JP4670229B2

JP4670229B2 - Composition for gastrointestinal imaging in CT colonography

Info

Publication number: JP4670229B2
Application number: JP2003164846A
Authority: JP
Inventors: 浩一永田; 進英工藤; 良則河原
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2023-06-10
Also published as: JP2005002006A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＣＴコロノグラフィにおける、消化管造影用組成物ならびに消化管造影用キットまたは包装品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】
特開２００２−５３４９６号公報
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による大腸検査（ＣＴコロノグラフィ）は、ヘリカルＣＴや多列検出器ＣＴの開発によって、一般化しつつある検査法である。多列検出器ＣＴ例えばＭＤＣＴ（Multi detector - row CT）を用いて大腸の３次元画像を良好に描出するためには腸管前処置における腸管内容物の排除が必要であり、便や液状残渣の存在が病変の描出能に大きく関与する。しかしながら、残便を少なくするために経口腸管洗浄剤を使用すると、液状残渣が多くなるという問題がある。
【０００３】
このためＭＤＣＴ施行前に大腸内視鏡検査を施行して、液状残渣を吸引することが好ましい。大腸内視鏡検査は、コロノスコープと呼ばれる光ファバーと内視鏡が一体となった可撓性のチューブを経肛門的に挿入し、スコープを通して可視的に大腸内腔を検査する方法である。大腸内視鏡検査は、医師がチューブを操作して、大腸内腔の腫瘍等の病変を検出するもので、患者によっては体内に挿入されたチューブを不快と感じ検査時間も長いことから、時に苦痛を訴える場合があり、患者の受容性（コンプライアンス）の観点から必ずしも良い評価が得られていない。
【０００４】
他方、前掲特許文献１（特開２００２−５３４９６号公報）においては、例えば硫酸バリウム水懸濁液を造影剤とした場合において、消化管運動促進剤が消化管検査用Ｘ線造影剤の造影能を改善するとの知見に基づき、その使用が提案されている。
【０００５】
また、ＣＴの前処置方法として簡便な方法が提案されているが、描出能を犠牲にしている点で精密な検査の前処置法としては問題が残る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
かくして、本発明の目的は、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＴコロノグラフィの前処置において、経口腸管洗浄剤を使用した場合の液状残渣の問題を巧みに解決し、描出能の優れた消化管造影用組成物等を種々検討した結果、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の諸態様を含む。
【０００９】
（１）ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【００１０】
（２）該膠質浸透圧調整剤がポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする上記（１）記載の消化管造影用組成物。
【００１１】
（３）該晶質浸透圧調整剤が電解質または電解質と糖類であることを特徴とする前記（１）または（２）記載の消化管造影用組成物。
【００１２】
（４）該糖類がソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類であることを特徴とする上記（３）記載の消化管造影用組成物。
【００１３】
（５）ヨード化合物を含有する消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする経口投与用液剤。
【００１４】
（６）Ｎａ^＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ^＋が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ⁻が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含み、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ぺクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類の膠質浸透圧調整剤および／またはソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類を含む上記（５）の経口投与用液剤。
【００１５】
（７）（ａ）ヨード化合物を含有する水溶液および（ｂ）膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する水溶液または固形剤の両者を、一緒にもしくは別々の容器に充填し密封されたこと特徴とするＣＴコロノグラフィの消化管造影用キットまたは包装品。
【００１６】
（８）ヨード化合物を含有する水溶液が充填された第１収容室、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する固形剤が充填された第２収容室、両室の間に配置される解除可能な隔離手段、並びに一方の室に連通するポート部材を備える多室容器からなる消化管造影用キットまたは包装品。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を順次詳細に説明する。
【００１８】
本発明の消化管造影用組成物または経口投与用液剤に使用されるヨード（ヨウ素）化合物としては、有機ヨード化合物例えばベンゼン環の２、４および６位にヨードが結合したトリヨードベンゼン類を挙げることができる。具体的な化合物としては、アミドトリゾ酸（amidotrizoic acid、化学名3,5-diacetamino-2,4,6-triiodobenzoic acid）、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、アミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸メグルミン、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロールなどを挙げることができる。
【００１９】
各ヨード化合物はそれぞれアナフィラキシー様反応等の副作用を呈する場合があり、アレルギー体質等患者背景により適宜選択することができる。
【００２０】
特にアレルギー体質等の副作用発生のリスクが少ない患者には、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンの使用がその製剤学的な安定性、コスト等の面から好ましい。
【００２１】
アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸１〜７０ｇ、水酸化ナトリウム５〜７００ｍｇ及びメグルミン１〜２０ｇを配合する水溶液として調製することができ、膠質浸透圧調整剤等その他成分と配合されることが好ましい。より好ましくは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸５５〜６５ｇ、水酸化ナトリウム６００〜６５０ｍｇ及びメグルミン１４〜１８ｇを配合する水溶液として調製された液剤が好ましい。
【００２２】
本発明の消化管造影剤の膠質浸透圧調整剤としては、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができる。これらの中では、ポリデキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルランおよびペクチンから選ばれる高分子が、製剤的安定性等の面から特に好ましい。
【００２３】
晶質浸透圧調整剤としては、電解質または電解質と糖類の混合物が用いられる。ＣＴコロノグラフィ特にスクリーニング検査において好ましい消化管造影用組成物としては、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性が優れているとの理由から電解質と糖類の混合物を挙げることができる。
【００２４】
電解質とは、溶液中で解離してイオンとなる物質を言い、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋、Ｃｌ⁻、ＨＣＯ_３ ⁻、ＳＯ_４ ⁻⁻、ＨＰＯ_４ ⁻⁻、有機酸基、有機塩基などを挙げることができる。より具体杓には、静脈投与される電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを挙げることができる。ナトリウムイオン源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが、カリウムイオン源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが、カルシウムイオン源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどが、マグネシウムイオン源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムなどが、リン酸イオン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどが、塩素イオン源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが、また重炭酸イオン源としては、炭酸水素ナトリウムなどがそれぞれ例示され、これらの化合物は水和物の形態であってもよい。
【００２５】
電解質に混合する糖類には、糖のほか糖アルコールも含まれる。具体的な例として、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチェロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、グリセリンなどを挙げることができる。これらの中では、キシリトール、ソルビトール、ラクチュロース、ラクチトールおよびラフィノースが製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性等の理由から特に好ましい。
【００２６】
本発明の消化管造影用組成物の有効成分である、上述の膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤は、生体内の血清電解質バランスと浸透圧の変動を最小限に抑えるために重要な成分である。浸透圧調整剤として、膠質浸透圧調整剤および晶質浸透圧調整剤は、それぞれ、単独でまたは両者を配合して用いる。その量は、腸管洗浄後ＣＴコロノグラフィの検査を受けるまでの時間や患者の検査前日の食事の内容等により調整するが、上記の理由から水に溶解して浸透圧が２００〜５００ｍＯｓｍ／Ｌの水溶液として使用することが好ましい。より好ましくは、３２０〜３６０ｍＯｓｍ／Ｌの等張もしくは等張に近い浸透圧範囲に調整可能なように各成分の種類と配合量を選択するのがよい。
【００２７】
本発明の消化管造影用組成物において、消化管造影能を左右するヨード含有量を１５ｍｇ／ｍＬ以上に調整することが腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出するため好ましいが、より好ましくは１８〜８０ｍｇ／ｍＬに調整される。特に、ヨード含有量が１８〜１９ｍｇ／ｍＬに調整された３５０〜４５０ｍＬの液状の製剤は、腸管洗浄液の液状残渣貯留部を良好に描出し、また患者の造影剤服用の負担も少なく好ましい。
【００２８】
膠質浸透圧調整剤の使用量は、例えば４００ｍＬの液状製剤中に２〜４０グラム、好ましくは１０〜３０グラムである。腸管から吸収される電解質量と腸管内に分泌される電解質量を相殺させて血清電解質バランスを維持するため、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、Ｎａ^＋：３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ^＋：３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ⁻：２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、そしてＨＣＯ_３ ⁻：１０〜５０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を添加するのが好ましい。水に溶解した消化管造影用の液剤の腸管での水分および電解質の吸収を抑制するためにマグネシウムイオン、硫酸イオンのような難吸収性イオンを添加することが好ましい。マグネシウムイオンの場合は、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。硫酸イオンの場合は、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。晶質浸透圧調整剤として糖類を用いる場合の使用量は、４００ｍＬの液剤中に２〜４０グラム、好ましくは５〜１０グラムである。好ましい配合処方としては、膠質浸透圧調整剤と電解質の混合、または晶質浸透圧調整剤としての電解質と糖類の混合を挙げることができる。
【００２９】
また、ヨード化合物は非常に苦い。そこで、本発明の消化管造影用組成物に矯味や矯臭手段を施すことが好ましいく、例えば、サッカリンナトリウム等の甘味剤と、柑橘系の香料を添加することにより液状製剤の服用が容易となる。
【００３０】
本発明の消化管造影用組成物に有効成分として含有される膠質浸透圧調整剤および／または晶質晶質浸透圧調整剤は、各成分が混合可能なように粒子径を調整したうえで、気密性の容器に充填、密封包装して流通に置くことが好ましい。そして、包装物１個が、例えば４００ｍＬの液状製剤として服用されるよう内容量を調整するのが使用目的に適している。特に服用が容易で使用の便宜性を図るためには、包装物１個にヨード化合物とその他の成分が全て３５０〜４５０ｍＬに溶解して使用されるよう内容量を調整することが好ましい。
【００３１】
なお、本発明の消化管造影用組成物を投与する前に、経口腸管洗浄剤による前処置により腸内内容物を排除するが経口腸管洗浄剤の具体例としては、ポリエチレングリコールと電解質との組合せの組成からなるもの（例えば、特開平１−１２５３１９号公報に開示の発明に係わる「ニフレック」（商品名）、味の素ファルマ社製）を挙げることができる。
【００３２】
【実施例】
以下、試験例により本発明を更に詳細に説明する。
【００３３】
実施例１：消化管造影用組成物（液状製剤）
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、ポリエチレングリコール１１８ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して２Ｌとした。
【００３４】
実施例２：消化管造影剤調製用キット
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ及びポリエチレングリコール１１８ｇの各粉末を混合し混合末とする。
【００３５】
他方、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して１００ｍＬのアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液を調製する。
【００３６】
４００ｍＬの水溶液が収容できる内容積を有する酸素及び炭酸カガス難透過性のプラスチック容器本体に前記混合末２７．４３ｇを充填し、容器本体のキャップ部に設けられた小室に前記アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液２０ｍＬを充填し破断可能なフィルムで密封する。この多室プラスチック容器には、本発明の消化管造影用の粉末成分と液状成分が分離収容されており、また水を充填できる充填口が具備されている。用時に充填口から所定量の水を充填し粉末成分を溶解した後、キャップ部を押圧することによりアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液が充填された密封フィルムを破断しアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液と粉末成分の溶解液が容器内で混合できるよう構成されている。
【００３７】
実施例３：消化管造影用組成物（容器入り液状製剤）
クエン酸マグネシウム７５．６ｇ、塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解し２Ｌとした。この溶液を４５０ｍＬの内容積を有する酸素及び炭酸ガス難透過性のプラスチック容器に充填密封し加熱殺菌した。
【００３８】
試験例１：ＭＤＣＴ撮影
イレウス症状のない大腸癌術前症例を対象として、経口腸管洗浄剤（商品名「ニフレック」味の素ファルマ社製）１３７．１６ｇを水に溶解して２Ｌとして、そのうち１６２０ｍＬを経口投与し腸管内容物を排除した後、実施例１の液状製剤４００ｍＬを経口投与した。排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行なった。ＭＤＣＴは「Aquilion M8」（東芝社製）を使用し、撮影条件は検出器構成８×２ｍｍ、ヘリカルピッチ７．０−１３．０、管電圧１２０ｋＶ、管電流は腹厚に応じて２５０−３００ｍＡ、０．５ｓｅｃ／Ｒｏｔとした。画像処理ワークステーションは、「ＺＩＯＭ９００」（ｚｉｏソフトウエアー社製）を用いて、Volume Rendering法による３次元画像処理を行ない、経肛門的に空気注入し撮像したデータから、エアー像（図１）と、ヨード造影像（図２）双方を構築し、両画像データを合成した（図３）。
【００３９】
撮像結果
本発明の消化管造影用製剤を用いることで、従来の前処置では液状残渣のために欠損していた腸管の描出が可能となり、図１に示すエアー像では観察できない大腸癌や憩室がこれと図２に示すヨード造影像との合成画像である図３で観察できた。また、腸管の走行が大腸全域で描出可能であることは術前情報としても有用である。
【００４０】
このように、本発明の消化管造影用組成物は、大腸内の液状残渣をヨード造影像として構築でき、その組成の特徴により腸内に点在する液状残渣に到達すると容易に混和希釈されたうえで適切なＸ線吸収の増加をもたらす。これにより、従来では水没により描出できなかった液状残渣を含む大腸部分をエアー像と合成することで描出可能となり、検査精度の向上が図られる。
【００４１】
試験例２：ヨード化合物含有量の違いによる検査精度の比較
実施例１の消化管造影用液状製剤４００ｍＬに水１００ｍＬを加え総量５００ｍＬを経口投与した以外は前述の試験例１と同様にＭＤＣＴ撮影を行なった。撮影データよりエアー像と、ヨード造影像双方を構築し、両画像データを合成した。本試験例と試験例１それぞれ４例につき下記第１表に示す造影能の判定基準により病変の描出度合いを評価、比較した。各例の評価を下記第２表に示した。
【００４２】
【表１】

【００４３】
【表２】

【００４４】
実施例１の消化管造影用液状製剤を用いた場合（試験例１）は、全例ともに病変が非常にきれいに描出されていたが、試験例２では臨床的に病変が指摘できるものの、その合成画像の解像度は低下する傾向が見られた。これは、実施例１の消化管造影用液状製剤（ヨード含有量１８．５ｍｇ／ｍＬ）と試験例２の製剤（ヨード含有量１４．８ｍｇ／ｍＬ）とでは、ヨード含有量が異なり臨床上の検査に耐え得るＭＤＣＴ撮影を行なうためには、少なくとも本例のヨード含有量以上の１５ｍｇ／ｍＬに調製された消化管造影用液状製剤を調製し得る組成が好ましいと言える。
【００４５】
【発明の効果】
本発明によれば、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤が容易に提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＣＴコロノグラフィにおけるエアー像を示す（実験例１）。
【図２】ＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影像を示す（実験例１）。
【図３】ＣＴコロノグラフィにおけるエアー像と造影像の合成像を示す（実験例１）。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition for gastrointestinal imaging and a kit or package for gastrointestinal imaging in CT colonography.
[0002]
[Prior art]
[Patent Document 1]
JP, 2002-53496, A Large intestine inspection (CT colonography) by computed tomography (CT) is an inspection method which is becoming common by development of helical CT and multi-row detector CT. In order to successfully draw a 3D image of the large intestine using a multi-row detector CT such as MDCT (Multi detector-row CT), it is necessary to eliminate the intestinal contents in the intestinal preparation, and the presence of feces and liquid residues Is greatly involved in the ability to visualize lesions. However, when an oral intestinal cleanser is used to reduce residual stool, there is a problem that liquid residue increases.
[0003]
For this reason, it is preferable to perform a colonoscopy prior to MDCT to aspirate the liquid residue. Colonoscopy is a method of inspecting the colon lumen visually through a scope by inserting a flexible tube, called a coronoscope, and a flexible tube integrated with an endoscope. In colonoscopy, a doctor operates a tube to detect a lesion such as a tumor in the colon lumen.Some patients have an uncomfortable tube inserted in their body and have a long examination time. There is a case that complains about pain, and good evaluation is not always obtained from the viewpoint of patient acceptability (compliance).
[0004]
On the other hand, in the above-mentioned Patent Document 1 (Japanese Patent Laid-Open No. 2002-53496), for example, when a barium sulfate aqueous suspension is used as a contrast agent, the gastrointestinal motility promoter is the contrast capability of the X-ray contrast agent for gastrointestinal examination. Its use has been proposed based on the finding that
[0005]
Further, although a simple method has been proposed as a pretreatment method for CT, there remains a problem as a pretreatment method for precise examination in that the imaging ability is sacrificed.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Thus, the object of the present invention is to enable visualization of residual water of the intestinal lavage fluid or liquid residue of intestinal fluid that often appears in the colon cavity after intestinal lavage in examinations such as colon cancer by CT colonography. An object of the present invention is to provide a composition for gastrointestinal tract imaging and a liquid for oral administration, which reduce the burden on the stomach and have high visualization ability.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have successfully solved the problem of liquid residue when using an oral intestinal irrigant in the pretreatment of CT colonography, and as a result of various investigations on a composition for gastrointestinal imaging with excellent imaging ability, The present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention includes the following aspects.
[0009]
(1) Gastrointestinal imaging composition containing an iodine compound, comprising a colloid osmotic pressure adjusting agent and / or a crystalline osmotic pressure adjusting agent, and a composition for CT colonographic gastrointestinal imaging .
[0010]
(2) The colloid osmotic pressure adjusting agent is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, polydextrose, dextran, dextrin, hydroxyethyl starch, gum arabic, pullulan, pectin, albumin and carboxymethylcellulose. The composition for gastrointestinal imaging according to (1) above.
[0011]
(3) The composition for gastrointestinal tract imaging according to (1) or (2) above, wherein the crystalline osmotic pressure adjusting agent is an electrolyte or an electrolyte and a saccharide.
[0012]
(4) The above (3), wherein the saccharide is at least one saccharide selected from the group consisting of sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, trehalose, lactitol, lactulose, maltitol, palatinose, raffinose and glycerin. The composition for gastrointestinal tract imaging as described.
[0013]
(5) A liquid preparation for oral administration in gastrointestinal imaging containing an iodine compound, wherein the iodine content is 15 to 90 mg / mL.
[0014]
(6) Polyethylene glycol, polydextrose, dextran, dextrin, hydroxyethyl starch containing an electrolyte such that Na ⁺ is 30 to 150 mEq / L, K ⁺ is 3 to 20 mEq / L, and Cl ⁻ is 20 to 70 mEq / L. At least one colloid osmotic pressure regulator selected from the group consisting of gum arabic, pullulan, pectin, albumin and carboxymethylcellulose and / or sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, trehalose, lactitol, lactulose, maltitol, palatinose, The liquid for oral administration according to the above (5), which contains at least one saccharide selected from the group consisting of raffinose and glycerin.
[0015]
(7) Both (a) an aqueous solution containing an iodine compound and (b) an aqueous solution or solid agent containing a colloid osmotic pressure regulator and / or a crystalline osmotic pressure regulator are filled together or in separate containers. CT colonography digestive tract imaging kit or package characterized by being sealed.
[0016]
(8) Between the first storage chamber filled with an aqueous solution containing an iodine compound, the second storage chamber filled with a solid agent containing a colloid osmotic pressure adjusting agent and / or a crystalline osmotic pressure adjusting agent, and both chambers A gastrointestinal tract imaging kit or package comprising a multi-chamber container comprising a releasable isolating means disposed in the chamber and a port member communicating with one chamber.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0018]
Examples of the iodo (iodine) compound used in the composition for gastrointestinal imaging or the liquid for oral administration of the present invention include organic iodo compounds such as triiodobenzenes having iodine bonded to the 2, 4 and 6 positions of the benzene ring. be able to. Specific compounds include amidotrizoic acid (chemical name 3,5-diacetamino-2,4,6-triiodobenzoic acid), sodium amidotrizoate meglumine, amidotrizoic acid meglumine, sodium iotaramate, meglumine iotaramate, iotroxic acid Examples include meglumine, iotrolane, ioxagric acid, ioxirane, iopamidol, iopromide, iohexol, ioversol, and iomeprol.
[0019]
Each iodo compound may exhibit side effects such as anaphylaxis-like reaction, and can be appropriately selected depending on the patient background such as allergic constitution.
[0020]
The use of sodium amidotrizoate meglumine is particularly preferred for patients with a low risk of side effects such as allergic constitution from the standpoint of pharmaceutical stability and cost.
[0021]
Sodium amidotrizoate meglumine can be prepared as an aqueous solution containing 1 to 70 g of amidotrizoic acid, 5 to 700 mg of sodium hydroxide and 1 to 20 g of meglumine in 100 mL, and should be blended with other ingredients such as a colloid osmotic pressure regulator. Is preferred. More preferably, a solution prepared as an aqueous solution containing 55 to 65 g of amidotrizoic acid, 600 to 650 mg of sodium hydroxide and 14 to 18 g of meglumine in 100 mL is preferable.
[0022]
Examples of the colloid osmotic pressure adjusting agent of the gastrointestinal contrast medium of the present invention include polyethylene glycol, polydextrose, dextran, dextrin, hydroxyethyl starch, gum arabic, pullulan, pectin, carboxymethyl cellulose and the like. Among these, a polymer selected from polydextrose, dextran, hydroxyethyl starch, gum arabic, pullulan and pectin is particularly preferable from the viewpoint of pharmaceutical stability and the like.
[0023]
As the crystalline osmotic pressure adjusting agent, an electrolyte or a mixture of an electrolyte and a saccharide is used. As a preferable composition for gastrointestinal imaging in CT colonography, particularly screening examination, a mixture of an electrolyte and a saccharide can be mentioned because it is excellent in patient acceptability including formulation stability and ease of administration. .
[0024]
The electrolyte refers to a substance that is dissociated into ions in the solution, and includes Na ⁺ , K ⁺ , Ca ⁺⁺ , Mg ⁺⁺ , Cl ⁻ , HCO ₃ ⁻ , SO ₄ ⁻⁻ , HPO ₄ ⁻⁻ , an organic acid group, An organic base etc. can be mentioned. More specifically, examples include the same compounds as those used in intravenously administered electrolyte infusions and the like. Sodium ion sources include sodium chloride, sodium acetate, sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium sulfate, sodium lactate, etc., and potassium ion sources include potassium chloride, potassium acetate, citric acid Potassium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium sulfate, potassium lactate, etc., calcium ion sources include calcium chloride, calcium gluconate, calcium pantothenate, calcium lactate, calcium acetate, calcium glycerophosphate, Magnesium sulfate, magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium citrate, etc. as magnesium ion sources, and sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, glyceroline as phosphate ion sources Examples of sodium ion include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride as the chloride ion source, and sodium bicarbonate as the bicarbonate ion source. These compounds are in the form of hydrates. It may be.
[0025]
The saccharide mixed with the electrolyte includes sugar alcohol in addition to sugar. Specific examples include sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, trehalose, lactitol, lactose, maltitol, palatinose, raffinose, glycerin and the like. Among these, xylitol, sorbitol, lactulose, lactitol and raffinose are particularly preferable for reasons such as formulation stability and patient acceptability including ease of administration.
[0026]
The above-mentioned colloid osmotic pressure adjusting agent and / or crystalline osmotic pressure adjusting agent, which is an active ingredient of the composition for gastrointestinal tract imaging of the present invention, minimizes fluctuations in serum electrolyte balance and osmotic pressure in vivo. It is an important ingredient. As the osmotic pressure adjusting agent, the colloid osmotic pressure adjusting agent and the crystalline osmotic pressure adjusting agent are used alone or in combination. The amount is adjusted depending on the time until the CT colonography examination after intestinal lavage and the contents of the meal on the day before the patient's examination, etc. For the above reasons, it is dissolved in water and has an osmotic pressure of 200 to 500 mOsm / L. It is preferable to use as. More preferably, the type and amount of each component should be selected so that the isotonic pressure range of 320 to 360 mOsm / L or an osmotic pressure range close to isotonicity can be adjusted.
[0027]
In the composition for gastrointestinal imaging of the present invention, it is preferable to adjust the iodine content that affects the gastrointestinal imaging ability to 15 mg / mL or more in order to depict the residual water of the intestinal lavage fluid and the liquid residue storage of the intestinal fluid, More preferably, it is adjusted to 18-80 mg / mL. In particular, a liquid preparation of 350 to 450 mL with an iodine content adjusted to 18 to 19 mg / mL is preferable because it can clearly depict the liquid residue storage part of the intestinal irrigation solution and reduce the burden of the patient on the contrast medium.
[0028]
The usage-amount of a colloid osmotic pressure regulator is 2-40 grams, for example in a 400 mL liquid formulation, Preferably it is 10-30 grams. In order to balance the electrolytic mass absorbed from the intestinal tract and the electrolytic mass secreted into the intestinal tract and maintain the serum electrolyte balance, when the gastrointestinal contrast composition is dissolved in water, Na ⁺ : 30 to 150 mEq / L, It is preferable to add an electrolyte such that K ⁺ : 3 to 20 mEq / L, Cl ⁻ : 20 to 70 mEq / L, and HCO ₃ ⁻ : 10 to 50 mEq / L. In order to suppress the absorption of moisture and electrolytes in the intestinal tract of the gastrointestinal contrast solution dissolved in water, it is preferable to add hardly absorbable ions such as magnesium ions and sulfate ions. In the case of magnesium ions, when the composition for gastrointestinal imaging is dissolved in water, it is preferably adjusted to 40 to 120 mEq / L. In the case of sulfate ions, when the composition for digestive tract imaging is dissolved in water, it is preferably adjusted to 40 to 120 mEq / L. When the saccharide is used as the crystalline osmotic pressure adjusting agent, the amount used is 2 to 40 grams, preferably 5 to 10 grams, in a 400 mL solution. As a preferable formulation, a mixture of a colloid osmotic pressure adjusting agent and an electrolyte, or a mixture of an electrolyte and a saccharide as a crystalline osmotic pressure adjusting agent can be exemplified.
[0029]
Also, iodine compounds are very bitter. Therefore, it is preferable to apply taste-masking or flavoring means to the composition for gastrointestinal tract imaging of the present invention. For example, a liquid preparation can be easily taken by adding a sweetener such as saccharin sodium and a citrus flavor.
[0030]
The colloid osmotic pressure adjusting agent and / or the crystalline crystalline osmotic pressure adjusting agent contained as an active ingredient in the composition for gastrointestinal tract imaging of the present invention, after adjusting the particle diameter so that each component can be mixed, It is preferable to fill an airtight container, seal and wrap it, and place it in circulation. And it is suitable for the purpose of use to adjust the internal volume so that one package can be taken as, for example, a 400 mL liquid preparation. In particular, for easy use and convenience of use, it is preferable to adjust the internal volume so that all of the iodine compound and other components are dissolved in 350 to 450 mL in one package.
[0031]
In addition, before administering the composition for gastrointestinal tract imaging of the present invention, the intestinal contents are eliminated by pretreatment with an oral intestinal irrigant. As a specific example of the oral intestinal irrigant, a combination of polyethylene glycol and an electrolyte is used. (For example, “NIFLEC” (trade name) relating to the invention disclosed in JP-A-1-125319, manufactured by Ajinomoto Pharma Co., Ltd.).
[0032]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples.
[0033]
Example 1: Gastrointestinal imaging composition (liquid preparation)
2.93 g of sodium chloride, 1.49 g of potassium chloride, 3.37 g of sodium bicarbonate, 11.37 g of anhydrous sodium sulfate, 118 g of polyethylene glycol, 59.74 g of amidotrizoic acid, 629 mg of sodium hydroxide, 15,92 g of meglumine, calcium diedetate 10 mg of sodium, 200 mg of saccharin sodium, and orange flavor were dissolved in water to make 2 L.
[0034]
Example 2: Gastrointestinal contrast medium preparation kit 2.93 g of sodium chloride, 1.49 g of potassium chloride, 3.37 g of sodium hydrogen carbonate, 11.37 g of anhydrous sodium sulfate and 118 g of polyethylene glycol are mixed to obtain a mixed powder. .
[0035]
On the other hand, 59.74 g of amidotrizoic acid, 629 mg of sodium hydroxide, 15,92 g of meglumine, 10 mg of calcium disodium edetate, 200 mg of saccharin sodium, and orange flavor are dissolved in water to prepare 100 mL of sodium amidotrizoate meglumine solution.
[0036]
27.43 g of the mixed powder is filled in an oxygen and carbon dioxide hardly permeable plastic container body having an internal volume capable of accommodating 400 mL of an aqueous solution, and 20 mL of the sodium amidotrizoate meglumine solution is placed in a small chamber provided in the cap part of the container body. And sealed with a breakable film. This multi-chamber plastic container separately contains the powder component and the liquid component for gastrointestinal tract imaging of the present invention, and is provided with a filling port capable of filling water. At the time of use, after filling a predetermined amount of water from the filling port and dissolving the powder component, the cap film is pressed to break the sealing film filled with sodium amidotrizoate meglumine solution and dissolve the sodium amidotrizoate meglumine solution and powder component The liquid is configured to be mixed in the container.
[0037]
Example 3: Gastrointestinal imaging composition (liquid formulation in a container)
75.6 g of magnesium citrate, 2.93 g of sodium chloride, 1.49 g of potassium chloride, 3.37 g of sodium bicarbonate, 11.37 g of anhydrous sodium sulfate, 59.74 g of amidotrizoic acid, 629 mg of sodium hydroxide, 15,92 g of meglumine, edet Disodium 10 mg calcium disodium, 200 mg saccharin sodium, and orange flavor were dissolved in water to 2 L. This solution was filled and sealed in a plastic container having an inner volume of 450 mL and hardly permeable to oxygen and carbon dioxide, and sterilized by heating.
[0038]
Test example 1: MDCT imaging For preoperative cases of colon cancer without symptoms of ileus, 137.16 g of oral intestinal irrigant (trade name “NIFREC” manufactured by Ajinomoto Pharma Co., Ltd.) was dissolved in water to make 2 L, of which 1620 mL was orally After administration and elimination of intestinal contents, 400 mL of the liquid preparation of Example 1 was orally administered. MDCT imaging was performed when the excretory fluid became transparent. MDCT uses “Aquilion M8” (manufactured by Toshiba Corporation), the imaging conditions are detector configuration 8 × 2 mm, helical pitch 7.0-13.0, tube voltage 120 kV, tube current is 250-300 mA depending on the abdominal thickness. 0.5 sec / Rot. The image processing workstation uses “ZIOM900” (manufactured by zio Software) to perform three-dimensional image processing by the Volume Rendering method. Both iodine contrast images (FIG. 2) were constructed, and both image data were synthesized (FIG. 3).
[0039]
Imaging results By using the preparation for gastrointestinal imaging of the present invention, it is possible to depict the intestinal tract that is deficient due to liquid residue in the conventional pretreatment, and colon cancer and diverticula that cannot be observed in the air image shown in FIG. It can be observed in FIG. 3, which is a composite image of this and the iodine contrast image shown in FIG. In addition, it is useful as preoperative information that the intestinal tract can be drawn throughout the large intestine.
[0040]
As described above, the composition for gastrointestinal tract imaging of the present invention can construct a liquid residue in the large intestine as an iodinated contrast image, and is easily mixed and diluted when reaching the liquid residue scattered in the intestine due to the characteristics of the composition. In addition, it provides an appropriate increase in X-ray absorption. As a result, the large intestine portion containing the liquid residue that could not be drawn due to submergence in the past can be drawn by synthesizing with the air image, and the inspection accuracy can be improved.
[0041]
Test Example 2: Comparison of examination accuracy due to difference in iodine compound content MDCT imaging was performed in the same manner as in Test Example 1 except that 100 mL of water was added to 400 mL of the liquid preparation for gastrointestinal imaging of Example 1 and a total amount of 500 mL was orally administered. I did it. Both the air image and the iodine contrast image were constructed from the imaging data, and both image data were synthesized. The degree of visualization of lesions was evaluated and compared according to the contrast criteria shown in Table 1 below for each of the four cases of this test example and test example 1. The evaluation of each example is shown in Table 2 below.
[0042]
[Table 1]

[0043]
[Table 2]

[0044]
In the case of using the liquid preparation for gastrointestinal tract imaging of Example 1 (Test Example 1), all the cases showed the lesions very clearly, but in Test Example 2, the lesions could be pointed out clinically, but their synthesis The resolution of the image tended to decrease. This is different from the liquid preparation for contrast imaging in Example 1 (iodine content of 18.5 mg / mL) and the preparation of Test Example 2 (iodine content of 14.8 mg / mL) in that the iodine content is clinically different. In order to perform MDCT imaging that can withstand the examination, it can be said that a composition capable of preparing a liquid preparation for gastrointestinal contrast prepared at 15 mg / mL at least equal to or higher than the iodine content of this example is preferable.
[0045]
【The invention's effect】
According to the present invention, in the examination of colon cancer or the like by CT colonography, it is possible to visualize the residual water of the intestinal lavage fluid or the liquid residue storage of the intestinal fluid that often appears in the colon cavity after intestinal lavage. A composition for gastrointestinal imaging and a liquid for oral administration can be easily provided with reduced burden and high visualization ability.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows an air image in CT colonography (Experimental Example 1).
FIG. 2 shows an iodinated contrast image in CT colonography (Experimental Example 1).
FIG. 3 shows a composite image of an air image and a contrast image in CT colonography (Experimental Example 1).

Claims

A GI series composition containing the iodine compound, characterized by containing a crystalloid osmotic agent is a glue substance osmotic agent and electrolyte or electrolyte and sugar is a polyethylene glycol, CT colonography A composition for gastrointestinal imaging of a liquid residue reservoir after intestinal lavage .

The post-intestinal irrigation according to claim 1, wherein the saccharide is at least one saccharide selected from the group consisting of sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, trehalose, lactitol, lactulose, maltitol, palatinose, raffinose and glycerin. The liquid residue storage part gastrointestinal tract contrast composition.

The composition for gastrointestinal imaging of a liquid residue reservoir after intestinal lavage according to claim 1 or 2, which is a liquid for oral administration having an iodine content of 15 to 90 mg / mL.

The intestinal lavage after intestinal tract washing according to any one of claims 1 to 3, comprising an electrolyte such that Na ⁺ is 30 to 150 mEq / L, K ⁺ is 3 to 20 mEq / L, and Cl ^- is 20 to 70 mEq / L. Composition for gastrointestinal imaging of liquid residue reservoir .

Both aqueous and (b) glue electrolyte osmotic agent and electrolyte or electrolyte and aqueous or solid agent containing crystalloid osmotic agent is a sugar, polyethylene glycol containing (a) iodine compounds, together Alternatively, a kit or package for liquid residue storage gastrointestinal tract after intestinal cleaning of CT colonography, which is filled and sealed in a separate container.

First storage chamber of aqueous solution containing an iodine compound has been filled, the solid agent containing a crystalloid osmotic agent is a glue substance osmotic agent and electrolyte or electrolyte and sugar is a polyethylene glycol is filled 2 CT kit for liquid residue storage after digestive tract cleaning of CT colonography comprising a storage chamber, a releasable isolating means disposed between the two chambers, and a port member communicating with one chamber, Packaged goods.

Glue electrolyte osmotic agent and electrolyte or electrolyte and crystalloid osmotic agent liquid remaining渣貯engaging portion gastrointestinal contrast agents for osmotic agent after bowel cleansing of CT colonography containing a saccharide is polyethylene glycol.

The osmotic pressure adjusting agent for a liquid residue reservoir gastrointestinal tract contrast agent after intestinal tract washing , which is a solid agent.