentrations.

Als Löslichkeit in Triglyceriden mit 6-8 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise für Paclitaxel 0,3 mg/ml angegeben.As solubility in triglycerides having 6-8 carbon atoms, for example Paclitaxel 0.3 mg / ml indicated.

Desweiteren wurde beschrieben, daß mit Tributyrin keine stabilen Emulsionen mit kleiner Partikelgröße herzustellen sind.Furthermore, it was described that with tributyrin no stable emulsions with smaller Particle size are to produce.

Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß gefunden, daß es möglich ist, in Triglyceriden, die Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatome enthalten, eine ausreichende Menge an Taxanen zu lösen, um therapeutisch wirksame Konzentrationen dieser Taxane zu erhalten und pharmazeutisch verträgliche und wirksame Emulsionen herzustellen.Surprisingly, it has now been found according to the invention that it is possible in Triglycerides, the fatty acids having 2-22 carbon atoms, preferably 4-20 Carbon atoms contain a sufficient amount of taxanes to dissolve to obtain therapeutically effective concentrations of these taxanes and pharmaceutically to produce compatible and effective emulsions.

Um Taxane in den notwendigen Konzentrationen zu lösen, werden die Taxane in die gewünschten Triglyceride, bzw. Mischungen aus verschiedenen Triglyceriden gegeben und das Gemisch, gegebenenfalls unter Rühren erhitzt, bis sich das Taxan gelöst hat. Alternativ wird das Taxan, gegebenenfalls unter Rühren, in das bereits erwärmte oder erhitzte Triglycerid bzw. Gemisch aus Triglyceriden gegeben. Dabei sollte das Triglycerid nicht über den Schmelzpunkt des Taxans, der beispielsweise bei Paclitaxel bei ca. 210°C liegt, erhitzt werden.In order to solve taxanes in the necessary concentrations, the taxanes are in the desired triglycerides, or mixtures of different triglycerides given and the mixture, optionally with stirring, heated until the taxane has dissolved. alternative The taxane, optionally with stirring, in the already heated or heated Triglyceride or mixture of triglycerides given. The triglyceride should not over the melting point of the taxane, which is for example paclitaxel at about 210 ° C, heated become.

Je niedriger die Anzahl der Kohlenstoffatome der Fettsäuren im jeweils verwendeten Triglycerid ist, desto leichter löst sich das Taxan beim Erhitzen. So läßt sich Paclitaxel schon bei 60-90°C in Tributyrin lösen, während es zum Lösen in Tricaprylin und/oder Tricaprin vorteilhaft ist, auf ca. 110-130°C zu erhitzen.The lower the number of carbon atoms of the fatty acids used in each case Triglyceride, the more easily the taxane dissolves on heating. This is how Paclitaxel can be at 60-90 ° C in tributyrin while dissolving in tricaprylin and / or tricaprin is advantageous to heat to about 110-130 ° C.

Auch der Siedepunkt des oder der verwendeten Triglyceride, der beispielsweise für Tributyrin bei ca. 130°C liegt, sollte beim Lösen des(r) Taxans(e) nicht überschritten werden. Im allgemeinen werden die Wirkstoffe unter Rühren bei Temperaturen zwischen 60°C und 160°C gelöst, wobei die benötigte Temperatur abhängig ist von der Anzahl der Kohlenstoffatome der in den Triglyceriden enthaltenen Fettsäuren. Also, the boiling point of the triglycerides or the used, for example, for Tributyrin is about 130 ° C, should not be exceeded when solving the (r) taxane (s) become. In general, the active ingredients are mixed with stirring at temperatures between 60 ° C and 160 ° C dissolved, the required temperature depends on the number of Carbon atoms of the fatty acids contained in the triglycerides.

Je höher die Anzahl der Kohlenstoffatome, desto höher die zum Lösen verwendete Temperatur. In Tributyrin läßt sich beispielsweise Paclitaxel bei ca. 60-100°C gut lösen.The higher the number of carbon atoms, the higher the number used for dissolution Temperature. In tributyrin, for example, paclitaxel can be dissolved well at about 60-100 ° C.

Der Lösungsvorgang erfolgt am besten unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, um Zersetzungen infolge von Oxidationsvorgängen zu vermeiden. Es ist vorteilhaft, während des gesamten Herstellungsvorgangs auf Abwesenheit von Sauerstoff zu achten. Es ist auch möglich, das verwendete Taxan zuerst in einem Triglycerid von Fettsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Tributyrin bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise 70-100°C zu lösen und dann weitere Triglyceride zuzugeben.The dissolution process is best carried out in the absence of oxygen, for. B. in one Nitrogen atmosphere to avoid decomposition due to oxidation processes. It is advantageous throughout the manufacturing process for the absence of Oxygen to be respected. It is also possible to first use the taxane used in a triglyceride of fatty acids with few carbon atoms, eg. B. tributyrin at relatively low Temperatures, for example, to solve 70-100 ° C and then more triglycerides admit.

Durch das Lösen in der Hitze lassen sich problemlos therapeutisch relevante Konzentrationen der Taxane in den Triglyceriden erreichen.By dissolving in the heat can be easily therapeutically relevant Reach concentrations of taxanes in the triglycerides.

Konzentration Paclitaxel/gConcentration paclitaxel / g Lösungsmittelsolvent mind. 40 mg/gat least 40 mg / g Tributyrintributyrin mind. 20 mg/gat least 20 mg / g Tricaprointricaproin mind. 15 mg/gat least 15 mg / g Tricaprylintricaprylin mind. 15 mg/gat least 15 mg / g Mittelkettige Triglyceride (C₆-C₁₂, vorwiegend C₈-C₁₀)Medium chain triglycerides (C ₆ -C ₁₂ , predominantly C ₈ -C ₁₀ ) mind. 4 mg/gat least 4 mg / g Sojaölsoybean oil mind. 8 mg/gat least 8 mg / g MCT-Öl/Sojaöl (im Verhältnis 1 : 1)MCT oil / soybean oil (in the ratio 1: 1)

Die gelösten Mengen sind ausreichend, um die gewünschten therapeutisch wirksamen Konzentrationen in der erfindungsgemäßen Emulsion zu erreichen.The amounts dissolved are sufficient to produce the desired therapeutically effective To achieve concentrations in the emulsion according to the invention.

Nach dem Abkühlen der Triglyceride bzw. Öle mit den darin gelösten Taxanen zeigt sich überraschenderweise, daß die Taxane auch bei Zimmertemperatur problemlos in Lösung bleiben und nicht ausfallen. Die bisherigen Feststellungen, daß sich Taxane in Triglyceriden und/oder Ölen nicht ausreichend lösen, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen, ist daher nicht zutreffend.After cooling the triglycerides or oils with the taxanes dissolved in it shows up Surprisingly, that the taxanes at room temperature easily in solution stay and do not fail. The previous findings that taxanes in triglycerides and / or oils are insufficient to achieve therapeutic concentrations therefore not applicable.

Die auf 20-60°C abgekühlten Taxane enthaltenden Triglyceride werden filtriert, um evtl. vorhandene Partikel zu entfernen. The cooled to 20-60 ° C taxanes containing triglycerides are filtered to evtl. remove existing particles.

Preparation of the emulsion

Aus einer Mischung, bestehend aus 3-sn-Phosphatidylcholin (z. B. aus Eilecithin), Natriumoleat, Glycerin und Wasser wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax eine Rohemulsion, hergestellt bei einer Temperatur von ca. 40-70°C. In diese Rohemulsion wird nun die Taxane enthaltende Triglyceridlösung und Wasser gegeben, der pH-Wert gegebenenfalls durch Zugabe von Alkalisalzen von Fettsäuren auf 5-9 eingestellt, bevorzugt auf 6-8.From a mixture consisting of 3-sn-phosphatidylcholine (eg from egg lecithin), Sodium oleate, glycerol and water become one by stirring with an Ultra-Turrax Crude emulsion produced at a temperature of about 40-70 ° C. In this raw emulsion Now the triglyceride solution containing taxane and water is added, the pH optionally adjusted by adding alkali salts of fatty acids to 5-9, preferably on 6-8.

Das Gemisch, welches nun Taxane, Triglyceride, 3-sn-Phosphatidylcholin, Wasser, ein Isotonisierungsmittel, wie z. B. Glycerin und gegebenenfalls Alkalisalze von Fettsäuren enthält, wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax homogenisiert, wodurch eine Rohemulsion enthalten wird. Die Mischung wird durch Zugabe von Wasser so eingestellt, daß der Triglyceridgehalt 1-60 Gew.-% beträgt.The mixture, which is now taxanes, triglycerides, 3-sn-phosphatidylcholine, water, a Isotonizing agent, such as. As glycerol and optionally alkali metal salts of fatty acids is homogenized by stirring with an Ultra-Turrax, creating a Raw emulsion is included. The mixture is adjusted by adding water so that the triglyceride content is 1-60% by weight.

Die Rohemulsion wird nun in einem Hochdruckhomogenisator mit drei Kolben bei Drücken zwischen 100-700 bar, bevorzugt zwischen 300-600 bar, gegebenenfalls mehrfach, homogenisiert, bis eine Emulsion vorliegt, in der die Partikelgröße von mindestens 97% aller Fettpartikel unter 5 Mikron, bevorzugt unter 1,5 Mikron liegt.The crude emulsion is now in a high pressure homogenizer with three pistons at pressures between 100-700 bar, preferably between 300-600 bar, possibly several times, Homogenized until an emulsion is present in which the particle size of at least 97% of all Fat particles below 5 microns, preferably below 1.5 microns.

Danach wird die Emulsion mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt und in Ampullen oder Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Bevorzugt ist dabei die Sterilisation in einem sog. Rotationsautoklaven, in dem die Behältnisse während der Sterilisation über Kopf rotiert werden. Dies führt zu einem besseren Hitzetransfer in den Behältnissen. Dadurch wird die Aufheizphase und Abkühlphase verkürzt und das Risiko einer Schädigung des Inhalts der Behältnisse verringert. Es ist vorteilhaft, den gesamten Herstellungsvorgang unter Ausschluß von Sauerstoff durchzuführen.Thereafter, the emulsion is diluted with water to the desired concentration and in Ampoules or bottles filled and heat sterilized. Preference is given to the sterilization in a so-called rotary autoclave, in which the containers during sterilization overhead be rotated. This leads to a better heat transfer in the containers. Thereby the heating phase and the cooling phase are shortened and the risk of damage to the Contents of the containers reduced. It is advantageous to under the entire manufacturing process Exclusion of oxygen.

Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.The following examples describe the pharmaceutical dosage form according to the invention and the process for their preparation in detail. However, the invention is not limited thereto.

example 1 Preparation of an emulsion with paclitaxel MCT oil and soybean oil

1000 mg Paclitaxel werden unter Rühren in 200 g eines Triglycerid-Gemisches gegeben, das aus MCT-Öl (mittelkettige Triglyceride) mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen und Sojaöl im Verhältnis 1 : 1 besteht. Das Gemisch wird unter Rühren und Begasen mit Stickstoff auf ca. 110-135°C erhitzt, bis eine weitgehend klare Lösung erhalten wird. 1000 mg of paclitaxel are added with stirring to 200 g of a triglyceride mixture containing from MCT oil (medium chain triglycerides) with predominantly 8 and 10 fatty acids Carbon atoms and soybean oil in the ratio 1: 1 exists. The mixture is stirred and gasification with nitrogen to about 110-135 ° C heated until a substantially clear solution is obtained.

Alternativ kann das Paclitaxel (1000 mg) zunächst in 100 mg MCT-Öl bei ca. 110-135°C gelöst werden und erst danach Sojaöl, erhitzt auf ca. 120°C, zugegeben werden. Man läßt auf ca. 40-80°C abkühlen und filtriert durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron.Alternatively, the paclitaxel (1000 mg) may initially be dissolved in 100 mg of MCT oil at about 110-135 ° C be dissolved and only then soybean oil, heated to about 120 ° C, are added. It is allowed to cool to about 40-80 ° C and filtered through a fat-resistant germicidal filter with a pore size of about 50 microns.

In ein weiteres Gefäß werden nun 25 g Glycerin gegeben sowie 200 ml Wasser und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt weniger als 0,5 mg/l beträgt. Nun werden 12 g Eilecithin (Jodzahl 60-70) mit einem Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin von ca. 80% und ca. 12% Phosphatidylethanolamin zugegeben und 0,4 g Natriumoleat. Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca. 40-60°C eine Rohemulsion hergestellt. Nun wird die das Paclitaxel enhaltende Triglycerid-Lösung zugegeben und weitere 10 Minuten mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 6-8, insbesondere bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5.In another vessel now 25 g of glycerol are added and 200 ml of water and with Nitrogen gasses until the oxygen content is less than 0.5 mg / l. Now 12 g Egg lecithin (iodine number 60-70) with a content of 3-sn-phosphatidylcholine of about 80% and about 12% phosphatidylethanolamine added and 0.4 g of sodium oleate. By strong Stirring with an Ultra-Turrax becomes a temperature of about 40-60 ° C Raw emulsion produced. Now, the paclitaxel-containing triglyceride solution added and stirred for a further 10 minutes with an Ultra-Turrax. The pH is and should be between 5 and 9, preferably between 6-8, in particular preferably between 6.5 and 7.5.

Die erhaltene Rohemulsion wird durch ein fettresistentes Edelstahlfilter (Porengröße zwischen 5-50 Mikron) filtriert und anschließend mit einem 2-Stufen-Hochdruck- Homogenisator mit drei Kolben homogenisiert bei Drücken zwischen 100-600 bar. Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Weniger als 1% der Partikel sollten größer als 4 Mikron sein. Im Mittel beträgt der Durchmesser der Partikel 0,2-0,6 Mikron.The crude emulsion obtained is passed through a fat-resistant stainless steel filter (pore size between 5-50 microns) and then with a 2-stage high pressure Homogenizer homogenized with three flasks at pressures between 100-600 bar. The Homogenization process is repeated until the desired particle size is reached. Less than 1% of the particles should be larger than 4 microns. On average the diameter of the particles is 0.2-0.6 microns.

Um eine gut anwendbare Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig, den Vorgang der Homogenisierung ca. 3-6mal zu wiederholen. Nach jedem Homogenisierungsvorgang sollte die Emulsion auf 30-60°C abgekühlt werden. Die Emulsion wird nun in 560 ml sauerstofffreies Wasser für Injektionszwecke gegeben. Es wird nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt.In order to achieve a well applicable particle size, it is generally necessary to use the Repeat the process of homogenization approx. 3-6 times. After every Homogenization process, the emulsion should be cooled to 30-60 ° C. The Emulsion is then added to 560 ml of deoxygenated water for injection. It will gassed again with nitrogen until the oxygen content is less than 0.5 mg / l.

Vor der Abfüllung in 250 ml Glasflaschen wird durch ein Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriert. Der Filtrationsdruck sollte dabei 0,2 bar nicht übersteigen, um ein Brechen der Emulsion zu verhindern.Before bottling in 250 ml glass bottles is passed through a stainless steel filter with a medium Pore size of 5 microns filtered. The filtration pressure should not exceed 0.2 bar, to prevent breakage of the emulsion.

Die Partikelgröße und die Partikelverteilung können beispielsweise mittels Mikroskop oder Coulter Counter bestimmt werden.The particle size and the particle distribution, for example by means of microscope or Coulter counter to be determined.

Partikelgrößeparticle size Zahl der TeilchenNumber of particles < 0,2 Mikron<0.2 microns 34%34% 0,2-0,5 Mikron0.2-0.5 microns 43%43% 0,5-0,9 Mikron0.5-0.9 microns 14%14% 0,9-1,2 Mikron0.9-1.2 microns 6%6% 1,2-1,9 Mikron1.2-1.9 microns 2%2% 1,9-2,2 Mikron1.9-2.2 microns unter 1%below 1% 2,2-2,5 Mikron2.2-2.5 microns unter 1%below 1% 2,5-3,2 Mikron2.5-3.2 microns unter 1%below 1% < 3,2 Mikron<3.2 microns unter 1%below 1%

Die Emulsion wird in 250 ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20-30°C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden.The emulsion is filled into 250 ml glass bottles. The bottles are before bottling fumigated with nitrogen. It is advantageous, the nitrogen used to minus 20-30 ° C. cooling down so that the nitrogen sinks more easily to the bottom of the bottle. Even while During the filling process, the bottles should continue to be gassed with nitrogen.

Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121°C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsautoklav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterilisation über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße ändert.The resulting emulsion is heat sterilized at 121 ° C for 20 minutes. Becomes advantageous while using a so-called rotary autoclave in which the bottles during the Rotate sterilization overhead. This will be necessary for filling and cooling Reduced time and avoided that the particle size changes.

Die Partikelgröße nach der Sterilisation ist wie folgt:
The particle size after sterilization is as follows:

Partikelgrößeparticle size Zahl der TeilchenNumber of particles < 0,2 Mikron<0.2 microns 25%25% 0,2-0,5 Mikron0.2-0.5 microns 46%46% 0,5-0,9 Mikron0.5-0.9 microns 19%19% 0,9-1,2 Mikron0.9-1.2 microns 6%6% 1,2-1,5 Mikron1.2-1.5 microns 2%2% 1,5-1,9 Mikron1.5-1.9 microns unter 1%below 1% 2,2-2,2 Mikron2.2-2.2 microns unter 1%below 1% 2,5-3,2 Mikron2.5-3.2 microns unter 1%below 1% < 3,2 Mikron<3.2 microns 0%0%

Die Sterilisation führt daher zu keiner wesentlichen Veränderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Die Emulsion ist stabil. Nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur zeigt sich keine wesentliche Änderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Man erhält eine stabile Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml:
The sterilization therefore leads to no significant change in the particle size and particle distribution. The emulsion is stable. After one year of storage at room temperature, there is no significant change in particle size and particle distribution. This gives a stable emulsion having the following composition per 100 ml:

Paclitaxelpaclitaxel 100 mg100 mg Sojaöl plus MCT-ÖlSoybean oil plus MCT oil 20 g20 g Eilecithinegg lecithin 1,2 g1.2 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Natriumoleatsodium 40 mg40 mg sowie Wasseras well as water ad 100 mlad 100 ml

250 bis 250 ml der Emulsion können nun langsam über 3-10 Stunden infundiert werden, wo eine therapeutisch wirksame Menge an Paclitaxel zugeführt wird. 250 to 250 ml of the emulsion can now be slowly infused over 3-10 hours, where a therapeutically effective amount of paclitaxel is delivered.

Example 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei statt Paclitaxel jetzt 800 mg Docetaxel eingesetzt werden. Man erhält eine pharmazeutische Darreichungsform mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:
The procedure of Example 1 is repeated using instead of paclitaxel now 800 mg of docetaxel. A pharmaceutical dosage form with the following composition per 100 ml is obtained:

Docetaxeldocetaxel 80 mg80 mg Sojaölsoybean oil 10 g10 g MCT-ÖlMCT oil 10 g10 g Eilecithinegg lecithin 1,2 g1.2 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Natriumoleatsodium 40 mg40 mg Wasserwater ad 100 mlad 100 ml

Example 3

60 g Tributyrin werden unter Rühren auf ca. 70-90°C erwärmt unter Stickstoff. Es werden 1000 mg Paclitaxel zugegeben und weiter bei 70-90° gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Man läßt auf ca. 30-60°C abkühlen. Die weitere Herstellung erfolgt analog dem Beispiel 1.60 g of tributyrin are heated with stirring to about 70-90 ° C under nitrogen. It will 1000 mg of paclitaxel added and further stirred at 70-90 °, until a clear solution is obtained. It is allowed to cool to about 30-60 ° C. The further production is analogous Example 1.

Es wird eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml erhalten:
An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained:

Paclitaxelpaclitaxel 100 mg100 mg Tributyrintributyrin 6,0 g6.0 g Eilecithinegg lecithin 1,2 g1.2 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Natriumoleatsodium 40 mg40 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 100 mlad 100 ml

Example 4

30 g Tributyrin und 70 g MCT-Öl (mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen, nämlich Capryl- und Caprinsäure) werden auf ca. 110-130°C unter Rühren erwärmt und 800 mg Paclitaxel unter Rühren zugegeben, bis eine klare Lösung entsteht. Man läßt auf 30-60°C abkühlen und verfährt in der weiteren Herstellung analog Beispiel 1, wobei jedoch das Eilecithin durch Sojalecithin mit einem Gehalt an 3-sn- Phosphatidylcholin von ca. 70-80% ersetzt wird. Statt Natriumoleat wird Kaliumoleat eingesetzt.30 g of tributyrin and 70 g of MCT oil (with predominantly fatty acids with 8 and 10 Carbon atoms, namely caprylic and capric) are at about 110-130 ° C under Stir heated and added 800 mg paclitaxel with stirring until a clear solution arises. The mixture is allowed to cool to 30-60 ° C and proceeds in the further preparation analog Example 1, but wherein the egg lecithin is replaced by soy lecithin containing 3-sn- Phosphatidylcholine of about 70-80% is replaced. Instead of sodium oleate, potassium oleate used.

Man erhält eine erfindungsgemäße Emulsion mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:
An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained:

Paclitaxelpaclitaxel 80 mg80 mg Tributyrintributyrin 3 g3 g MCT-ÖlMCT oil 7 g7 g Sojalecithinsoy lecithin 1,2 g1.2 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Kaliumoleatpotassium oleate 40 mg40 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 100 mlad 100 ml

Example 5

800 mg Paclitaxel werden unter Rühren bei 120-140°C in 150 g MCT-Öl gelöst. Das verwendete MCT-Öl enthält 65% Caprylsäure (C8) und 32% Caprinsäure als Triglyceride. Daneben sind als Triglyceride noch geringe Mengen an Capronsäure, Laurinsäure und Mysitinsäure enthalten. Es wird analog Beispiel 4 hergestellt, wobei jedoch statt Kaliumoleat Kaliumhydroxid zur pH-Einstellung verwendet wird. Eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml wird erhalten.800 mg of paclitaxel are dissolved with stirring at 120-140 ° C in 150 g of MCT oil. The MCT oil used contains 65% caprylic acid (C8) and 32% capric acid as triglycerides. In addition, as triglycerides still small amounts of caproic acid, lauric acid and Mysitinic acid included. It is prepared analogously to Example 4, but instead of potassium oleate Potassium hydroxide is used for pH adjustment. An inventive emulsion with the following composition per 100 ml is obtained.

Paclitaxelpaclitaxel 100 mg100 mg MCT-ÖlMCT oil 15 g15 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Sojalecithinsoy lecithin 1,2 g1.2 g Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 100 mlad 100 ml

Example 6

500 mg Paclitaxel werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einem Triglyceridgemisch, bestehend aus 100 g MCT-Öl und 50 g Fischöl mit einem Gehalt an insgesamt 40% Omega-3-Fettsäuren, insbesondere Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure, bei ca. 130-150°C gelöst. Der Sauerstoffgehalt der Triglyceride wurde vorher durch Begasen mit Stickstoff auf unter 0,5 mg/l eingestellt. Zusätzlich wurden 10 mg Vitamin E zugegeben. 500 mg of paclitaxel are added under stirring and under nitrogen atmosphere in a Triglyceride mixture consisting of 100 g of MCT oil and 50 g of fish oil containing a total of 40% omega-3 fatty acids, especially eicosapentaenoic acid and Docosahexaenoic acid, dissolved at about 130-150 ° C. The oxygen content of the triglycerides was previously adjusted to less than 0.5 mg / l by gassing with nitrogen. Additionally were 10 mg of vitamin E added.

Das weitere Herstellungsverfahren erfolgt entsprechend Beispiel 1. Es wird eine erfindungsgemäße Emulsion mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml erhalten.The further manufacturing process is carried out according to Example 1. It will be a inventive emulsion having the following composition per 100 ml.

Paclitaxelpaclitaxel 50 mg50 mg MCT-ÖlMCT oil 10 g10 g Fischölfish oil 5 g5 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Eilecithinegg lecithin 1,2 g1.2 g Natriumoleatsodium 40 mg40 mg Vitamin EVitamin E 10 mg10 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 100 mlad 100 ml

Claims

Taxane-containing pharmaceutical preparation in the form of an oil-in-water emulsion, characterized in that it contains at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids having 2-22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine and water, however essentially no synthetic nonionic emulsifiers.

2. taxane-containing pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized, in addition pharmaceutically acceptable free fatty acids and / or alkali salts free Fatty acids are included.

3. taxane-containing pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized, that the pharmaceutical preparation is in the form of a pharmaceutically acceptable oil-in-water Emulsion for intravenous infusion is present.

4. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the particle size of the fat particles is predominantly smaller than 5 microns.

5. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the particle size of the fat particles is on average between 0.2 and 1 micron.

6. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that are used as taxanes paclitaxel and / or docetaxel.

7. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the taxanes are in a pharmaceutically effective and tolerable concentration of 0.1 to 3 mg / ml, preferably from 0.2 to 1.5 mg / ml.

8. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the triglycerides of fatty acids having 2 to 22 carbon atoms, preferably 4-20 Carbon atoms exist.

9. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that as triglycerides tributyrin and / or tricaproin and / or tricaprylin and / or tricaprin and / or medium chain triglycerides with predominantly caprylic and capric acids and / or Soybean oils and / or olive oils, and / or thistle oils and / or maize germ oils and / or Wheat germ oils and / or sunflower oils and / or fish oils and / or triolein and / or Trilinolein are included.

10. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the triglycerides in a proportion of 1 to 60%, preferably 4-40% of Total weight in the pharmaceutical preparation.

11. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the 3-sn-phosphatidylcholine in the form of 3-sn-phosphatidylcholine containing Substances is present and that preferably containing the 3-sn-phosphatidylcholine Substance egg lecithin and / or soy lecithin (soy phosphatide) is.

12. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the egg lecithin and / or soya lecithin used has a proportion of 60 to 90% by weight Contains 3-sn-phosphatidylcholine, with egg lecithin being particularly preferred.

13. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the 3-sn-phosphatidylcholine is partially or completely hydrogenated.

14. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, the content of 3-sn-phosphatidylcholine in the pharmaceutical preparation is 0.2-4 Wt .-%, preferably 0.4-2.5 wt .-% and that the content of 3-sn- Phosphatidylcholine-containing substances in the pharmaceutical preparation 0.4-7.0 wt .-%, preferably 0.6-4 wt .-% is.

15. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that as pharmaceutically acceptable free fatty acids saturated and / or unsaturated Fatty acids and / or alkali metal salts, preferably having 6-24 carbon atoms, are included, preferably as pharmaceutically acceptable free fatty acids oleic acid and / or Palmitic acid and / or palmitoleic acid and / or linoleic acid and / or linolenic acid and / or their alkali salts, preferably potassium and / or sodium salts are used.

16. A taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, the content of free fatty acids and / or their alkali metal salts is 0.01-0.2% by weight preferably 0.02-0.1 wt .-% is.

17. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the pharmaceutical preparation additionally substances such as glycerol and / or Contains glucose and / or sorbitol and / or fructose in such an amount to the pharmaceutical preparation to make blood isotonic.

18. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, in that the pharmaceutical preparation is phosphatidylethanolamine in an amount of 0.1-2.0 wt .-%.

19. A process for the preparation of taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized, the taxanes are preferred in triglycerides of fatty acids having 2-22 carbon atoms 4-20 carbon atoms are dissolved and then with 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine and water emulsified in a conventional manner become.

20. A process for the preparation of taxane-containing pharmaceutical preparation according to Claim 19, characterized, that the taxanes, before emulsification in the triglycerides at temperatures of more than 60 ° C, preferably between 70 ° C and 150 ° C, are dissolved.

21. A process for the preparation of taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized, that the taxanes in triglycerides with fatty acids having 4 to 6 carbon atoms at Temperatures between 70 to 110 ° C are solved.

22. A process for the preparation of taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized, that the taxanes in triglycerides with fatty acids with more than 8 carbon atoms at Temperatures of 100 ° C and above to be solved.

23. A process for the preparation of taxanes containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized, that the taxanes before emulsification in the triglycerides of fatty acids with 2-22 Carbon atoms, preferably 4-20 carbon atoms completely dissolved and subsequently with the aid of 3-sn-phosphatidylcholines and / or free fatty acids and / or their alkali salts are emulsified in water to a crude emulsion and the Mixture subsequently to an emulsion, preferably with a particle size of less than 5 microns, especially below 1.5 microns, is homogenized.

24. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the mixture of taxanes, triglycerides, phosphatidylcholine and water already 0.01-0.15% of free natural fatty acids and / or their alkali metal salts and contains this mixture by means of an alkaline solution before emulsification to a pH of 5-10, preferably 7-9, is set.

25. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the fatty acids and / or their alkali metal salts are used to the emulsion to adjust a pH of 5-10, preferably 7.0-9.0.

26. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that for the preparation of the pharmaceutical preparation substantially oxygen-free Solutions are used.

27. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that additionally pharmaceutically acceptable saturated and / or unsaturated fatty acids and / or alkali salts of the fatty acids.

28. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, in addition glycerol and / or glucose and / or sorbitol and / or xylitol and / or Fructose can be used in quantities that are suitable to the pharmaceutical Making isotine.

29. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that by intensive stirring first a crude emulsion is prepared and then the final emulsification in a high-pressure homogenizer at pressures between 100-600 bar, wherein preferably the high-pressure homogenizer at least three Owns piston.

30. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the sterilization of the pharmaceutical preparation by heat sterilization in a Rotary autoclave done.

31. Use of the pharmaceutical preparation according to one or more of preceding claims for intravenous administration, preferably for intravenous Injection and / or infusion.