DE3925584A1

DE3925584A1 - Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3925584A1
Application number: DE19893925584
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Von Der Dr Rer N Saal; Herbert Dr Leinert; Erwin Dr Med Boehm
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1989-08-02
Filing date: 1989-08-02
Publication date: 1991-02-07
Also published as: WO1991001986A1; AU6148090A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆- Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆- Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇- Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A die Gruppe -CO-NH-, -NH-CO-NH- oder -O-CO-NH- bedeutet,
X einen Valenzstrich, eine C₁-C₄-Alkylengruppe oder eine C₂-C₄- Alkenylengruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II

darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇- alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethan sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇- Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇- Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁- C₇-alkylami-nogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonyl-gruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂- C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy-, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇- alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder R₃ einen Methylendioxyphenylring oder Ethylendioxyphenylring bedeutet,
oder R³ einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit 1-4 bzw. 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆- Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkyl amino-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert sein können,
wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindulin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann, oder deren physiologisch verträglichen Salze.

Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel die diese Ver bindungen enthalten

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen sowohl die Erythrozytenaggregation als auch die Thrombozytenaggregation in geringen Konzentrationen. Dies konnte anhand von in-vitro- Untersuchungen belegt werden.

Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel periphere, coronare und cerebrale Durch blutungsstörungen, Schockzustände, degenerative Gefäßerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, verschiedene Arten von Ulcera, nekrotischen Prozessen in Tumoren, degenerative Störungen der Retina, Nerven und Muskeln oder von verschiedenen Hautkrankheiten. Insbesondere kommt die Behandlung von arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischen Zuständen, venöser Insuffizienz oder Diabetes mellitus in Frage.

Bedeutet R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II, so kann der Alkylteil der bei R⁴, R⁵ und R⁶ genannten Substituenten 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n-Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-, Ethylsulfenylmethyl-, n-Propyl sulfenylmethyl-, Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n- Propylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonyl methyl-, n-Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-, Ethansulfonyl-, n-Propansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N- Ethyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl ethansulfonylamino-, N-Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n- propansulfonylamino-, N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl trifluormethansulfonylamino-, N-Ethyl-trifluormethansulfonyl amino-, N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-, Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n- Propylaminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n- Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di-n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methylcarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino- oder Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3- Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3- Butinyloxy-, Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonyl methyloxy-, Methoxycarbonylethyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder die Ethylsulfonylgruppe.

Insbesondere sind bevorzugt
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluor methylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom, für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.

Der Phenylteil kann 1 bis 3 der genannten Substituenten tragen.

Bevorzugte monosubstituierte Phenylverbindungen sind die Hydroxy-, C₁-C₇ Alkyl-, C₁-C₇ Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl-, C₁-C₃ Alkylcarbonyloxy-, C₁-C₃ Dialkylamino-, C₁- C₃ Alkylmercapto-, C₁-C₃ Alkylsulfinyl-, C₁-C₃ Alkylsulfonyl-, C₁- C₃ Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolyl-phenyle, wobei der Substituent in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann.

Bevorzugte disubstituierte Phenyle enthalten als Substituenten eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl- trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können und in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, und 3,5-Stellung, bevorzugt jedoch in 2,4-, 2,5-, und 3,4-Stellung stehen können und die vorgenannten Alkylreste, allein oder in Kombination mit anderen Resten, 1-3 C- Atome aufweisen können.

Bevorzugte trisubstituierte Phenyle enthalten Hydroxy- und Methoxygruppen als Substituenten.

Bedeutet R³ einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen kann, so sind in diesem Sinne bevorzugt der Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazolrest.

Bedeutet R³ einen heterocyclischen Sechsring, so sind der Pyridin-, N-Oxy-pyridin-, Pyrimidin-, N,N′-Dioxy-pyrimidin, Pyrazin-, N,N′-Dioxy-pyrazin, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazin- und Chinolinrest bevorzugt.

Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercapto-Substituenten in den heterocyclischen Fünf- und Sechsringen können 1-6, vorzugsweise 1- 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist der Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto- und Ethylmercaptorest. Unter Halogen ist allgemein Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor zu verstehen.

Für X sind in der Formel I ein Valenzstrich, eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder die Vinylengruppe bevorzugt. Der Substituent R³-X-A- steht vorzugsweise in 5- oder 6-Stellung des 2,3-Dihydroindolin-2-ons bzw. in 6- oder 7-Stellung des 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-ons.

Bedeutet R¹ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder Alkenylteile geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatome und der genannte Cycloalkylteil 3-7 Kohlenstoffatome enthalten.

Bevorzugt in diesem Sinne ist für R¹ ein Kohlenstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. R² kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.

Bilden R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vorzugsweise um die Spirocyclopropyl-, Spirocyclobutyl-, Spirocyclopentyl- und Spirocyclohexylgruppe. Bilden R¹ und R² zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, in dem
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyl oxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethansulfonyl-methylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl-methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1- Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di- methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Chinolin-, Methylendioxyphenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Imidazol-, Thiadiazol- oder Pyridazinrest darstellt sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, und
n die Zahl 0 oder 1,
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6- Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on bzw. in 7-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearin säure), Gelantine, Agrar-Agar Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch 1 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von 10-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.

Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze, setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Cyclohexyl sulfaminsäure um.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man Lactame der allgemeinen Formel III

mit Chlormethyl(dimethyl)phosphanoxid alkyliert, wie es beispiels weise mit anderen Lactamen als die der allgemeinen Formel III im DE-A-2,022,503 beschrieben ist. Diese Alkylierungen werden vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ether, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid bei Tempera turen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0°C-80°C, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt. In den Patentanmeldungen DE-A-32 04 892, JP 12 515/1978 und JP 1 18 771/1976 sind Carbostyrilderivate beschrieben (allgemeine Formel III, R¹=H, X=Bindung oder Methylengruppe, n=1, A=NH-CO-, R3=substituierte Phenyle). In der Deutschen Patentanmeldung, DE- A-38 18 830.9 sind Verbindungen der allgemeinen Formel III beschrieben, in der A die -HN-CO-Gruppe darstellt. In der Deutschen Patentanmeldung P 38 03 775.0 sind Verbindungen der allgemeinen Formel III beschrieben, in denen A die -COHN-Gruppe und die NHCONH-Gruppe bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

a) Die nachträgliche Umwandlung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Phenylring mit einem Benzyloxysusbstituenten bedeutet, zu solchen, in denen der Phenylring durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Diese Umwandlung geschieht durch Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak.
b) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Hydroxyphenylring bedeutet, zu solchen, in denen R₃ eine Phenylgruppe mit Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkenylloxy-, Alkinyl oxy-, Cyanalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Phenylalkoxy-, oder Alkoxycarbonylalkoxy-substituanten bedeutet. Diese Alkylierungen werden bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt.
c) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R₄ eine Alkylsufinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, durch nachträgliche Oxidation einer Verbindung, in der R₄ eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidati onsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorper benzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bis -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert. Butyl-hypochlorid in Methanol bei -80°C bis -30°C, mit Jodbenzoldichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlorkomplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C; mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C.
d) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R₄ eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Alkansulfonylamino- oder Trifluormethansulfonylaminogruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der R₄ eine Hydroxygruppe ist, mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV R₇-SO₃H (IV)in der R₇ eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder die Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, z. B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
e) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung in der R₄ eine Carboxylgruppe darstellt oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, wie z. B. Ester oder Säurechlorid mit einem Amin der allgemeinen Formel V HNR₈R₉ (V)in der R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R₄ die Carboxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder ein wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenyl phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Amingruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt.
f) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Hydrazinocarbonylgruppe bedeutet. Dazu setzt man in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Eisessig mit einem geringen Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels um.
g) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren Stickstoffatomen bedeutet, zu den entsprechenden N-Oxiden. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise mit einem oder mehreren Äquivalenten eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C.

Besonders bevorzugt sind neben den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:

N-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl- oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Aminophenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl- oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Methylthio-phenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dime thyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dime thyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-[4-(1-Imidazolyl)phenyl]-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(2-Methylphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(3-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Cyanophenyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyl oxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid N-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid N-(4-Cyanophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid N-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolincarboxamid N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid N-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid N-(4-Cyanophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid N-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolincarboxamid N-(4-Fluorphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff N-(4-Chlorphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff N-(4-Cyanophenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff N-(3-Chlorphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(di methyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-(1H)-indol-5-yl]-harnstoff N-(4-Fluorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn stoff N-(4-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn stoff N-(4-Cyanophenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn stoff N-(3-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-harn stoff N-(4-Fluorphenyl-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn stoff N-(4-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn stoff N-(4-Cyanophenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn stoff N-(3-Chlorphenyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1- (dimethyloxophosphinyl-methyl)-2-oxo-6-chinolinyl]-harn stoff N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-4-fluor-benzamid N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-4-chlor-benzamid N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-3-chlor-benzamid N-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophos phinyl-methyl)-2-oxo-7-chinolinyl]-4-cyano-benzamid

Beispiel 1 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N- phenyl-2-oxo(1H)-indol-6-carboxamid

Man rührte eine Mischung aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-phenyl-2- oxo-(1H)-indol-6-carboxamid (2,80 g, 10 mmol, Herstellung beschrieben in der Deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9 vom 3. Juni 1988), 2-Chlormethyl-dimethylphosphonoxid (2,50 g, 20 mmol) Kaliumcarbonat (2,80, 20 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) drei Stunden bei 70°C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, gab Wasser zu und filtrierte. Das Filtrat reinigte man säulen chromatographisch (RP 18, mit Wasser und anschließend mit Methanol eluiert). Nach Entfernen des Lösungsmittels des Eluats verblieben 3,30 g Rückstand, den man aus Ethanol umkristalisierte. Man erhielt 2,5 g (67%) der Titelverbindung als farblose Kristalle mit dem Fp.=262-263°C.

Beispiel 2 N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl- methyl)-2-oxo(1H)-indol-6-yl]-N′-(3-trifluor-methyl- phenyl)-harnstoff

Man rührte eine Mischung aus N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo- (1H)-indol-6-yl]-N′-(3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff (3,40 g, 10 mmol, Herstellung beschrieben in der Deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 03 775.0, 9.2.88), Chlormethyl- dimethylphosphanoxid (2,50 g, 20 mmol), Kaliumcarbonat (2,80 g, 22 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) drei Stunden bei 80°C. Man kühlte auf Raumtemperatur ab, filtrierte und reinigte das Filtrat säulenchromatographisch (RP 18, mit Wasser gewaschen und mit Methanol eluiert). Nach Eindampfen des Eluats verblieben 3,0 g Rückstand, den man aus Ethanol umkristallisierte. Man erhielt 1,8 g (40%) der Titelverbindung als farblose Kristalle mit dem Fp. 185-187°C.

Beispiel 3 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(4- fluorphenyl-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid

2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(4-fluorphenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6- carboxamid (1,90 g, 6,4 mmol), Kaliumcarbonat (1,76 g, 12,8 mmol) und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (1,62 g, 12,8 mmol) rührte man 6 h bei 80°C, groß auf Eiswasser und extrahierte dreimal mit Essigester. Die organischen Phasen trocknete man mit Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak, digerierte den Rückstand mit Ether, saugte das Kristallisat ab und wusch mit Ether. Man erhielt 2,1 g (84%) der Titelverbindung mit dem Fp. 213-214°C.

Beispiel 4 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(4- cyanophenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid

Mit dem Fp.=307-310°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 67% Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(4-cyanophenyl)-2-oxo- (1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 5 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(4- chlorphenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid

Mit dem Fp.=281-284°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 29% Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(4-chlorphenyl)-2-oxo- (1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 6 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(3- chlorphenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid

Mit dem Fp.=215-216°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 62% Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-chlorphenyl)-2-oxo- (1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 7 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(3- methoxyphenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid

Mit dem Fp.=233-237°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 85% Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-methoxyphenyl)-2-oxo- (1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 8 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-(1H)-indol-6-carboxamid

Mit dem Fp.=234-245°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 31% Ausbeute aus 2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-methoxyphenyl)-2-oxo- (1H)-indol-6-carboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 9 3-Chlor-N-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl- methyl)-2-oxo-(1H)-6-indolyl]-zimtsäureamid

Mit dem Fp.=216-217°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 80% Ausbeute nach Umkristallisation aus Essigester aus 3-Chlor-N-[2,3- dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-6-indolyl]-zimtsäureamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 10 N-Phenyl-4,4-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarboxamid

Mit dem Fp.=234-236°C erhielt man analog dem Beispiel 3 in 25% Ausbeute nach Umkristallisation aus Ethanol aus N-Phenyl-4,4- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarboxamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 11 N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl-2- oxo-(1H)-6-indolyl]-benzamid

Zu einer Lösung von N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-6- indolyl]-benzamid (5,96 g) in trockenem Dimethylformamid (50 mL) gab man portionsweise Natriumhydrid (0,78 g) und danach Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (3,3 g). Man rührte 3 h bei 70°C, goß auf Wasser (400 mL), saugte ab und wusch mit Wasser und Aceton. Den Rückstand (7,0 g, Fp.=277°C) kristallisierte man aus Methanol um und erhielt 6,06 g der Titelverbindung mit dem Fp.= 280°C.

Beispiel 12 N-[2,3-Dihydro-1-(dimethyloxophosphinyl-methyl)-3-methyl-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-(1H)-6-indolyl]benzamid

Mit dem Fp.=217-218°C erhielt man in 15% Ausbeute analog dem Beispiel 11 aus N-[2,3-Dihydro-3-methyl-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- (1H)-6-indolyl]benzamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 13 2-Methyl-N-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl- methyl)-2-oxo-(1H)-6-indolyl]benzamid

Mit dem Fp.=209-221°C erhielt man in 62% Ausbeute analog dem Beispiel 11 aus 2-Methyl-N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-6- indolyl]benzamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 14 4-Benzyloxy-N-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl- methyl)-2-oxo-(1H)-6-indolyl]benzamid

Mit dem Fp.=241°C erhielt man in 75% Ausbeute analog dem Beispiel 11 aus 4-Benzyloxy-N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo- (1H)-6-indolyl]benzamid und Chlormethyl-dimethylphosphanoxid.

Beispiel 15 4-Hydroxy-N-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl- methyl)-2-oxo-(1H)-6-indolyl]benzamid

4-Benzyloxy-N-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-(dimethyloxophosphinyl- methyl)-2-oxo(1H)-6-indolyl]benzamid (0,3 g, aus Beispiel 14) in Methanol (30 ml) hydrierte man bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,1 g 10% Pd auf C bis 20 ml Wasserstoff aufgenommen waren. Man filtrierte, entfernte das Methanol i. Vak., kristallisierte den Rückstand aus Essigester um und erhielt 0,21 g der Titelverbindung mit dem Fp. 320°C.

Claims

1. Verbindung der Formel I in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆- Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkyliden gruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇- Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A die Gruppe -CO-NH-, -NH-CO-NH- oder -O-CO-NH- bedeutet,
X einen Valenzstrich, eine C₁-C₄-Alkylengruppe oder eine C₂-C₄- Alkenylengruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇- alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethan sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇- Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇- Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁- C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇- Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyl oxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇- Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy- C₁-C₇-alkoxy-, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl- C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder R₃ einen Methylendioxyphenylring oder Ethylendioxyphenylring bedeutet,
oder R³ einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit 1-4 bzw. 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Hetero-atome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆- Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, Hydroxy-C₁-C₆- alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁- C₆-alkylamino-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert sein können,
wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann,
und deren physiologisch verträglichen Salze.

2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1
in der R³ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, in dem
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethan sulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansul fonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethan sulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsul fonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylamino-sulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmer-capto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl- methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazo lylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Chinolin-, Methylendioxyphenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Imidazol-, Thiadiazol- oder Pyridazinrest dar stellt sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, und
n die Zahl 0 oder 1,
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2- on bzw. in 7-Stellung mit dem 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der allgemeinen Formel III mit Chlormethyl(dimethyl)phosphanoxid alkyliert und an schließend die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch verträgliche Salz und/oder Verbindungen der Formel I über führt.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Be handlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine Rolle spielt.