DE4010529A1 - Verwendung von mindestens einem cytokin enthaltenden arzneimitteln zur systemischen behandlung von praeneoplastischen laesionen - Google Patents
Verwendung von mindestens einem cytokin enthaltenden arzneimitteln zur systemischen behandlung von praeneoplastischen laesionenInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung von Arzneimitteln zur systematischen,
therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von
präneoplastischen Läsionen, welche als Wirkstoff
mindestens ein Cytokin enthalten, vorzugsweise
mindestens ein Interferon (IFN) oder ein
Tumornekrosefaktor (TNF) oder eine Kombination von
diesen beiden Cytokinen, beispielsweise IFN-gamma (IFNγ)
oder TNF alpha (TNFα) oder eine Kombination davon.
Insbesondere richtet sich die erfindungsgemäße
Verwendung dieser Arzneimittel gegen solche
präneoplastischen Läsionen, die nicht oder noch nicht
klinisch oder morphologisch in Erscheinung getreten
sind und aufgrund einer Exposition oder Behandlung
durch physikalische und/oder chemische Mittel bei
Säugetieren, besonders beim Menschen, kausal
einhergehen und zu malignen Entartungen führen können.
Soweit bekannt, wurde die systemische Verwendung der
Cytokine bisher nur zur Behandlung von manifesten
Krebs- bzw. Tumorerkrankungen, d. h. nach erfolgter
neoplastischer Transformation von bestimmten Zell- bzw.
Gewebetypen, eingesetzt und in einigen Fällen eine
Wirkung in vitro und in vivo nachgewiesen (Berry, S.F.
et al., J. Immunol. 135, 1165-1171, 1985; Ruddle N.H.,
Immunol. today 8, 129, 1987; Bentler B. & Cerami, A.,
New Engl. J. Medicine 316, 379-382, 1987).
Bekannt ist auch die lokale oder topische Verwendung
von Interferon enthaltenden Gelen zur Behandlung
bestehender präkanzeröser Veränderungen äußerer
Gewebebereiche, wie z. B. Haut oder Mukosa (WO
83/01198). Eine systemische Behandlung wird als nicht
wirksam oder, wegen einer möglichen zu hohen Dosierung,
als nachteilig oder schädlich beurteilt. Die von der WO
83/01198 vermittelte Lehre wird von der US 46 05 555
aufgegriffen und offenbart gleichsam die ausschließlich
externe, d. h. topisch oder lokale Verabreichung von
Interferon enthaltenen Gelen, Salben, Pasten,
Flüssigkeiten oder Sprays.
Da die bisherige Bekämpfung von bestehenden Krebsleiden
selbst durch die moderneren Methoden nicht die
erhofften Erfolge zeigte, muß der Behandlung von
präneoplastischen Läsionen, insbesondere der
Verhinderung oder Unterbrechung des Prozesses zur
neoplastischen Transformation, eine besondere Bedeutung
eingeräumt werden.
Der vorliegenden Erfindung lag demnch die Aufgabe
zugrunde, Mittel bereitzustellen, die eine systemische
therapeutische und prophylaktische Behandlung von
präneoplastischen Läsionen ermöglichen, mit dem Ziel,
den Prozeß zur Transformation zum malignen Tumor zu
verhindern oder zu unterbrechen.
Zur Lösung dieser Aufgabe wurde überraschenderweise
gefunden, daß die systemische Verwendung von Cytokinen,
vorzugsweise IFN oder TNF oder eine Kombination davon,
beispielsweise Interferon-gamma (IFNγ) oder
Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) oder eine Kombination
davon, die Progression von präneoplastischen Zellen,
vorzugsweise von solchen, die aufgrund physikalischer
oder chemischer Einwirkungen induziert werden, in
Richtung Transformation zur malignen Entartung
verhindert.
Es wurde unerwartet gefunden, daß wiederholte
Injektionen von IFN, beispielsweise IFNγ, oder TNF,
beispielsweise TNFα oder Kombinationen davon, die
Entwicklung von Thymuslymphomen bei Mäusen verhindert,
die vorher einer leukemogenischen Bestrahlung nach
bekannter Methode (Kaplan H.S., Cancer Res. 27,
1325-1340, 1967, Defresne, M.P. et al., J. Nat. Cancer
Inst. 77, 1079-1085, 1986) ausgesetzt worden waren.
Dies zeigt eindeutig, daß diese Cytokine über die
systemische Route, neben ihrer bekannten
Antitumorwirkung in vitro und in vivo, auch auf
präneoplastische Gewebe wirken und den weiteren, in
mehreren Schritten ablaufenden Prozeß zur malignen
Entartung unterbrechen, der sonst zur Entwicklung von
Lymphomen führen würde. Ein ähnlicher Effekt auf
präneoplastische Zellen wurde soweit bekannt bisher
nicht beschrieben.
Demgemäß wäre zu postulieren, daß IFN und/oder TNF die
präneoplastischen Zellen in ihren ursprünglichen
Zustand zurückbilden können.
Beispielhaft wurde dieser Effekt dadurch belegt, daß
durch die systemische Verwendung von IFNγ und/oder
TNFα eine signifikante Reduktion der Mortalität und
des Auftretens von strahleninduzierten Thymuslymphomen
erzielt werden konnten.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Cytokine umfassen
daher alle präneoplastischenLäsionen, die insbesondere
aufgrund physikalischer und/oder chemischer Einwirkung
auf einen Säugetierkörper entstehen können und die mit
einiger Wahrscheinlichkeit in ein malignes Krebsstadium
übergehen. Zu den präneoplastischen Läsionen, die
erfindungsgemäß zu behandeln sind, zählen demnach
insbesondere solche, die besonders bei Patienten
entstehen, wenn diese chemische und/oder physikalische
Behandlungen erhalten und somit einem erheblichen
Risiko ausgesetzt sind, maligne Tumoren zu entwickeln.
Bei derartigen Patienten besteht insbesondere das
Risiko, myelodysplasisches Syndrom oder akute
myeloische Leukämie, die nach einer
Ganzkörperbestrahlung, nach Exposition mit Benzol
oder nach einer Behandlung mit alkylierenden Agentien
zur Behandlung der Hodgin-Krankheit (10% dieser
Patienten besitzen das Risiko der akuten Leukämie nach
Chemotherapie) entstehen können, oder andere Tumore,
beispielsweise Ovarialtumore oder Lymphome, zu
entwickeln.
Für die erfindungsgemäß zu behandelnden
präneoplastischen Läsionen kommen daher alle Zellen und
Gewebe der äußeren und inneren Organe oder der
Oberflächenstrukturen des Säugetierkörpers bzw. des
Menschen in Betracht.
Demzufolge liegt der Kern der vorliegenden Erfindung in
der systemischen Verwendung eines Arzneimittels zur
therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung
von präneoplastischen Läsionen, welches mindestens ein
Cytokin oder eine Kombination aus mindestens zwei
Cytokinen enthält. Bevorzugt wird das systemisch zu
verabreichende Arzneimittel zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von solchen präneoplastischen Läsionen, die
aufgrund physikalischer und/oder chemischer
Einwirkungen auf einen Säugetierorganismus
hervorgerufen werden können.
Die erfindungsgemäße Verwendung der besagten systemisch
zu verabreichenden Cytokine, einzeln oder in
Kombination miteinander, auch in Form eines
"Kit-of-part", ist daher auch im Sinn eines Adjuvans
oder Prophylaktikums zu verstehen, welches vor, bei
oder unmittelbar nach einer physikalischen und/oder
chemischen Therapie angewendet werden kann, um einem
Entstehen präneoplastischer Läsionen und der daraus
sich entwickelnden malignen Entartung vorzubeugen, da
derartige präneoplastische Läsionen in der Regel
klinisch oder morphologisch nicht in Erscheinung treten.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Cytokine,
insbesondere IFN und TNF, sind dem Fachmann bekannt und
können nach an sich bekannten Methoden,
vorteilhafterweise über die Methoden der
DNA-Rekombination, hergestellt werden.
Aus immunologischen Gründen ist dem Fachmann bekannt,
daß er beim Einsatz von biologisch aktiven,
körpereigenen Wirkstoffen vorzugsweise auf
speziesspezifische Wirkstoffe zurückgreifen wird. Für
die erfindungsgemäße, speziesspezifische Verwendung von
Cytokinen wird demnach das aus dem jeweiligen,
speziesspezifischen Geweben isolierte Cytokin bevorzugt
oder die aus den speziesspezifischen Geweben oder
Zellen isolierten Nukleinsäuren (RNA, DNA) zur
Herstellung des jeweligen Cytokins via
DNA-Rekombination, insbesondere aber das den
jeweiligen, genuinem Cytokin identische Polypeptid mit
den bekannnten biologischen Aktivitätsspektrum des
betreffenden Cytokins. Der Begriff Cytokin ist dem
Fachmann geläufig und umfaßt beispielsweise die ihm
bekannten Interleukine (z. B. IL-1, IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5), Interferone (z. B. α, β, γ), Tumor Nekrose
Faktoren (z. B. α, β), Makrophagen aktivierende
Faktoren (MAF), Migrations-Inhibitions-Faktoren (MIF),
Wachstums-Faktoren (z. B. Transforming growth factors
α, β).
Beispielsweise wird somit das für die erfindungsgemäße
Verwendung am Menschen benutzte IFN ein human-IFN,
insbesondere human-IFNγ, und der TNF ein human-TNF,
insbesondere human-TNFα, sein.
Die Applikationsweise erfolgt erfindungsgemäß über die
an sich bekannten systemischen Routen, welche
beispielsweise kontinuierlich, z. B. über Mikropumpen,
intermittierend oder als Bolus erfolgen kann. Die
Dosierung der Cytokine, orientieren sich an den bisher
bekannten systemischen Anwendungen, sowie individuell
an der Schwere der Erkrankung, an der Ansprechrate und
an dem weiteren Verlauf der Erkrankung.
Im allgemeinen kann von einer zu verabreichenden
Wirkstoffmenge im Bereich von 102 bis 108 IU,
vorzugsweise von 104 bis 106 IU, ausgegangen werden.
Für die Herstellung der jeweiligen Darreichungsformen
stehen die dem Fachmann bekannten Hilfs-,
Stabilisations- und Trägerstoffe zur Verfügung, wie
beispielsweise Albumine, Elektrolyte, Injektions- oder
Infusionslösungen.
Legenden zu den Figuren
Fig. 1 Überlebenskurven von mit 4 × 1,75 Gy
bestrahlten C57BL/Ka Mäusen:Kontrolle (), IFNγ ( - );
TNFα (----); IFNγ plus TNFα (. . . .).
Fig. 2 Kumulatives Auftretenvon Lymphomen bei mit
4 × 1,75 Gy bestrahlten C57BL/Ka Mäusen:
Kontrolle ); IFNγ - ; TNFα (----); IFNγ plus TNFα (. . . .).
Kontrolle ); IFNγ - ; TNFα (----); IFNγ plus TNFα (. . . .).
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher
erläutern, ohne den Umfang einzuschränken:
Fünf bis sechs Wochen alte weibliche Mäuse (C57BL/Ka,
Stanford University, California) wurden mit 4 Dosen von
je 1,75 Gy in wöchentlichen Intervallen
ganzkörperbestrahlt (Stabilivolt Siemens, 190 kv, 18
mA, 0,5 mm Cu Filter, Brennpunktdistanz 35 cm,
Dosisrate 1.6 Gy/mm).
Mäuse IFNγ, über DNA-Rekombination hergestellt, Fa.
Genentech, South San Francisco (California), oder
beispielsweise nach Gray P.W., Goeddel, D.V.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 5842-5846, 1983, mit
einer spez. Aktivität von 2 × 107 U/mg und Human
TNF-, über DNA-Rekombination nach bekannten Methoden
hergestellt, mit einer spez. Aktivität von 6 × 107
U/mg, wurden in RPMI 1640 Medium, supplementiert mit
10% fetalem Kalbsserum, verdünnt. Von dieser Verdünnung
wurden 200 µl Aliquots, enthaltend entweder 4 × 104
U IFNγ oder 2.5 × 105 U TNFα oder ein Gemisch
davon intraperitoneal am 1. Tag nach der letzten 1.75
Gy-Bestrahlung injiziert. Drei Injektionen pro Woche
(jeden zweiten Tag) innerhalb der ersten 6 Wochen
wurden verabreicht.
Jede der drei Gruppen enthielt 16 Mäuse, ebenso
enthielt die bestrahlte, untherapierte Gruppe 16
Kontrolltiere.
Die Überlebenskurve wurde nach Kaplan G.L. & Meier, P.,
J. Am. Statist. Assoc. 53, 457-481, 1958, erstellt. Der
Mantel-Haentzel Test wurde zum Vergleich der
Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen
verwendet.
Die Kurvenverläufe der Fig. 1 und 2 zeigen das
Überleben und die Entstehung von Lymphomen bei den mit
IFNγ und TNFα behandelten, bestrahlten Mäusen im
Vergleich zur Kontrollgruppe. In den drei mit
Cytokininjektionen behandelten Gruppen war das Auftreten
von Thymuslymphomen signifikant niedriger als in den
nur bestrahlten, untherapierten Mäusen (P < 0.05).
Ähnliche Ergebnisse wurden für die Überlebensrate
erhalten.
Claims (9)
1. Verwendung von mindestens einem Cytokin oder
einer Kombination aus mindestens zwei Cytokinen
zur Herstellung von Arzneimitteln in einer
systemisch zu verabreichenden Applikationsform
zur Behandlung von präneoplastischen Läsionen.
2. Verwendung von mindestens einem Cytokin oder
einer Kombination aus mindestens zwei Cytokinen
nach Anspruch 1 zur Behandlung von durch
physikalische und/oder chemische Einwirkungen auf
einen Säugetierorganismus hervorgerufene
präneoplastische Läsionen.
3. Verwendung von mindestens einem Cytokin oder
einer Kombination aus mindestens zwei Cytokinen
nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Cytokin ein Interferon (IFN) und/oder ein
Tumornekrosefaktor (TNF) ist.
4. Verwendung von mindestens einem Cytokin oder
einer Kombination von mindestens zwei Cytokinen
nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das
Cytokin IFN-gamma und/oder ein TNF-alpha ist.
5. Verwendung von mindestens einem Cytokin oder
einer Kombination von mindestens zwei Cytokinen
nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die zu verabreichende systemische
Applikationsform 102 bis 108 IU des
jeweiligen Cytokins enthält.
6. Verwendung von mindestens einem Cytokin oder
einer Kombination von mindestens zwei Cytokinen
nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Cytokine aus natürlichen Zellen isoliert
oder über gentechnologische Verfahren gewonnen
wurden.
7. Arzneimittel in einer systemisch zu
verabreichenden Arzneiform bestehend aus
mindestens einem Cytokin oder einer Kombination
aus mindestens zwei Cytokinen zur Behandlung
präneoplastischer Läsionen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß es Interferon und/oder TNF
enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß es Interferon-gamma und/oder
TNF-alpha enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3911720 | 1989-04-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4010529A1 true DE4010529A1 (de) | 1990-10-18 |
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ID=6378345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE4010529A Withdrawn DE4010529A1 (de) | 1989-04-11 | 1990-04-02 | Verwendung von mindestens einem cytokin enthaltenden arzneimitteln zur systemischen behandlung von praeneoplastischen laesionen |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4010529A1 (de) |
ZA (1) | ZA902732B (de) |
-
1990
- 1990-04-02 DE DE4010529A patent/DE4010529A1/de not_active Withdrawn
- 1990-04-10 ZA ZA902732A patent/ZA902732B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA902732B (en) | 1991-12-24 |
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Legal Events
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