DE19900054A1 - Taxane-containing stable and sterile emulsion and process for their preparation - Google Patents

Taxane-containing stable and sterile emulsion and process for their preparation

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Abstract

The invention relates to a method for producing a pharmaceutical preparation which contains taxanes and which is provided in the form of a stabile and sterile oil-in-water emulsion. The oil-in-water emulsion is characterized in that it contains at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids with 4-24 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and/or phosphatidylethanolamine, alkaline-salts of free fatty acids, and water. However, said oil-in-water emulsion contains essentially no synthetic non-ionic emulsifiers.

Description

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Die Erfindung betrifft eine Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung in Form einer stabilen und sterilen Emulsion, ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung und ihre Verwendung zur intravenösen Applikation.The invention relates to a taxane-containing pharmaceutical preparation in the form of a stable and sterile emulsion, a manufacturing process for this pharmaceutical Preparation and its use for intravenous administration.

Taxane sind anticancerogene Arzneimittel, die strukturell einen Taxankern besitzen, der aus einem Diterpen-Kohlenstoffgerüst besteht. (M.T. Huizing et al.: Cancer Investigation Bd 13, S. 381-404 (1995)).Taxanes are anticancerogenic drugs structurally possessing a taxane anchor a diterpene-carbon skeleton. (M.T. Huizing et al .: Cancer Investigation Bd 13, Pp. 381-404 (1995)).

Seine wichtigsten Vertreter sind Paclitaxel und Docetaxel.Its main representatives are paclitaxel and docetaxel.

Taxane werden bei oraler Verabreichung unzureichend resorbiert und werden daher intravenös appliziert. Taxane sind nur wenig wasserlöslich. Dies führt zu Problemen in der Anwendung da eine einfache wasserlösliche Zubereitung nicht möglich ist. Die bisher verwendeten intravenösen Applikationen von Taxanen enthalten als Lösungsmittel größere Mengen an künstlichen (synthetischen) Emulgatoren, insbesondere an nicht-ionischen Emulgatoren wie Polyoxyethylen-Rizinusöl oder Polysorbat. Da Taxane in Alkohol löslich sind, enthalten die verwendeten pharmazeutischen Formulierungen auch Alkohol zur Erhöhung der Löslichkeit der Taxane in der pharmazeutischen Formulierung.Taxanes are inadequately absorbed by oral administration and therefore become intravenous applied. Taxanes are only slightly soluble in water. This leads to problems in the application there a simple water-soluble preparation is not possible. The previously used In intravenous applications of taxanes contain as solvent larger amounts artificial (synthetic) emulsifiers, in particular nonionic emulsifiers such as Polyoxyethylene castor oil or polysorbate. Since taxanes are soluble in alcohol, they contain used in pharmaceutical formulations and alcohol to increase the solubility of the Taxanes in the pharmaceutical formulation.

Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen sind mit zahlreichen schwerwiegenden Nachteilen verbunden, da bei der Gabe der pharmazeutisch wirksamen Mengen von Taxanen gleichzeitig große Mengen an diesen unphysiologischen Emulgatoren und Alkohol verabreicht werden.The present pharmaceutical formulations are of numerous serious ones Disadvantages associated with the administration of pharmaceutically effective amounts of taxanes simultaneously administered large amounts of these non-physiological emulsifiers and alcohol become.

Die verwendeten unphysiologischen Emulgatoren können schwere anaphylaktische Schockzustände auslösen. Um die Häufigkeit und Schwere von Schockzuständen zu verringern, ist eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten notwendig. Trotzdem treten immer noch Schockzustände auf. Die Emulgatoren sind außerdem nephrotoxisch, zelltoxisch und kardiotoxisch. Sie haben einen nachteiligen Einfluß auf die Pharmakokinetik und der Verteilung der Taxane im Organismus und verringern sogar deren klinische Wirksamkeit. Alkohol ist lebertoxisch und darf bei alkoholabhängigen Patienten nicht eingesetzt werden. Zudem bereiten die Formulierungen Probleme mit der Handhabung, da sie vor der Anwendung mit anderen Infusionslösungen wie z. B. Kochsalz, Glukose verdünnt werden müssen. Dies führt zu Problemen mit der Stabilität, da zumindest ein Teil des Wirkstoffes ausfallen kann. Daher muß die Lösung vor der Anwendung filtriert werden. The used non-physiological emulsifiers can trigger severe anaphylactic shock states. In order to reduce the frequency and severity of shock conditions, premedication with corticosteroids, antihistamines and H 2 antagonists is necessary. Nevertheless, there are still shock states. The emulsifiers are also nephrotoxic, cytotoxic and cardiotoxic. They have a detrimental effect on the pharmacokinetics and distribution of taxanes in the organism and even reduce their clinical efficacy. Alcohol is liver toxic and must not be used in alcoholic patients. In addition, the formulations cause handling problems since they are mixed with other infusion solutions such For example, sodium chloride, glucose must be diluted. This leads to problems with the stability, since at least part of the active ingredient can fail. Therefore, the solution must be filtered before use.

Da die für Taxane verwendeten Lösungsmittel einen wichtigen Anteil an den Nebenwirkungen der Taxane bzw. ihrer Wirksamkeit haben, ist die Entwicklung alternativer, verbesserter Darreichungsformen, die insbesondere keine oder nur geringe Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren enthalten sollen, von entscheidender Bedeutung und eine pharmazeutische Herausforderung (vgl. dazu: J.M. Meerum Terwogt et al.: Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) sowie J.D. Adams et al.: Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl. Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); J.D. Jonkman-deVries et al.: Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Indust. Pharmacy 22, 475 (1996)).Since the solvents used for taxanes are an important part of the side effects the taxanes or their effectiveness, the development is alternative, improved Dosage forms, in particular, no or only small amounts of non-ionic Emulsifiers should contain, crucial and a pharmaceutical Challenge (see: J. M. Meerum Terwogt et al .: Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) and J.D. Adams et al .: Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl. Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); J.D. Jonkman-deVries et al .: Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Indust. Pharmacy 22, 475 (1996)).

Im folgenden werden die wichtigsten alternativen Darreichungsformen von Taxanen kurz beschrieben. Keine dieser Darreichungsformen steht bisher als zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung.In the following, the main alternative dosage forms of taxanes become short described. None of these dosage forms is yet to be approved as a medicinal product Available.

Wasserlösliche Vorstufen (Pro-Drugs)Water-soluble precursors (pro-drugs)

Es wurde versucht, durch chemische Veränderungen im Molekül die Taxane wasserlöslich zu machen. Dies ist schwierig und aufwendig. Zudem können die Eigenschaften der Taxane in ungünstiger Weise verändert werden. Da es sich um neue Stoffe handelt, ist außerdem eine vollständige Neuentwicklung des Arzneimittels notwendig.It was attempted by chemical changes in the molecule, the taxanes soluble in water close. This is difficult and expensive. In addition, the properties of the taxanes be changed unfavorably. In addition, because they are new substances a complete redevelopment of the drug is necessary.

Co-LösungsmittelCosolvent

Paclitaxel löst sich in Lösungsmitteln wie Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Polyethylenglykol 400 (PEG 400). Bei der notwendigen Verdünnung zur Infusion fallen die Taxane jedoch sowohl in der Infusionslösung wie im Blut wieder aus und verlieren zudem an Wirksamkeit (J.M. Meerum Terwogt et al.: Canc. Treatment Rev. 23, 87-95 (1997), sowie J.D. Adam et al.: Monogr. Natl. Cancer bist. 15, 141-147 (1993)).Paclitaxel dissolves in solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400). However, at the necessary dilution for infusion, the taxanes fall both in the infusion solution as in the blood again and also lose effectiveness (J. M. Meerum Terwogt et al .: Canc., Treatment Rev. 23, 87-95 (1997), and J. D. Adam et al .: Monogr. Natl. Cancer are. 15, 141-147 (1993)).

Komplexe mit CyclodextrinenComplexes with cyclodextrins

Durch Komplexierung mit Cyclodextrinen kann die Löslichkeit von Taxanen erhöht werden (U.S. Sharma et al: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). Die Lösungen werden jedoch viskos und enthalten feste Teilchen. Zudem ist die Löslichkeit nicht hoch genug um eine ausreichende Menge an Wirkstoff zu verabreichen. Complexation with cyclodextrins can increase the solubility of taxanes (U.S. Sharma et al .: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). The However, solutions become viscous and contain solid particles. In addition, the solubility is not high enough to administer a sufficient amount of active ingredient.  

Liposome und MizellenLiposomes and micelles

Liposome sind Trägersysteme, die aus einer oder mehreren fettähnlichen Membranen bestehen, welche eine wässrige Phase einschließen. Diese Trägersysteme können fettlösliche Substanzen in die Membranen aufnehmen und ermöglichen so eine intravenöse Anwendung. Mit Taxanen, insbesondere Paclitaxel, wurden zahlreiche liposomale Darreichungsformen entwickelt (vgl. dazu: J. Meerum Terwogt et al.: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).Liposomes are carrier systems consisting of one or more fat-like membranes consisting of an aqueous phase. These carrier systems can be fat-soluble Take substances into the membranes and thus allow an intravenous application. With taxanes, especially paclitaxel, have been numerous liposomal dosage forms (See: J. Meerum Terwogt et al .: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).

Liposomen sind jedoch äußerst wärme- und hitzeempfindlich. Sie können daher nicht hitzesterilisiert werden, wie dies für Infusionslösungen gefordert wird. Sie sind auch bei der Lagerung instabil. In den notwendigen größeren Mengen sind sie nur mit großem Aufwand steril herzustellen. Keine der zahlreichen entwickelten liposomalen Formen wurde daher bisher zur Produktionsreife entwickelt.However, liposomes are extremely sensitive to heat and heat. You can not therefore heat sterilized, as required for infusion solutions. You are also at the Storage unstable. In the necessary larger quantities, they are only with great effort to produce sterile. None of the many developed liposomal forms was therefore previously developed for production.

Mizellen, z. B. aus Gallensalzen und Phospholipiden wurden mit Paclitaxel beladen und dann daraus Liposome hergestellt. Solche Mizellen sind instabil, die Sterilisierung ist schwierig und eine Herstellung in größerem Maßstab sehr kompliziert.Micelles, z. B. from bile salts and phospholipids were loaded with paclitaxel and then used to make liposomes. Such micelles are unstable, which is sterilization difficult and a production on a larger scale very complicated.

Fettemulsionenfat emulsions

Im Gegensatz zu Liposomen bestehen Fettemulsionen aus einer Öl-in-Wasser Emulsion, wobei das Öl zur Stabilisierung mit einem oder mehreren Emulgatoren umgeben ist. Die Art der Herstellung sowie das verwendete Öl und die eingesetzten Emulgatoren sind entscheidend für die Qualität von Fettemulsionen, da zahlreiche Emulgatoren, insbesondere die häufig verwendeten nicht-ionischen Emulgatoren, toxisch sind und bei Fettemulsionen die Größe der Fettpartikel im allgemeinen unter 5 Mikron, am besten unter 1,5 Mikron liegen soll (P.K. Hansrani et al.: J. Parent. Sci. Technol. 4, 145-150 (1983)).In contrast to liposomes, fat emulsions consist of an oil-in-water emulsion, wherein the oil is surrounded for stabilization with one or more emulsifiers. The kind the preparation and the oil used and the emulsifiers used are crucial for the quality of fat emulsions, as many emulsifiers, in particular the commonly used non-ionic emulsifiers that are toxic and fat emulsions the size of the fat particles generally below 5 microns, most preferably below 1.5 microns (P.K. Hansrani et al .: J. Parent Sci., Technol., 4: 145-150 (1983)).

Die Verwendung von Taxanen in Form von Fettemulsionen erscheint zunächst prinzipiell möglich. In Fettemulsionen wird meist Sojaöl als Fett verwendet. Nach J.M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), sowie J.D. Adams et al. (Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)) ist die Verwendung von Sojaöl nicht möglich, da sich Taxane in Sojaöl nicht ausreichend lösen. So wird die Löslichkeit von Paclitaxel in Sojaöl mit nur 0,3 mg/ml angegeben.The use of taxanes in the form of fat emulsions initially appears in principle possible. In fat emulsions, soybean oil is mostly used as fat. After J.M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), and J.D. Adams et al. (Monogr Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)), the use of soybean oil is not possible because taxanes do not dissolve sufficiently in soybean oil. This is how the solubility of Paclitaxel in soybean oil is given as low as 0.3 mg / ml.

Es wird daher festgestellt, daß bei Taxanen die Verwendung einfacher Öl in Wasser Emulsionen wie z. B. die handelsüblichen Emulsionen mit Sojaöl, Intralipid, nicht möglich ist. Sojaöl ist ein Triglycerid, das Fettsäuren mit 16-18 Kohlenstoffatomen enthält, wie Palmitinsäure, Linolensäure, Linolsäure und Ölsäure. It is therefore found that in taxanes the use of simple oil in water Emulsions such. As the commercial emulsions with soybean oil, Intralipid, not possible is. Soybean oil is a triglyceride that contains fatty acids with 16-18 carbon atoms, such as Palmitic acid, linolenic acid, linoleic acid and oleic acid.  

Daher wurde versucht Fettemulsionen mit Taxanen durch Verwendung besonderer Trägerstoffe und Emulgatoren herzustellen.Therefore, attempts have been made to use fat emulsions with taxanes by using particular ones Make carriers and emulsifiers.

B.D. Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) beschreiben eine Emulsion, die neben Wasser 1% Paclitaxel, 50% Triacetin, 2,0% Ölsäureethylester, 1,5% Pluronic F 68 und 1,5% Sojalecithin enthält. Obwohl die Emulsion nicht hitzesterilisiert wurde, stieg bei der Lagerung die durchschnittliche Partikelgröße von anfangs 1 Mikron schon nach 2 Monaten auf 4 Mikron an und nach 6 Monaten waren 2 Phasen zu beobachten, das heißt es war keine Emulsion mehr vorhanden. Die Emulsion selbst erwies sich als toxisch und die Formulierung zeigte keine Antitumor-Aktivität mehr. Der Bestandteil Pluronic F 68 ist zudem ein synthetischer nicht-ionischer Emulgator mit toxischen Wirkungen.B. D. Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) describe an emulsion which 1% paclitaxel, 50% triacetin, 2.0% ethyl oleate, 1.5% Pluronic F 68, in addition to water and 1.5% soya lecithin. Although the emulsion was not heat sterilized, it increased the storage the average particle size of initially 1 micron after 2 Months on 4 microns and after 6 months two phases were observed, that is it There was no emulsion left. The emulsion itself proved to be toxic and the Formulation no longer showed antitumor activity. The component Pluronic F 68 is also a synthetic non-ionic emulsifier with toxic effects.

B. Lundberg (J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)) beschreibt die Herstellung einer Fettemulsion als Träger für Arzneimittel unter anderem für Paclitaxel. Dabei wurde Triolein (Glyceroltrioleat), das Triglycerid der Ölsäure, als Träger verwendet, als Emulgatoren wurden. Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin in Kombination mit dem nicht-ionischen Emulgator Polysorbat 80 eingesetzt. Zusätzlich mußte zur Erhöhung der Löslichkeit und zur Stabilisierung noch Polyethylenglykol verwendet werden.B. Lundberg (J. Pharm Pharmacol., 49, 16-21 (1997)) describes the preparation of a Fat emulsion as a carrier for drugs including paclitaxel. This was triolein (Glycerol trioleate), the triglyceride of oleic acid, used as a carrier, as emulsifiers were. Dipalmitoyl phosphatidylcholine in combination with the non-ionic emulsifier Polysorbate 80 used. In addition, to increase the solubility and to Stabilization still be used polyethylene glycol.

Die Emulsion kann nicht hitzesterilisiert werden, sondern muß durch aufwendige Dialyseverfahren gereinigt werden. Die Emulsion mußte in lypholysiertem Zustand gelagert werden. Sie ist erst nach dem Verdünnen mit Infusionslösungen wie Kochsalz- oder Glukoselösung einsetzbar. Die Emulsion enthält unphysiologische, toxische Emulgatoren wie Polysorbat 80 und unphysiologische Substanzen wie Polyethylenglykol. Dipalmityol- Phosphatidylcholin ist extrem teuer. Die Partikelgröße ist zudem mit 20-40 Mikron zu groß. Die Herstellung ist kompliziert und extrem aufwendig. B. Lundberg stellt außerdem fest, daß sowohl die Verwendung von Triacetin und Tributyrin eine instabile Emulsion ergibt während Tricaproin und Tricaprylin vergleichbar mit Triolein in der schlechten Löslichkeit von Paclitaxel und in der Emulsionsbildung sind. Es wird festgestellt, daß die Löslichkeit von Paclitaxel in Triolein und in Sojaöl mit ca. 0,3 mg/ml zu gering ist, um Sojaöl oder die handelsübliche Fettemulsion Intralipid als Träger für Paclitaxel zu verwenden.The emulsion can not be heat sterilized, but must be complicated by Dialysis procedure to be cleaned. The emulsion had to be stored in the lyophilized state become. It is only after dilution with infusion solutions such as saline or Glucose solution used. The emulsion contains nonphysiological, toxic emulsifiers such as Polysorbate 80 and non-physiological substances such as polyethylene glycol. Dipalmityol- Phosphatidylcholine is extremely expensive. The particle size is also about 20-40 microns too large. The production is complicated and extremely expensive. B. Lundberg also provides notes that both the use of triacetin and tributyrin produce an unstable emulsion while tricaproin and tricaprylin are comparable to triolein in the bad Solubility of paclitaxel and in emulsion formation. It is stated that the Solubility of paclitaxel in triolein and in soybean oil is too low at approx. 0.3 mg / ml Soybean oil or the commercial fat emulsion intralipid as a carrier for paclitaxel too use.

US Patent 5,407,683 beschreibt eine Lösung von Paclitaxel (Taxol) in den Ölen Squalen oder Squalane, die aus Fischen wie z. B. aus Haifischlebern gewonnen werden. Zur Herstellung der Lösung wird Paclitaxel zuerst in wasserfreien Alkoholen gelöst, die erhaltene Lösung mit dem oben beschriebenen Ölen gemischt und anschließend der Alkohol abgedampft. Dadurch wird eine Lösung von Paclitaxel in dem betreffenden Öl erhalten. Durch Mischen mit einem "Selbst-emulgierenden Glas" und Wasser wird eine Öl-in-Wasser- Emulsion erhalten mit einer Tröpfchen-Größe von 2-10 µm. Desweiteren kann aus der oben beschriebenen Lösung die Herstellung einer Emulsion durch Mischen mit Wasser unter Verwendung von nicht-ionischen synthetischen Emulgatoren mit HLB-Werten zwischen 10-13, bevorzugt Polysorbat und Pluronic, erhalten werden. Die hier beschriebene Emulsion hat eine zu große Tröpfchengröße, wodurch bei der klinischen Anwendung Thromboembolien auftreten können. Die synthetischen Emulgatoren können schwere Nebenwirkungen hervorrufen.US Patent 5,407,683 describes a solution of paclitaxel (taxol) in the squalene oils or squalane, from fish such. B. be obtained from shark livers. to Preparation of the solution Paclitaxel is first dissolved in anhydrous alcohols, the obtained Solution mixed with the oils described above and then the alcohol evaporated. This gives a solution of paclitaxel in the relevant oil. By mixing with a "self-emulsifying glass" and water, an oil-in-water Emulsion obtained with a droplet size of 2-10 microns. Furthermore, from the above described solution, the preparation of an emulsion by mixing with water Use of non-ionic synthetic emulsifiers with HLB values between 10-13,  preferably polysorbate and Pluronic can be obtained. The emulsion described here has too large a droplet size, causing thromboembolism in clinical use may occur. The synthetic emulsifiers can cause serious side effects cause.

US Patent 5,616,330 beschreibt eine Taxane enthaltende Öl-in-Wasser-Emulsion unter Verwendung von Paclitaxel, einem Öl wie Distelöl und einem Emulgator, z. B. Lecithin. Dabei wird das verwendete Taxan zuerst in einem wasserfreien Alkohol gelöst, die Lösung in das Öl gegeben und der Alkohol durch Verdampfen entfernt. Es wird Wasser zugegeben und ein Emulgator und durch Homogenisieren eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit einer durchschnittlichen Tröpfchengröße von 0,2-0,4 µm hergestellt. Die Emulsion konnte nicht hitzesterilisiert werden. Als Emulgatoren wurden sowohl nicht-ionische synthetische Emulgatoren wie Pluronic und natürliche Emulgatoren wie Phospholipide beschrieben. Ein entscheidender Nachteil der beschriebenen Emulsion ist ihre Stabilität insbesondere unter Einwirkung von Hitze. Die hier beschriebenen Öl-in-Wasser-Emulsionen können nicht durch Hitze sterilisiert werden, wie dies für Emulsionen zur intravenösen Anwendung vorgeschrieben ist. Dabei müssen Temperaturen von mindestens 100°C eingesetzt werden. Dies ist durch das beschriebene Verfahren nicht möglich, da dabei die Emulsionen zerfallen und die Tröpfchengröße sich dramatisch erhöht, wodurch eine teilweise Entmischung der Emulsion durch Aufrahmen stattfindet. Zudem sind die Emulsionen bei längerer Lagerung nicht stabil. US Pat. No. 5,616,330 describes a taxane-containing oil-in-water emulsion Use of paclitaxel, an oil such as safflower oil and an emulsifier, e.g. B. lecithin. The taxane used is first dissolved in an anhydrous alcohol, the solution added to the oil and the alcohol removed by evaporation. It is added water and an emulsifier and by homogenizing an oil-in-water emulsion with a average droplet size of 0.2-0.4 microns produced. The emulsion could not heat sterilized. As emulsifiers were both non-ionic synthetic Emulsifiers such as Pluronic and natural emulsifiers such as phospholipids described. A decisive disadvantage of the emulsion described is its stability in particular under the influence of heat. The oil-in-water emulsions described here can not be sterilized by heat, as for emulsions for intravenous use is prescribed. In this case, temperatures of at least 100 ° C must be used. This is not possible by the method described, since the emulsions decompose and the droplet size increases dramatically, causing partial segregation of the Emulsion takes place by creaming. In addition, the emulsions during prolonged storage not stable.  

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Ziel der vorliegenden Erfindung ist eine Taxane enthaltende pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Öl in Wasser Emulsion, die zur intravenösen Anwendung geeignet ist.The aim of the present invention is a taxane-containing pharmaceutical Dosage form in the form of an oil in water emulsion, intended for intravenous use suitable is.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß die pharmazeutische Darreichungsform als stabile und sterile Emulsion vorliegt.Another object of the present invention is that the pharmaceutical dosage form is present as a stable and sterile emulsion.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß die pharmazeutische Darreichungsform in Form einer durch Hitze sterilisierbaren Emulsion vorliegt.Another object of the present invention is that the pharmaceutical dosage form in the form of a heat sterilizable emulsion.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, beispielsweise Polyoxyethylen-Rizinusöl, hydriertes Polyoxyethylen-Rizinusöl, Polysorbate, Pluronic usw. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind auch keine halbsynthetischen oder natürlicherweise vorkommende nicht-ionische Emulgatoren, die toxische Nebenwirkungen besitzen, enthalten.The pharmaceutical dosage form according to the invention contains essentially no synthetic nonionic emulsifiers, for example polyoxyethylene castor oil, hydrogenated polyoxyethylene castor oil, polysorbates, pluronic, etc. In another Embodiments of the invention are also not semisynthetic or natural occurring non-ionic emulsifiers that have toxic side effects, contain.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform in Form einer stabilen und sterilen Öl-in-Wasser Emulsion enthält:
The pharmaceutical dosage form according to the invention in the form of a stable and sterile oil-in-water emulsion contains:

  • - Taxane, z. B. Paclitaxel und/oder Docetaxel in einer therapeutisch wirksamen Menge,- Taxanes, z. Paclitaxel and / or docetaxel in a therapeutically effective amount,
  • - ein Öl in Form von Triglyceriden mit Fettsäuren mit 4-22 Kohlenstoffatomen,An oil in the form of triglycerides with fatty acids having 4-22 carbon atoms,
  • - ein Phospholipid,A phospholipid,
  • - ein pharmazeutisch verträgliches Alkalisalz einer Fettsäure, und Wasser.A pharmaceutically acceptable alkali metal salt of a fatty acid, and water.

Neben der Abwesenheit von nicht-ionischen Emulgatoren hat die erfindungsgemäße Darreichungsform weitere Vorteile, da sie einfach zu handhaben ist, in größeren Mengen industriell in steriler Form herzustellen ist und eine ausgezeichnete Stabilität besitzt.In addition to the absence of nonionic emulsifiers, the inventive Dosage form further advantages, as it is easy to handle, in larger quantities industrially produced in sterile form and has excellent stability.

Der Ausdruck "im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren" bedeutet, daß geringe Mengen an synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren vorliegen können, sofern diese keine nachteiligen Wirkungen auf den Patienten entfalten. Synthetische nicht-ionische Emulgatoren können in einer Menge von < 3 g/l bevorzugt < 1 g/l, bevorzugter < 0,5 g/l und weiterhin bevorzugt < 0,3 g/l vorliegen. Insbesondere bevorzugt enthält die Formulierung keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, weiterhin bevorzugt keine anderen nicht-ionischen Emulgatoren mit schädlichen Nebenwirkungen. The term "substantially no synthetic non-ionic emulsifiers" means that small amounts of synthetic non-ionic emulsifiers may be present, provided these have no adverse effects on the patient. Synthetic non-ionic Emulsifiers may be present in an amount of <3 g / l, preferably <1 g / l, more preferably <0.5 g / l and furthermore preferably <0.3 g / l. Particularly preferably, the Formulation no synthetic non-ionic emulsifiers, further preferred none other non-ionic emulsifiers with harmful side effects.  

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform handelt es sich um eine Fettemulsion zur intravenösen Anwendung, die Taxane, Triglyceride mit 4-24 Kohlenstoffatomen, 3-sn- Phosphatidylcholin, Alkalisalze Fettsäuren und Wasser enthält.The dosage form according to the invention is a fat emulsion for intravenous administration, the taxanes, triglycerides of 4-24 carbon atoms, 3-sn- Phosphatidylcholine, alkali salts fatty acids and water.

Zusätzlich kann die Darreichungsform noch Phosphatidylethanolamin, sowie Substanzen enthalten, welche die Emulsion blutisoton machen wie z. B. Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit.In addition, the dosage form can still phosphatidylethanolamine, as well as substances contain, which make the emulsion blood isotonic such. As glycerol and / or sorbitol and / or xylitol.

Fettemulsionen zur parenteralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt. (Vgl. dazu: DE-PS 112 49 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 37 21 137, EP 071 995, DE-OS 30 32 300, US 5 589 508).Fat emulsions for parenteral use and process for their preparation are known. (See also: DE-PS 112 49 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 37 21 137, EP 071 995, DE-OS 30 32 300, US 5 589 508).

Diese Fettemulsionen sind Öl in Wasser Emulsionen, in denen die Partikelgröße der Tröpfchen weniger als 5 Mikron, bevorzugt weniger als 1,5 Mikron beträgt, so daß die Emulsionen ohne das Risiko des Auftretens von Embolien infundiert werden können. Auch Fettemulsionen, die Arzneimittel z. B. Cyclosporine enthalten, sind bekannt. (Vgl. dazu: US 5 527 537, US 5 622 714).These fat emulsions are oil in water emulsions in which the particle size of the Droplet is less than 5 microns, preferably less than 1.5 microns, so that the Emulsions can be infused without the risk of embolism. Also fat emulsions, the drugs z. As cyclosporins are known. (See. US 5 527 537, US 5 622 714).

Die verwendeten Öle sind beispielsweise Sojaöl, Distelöl, Olivenöl, Fischöle und mittelkettige Triglyceride. Als Emulgatoren werden Phosphatidylcholine aus Eilecithin bzw. Sojalecithin verwendet. Die Öle werden mit den Emulgatoren emulgiert, bis eine Partikelgröße der Fettpartikel von kleiner als 5 Mikron erhalten wird, bevorzugt kleiner als 1,5 Mikron, insbesondere im Mittel 0,2-0,6 Mikron.The oils used are, for example, soybean oil, thistle oil, olive oil, fish oils and medium chain triglycerides. As emulsifiers phosphatidylcholines from egg lecithin or Soy lecithin used. The oils are emulsified with the emulsifiers until one Particle size of the fat particles of less than 5 microns is obtained, preferably less than 1.5 microns, especially 0.2-0.6 microns on average.

Wie vorher beschrieben, wird seit langen Jahren vergeblich versucht, Taxane enthaltende Fettemulsionen herzustellen, bzw. Taxane enthaltende Fettemulsionen ohne die Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren herzustellen, wobei die Emulsionen sowohl stabil wie steril sein sollten.As previously described, attempts have long been made in vain to contain taxanes Fat emulsions produce, or taxane-containing fat emulsions without the use nonionic emulsifiers, the emulsions being both stable and sterile should.

Überraschenderweise wurde entsprechend der Erfindung gefunden, daß es sehr wohl möglich ist, eine intravenös anwendbare Darreichungsform mit Taxanen herzustellen, die keine nicht-ionischen Emulgatoren enthält, in Form einer Taxane enthaltenden stabilen und sterilen Emulsion, die aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 8-22 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser besteht. Es ist dabei entscheidend, daß die Taxane zuerst in dem verwendeten Triglycerid und/oder Triglyceridgemisch gelöst werden und anschließend unter Verwendung von 3-sn- Phosphatidylcholin und Alkalisalzen freier Fettsäuren emulgiert werden zu einer Emulsion, deren Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron sind.Surprisingly, it has been found according to the invention that it is very well is possible to produce an intravenously applicable dosage form with taxanes, the contains no non-ionic emulsifiers, in the form of a taxane-containing and stable sterile emulsion consisting of triglycerides of fatty acids having 4-24 carbon atoms, preferably with 8-22 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and water. It is crucial that the taxanes first in the triglyceride used and / or Dissolved triglyceride mixture and then using 3-sn- Phosphatidylcholine and alkali salts of free fatty acids are emulsified to form an emulsion, their fat particles are predominantly smaller than 5 microns.

Als Taxane werden bevorzugt Paclitaxel und Docetaxel verwendet. The taxanes used are preferably paclitaxel and docetaxel.  

Die Triglyceride enthalten Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen.The triglycerides contain fatty acids with 4-24 carbon atoms.

So können beispielsweise die Triglyceride folgender Fettsäuren eingesetzt werden:
For example, the triglycerides of the following fatty acids can be used:

Bezeichnungdesignation Fettsäure-Anzahl der Fatty acid number of KohlenstoffatomeCarbon atoms Tributyrintributyrin 44 Tricaprointricaproin 66 Tricaprylintricaprylin 88th Tricaprintricaprin 1010 Trilaurintrilaurin 1212 Trimyristintrimyristine 1414 Tripalmitintripalmitin 1616 Tristearintristearin 1818 Trioleintriolein 1818 Trilinoleintrilinolein 1818 TrieicosapentainTrieicosapentain 2020 TridocosahexainTridocosahexain 2222

Es können auch Gemische dieser Triglyceride verwendet werden und/oder natürlich vorkommende und/oder raffinierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Öle wie mittelkettige Triglyceride (MCT-Öle), Sojaöl, Distelöl, Oliven, Fischöl etc. und/oder Gemische dieser Triglyceride.Mixtures of these triglycerides may also be used and / or of course occurring and / or refined and / or transesterified triglycerides of natural oils such as medium chain triglycerides (MCT oils), soybean oil, thistle oil, olives, fish oil etc. and / or Mixtures of these triglycerides.

Auch Triglyceride hydrierter Fettsäuren sind verwendbar.Triglycerides of hydrogenated fatty acids are also useful.

Bevorzugt sind Triglyceride und/oder Triglyceridgemische von Fettsäuren mit 8-22 Kohlenstoffatomen.Preferred are triglycerides and / or triglyceride mixtures of 8-22 fatty acids Carbon atoms.

Es sei darauf hingewiesen, daß Tributyrin anscheinend selbst antikanzerogen wirkt, und die Wirkung von Taxanen synergistisch erhöhen kann.It should be noted that tributyrin appears to be self-cancerous, and the Effect of taxanes can synergistically increase.

Als Grundstoffe für 3-sn-Phosphatidylcholin kommen bevorzugt Eilecithine und Sojalecithine in Frage.As precursors for 3-sn-phosphatidylcholine are preferably egg lecithins and Soy lecithin in question.

Lecithine mit einem Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin von mehr als 60% sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Eilecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 60 bis 90%.Lecithins with a content of 3-sn-phosphatidylcholine of more than 60% prefers. Particularly preferred is egg lecithin with a content of phosphatidylcholine of 60 to 90%.

Das 3-sn-Phosphatidylcholin kann auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Die verwendeten Lecithine können neben 3-sn-Phosphatidylcholin auch Phosphatidylethanolamin enthalten.The 3-sn-phosphatidylcholine may also be partially or fully hydrogenated. The Lecithins used in addition to 3-sn-phosphatidylcholine also Phosphatidylethanolamine included.

Es ist notwendig, daß ein Alkalisalz einer freien Fettsäure enthalten ist. Das Vorhandensein dieses Alkalisalzes einer Fettsäure ist notwendig zur Einstellung des pH-Wertes der Emulsion auf 5-9. Es ist aber insbesondere notwendig zur Herstellung einer Emulsion, die langfristig stabil ist und die mittels Hitzesterilisation sterilisierbar ist. It is necessary that an alkali salt of a free fatty acid is contained. The presence This alkali salt of a fatty acid is necessary to adjust the pH of the emulsion on 5-9. But it is particularly necessary for the preparation of an emulsion in the long term is stable and can be sterilized by means of heat sterilization.  

Bevorzugt sind Fettsäuren mit 8-22 Kohlenstoffatomen, insbesondere sind bevorzugt Fettsäuren mit 16-20 Kohlenstoffatomen. Das Alkalisalz einer Fettsäure kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalihydroxids in ein Gemisch, das eine entsprechende Fettsäure enthält, hergestellt werden. Die Natrium- oder Kaliumsalze von Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure sind besonders bevorzugt.Preferred are fatty acids having 8-22 carbon atoms, especially preferred Fatty acids with 16-20 carbon atoms. The alkali salt of a fatty acid can also be in situ by adding an alkali hydroxide to a mixture containing a corresponding fatty acid contains, are produced. The sodium or potassium salts of palmitic acid, oleic acid, Linoleic acid and linolenic acid are particularly preferred.

Die Konzentration der Triglyceride in der erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt 1-­ 60%. Bevorzugt sind Konzentrationen von 3-40%.The concentration of the triglycerides in the dosage form according to the invention is 1- 60%. Preferred are concentrations of 3-40%.

Die Konzentrationen des verwendeten Emulgators in Form von Eilecithin und/oder Sojalecithin betragen 0,2-4%, bevorzugt sind Konzentrationen von 0,4-2,5%, wobei die Konzentration des Emulgators von der Konzentration der Triglyceride abhängt. Bevorzugt sind Konzentrationen von 5-15%. Die Konzentrationen der Alkalisalze der Fettsäuren betragen im allgemeinen 0,01-0,2%, bevorzugt 0,02-0,1 Gew.-%.The concentrations of the emulsifier used in the form of egg lecithin and / or Soya lecithin is 0.2-4%, preferred are concentrations of 0.4-2.5%, the Concentration of the emulsifier depends on the concentration of triglycerides. Prefers are concentrations of 5-15%. Concentrations of alkali salts of fatty acids are generally 0.01-0.2%, preferably 0.02-0.1 wt .-%.

Die verwendeten Taxane sollen in therapeutisch wirksamen Konzentrationen vorhanden sein. Im allgemeinen betragen diese Konzentrationen 0,01-0,3% (0,1-3 mg/ml). Um eine blutisotone Emulsion zu erhalten, können bekannte isotonisierende Substanzen wie z. B. Glycerin, Glukose, Fruktose, Sorbit, Xylit in den entsprechenden Konzentrationen enthalten sein, wobei Glycerin bevorzugt ist.The taxanes used should be present in therapeutically effective concentrations his. In general, these concentrations are 0.01-0.3% (0.1-3 mg / ml). To obtain a blood-insoluble emulsion, known isotonizing substances such as z. As glycerol, glucose, fructose, sorbitol, xylitol in the appropriate concentrations be included, with glycerol is preferred.

Zusätzlich kann die pharmazeutische Darreichungsform Vitamin E enthalten in der Form von Tocopherol oder pharmazeutisch verträglichen Tocopherolestern, um als stabilisierendes Antioxidans zu wirken. Die verwendeten Konzentrationen betragen cirka 0,15 bis 1,5 Gew.-% abhängig von Art und Gehalt der verwendeten Triglyceride und Emulgatoren.In addition, the pharmaceutical dosage form may contain vitamin E in the form of tocopherol or pharmaceutically acceptable tocopherol esters to stabilize To act antioxidant. The concentrations used are about 0.15 to 1.5 % By weight depending on the type and content of the triglycerides and emulsifiers used.

Die Partikelgröße der Fettpartikel in der Öl-in-Wasser Emulsion ist kleiner als 5 Mikron. Mindestens 97% der Partikel sollen kleiner als 5 Mikron sein. Im allgemeinen beträgt die Partikelgröße im Durchschnitt 0,1-1 Mikron, bevorzugt zwischen 0,2-0,6 Mikron. Da nicht alle Fettpartikel gleich groß sind, ergeben sich typische Verteilungen der Partikel, z. B.:
The particle size of the fat particles in the oil-in-water emulsion is less than 5 microns. At least 97% of the particles should be smaller than 5 microns. In general, the particle size is on the average 0.1-1 microns, preferably between 0.2-0.6 microns. Since not all fat particles are the same size, typical distributions of the particles, z. B .:

Partikelgrößeparticle size Anzahl der PartikelNumber of particles <0,2 Mikron<0.2 microns 35%35% 0,2-0,5 Mikron0.2-0.5 microns 43%43% 0,5-0,9 Mikron0.5-0.9 microns 14%14% 0,9-1,2 Mikron0.9-1.2 microns 6%6% 1,2-1,9 Mikron1.2-1.9 microns 1%1% 1,9-2,2 Mikron1.9-2.2 microns weniger als 1%less than 1% 2,2-2,5 Mikron2.2-2.5 microns weniger als 1%less than 1% 2,5-3,2 Mikron2.5-3.2 microns weniger als 1%less than 1% < 3,2 Mikron<3.2 microns weniger als 1%less than 1%

Mögliche geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen als Emulsionen haben beispielsweise folgende Zusammensetzung:
Possible suitable pharmaceutical dosage forms according to the invention as emulsions have for example the following composition:

Tributyrintributyrin 10 g/100 ml10 g / 100 ml Glycerin (zur Isotonisierung)Glycerin (for isotonization) 2,5 g/100 ml2.5 g / 100 ml Eilecithin (mit 75% Phosphatidylcholin)Egg lecithin (with 75% phosphatidylcholine) 1,2 g/100 ml1.2 g / 100 ml Natriumoleatsodium 40 mg/100 ml40 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 100 mg/100 ml100 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:or:

Mittelkettige Triglyceride bestehend vorwiegend aus Capryl- und CaprinsäureMedium-chain triglycerides consisting mainly of caprylic and capric acid 10 g/100 ml10 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g/100 ml2.5 g / 100 ml Eilecithin, enthaltend ca. 80% 3-sn-PhosphatidylcholinEgg lecithin containing about 80% 3-sn-phosphatidylcholine 1,5 g/100 ml1.5 g / 100 ml Kaliumoleatpotassium oleate 50 mg/100 ml50 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 100 mg/100 ml100 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Tributyrintributyrin 5 g/100 ml5 g / 100 ml Tricaprointricaproin 5 g/100 ml5 g / 100 ml Mittelkettige Triglyceride (vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen)Medium-chain triglycerides (predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms) 5 g/100 ml5 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g/100 ml2.5 g / 100 ml Eilecithinegg lecithin 0,8 g/100 ml0.8 g / 100 ml DocotaxelDocotaxel 40 mg/100 ml40 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 10 g/100 ml10 g / 100 ml Sojaölsoybean oil 10 g/100 ml10 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g/100 ml2.5 g / 100 ml Eilecithinegg lecithin 1,2 g/100 ml1.2 g / 100 ml Natriumoleatsodium 50 mg/100 ml50 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 100 mg/100 ml100 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Tributyrintributyrin 4 g/100 ml4 g / 100 ml Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 5 g/100 ml5 g / 100 ml Sojaölsoybean oil 5 g/100 ml5 g / 100 ml Eilecithinegg lecithin 1,2 g/100 ml1.2 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g/100ml2.5 g / 100ml Natriumoleatsodium 50 mg/100 ml50 mg / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 120 mg/100 ml120 mg / 100 ml Wasser (für Injektionszwecke)Water (for injection) ad 100 mlad 100 ml

oder:
or:

Tributyrintributyrin 2 g/100 ml2 g / 100 ml Mittelkettige TriglycerideMedium chain triglycerides 10 g/100 ml10 g / 100 ml Fischölfish oil 5 g/100 ml5 g / 100 ml Sojalecithinsoy lecithin 1,5 g/100 ml1.5 g / 100 ml Glyceringlycerin 2,5 g/100 ml2.5 g / 100 ml Kaliumoleatpotassium oleate 0,6 g/100 ml0.6 g / 100 ml Paclitaxelpaclitaxel 80 mg/100 ml80 mg / 100 ml Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 100 mlad 100 ml

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen ZubereitungProcess for the preparation of the pharmaceutical preparation according to the invention Lösen der Taxane in den TriglyceridenDissolve the taxanes in the triglycerides

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform wird das Taxan, bzw. das Gemisch zweier oder mehrerer Taxane zunächst in einem Lösungsmittel, bevorzugt einem Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, gelöst. Besonders bevorzugt sind Methanol, Äthanol, Propanol und/oder Isopropanol. Das in Alkohol gelöste Taxan, bzw. Taxangemisch wird mit der gewünschten Menge des Triglycerids gemischt und anschließend der Alkohol verdampft z. B. mittels Rotationsverdampfer oder einem Gasstrom, z. B. Stickstoffstrom. Der Lösungsvorgang sollte möglichst unter Ausschluß von Sauerstoff erfolgen, um eine Oxidation der Öle zu vermeiden. Es lassen sich damit therapeutisch wirksame Mengen an Taxanen in den Triglyceriden lösen. For the preparation of the pharmaceutical dosage form according to the invention, the Taxane, or the mixture of two or more taxanes, first in a solvent, preferably an alcohol having 1-5 carbon atoms, dissolved. Particularly preferred Methanol, ethanol, propanol and / or isopropanol. The taxane dissolved in alcohol, or Taxane mixture is mixed with the desired amount of triglyceride and then the alcohol evaporates z. B. by means of a rotary evaporator or a Gas stream, z. B. nitrogen flow. The solution process should be excluded if possible of oxygen to avoid oxidation of the oils. It can be done with it therapeutically effective amounts of taxanes in the triglycerides.  

Herstellung der EmulsionPreparation of the emulsion

Aus einer Mischung, bestehend aus 3-sn-Phosphatidylcholin (z. B. aus Eilecithin), einem Alkalisalz freier Fettsäuren, (Natriumoleat), Glycerin und Wasser wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax eine Rohemulsionen hergestellt bei einer Temperatur von ca. 40-70°C. In diese Rohemulsion werden nun die Taxane enthaltende Triglyceridlösung und Wasser gegeben, der pH-Wert gegebenenfalls durch weitere Zugabe von Alkalisalzen von Fettsäuren auf 5-9 eingestellt, bevorzugt auf 6-8.From a mixture consisting of 3-sn-phosphatidylcholine (eg from egg lecithin), an alkali salt of free fatty acids, (sodium oleate), glycerol and water is through Stir with an Ultra-Turrax a crude emulsions prepared at a temperature of about 40-70 ° C. In this crude emulsion are now containing the taxanes Triglyceride solution and water, the pH optionally by further Addition of alkali salts of fatty acids adjusted to 5-9, preferably 6-8.

Das Gemisch, welches nun Taxane, Triglyceride, 3-sn-Phosphatidylcholin, Wasser, ein Isotonisierungsmittel wie z. B. Glycerin und Alkalisalze von Fettsäuren enthält, wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax homogenisiert, wodurch eine Rohemulsion erhalten wird. Die Mischung wird durch Zugabe von Wasser so eingestellt, daß der Triglyceridgehalt 1-60 Gew.-% beträgt.The mixture, which is now taxanes, triglycerides, 3-sn-phosphatidylcholine, water, a Isotonisierungsmittel such. As glycerol and alkali metal salts of fatty acids is Homogenized by stirring with an Ultra-Turrax, creating a crude emulsion is obtained. The mixture is adjusted by adding water so that the Triglyceridehalt 1-60 wt .-% is.

Die Rohemulsion wird nun in einem Hochdruckhomogenisator bei Drücken zwischen 100-700 bar, bevorzugt zwischen 300-600 bar, gegebenenfalls mehrfach, homogenisiert, bis eine Emulsion vorliegt, in der die Partikelgröße von mindestens 97% aller Fettpartikel unter 5 Mikron, bevorzugt unter 1,5 Mikron liegt.The crude emulsion is now in a high pressure homogenizer at pressures between 100-700 bar, preferably between 300-600 bar, possibly several times, homogenised until an emulsion is obtained in which the particle size is at least 97% all fat particles are below 5 microns, preferably below 1.5 microns.

Danach wird die Emulsion mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt und in Ampullen oder Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert bei Temperaturen von mindestens 100°C. Bevorzugt sind Temperaturen von 110-125°C, insbesondere 115-122°C. Bevorzugt ist dabei die Sterilisation in einem sog. Rotationsautoklaven, in dem die Behältnisse während der Sterilisation über Kopf rotiert werden. Dies führt zu einem besseren Hitzetransfer in den Behältnissen. Dadurch wird die Aufheizphase und Abkühlphase verkürzt und das Risiko einer Schädigung des Inhalts der Behältnisse verringert. Es ist vorteilhaft, den gesamten Herstellungsvorgang unter Ausschluß von Sauerstoff durchzuführen.Thereafter, the emulsion is diluted with water to the desired concentration and in Ampoules or bottles filled and heat sterilized at temperatures of at least 100 ° C. Preference is given to temperatures of 110-125 ° C, in particular 115-122 ° C. Sterilization in a so-called rotary autoclave, in which the Containers are rotated overhead during sterilization. This leads to a better heat transfer in the containers. This will the heating and Cooling phase shortened and the risk of damage to the contents of the containers reduced. It is advantageous to the entire manufacturing process to the exclusion of To carry out oxygen.

Man erhält ein sterile und stabile Taxane enthaltende Öl-in-Wasser-Emulsion, in welcher die Tröpfchen in einer Partikelgröße von bevorzugt unter 1,5 Mikron, im allgemeinen mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 bis 0,6 Mikron vorliegen.This gives a sterile and stable taxanes containing oil-in-water emulsion, in which the droplets have a particle size of preferably less than 1.5 microns, generally with an average particle size of 0.2 to 0.6 microns.

Wird versucht, die Taxane enthaltende sterile und stabile Öl-in-Wasser Emulsion ohne die Verwendung pharmazeutisch verträglicher Alkalisalze freier Fettsäuren herzustellen, so ist das nicht möglich. Ohne die Verwendung dieser Alkalisalze ist eine Hitzesterilisation nicht möglich. Bei dem Versuch der Hitzesterilisation kommt es zu einer signifikanten Vergrößerung der Fettpartikel. Die Lösung "rahmt auf", d. h. die bei der Hitzesterilisation entstandenen größeren Fettpartikel schwimmen aufgrund ihres geringeren spezifischen Gewichtes nach oben und es kommt dadurch zu einer teilweisen Entmischung der Emulsion. Eine solche Emulsion ist wegen der Gefahr des Auftretens von Embolien klinisch nicht verwendbar.Attempted, the taxanes containing sterile and stable oil-in-water emulsion without the The use of pharmaceutically acceptable alkali metal salts of free fatty acids is so that is not possible. Without the use of these alkali salts, heat sterilization is not possible. In the attempt of heat sterilization, there is a significant Enlargement of the fat particles. The solution "framed", d. H. in the heat sterilization resulting larger fat particles float due to their lower specific Weight up and it comes to a partial separation of the Emulsion. Such an emulsion is because of the risk of embolism clinically unusable.

Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße Darreichungsform und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen.The following examples describe the dosage form according to the invention and the Process for their preparation in detail.

Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.However, the invention is not limited thereto.

Beispiel 1example 1 Herstellung einer Emulsion mit Paclitaxel in MCT-Öl und SojaölPreparation of an emulsion with paclitaxel in MCT oil and soybean oil

1,0 g (1000 mg) Paclitaxel werden in 200 ml Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren gelöst. Die Paclitaxel enthaltende Lösung wird unter Rühren in 200 g eines Triglycerid-Gemisches gegeben, das aus MCT-Öl (mittelkettige Triglyceride) mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen und Sojaöl im Verhältnis 1 : 1 besteht. Aus dem so erhaltenen Gemisch wird mittels eines Rotationsverdampfers unter Vakuum bei ca. 40-50°C der Alkohol möglichst vollständig entfernt. Die so erhaltene Lösung von Paclitaxel in dem Triglyceridgemisch wird durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron filtriert.1.0 g (1000 mg) of paclitaxel are stored in 200 ml of ethanol at room temperature Stirring solved. The paclitaxel-containing solution is added with stirring to 200 g of a Triglyceride mixture consisting of MCT oil (medium chain triglycerides) with predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms and soybean oil in the ratio 1: 1 consists. From the mixture thus obtained by means of a rotary evaporator under vacuum at approx. 40-50 ° C the alcohol is removed as completely as possible. The way obtained solution of paclitaxel in the triglyceride mixture is passed through a fat-resistant disinfection filter with a pore size of approx. 50 microns filtered.

In ein weiteres Gefäß werden nun 25 g Glycerin gegeben sowie 200 ml Wasser und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt weniger als 0,5 mg/l, beträgt. Nun werden 12 g Eilecithin (Jodzahl 60-70) mit einem Gehalt an 3-sn- Phosphatidylcholin von ca. 80% und ca. 12% Phosphatidylethanolamin zugegeben und 0,4 g Natriumoleat. Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca. 40-60°C eine Rohemulsion hergestellt. Nun wird die das Paclitaxel enthaltende Triglycerid-Lösung zugegeben und weitere 10 Minuten mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 6-8, insbesondere bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5.In another vessel now 25 g of glycerol are added and 200 ml of water and gassed with nitrogen until the oxygen content is less than 0.5 mg / l. Now 12 g of egg lecithin (iodine number 60-70) containing 3-sn- Phosphatidylcholine of about 80% and about 12% phosphatidylethanolamine added and 0.4 g of sodium oleate. By vigorously stirring with an Ultra-Turrax is at a Temperature of about 40-60 ° C produced a crude emulsion. Now that will be Paclitaxel-containing triglyceride solution was added and followed for a further 10 minutes Stirred strongly in an Ultra-Turrax. The pH is checked and should be between 5 and 9, preferably between 6-8, especially preferably between 6.5 and 7.5.

Die erhaltene Rohemulsion wird durch ein fettresistentes Edelstahlfilter (Porengröße zwischen 5-50 Mikron) filtriert und anschließend mit einem 2-Stufen-Hochdruck- Homogenisator mit drei Kolben homogenisiert bei Drücken zwischen 100-600 bar. Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Weniger als 1% der Partikel sollten größer als 4 Mikron sein. Im Mittel beträgt der Durchmesser der Partikel 0,2-0,6 Mikron.The crude emulsion obtained is passed through a fat-resistant stainless steel filter (pore size between 5-50 microns) and then with a 2-stage high pressure Homogenizer homogenized with three flasks at pressures between 100-600 bar. The process of homogenization is repeated until the desired Particle size is reached. Less than 1% of the particles should be larger than 4 microns his. On average, the diameter of the particles is 0.2-0.6 microns.

Um eine gut anwendbare Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig, den Vorgang der Homogenisierung ca. 3-6 mal zu wiederholen. Nach jedem Homogenisierungsvorgang sollte die Emulsion auf 30-60°C abgekühlt werden. Die Emulsion wird nun in 560 ml sauerstofffreies Wasser für Injektionszwecke gegeben. Es wird nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt. In order to achieve a well applicable particle size, it is generally necessary to use the Repeat the homogenization process about 3-6 times. After every Homogenization process, the emulsion should be cooled to 30-60 ° C. The Emulsion is then added to 560 ml of deoxygenated water for injection. It is again gassed with nitrogen until the oxygen content is less than 0.5 mg / l.  

Vor der Abfüllung in 250 ml Glasflaschen wird durch eine Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriert. Der Filtrationsdruck sollte dabei 0,2 bar nicht übersteigen, um ein Brechen der Emulsion zu verhindern.Before bottling in 250 ml glass bottles is passed through a stainless steel filter with a filtered average pore size of 5 microns. The filtration pressure should be 0.2 bar do not exceed to prevent breakage of the emulsion.

Die Partikelgröße und die Partikelverteilung können beispielsweise mittels Mikroskop oder Coulter Counter bestimmt werden.The particle size and the particle distribution can be determined, for example, by means of a microscope or Coulter Counter.

Partikelgrößeparticle size Zahl der TeilchenNumber of particles < 0,2 Mikron<0.2 microns 35%35% 0,2-0,5 Mikron0.2-0.5 microns 43%43% 0,5-0,9 Mikron0.5-0.9 microns 14%14% 0,9-1,2 Mikron0.9-1.2 microns 6%6% 1,2-1,9 Mikron1.2-1.9 microns 1%1% 1,9-2,2 Mikron1.9-2.2 microns unter 1%below 1% 2,2-2,5 Mikron2.2-2.5 microns unter 1%below 1% 2,5-3,2 Mikron2.5-3.2 microns unter 1%below 1% < 3,2 Mikron<3.2 microns unter 1%below 1%

Die Emulsion wird in 250 ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20-30°C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden.The emulsion is filled into 250 ml glass bottles. The bottles are in front of the Filling with nitrogen fumigated. It is advantageous, the nitrogen used to cool down to minus 20-30 ° C, so that the nitrogen more easily to the bottom of the Bottle sinks. Even during the filling process, the bottles should continue with Nitrogen be fumigated.

Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121°C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsautoklav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterilisation über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße ändert.The resulting emulsion is heat sterilized at 121 ° C for 20 minutes. Advantageous In this case, a so-called rotary autoclave is used, in which the bottles during The sterilization rotate overhead. This will be the filling and cooling necessary time is reduced and avoided that the particle size changes.

Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt:
The particle distribution after sterilization is as follows:

Partikelgrößeparticle size Zahl der TeilchenNumber of particles < 0,2 Mikron<0.2 microns 30%30% 0,2-0,5 Mikron0.2-0.5 microns 48%48% 0,5-0,9 Mikron0.5-0.9 microns 14%14% 0,9-1,2 Mikron0.9-1.2 microns 6%6% 1,2-1,5 Mikron1.2-1.5 microns 11 1,5-1,9 Mikron1.5-1.9 microns unter 1%below 1% 1,9-2,2 Mikron1.9-2.2 microns unter 1%below 1% 2,2-3,2 Mikron2.2-3.2 microns unter 1%below 1% < 3,2 Mikron<3.2 microns 0%0%

Die Sterilisation führt daher zu keiner wesentlichen Veränderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Die Emulsion ist stabil. Nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur zeigt sich keine wesentliche Änderung der Partikelgröße und Partikelverteilung.Sterilization therefore does not result in any significant change in particle size and particle distribution. The emulsion is stable. After one year of storage at Room temperature shows no significant change in particle size and Particle distribution.

Man erhält eine stabile Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml:
This gives a stable emulsion having the following composition per 100 ml:

Paclitaxelpaclitaxel 100 mg100 mg Sojaöl plus MCT-ÖlSoybean oil plus MCT oil 20 g20 g Eilecithinegg lecithin 1,2 g1.2 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Natriumoleatsodium 40 mg40 mg sowie Wasseras well as water ad 100 mlad 100 ml

250 bis 500 ml der Emulsion können nun langsam über 3-10 Stunden infundiert werden, wodurch eine therapeutisch wirksame Menge an Paclitaxel zugeführt wird.250 to 500 ml of the emulsion can now be infused slowly over 3-10 hours which provides a therapeutically effective amount of paclitaxel.

Beispiel 2Example 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei statt Paclitaxel jetzt 800 mg Docetaxel eingesetzt werden. Man erhält eine pharmazeutische Darreichungsform mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:
The procedure of Example 1 is repeated using instead of paclitaxel now 800 mg of docetaxel. A pharmaceutical dosage form with the following composition per 100 ml is obtained:

Docetaxeldocetaxel 80 mg80 mg Sojaölsoybean oil 10 g10 g MCT-ÖlMCT oil 10 g10 g Eilecithinegg lecithin 1,2 g1.2 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Natriumoleatsodium 40 mg40 mg Wasserwater ad 100 mlad 100 ml

Die Partikelverteilung der Fettpartikel der Emulsion entspricht der des Beispiels 1.The particle distribution of the fat particles of the emulsion corresponds to that of Example 1.

Beispiel 3Example 3

800 mg Paclitaxel werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 in 150 g MCT-Öl gelöst. Das verwendete MCT-Öl enthält 65% Caprylsäure (C8) und 32% Caprinsäure als Triglyceride. Daneben sind als Triglyceride noch geringe Mengen an Capronsäure, Laurinsäure und Mysitinsäure enthalten. Es wird analog Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch Kaliumoleat statt Natriumoleat zur pH-Einstellung verwendet wird. Statt Eilecithin wird Sojalecithin verwendet. Eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml wird erhalten.800 mg of paclitaxel are prepared according to the method of Example 1 in 150 g of MCT oil solved. The used MCT oil contains 65% caprylic acid (C8) and 32% Capric acid as triglycerides. In addition, triglycerides are still small amounts of Caproic acid, lauric acid and mysitic acid. It is analogous to Example 1 prepared using potassium oleate instead of sodium oleate for pH adjustment  becomes. Instead of egg lecithin, soy lecithin is used. An emulsion according to the invention with the following composition per 100 ml is obtained.

Paclitaxelpaclitaxel 100 mg100 mg MCT-ÖlMCT oil 15 g15 g Glyceringlycerin 2,5 g2.5 g Sojalecithinsoy lecithin 1,2 g1.2 g Kaliumoleatpotassium oleate 40 mg40 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 100 mlad 100 ml

Claims (27)

1. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung in Form einer stabilen und sterilen Öl-in- Wasser Emulsion, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein Taxan, zumindest ein Triglycerid von Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethylenamin, Alkalisalze freier Fettsäuren und Wasser, jedoch im wesentlichen keine synthetischen nicht- ionischen Emulgatoren, enthält.Taxane-containing pharmaceutical preparation in the form of a stable and sterile oil-in-water emulsion, characterized in that it contains at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids having 4-24 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethyleneamine, alkali metal salts free fatty acids and water, but essentially no synthetic non-ionic emulsifiers. 2. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung als pharmazeutisch verträgliche Öl-in-Wasser Emulsion zur intravenösen Infusion vorliegt.2. taxane-containing pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized, that the pharmaceutical preparation as a pharmaceutically acceptable oil-in-water Emulsion for intravenous infusion is present. 3. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron ist, bevorzugt kleiner als 1,5 Mikron.3. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the particle size of the fat particles is predominantly smaller than 5 microns, preferably smaller than 1.5 microns. 4. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fettpartikel im Mittel zwischen 0,2 und 1 Mikron, bevorzugt 0,2-­ 0,6 Mikron beträgt. 4. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the particle size of the fat particles averages between 0.2 and 1 micron, preferably 0.2- 0.6 microns.   5. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Taxane Paclitaxel und/oder Docetaxel eingesetzt werden.5. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that are used as taxanes paclitaxel and / or docetaxel. 6. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in einer pharmazeutisch wirksamen und verträglichen Konzentration von 0,1 bis 3 mg/ml, bevorzugt von 0,2 bis 1,5 mg/ml vorliegen.6. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the taxanes are in a pharmaceutically effective and tolerable concentration of 0.1 to 3 mg / ml, preferably from 0.2 to 1.5 mg / ml. 7. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Triglyceride aus Fettsäuren mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 6-22 Kohlenstoffatomen bestehen.7. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the triglycerides of fatty acids having 4 to 24 carbon atoms, preferably 6-22 Carbon atoms exist. 8. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglyceride Tributyrin und/oder Tricaproin und/oder Tricaprylin und/oder Tricaprin und/oder mittelkettige Triglyceride mit vorwiegend Caprylsäure und Caprinsäure und/oder Sojaöle und/oder Olivenöle, und/oder Distelöle und/oder Maiskeimöle und/oder Weizenkeimöle und/oder Sonnenblumenöle und/oder Fischöle und/oder Triolein und/oder Trilinolein enthalten sind.8. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that as triglycerides tributyrin and / or tricaproin and / or tricaprylin and / or tricaprin and / or medium chain triglycerides with predominantly caprylic and capric acids and / or Soybean oils and / or olive oils, and / or thistle oils and / or maize germ oils and / or Wheat germ oils and / or sunflower oils and / or fish oils and / or triolein and / or Trilinolein are included. 9. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Triglyceride in einem Anteil von 1 bis 60%, bevorzugt 4-40% des Gesamtgewichtes in der pharmazeutischen Zubereitung vorliegen. 9. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the triglycerides in a proportion of 1 to 60%, preferably 4-40% of Total weight in the pharmaceutical preparation.   10. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-sn-Phosphatidylcholin in Form von 3-sn-Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen vorliegt und daß vorzugsweise die 3-sn-Phosphatidylcholin enthaltende Substanz Eilecithin und/oder Sojalecithin (Sojaphosphatid) ist.10. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the 3-sn-phosphatidylcholine in the form of 3-sn-phosphatidylcholine containing Substances is present and that preferably containing the 3-sn-phosphatidylcholine Substance egg lecithin and / or soy lecithin (soy phosphatide) is. 11. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Eilecithin und/oder Sojalecithin einen Anteil von 60 bis 90 Gew.-% 3-sn-Phosphatidylcholin enthält, wobei Eilecithin besonders bevorzugt ist.11. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the egg lecithin and / or soya lecithin used has a proportion of 60 to 90% by weight Contains 3-sn-phosphatidylcholine, with egg lecithin being particularly preferred. 12. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete 3-sn-Phosphatidylcholin teilweise oder vollständig hydriert ist.12. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the 3-sn-phosphatidylcholine used is partially or completely hydrogenated. 13. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung 0,2-4 Gew.-%, bevorzugt 0,4-2,5 Gew.-% beträgt und daß der Gehalt der 3-sn- Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,4-­ 7,0 Gew.-%, bevorzugt 0,6-4 Gew.-% beträgt.13. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, the content of 3-sn-phosphatidylcholine in the pharmaceutical preparation is 0.2-4 Wt .-%, preferably 0.4-2.5 wt .-% and that the content of the 3-sn- Phosphatidylcholine-containing substances in the pharmaceutical preparation 0.4- 7.0% by weight, preferably 0.6-4% by weight. 14. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren und/oder Alkalisalze, bevorzugt mit 6-24 Kohlenstoffatomen, enthalten sind, wobei vorzugsweise als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren Ölsäure und/oder Palmitinsäure und/oder Palmitoleinsäure und/oder Linolsäure und/oder Linolensäure und/oder deren Alkalisalze, bevorzugt Kalium- und/oder Natriumsalze verwendet werden. 14. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that as pharmaceutically acceptable free fatty acids saturated and / or unsaturated Fatty acids and / or alkali metal salts, preferably having 6-24 carbon atoms, are included, preferably as pharmaceutically acceptable free fatty acids oleic acid and / or Palmitic acid and / or palmitoleic acid and / or linoleic acid and / or linolenic acid and / or their alkali salts, preferably potassium and / or sodium salts are used.   15. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen 0,01-0,2 Gew.-%, bevorzugt 0,02-0,1 Gew.-% beträgt.15. taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, the content of free fatty acids and / or their alkali metal salts is 0.01-0.2% by weight, preferably 0.02-0.1 wt .-% is. 16. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung zusätzlich Substanzen wie Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Fruktose in einer solchen Menge enthält, um die pharmazeutische Zubereitung blutisoton zu machen.16. A taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, that the pharmaceutical preparation additionally substances such as glycerol and / or Contains glucose and / or sorbitol and / or fructose in such an amount to the pharmaceutical preparation to make blood isotonic. 17. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung Phosphatidylethanolamin in einer Menge von 0,01-­ 2,0 Gew.-% enthält.17. Taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of previous claims, characterized, in that the pharmaceutical preparation contains phosphatidylethanolamine in an amount of 0.01 Contains 2.0 wt .-%. 18. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) die Taxane zunächst in einem Lösungsmittel, insbesondere Alkoholen, gelöst werden
  • b) danach mit dem Triglycerid gemischt und anschließend das Lösungsmittel mittels Verdampfen entfernt wird.
18. Process for the preparation of the taxanes-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that
  • a) the taxanes are first dissolved in a solvent, in particular alcohols
  • b) then mixed with the triglyceride and then the solvent is removed by evaporation.
19. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane vor der Emulgierung in den Triglyceriden von Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6-22 Kohlenstoffatomen vollständig gelöst und anschließend mit Hilfe von 3-sn-Phosphatidylcholinen und freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert werden und das Gemisch anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer Partikelgröße von weniger als 5 µm, insbesondere unter 1,5 Mikron, homogenisiert wird. 19. A process for the preparation of taxane-containing pharmaceutical preparation according to one or more of the preceding claims, characterized, that the taxanes before emulsification in the triglycerides of fatty acids with 4-24 Carbon atoms, preferably 6-22 carbon atoms completely dissolved and then with the help of 3-sn-phosphatidylcholines and free fatty acids and / or their alkali metal salts are emulsified in water to form a crude emulsion and the mixture subsequently to an emulsion, preferably having a particle size of less than 5 μm, especially below 1.5 microns, homogenized.   20. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Taxanen, Triglyceriden, Phosphatidylcholin und Wasser bereits 0,01-0,15% an freien natürlichen Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen enthält und dieses Gemisch mittels einer Alkalilauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5-­ 10, bevorzugt 7-9, eingestellt wird.20. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the mixture of taxanes, triglycerides, phosphatidylcholine and water already 0.01-0.15% of free natural fatty acids and / or their alkali metal salts and contains this mixture by means of an alkaline solution before emulsification to a pH of 5- 10, preferably 7-9 is set. 21. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäuren und/oder deren Alkalisalze verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7,0-9,0, einzustellen.21. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the fatty acids and / or their alkali metal salts are used to form the emulsion to adjust a pH of 5-10, preferably 7.0-9.0. 22. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen sauerstofffreie Lösungen verwendet werden.22. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that for the preparation of the pharmaceutical preparation substantially oxygen-free Solutions are used. 23. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Xylit und/oder Fruktose in Mengen verwendet werden, die geeignet sind, die pharmazeutische Zubereitung isotin zu machen.23. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, in addition glycerol and / or glucose and / or sorbitol and / or xylitol and / or Fructose can be used in quantities that are suitable to the pharmaceutical Making isotine. 24. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß durch intensives Rühren zunächst eine Rohemulsion hergestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken zwischen 100-600 bar erfolgt, wobei vorzugsweise der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.24. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that by intensive stirring first a crude emulsion is prepared and then the final emulsification in a high-pressure homogenizer at pressures between 100-600 bar, wherein preferably the high-pressure homogenizer at least three Owns piston. 25. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation erfolgt.25. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the sterilization of the pharmaceutical preparation is carried out by heat sterilization. 26. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation in einem Rotationsautoklaven erfolgt. 26. The method according to one or more of the preceding claims, characterized, that the sterilization of the pharmaceutical preparation by heat sterilization in a Rotary autoclave done.   27. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zu intravenösen Applikation, vorzugsweise zur intravenösen Injektion und/oder Infusion.27. Use of the pharmaceutical preparation according to one or more of preceding claims for intravenous administration, preferably for intravenous administration Injection and / or infusion.
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