DE4111141A1 - Verfahren zur herstellung von extrakten aus rhizoma petasitidis - Google Patents
Verfahren zur herstellung von extrakten aus rhizoma petasitidisInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Extrakten aus Rhizoma Petasitidis mit
einem sehr geringen Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden.
Wegen ihrer schleimlösenden Wirkung bei Husten und Asthma
sowie wegen ihrer spasmolytischen Wirkung bei
Krampfzuständen wurde die Pestwurz (Petasites hybridus
oder Petasites officinalis) bereits in der Volksheilkunde
verwendet. Als Hauptwirkstoff der aus den Wurzeln der
Pestwurz (Rhizoma Petasitidis) extrahierbaren Substanzen
ist das Petasin anzusehen, ein Ester aus Petasol und
Angelicasäure. Daneben sind in dieser Arzneimittelpflanze
eine Reihe von Pyrrolizidin-Alkaloiden nachgewiesen
worden wie z. B. das Hauptalkaloid Senecionin. Das
hepatotoxische und kanzerogene Potential dieser
Pyrrolizidin-Alkaloide hat in der Öffentlichkeit
kontrovers geführte Diskussionen über die Verwendung
dieses Extraktes als Arzneimittel ausgelöst. In jedem
Fall ist es aus Gründen der Vorsorge wünschenswert, den
Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden in Extrakten aus
Rhizoma Petasitidis so gering wie möglich zu halten bzw.
mit Hilfe geeigneter Verfahren unter die Nachweisgrenze
abzusenken.
Zur Lösung dieses Problems sind bisher zwei Verfahren
bekannt geworden. Gemäß dem erstgenannten Verfahren (vgl.
Ch. Mauz et al. in Pharmaceutica Acta Helvetiae Band
60 (1985) S. 256-59) wird ein alkoholischer Extrakt aus
Rhizoma Petasitidis mit einem Kationenaustauscher
behandelt. Auf diese Weise werden mehr als 93% der
Pyrrolizidin-Alkaloide am Ionenaustauscher adsorbiert.
Dieses Verfahren ist ziemlich aufwendig, weil der
Extrakt anschließend von Ionenaustauscher, Alkohol und
Wasser wieder abgetrennt werden muß, was im Falle von
Alkohol und Wasser wegen der Temperaturempfindlichkeit
der Pflanzeninhaltsstoffe nicht unproblematisch ist.
Ferner besteht bei Verwendung von Ionenaustauschern die
Möglichkeit der Entstehung von Substanzen, die im Extrakt
vor der Behandlung nicht vorhanden waren.
Das in der DE-PS 39 10 831 beschriebene Verfahren nutzt
die guten Lösungseigenschaften von verdichtetem
Kohlendioxid für Petasine aus dem Rhizom der Pestwurz.
Die Pyrrolizidin-Alkaloide werden durch das
Extraktionsmittel CO2 in wesentlich geringerem Umfang
gelöst, so daß man Extrakte erhält, deren Gehalt an
Pyrrolizidin-Alkaloiden unter 5 ppm liegt. Ein sicheres
Absenken der Pyrrolizidin-Alkaloide unter die
Nachweisgrenze von 0,1 ppm ist nach diesem Verfahren
bisher nicht möglich.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe
zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus
Rhizoma Petasitidis mit einem sehr geringen Gehalt an
Pyrrolizidin-Alkaloiden durch Extraktion der Droge mit
verdichtetem Kohlendioxid bei < 8 MPa und anschließender
Abtrennung des Extraktes vom Lösemittel durch
Dichteerniedrigung zu entwickeln, welches die genannten
Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern
mit geringem technischen Aufwand eine möglichst hohe
Ausbeute an pharmazeutisch wirksamen Pestwurz-
Inhaltsstoffen ermöglicht.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
man den Extrakt nach der Abtrennung des Lösemittels mit
der ein- bis zehnfachen Menge an Wasser behandelt und den
Extrakt nach dessen Abtrennung von der wäßrigen Phase
trocknet. Es hat sich nämlich überraschenderweise
gezeigt, daß man mit Hilfe des erfindungsgemäßen
Verfahrens den Hauptwirkstoff der Pestwurzdroge, das
Petasin, in sehr guten Ausbeuten gewinnen und
gleichzeitig den Gehalt an unerwünschten Pyrrolizidin-
Alkaloiden unter die Nachweisgrenze von 0,1 ppm
reduzieren kann.
Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung
wird die Pestwurzdroge, die in der Regel einen
Gesamtalkaloidgehalt in der Größenordnung von 1-50
mg pro kg Trockengewicht und einen Wassergehalt von
8-12 Gew.-% aufweist, in zerkleinerter Form eingesetzt. Das
Zerkleinern von Rhizoma Petasitidis kann nach den
üblichen Methoden, wie z. B. Mahlen, und mit bekannten
technischen Vorrichtungen erfolgen.
Die Extraktionsbedingungen können insbesondere in bezug
auf den Druck in weiten Grenzen variiert werden, wobei
die Untergrenze für die Extraktion mit CO2 ca. 8 MPa
beträgt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird in
einem Druckbereich von 10-30 MPa, insbesondere 13-28
MPa, extrahiert. Die Temperatur kann über oder unter der
kritischen Temperatur des CO2(31°C) liegen. Wegen der
Temperaturempfindlichkeit der Drogeninhaltsstoffe sollten
aber 45°C nicht wesentlich überschritten werden.
Vorzugsweise wird die Temperatur während der Extraktion
auf 25-45°C, insbesondere 32-40°C, eingestellt.
Das Verhältnis von CO2-Gasmenge zur Menge der
eingesetzten Pestwurzdroge hat sowohl Einfluß auf die
Ausbeute an Extrakt als auch auf den Gehalt an
Pyrrolizidin-Alkaloiden im Extrakt. Vorzugsweise wird mit
5-50 kg CO2 pro kg Droge extrahiert. Nach der
Extraktion werden die gelösten Pestwurz-Inhaltsstoffe in
einer Abscheidestufe vom Lösemittel CO2 durch
Dichteerniedrigung abgetrennt. Die Abscheidung wird
vorzugsweise bei einem Druck von 3-5 MPa und einer
Temperatur von 10-30°C vorgenommen, wobei ein
Pestwurz-Extrakt mit einem Wassergehalt von ca. 20 Gew.-%
anfällt. Das überstehende Wasser kann bspw. durch
Dekantieren abgetrennt werden.
Es ist erfindungswesentlich, daß man den Pestwurz-
Extrakt, der noch merkliche Mengen (bis 5 ppm) an
Pyrrolizidin-Alkaloiden enthalten kann, einer Behandlung
mit Wasser unterwirft. Zur Entfernung dieser Restmengen
an Pyrrolizidin-Alkaloiden wird der Pestwurz-Extrakt mit
der ein- bis zehnfachen, vorzugsweise der doppelten bis
fünffachen Menge an Wasser versetzt und intensiv
vermischt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann
das Wasser zur Behandlung des Pestwurz-Extraktes auch
leicht angesäuert sein und bspw. einen pH-Wert von 3 bis
7 aufweisen. Die Wasserbehandlung kann sowohl bei
Raumtemperatur als auch bei leicht erhöhter Temperatur
stattfinden, wobei Temperaturen von 20-50°C,
insbesondere 35-45°C, als bevorzugt anzusehen sind. Je
nach eingesetzter Wassermenge und Behandlungstemperatur
sind in der Regel Behandlungszeiten von 1-30 Stunden
ausreichend.
Anschließend kann bspw. nach mehrstündigem Ruhenlassen
der Extrakt-Wasser-Mischung zur Phasentrennung ein
Großteil der wäßrigen Phase mit den darin gelösten
Alkaloiden durch Dekantieren von der lipophilen
Extraktphase abgetrennt werden. Der Pestwurz-Extrakt
enthält nach diesem Verfahrensschritt noch ca. 10-20
Gew.-% emulgiertes Wasser.
Abschließend wird dem noch milchig-trüben Pestwurz-
Extrakt durch Trocknung Wasser entzogen, bis man einen
braun-gelben, klaren Extrakt von honigartiger Konsistenz
erhält. Dazu wird der wasserhaltige Extrakt bspw. durch
Filtration oder Zentrifugation über ein Trockenmittel,
vorzugsweise Natriumsulfat, behandelt, bis ein klares,
direkt verkaufsfähiges Produkt mit einem Wassergehalt
von weniger als 1 Gew.-% entsteht.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es
möglich, einen hochwertigen Pestwurz -Extrakt
herzustellen, der aus bis zu 40 Gew.-% Petasin besteht
und einen Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden von weniger
als 0,1 ppm aufweist. Bei einem durchschnittlichen
Alkaloidgehalt in der Droge von 30 ppm und einer
Extraktausbeute von 2-3 Gew.-% sind in einem solchen
Extrakt maximal noch 0,01% der ursprünglich vorhandenen
Alkaloide enthalten, während der Petasin-Wirkstoff mit
einer Ausbeute von mindestens 90% erhalten wird.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern.
60 kg zerkleinerte Droge (mittlere Korngröße 740 µm) aus
dem Petasites-Rhizom mit einem Petasingehalt von ca. 1
Gew.-% und einem Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden von 20
bis 30 ppm sowie einer Feuchte von 9,5 Gew.-% wurden mit
überkritischem Kohlendioxid bei einem Druck von 26 MPa
und einer Temperatur von 35°C extrahiert. Je kg Droge
wurden 9,3 kg CO2 eingesetzt. Die Extraktabscheidung aus
dem Lösemittel Kohlendioxid erfolgte kontinuierlich durch
Dichteerniedrigung (4,5 MPa/30°C). Das regenerierte
Kohlendioxid wurde erneut in den Extraktionsautoklaven
zurückgeführt. Als Primär-Extrakt wurden 2,6 kg (4
Gew.-%) einer trüben Extrakt-Wasser-Mischung mit ca. 20
bis 25 Gew.-% Wasser erhalten. Nach einigen Stunden
konnte ein Teil der wäßrigen Phase mechanisch abgetrennt
werden. Eine Untersuchung dieses Extraktes auf
Pyrrolizidin-Alkaloide ergab eine Konzentration von 1
ppm. 500 g des Extraktes wurden mit 1000 g
bidestilliertem Wasser intensiv vermischt und bei 45°C
24 Stunden lang in Bewegung gehalten. Nach Entmischung
wurden ca. 950 g der wäßrigen Phase von der Extraktphase
abgezogen. Eine kleine Menge des Extraktes wurde mit der
gleichen Menge wasserfreiem Natriumsulfat zu einem Brei
angerührt und in einer Laborzentrifuge kurz
angeschleudert. Die restliche Extraktmenge wurde
kontinuierlich in die Zentrifuge eingefüllt und über die
Natriumsulfatschicht getrocknet. Ergebnis waren 395 g
eines klaren, hochviskosen Pestwurz-Extraktes mit einem
Petasingehalt von ca. 40 Gew.-% und einem Wassergehalt
von 0,5 Gew.-% und einem nicht mehr nachweisbaren
Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden (Nachweisgrenze 0,1
ppm).
2 kg einer zerkleinerten Pestwurz-Droge aus dem
Petasites-Rhizom mit einer Feuchte von 10 Gew.-%, einem
Petasingehalt von ca. 1 Gew.-% und einem Pyrrolizidin-
Alkaloid-Gehalt von ca. 20 bis 30 ppm wurden mit CO2 bei
einem Druck von 16 MPa und einer Temperatur von 32°C
extrahiert. Der CO2-Durchsatz betrug 20 kg CO2 pro
Stunde. Die Extraktabscheidung wurde bei einem Druck von
40 bar und einer Temperatur von 22°C vorgenommen. Nach
einer Stunde wurde die Extraktion beendet. Es fielen 51 g
Extrakt mit einem Petasingehalt von ca. 40 Gew.-% und
einem Wassergehalt von 0,58 Gew.-% an, dessen
Pyrrolizidin-Gehalt noch 0,7 ppm betrug.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Rhizoma
Petasitidis mit einem sehr geringen Gehalt an
Pyrrolizidin-Alkaloiden durch Extraktion der Droge mit
verdichtetem Kohlendioxid bei < 8 MPa und
anschließender Abtrennung des Extraktes vom Lösemittel
durch Dichteerniedrigung, dadurch gekennzeichnet, daß
man den Extrakt nach der Abtrennung des Lösemittels
mit der ein- bis zehnfachen Menge an Wasser behandelt
und den Extrakt nach dessen Abtrennung von der
wäßrigen Phase trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Extraktion bei einem Druck von 10-30 MPa,
vorzugsweise 13-28 MPa, durchführt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Extraktionstemperatur auf
25-45°C, vorzugsweise 32-40°C, einstellt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der CO2-Durchsatz 5-50 kg CO2
pro kg Ausgangsmaterial beträgt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Abscheidung bei einem
Druck von 3-5 MPa und einer Temperatur von 10-30°C
vornimmt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man den Extrakt nach der
Abtrennung des Lösemittels mit der doppelten bis
fünffachen Menge an Wasser behandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Behandlung mit Wasser bei einer Temperatur von
20-50°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von
35-45°C, vornimmt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Trocknung des Extraktes
durch Filtration oder Zentrifugation mit Hilfe eines
Trockenmittels, vorzugsweise Natriumsulfat, vornimmt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Trocknung des Extraktes
bis zu einem Wassergehalt < 1% durchführt.
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