DE3930266A1 - Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3930266A1
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Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein
Guenter Dipl Chem Dr Trummlitz
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Henri Dr Doods
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Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Diazepinone, Ver­ fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthal­ tende Arzneimittel.
Aus EP-A-00 39 519 und 00 57 428 sowie aus US-A 36 60 380; 36 91 159; 42 13 984; 42 13 985; 42 10 648, 44 10 527; 44 24 225; 44 24 222 und 44 24 226 sind bereits kondensierte Dia­ zepinone mit ulcushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.
In EP-A-01 56 191 (US-Patent 45 50 107) ist für kondensierte Diazepinone beschrieben, daß durch Einführung neuartiger Aminoacrylreste gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften induziert werden können. Gegenüber den obengenannten ulcushemmenden und den vorstehend erwähnten antibradycarden kondensierten Diazepionen weisen die Ver­ bindungen der vorliegenden Anmeldung - trotz naher struktu­ reller Verwandtschaft - überraschend eine weitere, von den obigen Effekten abweichende Wirkqualität auf. Die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie cholinerg bedingter Spasmen und Motilitätsstörungen im Magen-Darm-Trakt und im Bereich der abführenden Gallengänge, zur symptomati­ schen Therapie der Cystitis und von Spasmen bei Urelithiasis durch Senkung des pathologisch erhöhten Tonus der Hohlor­ gane, zur Therapie der relativen Inkontinenz, die auf einem Mißverhältnis von Sphinkter- und Detrusor-Tonus beruht, zur symptomatischen Therapie des Asthma bronchiale und der Bron­ chitis durch Unterdrückung des muscarinisch vermittelten An­ teils der Bronchokonstruktion, sowie zur Therapie ischämi­ scher Herzerkrankungen durch Herzfrequenzsenkung bei gleich­ zeitiger Unterdrückung parasympathisch verursachter Coronar­ spasmen und Senkung des basalen Coronartonus. Die erfindungs­ gemäßen kondensierten Diazepinone zeigen die angegebenen Ef­ fekte mit hoher Selektivität und sind insbesondere im thera­ peutisch relevanten Dosisbereich frei von tachycarden Be­ gleitwirkungen.
Die neuen kondensierten Diazepinone besitzen die allgemeine Formel I
in der
einen der zweiwertigen Reste
darstellt und
X, R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m, n, o, p und A¹, A², A³ und A⁴ die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist eine =CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
R ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch durch ein durch Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy mono- oder disubsti­ tuiertes Phenyl substituiert sein kann,
R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁶ ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl­ gruppe,
R⁷ und R⁸, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R⁸ kann aber auch zusätzlich ein Halogenatom bedeuten,
m, n, o und p bedeuten jeweils die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 mit folgenden Einschränkungen:
die Summe aus m+n und die Summe aus o+p bedeutet jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3,
die Summe aus n+o und die Summe aus m+p jeweils die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5,
wobei jedoch die Summe aus m+n+o+p immer größer als 2 sein muß,
A¹, A², A³, A⁴ bedeuten Wasserstoffatome; für den Fall, daß m, n, o und p jeweils die Zahl 1 bedeuten, können entweder A¹ und A² zusammen oder A³ und A⁴ zusammen auch eine Ethylenbrücke darstellen.
Unter den Rest der allgemeinen Formel
fallen Gruppen der folgenden Strukturen:
wobei in den einzelnen Ringsystemen die Bidnung zur Carbonyl­ gruppe am Tricyclus des einen Stickstoffatoms auch gegen den Rest R des anderen Stickstoffatoms ausgetauscht sein kann, die auch, sofern sie die später genannten Kriterien erfül­ len, als cis- oder trans-Isomere vorliegen können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind solche, in denen entweder
X ein Stickstoffatom und
den Rest (S) oder
X die =CH-Gruppe und
den Rest (V) bedeuten,
R die Methylgruppe, und
R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellen und
m=0, n=2, o=0, p=2 oder m, n, o und p jeweils gleich 1 sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umset­ zung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säu­ ren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bern­ steinsäure, Gluconsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet er­ wiesen.
Zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes seien als Bei­ spiel folgende Verbindungen genannt:
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,0]oct-3-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b-][1,4]benzodiazepin-6-on,
9-Chlor-5,11-dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,0]- oct-3-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0]oct- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
L-5,11-Dihydro-8-methyl-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo- [3,3,0]oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-6-on,
L-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0]oct- 2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
D-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0]oct- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
D-5,11-Dihydro-8-ethyl-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo- [3,3,0]oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-6-on,
D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0]oct- 2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
L-5,11-Dihydro-11-[[6-isopropyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
L-5,11-Dihydro-11-[[6-isobutyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
cis-5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-2,8-diazabicyclo[4.4.0]- dec-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
trans-5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-2,8-diazabicyclo[4.4.0]- dec-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[10-methyl-8,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]- dec-8-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[10-methyl-8,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]- dec-8-yl]carbonyl]-6H-dibenzo[2,3-b][1,4]diazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[2-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-7-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
6,11-Dihydro-11-[[2-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-7-yl]- carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
6,11-Dihydro-11-[[7-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]- carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
6,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-6-yl]- carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-6-yl]- carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]- carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on,
5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,8-diazabicyclo[4.2.0]oct-8-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-3,8-diazabicyclo[4.2.0]oct-3-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-7-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-3-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-3,8-diazabicyclo[4.3.0]non-3-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
L-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-10H-thieno[3,4-b][,5]benzodiazepin-10-on,
4,9-Dihydro-3-methyl-4-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct- 3-yl]carbonyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
L-3-Chlor-1-methyl-4-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzo­ diazepin-10-on,
3-Chlor-1-methyl-4-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct- 3-yl]carbonyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzo­ diazepin-10-on.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I nach fol­ genden Verfahren:
a) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allge­ meinen Formel Ia
in der
X, R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m, n, o, p, A¹, A², A³, A⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben und
einen der zweiwertigen Reste (S), (U), (V) oder (T′)
darstellt, wobei R6′ ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist,
erhält man durch Umsetzung von Kohlensäurederivaten der all­ gemeinen Formel II
in der
und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, bevorzugt das Brom- oder Chloratom, oder den Rest OR¹¹ bedeutet, wobei R¹¹ einen gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffato­ men, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitrogrup­ pen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der
R, m, n, o, p, A¹, A², A³, A⁴ wie vorstehend definiert sind.
Die Umsetzung wird ohne oder bevorzugt in Gegenwart von Lö­ sungsmitteln, wie z. B. von Wasser, Toluol oder von Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, ganz be­ vorzugt jedoch in Gegenwart aprotischer polarer Lösungsmit­ tel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure­ triamid, oder von Gemischen davon und bei Temperaturen zwi­ schen -10°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, be­ vorzugt zwischen 40 und 100°C durchgeführt. Bewährt hat sich die Verwendung zusätzlicher anorganischer oder organischer Basen, z. B. von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -alkoho­ laten oder -carbonaten, etwa von Natriumhydroxid, Natrium­ methanolat, Kalium-tert.butanolat, Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat; von tertiären Aminen, z. B. von Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin oder von 4-(Dimethylamino)pyridin; sowie die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses einer Verbindung der allgemeinen Formel III.
Verwendet man die bicyclischen Diamine der allgemeinen For­ mel III und die Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel II in äquimolaren Mengenverhältnissen, so erhält man - sofern Y ein Halogenatom bedeutet - direkt die halogenwasserstoffsau­ ren Salze der gesuchten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.
Die Umsetzung kann jedoch auch mit einer Metallverbindung der allgemeinen Formel IIIa
in der M ein Alkalimetallatom oder 1 Äquivalent eines Erdalkalime­ tallatoms bedeutet, durchgeführt werden. Dabei lassen sich Metallverbindungen der allgemeinen Formel IIIa aus III durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, etwa mit Na­ trium, Kalium oder Barium, oder mit Alkali- oder Erdalkali­ hydriden, etwa mit Natrium-, Kalium- oder Calciumhydrid, oder durch Reaktion mit Alkali- oder Erdalkaliorganylen, z. B. mit n-Butyllithium oder Phenyllithium, in situ leicht herstellen.
b) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der all­ gemeinen Formel Ia lassen sich auch durch Umsetzung von Tri­ cyclen der allgemeinen Formel IV
in der X und
wie oben definiert sind, mit einem Chlor­ kohlensäurederivat der allgemeinen Formel V
worin R, m, n, o, p, A¹, A², A³, A⁴ die oben erwähnten Bedeu­ tungen haben, erhalten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in inerten organischen Lö­ sungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasser­ stoffen wie Toluol, Xylol, in Ethern wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen wie 3-Pentanon, in chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie 1,2-Di­ chlorethan oder in anderen Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder Dimethylformamid oder in Gemischen davon, gegebenen­ falls in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemi­ sches, bevorzugt bei Temperaturen zwischen +30 und +100°C, durchgeführt.
c) Die unter die allgemeinen Formel I fallenden neuen Pyrrolo­ kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel Ib
worin
X, R, m, n, o, p, A¹, A², A³ und A⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, können auch durch Hydrogenolyse aus sol­ chen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt wer­ den, in denen R6′ ein Chloratom bedeutet.
Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palla­ dium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, und bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0°C bis 130°C in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispiels­ weise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder tertiären Aminen, beispielsweise Triethylamin, durchge­ führt. Arbeitet man dabei in Abwesenheit zusätzlicher Chlor­ wasserstoff-Akzeptoren, beispielsweise von Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Natriumacetat, so entstehen direkt die Hydrochloride der gesuchten Verbindun­ gen, die nach Entfernung des Katalysators durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert werden können. Ersetzt man in der vorstehenden Hydrogenolyse-Reaktion den Wasserstoff durch Ameisensäure, so gelingt die Umsetzung prinzipiell schon bei drucklosem Arbeiten. Bei dieser Variante haben sich besonders die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel und von Palladium auf Kohle als Katalysator bei Temperaturen zwischen 70 und 110°C, sowie die Reduktion mit Triethylammoniumformiat in Gegenwart überschüssige Triethylamins und von Palladium auf Tierkohle oder von Palladiumacetat und Triarylphosphinen, wie Triphe­ nylphosphin, Tris-(o-tolyl)phosphin, Tris-(2,5-diisopropyl­ phenyl)phosphin, bei Temperaturen zwischen 40 und 110°C, be­ währt.
So erhaltene Basen der allgemeinen Formel I können anschlie­ ßend in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureaddi­ tionssalze in die freien Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.
Besitzen in den erfindungsgemäßen aminocarbonylierten kon­ densierten Diazepinonen der allgemeinen Formel I m, n, o oder p jeweils den Wert 1, so sind diese Verbindungen achi­ ral, in allen anderen Fällen sind die Verbindungen jedoch chiral. Diese chiralen Verbindungen können deshalb jeweils als enantiomere (+)- und (-)-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Racemate.
Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyl­ tartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimo­ larer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhal­ tenen kristallinen diastereomeren Salze werden unter Ausnut­ zung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umset­ zung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt wer­ den, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Metha­ nol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumen­ verhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der diastere­ omeren Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natrium­ hydroxid oder Kaliumhydroxid, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Formen er­ halten.
Jeweils nur ein Enantiomeres wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantio­ meren der allgemeinen Formel III bzw. V durchführt.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte benötigten Kohlen­ säurederivate der allgemeinen Formel II wird in der DE- 37 26 908-A1 ausführlich beschrieben.
Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III, die zum Teil neu und noch nicht vorbeschrieben sind, sind beispiels­ weise nach folgenden Methoden zugänglich:
  • a) Die unter die allgemeine Formel III fallende 2-substi­ tuierten 2,6-Diazabicyclo[3.3.0]octane erhält man entspre­ chend oder in völliger Analogie zu den Angaben von Cope, A. C. und Shen, T. Y. in J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5916.
    Das in dieser Literaturstelle vorbeschriebene 2-Benzyl-2,6- diazabicyclo[3.3.0]octan wird anschließend mit Chlorameisen­ säureethylester zum entsprechenden Urethan umgesetzt, wel­ ches dann mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Benzyl-6-methyl- 2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan reduziert wird. Die hydrogeno­ lytische Entfernung des Benzylrestes ergibt das gewünschte 2-Methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan.
  • b) Die unter die allgemeine Formel III fallende 3-substi­ tuierten 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octane lassen sich beispiels­ weise ausgehend von Pyrrol-3,4-dicarbonsäure in völliger Ana­ logie zu den Angaben von Loftus, P. und Wong, J. J. in J. He­ terocyclic. Chem. 1983, 20, 321 herstellen.
    Alternativ können ausgehend von N-alkylierten Glycinderiva­ ten, Paraformaldehyd und Maleinsäureimid und anschließender Reduktion des in dieser [3+2] Cycloaddition entstandenen bi­ cyclischen Imids mit Lithiumaluminiumhydrid die gewünschten 3-substituierten 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octane hergestellt werden.
  • c) Die unter die allgemeine Formel III fallenden 2-substi­ tuierten 2,7-Diaza-bicyclo[3.3.0]octane sind nach den Anga­ ben von Birkhofer L. und Feldmann H. in Annalen 1964, 677, 154 zugänglich.
  • d) Das unter die allgemeine Formel III fallende 10-Methyl- 4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]decan ist beispielsweise aus dem literaturbekannten (Bansal, R. C. et. al., Can. J. Chem. 1969, 47, 2391-4) N-Ethoxycarbonyl-7-azabicyclo[2.2.1]- hepta-2,5-dien-2,3-dicarbonsäuredimethylester erhältlich. Alkalische Verseifung beider Methylestergruppen gefolgt von einer Palladium-katalysierten Hydrierung ergibt N-Ethoxy­ carbonyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarbonsäure in sehr guter Ausbeute. Die Dicarbonsäure wird mit Hilfe von Dicyclo­ hexylcarbodiimid zum Anhydrid cyclisiert und dieses anschlie­ ßend mit überschüssigem Benzylamin unter Rückfluß erhitzt. Das so in guter Ausbeute erhaltene 4-Benzyl-10-ethoxycarbo­ nyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]decan-3,5-dion wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die Benzylschutzgruppe schließlich durch katalytisch erregten Wasserstoff abge­ spalten.
  • e) Die unter die allgemeine Formel III fallenden 8-substi­ tuierten 2,8-Diazabicyclo[4.4.0]decane können beispielsweise ausgehend von N-substituierten 4-Piperidonen erhalten wer­ den. Das durch Reaktion mit z. B. Pyrrolidin erhaltene Ena­ min wird zunächst an Acrylnitril addiert und das Additions­ produkt in Schwefelsäure zu 8-substituierten Δ1,6-2,8-Di­ azabicyclo[4.4.0]decen-3-one cyclisiert. Hydrierung der Dop­ pelbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff ergibt be­ vorzugt cis-verknüpfte, Hydrierung mit Triethylsilan jedoch bevorzugt trans-verknüpfte Ringsysteme. Reduktion der so er­ haltenen 8-substituierten 2,8-Diazabicyclo[4.4.0]decan-3- one zu den gewünschten 8-substituierten 2,8-Diazabicyclo- [4.4.0]decanen gelingt glatt mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere basisch substituierte Diazepinone der all­ gemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tablet­ ten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt bei oraler Gabe im allgemeinen zwischen 0,01 und 10 mg/kg, vorzugsweise 0,02 und 5 mg/kg, insbeson­ dere 0,05 und 2,5 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzie­ lung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.
Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; wie bereits eingangs ausgeführt, zeigen sie selektive spasmolytische Eigenschaften auf peri­ phere Organe, insbesondere Ileum und Blase, und sind ange­ sichts im therapeutischen Dosisbereich fehlender herzfre­ quenzsteigernder, magensäuresekretionshemmender, saliva­ tionshemmender und das Akkomodationsvermögen des Auges be­ einträchtigender Effekte in der Human- und Veterinärmedizin geeignet zur Therapie cholinerg bedingter Spasmen und Moti­ litätsstörungen im Magen-Darm-Trakt und im Bereich der ab­ führenden Gallengänge, zur symptomatischen Therapie der Cy­ stitis und von Spasmen bei Urelithiasis durch Senkung des pathologisch erhöhten Tonus der Hohlorgane, zur Therapie der relativen Inkontinenz, die auf einem Mißverhältnis von Sphinkter- und Detrusor-Tonus beruht, zur symptomatischen Therapie des Asthma bonchiale und der Bronchitis durch Un­ terdrückung des muscarinisch ermittelten Anteils der Bron­ chokonstriktion, sowie zur Therapie ischämischer Herzerkran­ kungen durch Herzfrequenzsenkung und gleichzeitiger Unter­ drückung parasympathisch verursachter Coronarspasmen und Senkung des basalen Coronartonus.
Eine günstige Relation zwischen spasmolytischen Wirkungen einerseits und den bei Therapeutica mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Herzfrequenz, die Pupillenweite, die Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen auf­ weisen.
A. Untersuchung auf funktionelle Selektivität der anti­ muscarinischen Wirkung
Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freige­ setzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von spasmolytisch wirkenden Antimuscarinica geeignet sind.
"In vitro" Organpräparationen
Dissoziationskonstanten (KB-Werte) wurden "in vitro" am Ileum und spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens ermittelt. Das Ileum wurde entnommen und im Organbad in Krebs-Hanseleit-Lösung inkubiert. Kontraktionen wurden der­ art durch steigende Konzentrationen von Methacholin (M) her­ vorgerufen, daß volle Konzentrations-Wirkungskurven aufge­ nommen werden konnten. Danach wurde M ausgewaschen, die zu untersuchende Substanz beigefügt und 30 Minuten lang in Kon­ takt gelassen, und wiederum eine Konzentrations-Wirkungs­ kurve mit M aufgenommen.
Aus dem Dosisverhältnis (DR), das ist das Ausmaß der Ver­ schiebung der Konzentrations-Wirkungskurve, wurde die Disso­ ziationskonstante nach Arunlakshana und Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959) berechnet.
Am isolierten, spontan schlagenden rechten Vorhof reduzierte M konzentrationsabhängig die Herzfrequenz. Durch Zugabe eines Antimuscarinicums wurde dieser Effekt wieder aufgeho­ ben. Dissoziationskonstanten für die muscarinischen Rezepto­ ren des Vorhofes wurden auf die gleiche Art und Weise wie oben beschrieben gewonnen. Der Vergleich der in beiden Gewe­ ben ermittelten Dissoziationskonstanten erlaubte die Identi­ fizierung von selektiv spasmolytisch wirkenden Substanzen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III enthalten.
"In vivo" Methoden
Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substan­ zen, die auf der Basis von "in vitro" Untersuchungen ausge­ wählt worden waren, wurden auf
  • 1. Selektivität der bronchospasmolytischen Aktivität am Meer­ schweinchen,
  • 2. Speichersekretionshemmende Wirkung an der Ratte und
  • 3. In-situ-spasmolytische Aktivität am Meerschweinchen
untersucht.
1. Wirkung auf M-Rezeptoren der Bronchien, des Herzens und der Harnblase anaesthetisierter Meerschweinchen Methode
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (550-600 g Körperge­ wicht) wurden mit Urethan (1,4 g/kg, i. p.) anaesthetisiert. Eine Kanüle wurde zur Injektion der Wirkstoffe in die Jugu­ larvene eingeführt. 220 I. U./kg Heparin wurden intravenös injiziert. Es wurde eine Kanüle in die Trachea eingeführt; die Tiere wurden künstlich mit sauerstoffangereicherter Luft mittels einer positiven Druckpumpe (Braun-Melsungen) bei einer Rate von 80 Schlägen pro Minute beatmet. Ein Ast der Trachealkanüle wurde mit einem Wassermanometer von 10 cm Höhe verbunden. Das Beatmungsvolumen wurde so eingestellt, daß der maximale intratracheale Druck während der Beatmung gerade den Druck einer 10-cm-Wassersäule erreichte.
Sieht man von einigen Modifikationen ab, wurde die Wirkung der Wirkstoffe auf den Bronchialtonus nach der von Konzett und Rössler (1940) beschriebenen Methode gemessen. Das durch Bronchokonstriktion erzeugte Volumen des Beatmungsgasgemi­ sches (Overflow), das das Wassermanometer durchströmte, wur­ de mittels eines Röhren-Pneumotachometers (FLEISCH, Modell 1000), das mit einem SP 240 D Differentialdruck-Transducer (HSE) verbunden war, gemessen. Die Werte wurden mit einem IFD-Aufnahmegerät registriert. Vor dem Versuch wurde die Trachea für eine kurze Zeit abgeklemmt, um den maximal mög­ lichen Grad der Bronchokonstruktion zur Kalibrierung zu er­ zeugen. Eine Kanüle wurde in die linke große Halsschlagader eingeführt; der arterielle Blutdruck wurde mit Hilfe eines Drucktransducers (Bell and Howell, 4-327 I) in Verbindung mit einem IFD-Aufzeichnungsgerät gemessen. Die Herzfrequenz wurde mit einem Frequenzmesser, der durch arterielle Puls­ wellen ausgelöst wird, gemessen.
Es wurde ein kleiner medianer Bauchschnitt gesetzt und die Harnblase an einen Kraft-Transducer unter einer Ruhespannung von 1 Gramm angebunden.
Die zu testenden Wirksubstanzen wurden über die Jugularvene injiziert, 5 Minuten später wurde die Spannungszunahme der Blase (in Gramm), der Bronchialwiderstand (in %) und die Ab­ nahme der Herzfrequenz (Schläge pro Minute) nach Gabe von Acetylcholin (50 µg/kg i. v. und i. a.) gemessen. Es wurden dosis-abhängige Kurven durch Wiedergabe der prozentualen Hemmung der Bronchokonstriktion, Bradycardie und der Span­ nungszunahme der Blase gegen den Logarithmus der Dosis (mol/ kg) der zu untersuchenden Wirkstoffe aufgezeichnet. Die Er­ gebnisse werden angegeben als Mittelwerte (n=4-6). Ergeb­ nisse siehe Tabelle I.
2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte
Nach Lavy und Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178, 437-445, (1969)) erhielten mit 1,2 g/kg Urethan narkotisierte männ­ liche THOM-Ratten steigende Dosen der Substanz i. v. Die Speichelsekretion wurde durch s. c. Gabe von 2 mg/kg Pilocar­ pin ausgelöst. Der Speichel wurde mit Fließpapier aufgesaugt, die von ihm eingenommene Fläche alle 5 Minuten planimetrisch bestimmt. Die Dosis der Substanz, die als Speichelvolumen um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.
3. In-situ-spasmolytische Wirkung bei Meerschweinchen
Männliche Meerschweinchen (500 bis 600 g Körpergewicht) wur­ den mit Urethan (1,2 g/kg, i. p.) anaesthetisiert; es wurden Kanülen in die Trachea, Jugularvene und die linke Halsschlag­ ader eingeführt. Die Tiere wurden künstlich mit sauerstoff­ angereicherter Luft mittels einer positiven Druckpumpe bei einer Schlagfrequenz von 80 pro Minute beatmet. Es wurde ein 3 bis 4 cm langer Bauchschnitt vorgenommen und etwa 15 cm einer beweglichen Schlinge des Krummdarms (Ileum) wurde un­ ter Erhalt der Blutzirkulation distal abgebunden. Der pro­ ximale Teil wurde mit einer Krebs-Ringer-Lösung gefüllt und ein Druckmesser mit einem Millar-Mikrospitzenkatheter (PC- 450, 5F) wurde in den Darm eingeführt. Eine Glasröhre wurde vertikal im Abdomen plaziert und an der umgebenden Abdomi­ nalwand befestigt in der Art, daß bei Befüllung der Glas­ röhre mit Krebs-Ringer-Lösung das Tier als sein eigenes Or­ ganbad diente.
Die Glasröhre wurde mit Krebs-Ringer-Lösung soweit gefüllt, daß der gesamte Unterbauch eingetaucht war. Die zu prüfenden Wirkstoffe wurden über die Jugularvene injiziert; 5 Minuten später wurden mittels Methacholin (20 µg/kg i. a.) Kontrak­ tionen erzeugt. Durch Aufzeichnen der prozentualen Unter­ drückung der durch Methacholin erzeugten Kontraktionen gegen den Logarithmus der Dosismenge (mol/kg) der zu testenden Wirksubstanz wurden Dosis-Wirkungskurven erhalten.
Die Ergebnisse wurden als Mittelwerte (n=4 bis 8) angegeben (siehe Tabelle II).
Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die fol­ genden Verbindungen untersucht:
  • A = L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on,
  • B = D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin- 5-on,
  • C = 5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]- oct-3-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
und als Vergleichssubstanzen
  • X = 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (siehe US-Patent 45 50 107),
  • Y = 5,11-Dihydro-11-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
    (Pirenzepin, siehe US-Patent Nr. 36 60 380)
und
  • Z = Atropin.
Tabelle I
Selektivität der bronchospasmolytischen Aktivität am Meer­ schweinchen
Acetylcholin - Antagonismus
Tabelle II
Selektivität der in-situ-spasmolytischen Aktivität in Rela­ tion zur speichelsekretionshemmenden Wirkung
Tabelle III
Dissoziationskonstanten (KB-Werte) am Ileum und spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens
Diskussion der Ergebnisse
Die Substanzen der allgemeinen Formel I hemmen in niedrigen Dosierungen die Effekte von exogenen zugeführtem Acetylcholin oder Methacholin auf die glatte Muskulatur von Bronchien, Blase oder Dünndarm, ohne daß die agonistische Wirkung auf die Herzfrequenz beeinflußt wird (Tabelle I und III). Zum Beispiel zeigen die Substanzen A und B eine sehr ausgeprägte Glattmuskelselektivität; 21- und 44fach niedrigere Dosierun­ gen sind notwendig, um die durch Acetylcholin ausgelöste Bronchokonstruktion zu hemmen im Vergleich zu der Acetyl­ cholin-induzierten Bradykardie (Tabelle I). Die Substanzen der allgemeinen Formel I zeigen nicht nur Selektivität für die glatte Muskulatur im Vergleich zu Effekten, die durch kardiale Muskarinrezeptoren ausgelöst werden, sondern es sind auch höhere Dosierungen erforderlich, um die Pilocarpin­ induzierte Speichersekretion zu hemmen (Tabelle II).
Die beobachtete in-vivo-Selektivität der Substanzen für die glatte Muskulator stimmt überein mit den in-vivo-Untersuchung­ gen. Die Substanzen besitzen eine höhere Affinität zu Muskarinrezeptoren des Ileums im Vergleich zu kardinalen Mus­ karinrezeptoren (Tabelle III).
Aus den Daten geht hervor, daß die Substanzen der allgemei­ nen Formel I die Effekte von Muskarinagonisten auf die glat­ te Muskulatur, z. B. Bronchien, Blase und Ileum hemmen, in Dosierungen, die keinen Einfluß auf die Herzfrequenz oder die Speichelsekretion haben. Die Vergleichssubstanzen Y (Pi­ renzepin) und Z (Atropin) zeigen keine Selektivität und be­ einflussen die oben genannten Effekte im gleichen Dosisbe­ reich. Die Vergleichssubstanz X zeigt eine höhere Wirksam­ keit auf kardinale Muskarinrezeptoren.
Alle Substanzen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine ausgesprochene Hydrolyse-Stabilität aus. Dadurch wird es möglich, lagerbeständige Lösungen zur parenteralen Appli­ kation herzustellen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranaly­ sen, IR-, UV-, ¹H-NMR-, häufig auch Massenspektren vor. Prozente sind, sofern nichts anderes ausdrücklich erwähnt, immer Gewichtsprozente.
Beispiel 1 5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]-oct-3-yl]- carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Die Mischung aus 4,9 g (0,018 Mol) 11-(Chlorcarbonyl)-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 2,3 g 3-Methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan in 75 ml trockenem Di­ methylformamid wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen 1N wässeriger Salzsäure und Methylenchlo­ rid verteilt. Die organische Phase wurde noch einmal mit 1n-wässeriger Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Kaliumcarbonat ba­ sisch gestellt und mit Methylenchlorid (3×150 ml) extra­ hiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohmaterial aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g (41% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 157-159°C.
C₂₀H₂₁N₅O₂ (363,43)
Ber.: C 66,10, H 5,82, N 19,27;
Gef.: C 65,74, H 5,68, N 19,17.
Beispiel 2 9-Chlor-5,11-dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]- oct-3-yl]]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Herstellt analog Beispiel 1 aus 9-Chlor-11-(chlorcarbonyl)- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 3-Methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan in einer Ausbeute von 67% der Theorie. Farblose Kristalle Fp. 216-217°C (Ace­ tonitril).
C₂₀H₂₀ClN₅O₂ (397,87)
Ber.: C 60,38, H 5,07, N 17,50, Cl 8,91;
Gef.: C 59,73, H 5,02, N 17,28, Cl 8,90.
Beispiel 3 L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on a) L-2-Benzyl-6-ethoxycarbonyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan
Zu der Mischung aus 5,7 g (28,2 mMol) L-2-Benzyl-2,6-diaza­ bicyclo[3.3.0]octan, 3,1 g (31,0 mMol) Triethylamin in 0,5 l Ether wurde Chlorameisensäureethylester (3,7 g, 33,8 mMol) tropfenweise zugegeben und über Nacht gerührt. Das entstan­ dene Festmaterial wurde abfiltriert und das Filtrat einge­ engt. Das Rohprodukt (6,0 g, 81% der Theorie) wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet. Rf=0,7 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F₂₅₄; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1, v/v/v).
b) L-2-Benzyl-6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan
Die Mischung aus 6,0 g (22,8 mMol) L-2-Benzyl-6-ethoxycar­ bonyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan und 0,87 g (22,8 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Ether wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden anschließend 5 ml 30%ige wäßrige Natronlaugen zugetropft und vom weißen Nie­ derschlag abdekantiert. Die Etherlösung wurde getrocknet und eingeengt, das zurückbleibende Öl (4,8 g, 97% der Theorie) war nach dünnschichtchromatographischer Analyse einheitlich und wurde ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen be­ nutzt.
Rf=0,35 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F₂₅₄; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1, v/v/v).
c) L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Die Mischung aus 0,95 g (3,5 mMol) 11-(Chlorcarbonyl)-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 0,40 g (3,2 mMol) L-2-Methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan wurde 3 Stunden lang in 50 ml Acetonitril gerührt, anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwi­ schen Wasser und Essigester, in dem zuvor 0,4 g (3,5 mMol) Maleinsäure aufgelöst wurde, verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch weitere zweimal mit Essigester nachextrahiert und durch Zugabe von 0,5 g Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan erschöpfend ex­ trahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel 63-200 µm; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/ konz. Ammoniak 1200/50/5, v/v/v) gereinigt. Man erhielt 0,44 g (38% der Theorie) Kristalle vom Fp. 220-222°C (Ace­ tonitril).
Beispiel 4 L-5,11-Dihydro-8-methyl-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 2,0 g (7,0 mMol) 11-(Chlorcarbonyl)-5,11-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on, 0,8 g (6,3 mMol) L-2-Methyl-2,6-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan und 100 ml Acetonitril in einer Ausbeute von 25%. Farblose Kristalle vom Fp. 160-165°C.
Beispiel 5 L-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 1,9 g (7,0 mMol) 11- (Chlorcarbonyl)-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodi­ azepin-5-on, 0,8 g (6,3 mMol) L-2-Methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]octan und 100 ml Acetonitril in einer Ausbeute von 54% der Theorie.[α] = +314°.
Beispiel 6 D-5,11-Dihydro-11-[[2-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 6-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 0,95 g (3,5 mMol) 11- (Chlorcarbonyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-6-on, 0,40 g (3,2 mMol) D-2-Methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]octan in 50 ml Acetonitril. Farblose Kristalle vom Fp. 160-165°C in einer Ausbeute von 38% der Theorie.
Beispiel 7 D-5,11-Dihydro-8-ethyl-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 1,6 g (5,3 mMol) 8-Ethyl- 11-(chlorcarbonyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-6-on, 0,67 g (5,3 mMol) D-2-Methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]octan in 67%iger Ausbeute. Farblose Kristalle vom Fp. 162-165°C.
Beispiel 8 D-6,11-Dihydro-11-[[2-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 6-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 0,95 g (3,5 mMol) 11- (Chlorcarbonyl)-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodi­ azepin-5-on, 0,40 g (3,2 mMol) D-2-Methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]octan in einer Ausbeute von 42%. Farblose Kristalle vom Fp. 172-174°C, [α] = +284°.
Beispiel 9 L-5,11-Dihydro-11-[<6-isopropyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on a) L-2-Isopropyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan
Die Mischung aus 10,0 g (34 mMol) L-2,6-Dibenzyl-2,6-diaza­ bicyclo[3.3.0]octan, 10,0 g Aceton (172 mMol) und Ethanol (1,0 Liter) wurde unter Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (10%) 20 Stunden lang bei 60°C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel 60-200 µm; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Konz. Ammoniak 100/10/1, v/v/v) gereinigt. Es wurden 1,2 g (26% der Theorie) L-2-Iso­ propyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan und 1,5 g (45% der Theo­ rie) 2,6-Diazabicyclo[3.3.0]octan eluiert.
L-2-Isopropyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan.
Rf=0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F₂₅₄; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 150/50/5, v/v/v).
b) L-5,11-Dihydro-11-[[6-isopropyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 2,1 g (7,8 mMol) 11- (Chlorcarbonyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze­ pin-6-on und 1,2 g (7,8 mMol) L-2-Isopropyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]octan in 50 ml trockenem Dimethylformamid in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Rf=0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F₂₅₄; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 140/10/1, v/v/v).
Ber.: C 67,50, H 6,44, N 17,89;
Gef.: C 67,66, H 6,65, N 17,36.
Beispiel 10 cis-5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-2,8-diazabicyclo[4.4.0]dec- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und trans-5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-2,8-diazabicyclo[4.4.0]dec- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzoiazepin-6-on
Die Mischung aus 1,64 g (5,0 mMol) 11-(Chlorcarbonyl)-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,2 mMol) 8-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.4.0]decan und 0,85 ml (6,0 mMol) Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essig­ ester und verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung ver­ teilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die chromatographische Reinigung er­ folgte auf Kieselgel (30-60 µm) mit dem Lösungsmittelge­ misch Essigester/Methanol/konz. Ammoniak 70/30/1, v/v/v. Die beiden Hauptfraktionen wurden eingeengt, mit Acetonitril verrieben und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Aus der zuerst eluierten Hauptfraktion erhielt man 100 mg (5% der Theorie) an Kristallen vom Fp. 230-233°C, die mit spek­ troskopischen Methoden als trans-Verbindung identifiziert wurde. Die nachfolgende Hauptfraktion enthielt 200 mg (10% der Theorie) der kristallinen cis-Verbindung mit Fp. 160- 161°C.
Beispiel 11 5,11-Dihydro-11-[[10-methyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]- dec-4-]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Die Mischung aus 1,44 g (5,25 mMol) 11-[Chlorcarbonyl)-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,2-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,25 mMol) 10-Methyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]decan und 0,73 ml (5,25 mMol) Triethylamin wurde 8 Stunden bei Raum­ temperatur ion 80 ml Acetonitril gerührt. Die Suspension wur­ de vom Festkörper abgesaugt udn das erhaltene Filtrat einge­ engt. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert, die Kristalle in Methylenchlorid aufgenommen und mit wäß­ riger Natriumcarbonatlösung behandelt. Dann wurde die or­ ganische Phase abgetrennt und die wäßrige Ühase noch zwei­ mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, fil­ triert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde schließ­ lich überrt eine Kieselgelsäure (Kieselgel 30-60 µm; Lauf­ mittel: Cyclohexan/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak 2/2/10/1, v/v/v/v) gereinigt und anschließend nochmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 0,53 g (26% der Theorie) an weißen Kristallen vom Fp. 218-220°C.
C₂₂H₂₃N₅O₂ (389,46)
Ber.: C 67,85, H 5,95, N 17,98;
Gef.: C 67,98, H 6,10, N 18,18.
Beispiel 12 5,10-Dihydro-5-[[10-methyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]- dec-4-yl]carbonyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 1,40 g (5,1 mMol) 5- (Chlorcarbonyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin- 11-on, 0,78 g (5,12 mMol) 10-Methyl-4,10-diazatricyclo- [5.2.1.02,6]decan, 0,7 ml (5,1 mMol) Triethylamin und 60 ml Acetonitril in einer Ausbeute von 30% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 230-233°C.
C₂₂H₂₄N₄O₂ (388,47)
Ber.: C 71,11, H 6,23, N 14,42;
Gef.: C 70,75, H 6,34, H 14,42.
Beispiel 13 L-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 4-(Chlorcarbonyl)-4,9-di- hydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on und L-2-Methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan in einer Ausbeute von 37% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 180-183°C (Acetonitril).
Beispiel 14 L-3-Chlor-1-methyl-4-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzo­ diazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 3-Chlor-4-(Chlorcarbonyl)- 1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin- 10-on und L-2-Methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan in einer Ausbeute von 56% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 166-168°C.
Beispiel 15 L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]oct- 2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
In eine Mischung, bestehend aus 11,2 ml einer 20%igen Lö­ sung von Phosgen in Toluol, 50 ml Acetonitril und 2,4 g (0,023 mol) wasserfreiem Natriumcarbonat wurden unter äuße­ rer Kühlung mit Eis 2,6 g (0,021 mol) L-2-Methyl-2,6-diaza­ bicyclo[3.3.0]octan zugetropft. Nach 60 Minuten wurde 4,5 g (0,021 mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Mischung wurde filtriert, der Niederschlag dreimal mit je 10 ml heißem Acetonitril gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 15 ml einge­ engt. Die Lösung wurde im Eisbad gekühlt und der entstehende Kristallbrei abgenutscht. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 2,1 g (27% der Theorie) farblose Kristalle vom Fp. 220-222°C, nach Mischschmelzpunkt und spektroskopischen Daten identisch mit dem nach Beispiel 3c hergestellten Präparat.
Entsprechend erhielt man:
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct- 3-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on vom F. 157-159°C (Acetonitril),
5,11-Dihydro-11-[[10-methyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]- dec-4-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on vom Fp. 218-220°C (Essigester).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I Tabletten mit 5 mg D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabi­ cyclo[3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyridol[2,3-b][1,5]benzo­ diazepin-5-on Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff|5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht:|220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel II Drag´es mit 5 mg D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabi­ cyclo[3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo­ diazepin-5-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg.
Beispiel III Ampullen mit 10 mg D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabi­ cyclo[3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo­ diazepin-5-on Zusammensetzung
1 Ampulle enthält:
Wirkstoff|10,0 mg
Natriumchlorid 8,0 mg
Dest. Wasser, ad 1 ml
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1-ml-Ampullen abge­ füllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Beispiel IV Suppositorien mit 20 mg D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6- diazabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]- benzodiazepin-5-on Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff|20,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®) 1680,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenfor­ men aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g.
Beispiel V Tropfen mit D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0]oct-2-yl]carbonyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodi­ azepin-5-on Zusammensetzung
100 ml Tropflösung enthalten:
p-Hydroxybenzoesäuremethylester|0,035 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 g
Anisöl 0,05 g
Menthol 0,06 g
Ethanol rein 10,0 g
Wirkstoff 0,5 g
Natriumcyclamat 1,0 g
Glycerin 15,0 g
Dest. Waser, ad 100,0 ml
Herstellungverfahren
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Waser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxyben­ zoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt die­ se Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchen­ frei filtriert.

Claims (8)

1. Kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I in der einen der zweiwertigen Reste darstellt und
X, R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m, n, o, p, A¹, A², A³ und A⁴ die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist eine =CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
R ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch durch ein durch Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy mono- oder disubsti­ tuiertes Phenyl substituiert sein kann,
R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁶ ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl­ gruppe,
R⁷ und R⁸, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R⁸ kann aber auch zusätzlich ein Halogenatom bedeuten,
n, n, o und p bedeuten jeweils die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 mit folgenden Einschränkungen:
die Summe aus m+n und die Summe aus o+p bedeutet jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3,
die Summe aus n+o und die Summe aus m+p bedeutet jeweils die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5,
wobei jedoch die Summe aus m+n+o+p immer größer als 2 sein muß,
A¹, A², A³, A⁴ bedeuten Wasserstoffatome; für den Fall, daß m, n, o und p jeweils die Zahl 1 bedeuten, können entweder A¹ und A² zusammen oder A³ und A⁴ zusammen auch eine Ethylenbrücke darstellen,
ihre Isomeren und ihre physiologischen verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Kondensierte Diazepione der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der entweder
X ein Stickstoffatom und den Rest (S) oder
X die =CH-Gruppe und den Rest (V) bedeuten,
R die Methylgruppe,
R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verscheiden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellen und
m=0, n=2, o=0, p=2 oder
m, n, o und p jeweils gleich 1 sind,
ihre Isomeren und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Als kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 die Verbindungen
L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyridol[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on,
D-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]- oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin- 5-on,
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]- oct-3-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on,
ihre Isomeren und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimittel zur Therapie cholinerg beding­ ter Spasmen und Motilitätsstörungen im Magen-Darm-Trakt und im Bereich der abführenden Gallengänge, zur Therapie der Cy­ stitis und von Spasmen bei Urelithiasis, zur Therapie der relativen Inkontinenz, zur Therapie des Asthma bronchiale und der Bronchitis und zur Therapie ischämischer Herzerkrank­ kungen.
6. Verfahren zur Herstellung von kondensierten Diazepionen der allgemeinen Formel I in der einen der zweiwertigen Reste darstellt und
X, R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m, n, o, p, A¹, A², A³ und A⁴ die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist eine =CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
R ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch durch ein durch Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy mono- oder disubsti­ tuiertes Phenyl substituiert sein kann,
R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R³ ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl­ gruppe,
R⁷ und R⁸, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R⁸ kann aber auch zusätzlich ein Halogenatom bedeuten,
m, n, o und p bedeuten jeweils die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 mit folgenden Einschränkungen:
die Summe aus m+n und die Summe aus o+p bedeutet jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3,
die Summe aus n+o und die Summe aus m+p bedeutet jeweils die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5,
wobei jedoch die Summe aus m+n+o+p immer größer als 2 sein muß,
A¹, A², A³, A⁴ bedeuten Wasserstoffatome; für den Fall, daß m, n, o und p jeweils die Zahl 1 bedeuten, können entweder A¹ und A² zusammen oder A³ und A⁴ zusammen auch eine Ethylenbrücke darstellten,
ihrer Isomeren und ihre Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung basisch substituierter kondensierter Di­ azepinone der allgemeinen Formel Ia in der
    X, R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m, n, o, p, A¹, A², A³, A⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben und einen der zweiwertigen Reste (S), (U), (V) oder (T′) darstellt, worin R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind und R6′ ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, ein Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel II in der und X wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom oder den Rest -OR¹¹ bedeutet, in dem R¹¹ einen gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen dar­ stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder mit ihrer Metallverbindung der allgemeinen Formel IIIa in welchen R, m, n, o, p, A¹, A², A³, A⁴ wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom oder 1 Äquivalent eines Erd­ alkalimetallatoms bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Ge­ genwart einer Base oder eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel III, umgesetzt wird, oder
  • b) zur Herstellung basisch substituierter kondensierter Di­ azepione der vorgenannten allgemeinen Formel Ia
    ein Tricyclus der allgemeinen Formel IV in der wie oben definiert sind, mit einem Chlorkohlen­ säurederivat der allgemeinen Formel V in der
    R, m, n, o und P, A¹, A², A³ und A⁴ die oben erwähnten Bedeu­ tungen haben,
    in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Gegenwart von Ba­ sen, bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C umgesetzt wer­ den, oder
  • c) zur Herstellung von unter die allgemeine Formel I fal­ lende Pyrrolo-kondensierten Diazepinonen der allgemeinen Formel Ib in der
    X, R, m, n, o, p, A¹, A², A³ und A⁴ die oben erwähnten Bedeu­ tungen besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der den zweiwertigen Rest (T′) bedeutet, worin R6′ ein Chloratom darstellt, einer Hydro­ genolyse unterworfen werden, und,
    gegebenenfalls anschließend, so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt und/oder mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren von Metal­ len der VIII. Nebengruppe des Periodensystems, bei Wasser­ stoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0° bis 130°C in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse
  • a) mit Ameisensäure und einem Palladium-auf-Kohle-Katalysa­ tor bei Temperaturen zwischen 70 und 110°C in Gegenwart eines Lösungsmittels oder
  • b) mit Triethylammoniumformiat in Gegenwart überschüssigen Triethylamins und von Palladium auf Tierkohle oder
  • c) mit Palladiumacetat und Triarylphosphinen bei Temperatu­ ren zwischen 40 und 110°C erfolgt.
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