DE3912535A1 - Indolophenanthridine, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 10- oder 11-Sulfamyl, -Mono und -Dialkylsulfanyl, -Alkylsulfamino oder -Alkylsulfonyl-4,6,6a,7,8- 12b-Hexahydroindolo[4,3-a,b]phenanthridine in Form freier Basen oder ihrer Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Indolphenanthridine ent­ halten, sowie die Anwendung dieser Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.

Die Verbindungen werden nachfolgend als Verbindungen gemäß der Er­ findung bezeichnet.

Verbindungen ähnlicher Strukturen sind bereits in der DE-OS 34 02 392 beschrieben, im Vergleich zu den bekannten Verbindungen zeichnen sich die Verbindungen gemäß der Erfindung durch eine überlegene therapeu­ tische Wirkung aus.

In der Formel I bedeuten (C_1-4), bzw. (C_1-5)Alkyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, bzw. zusätzlich n-Pentyl, Isopentyl, sec.Pentyl, neo-Pentyl- usw.

Bevorzugt stehen (C_1-4)- und (C_1-5)Alkyl jeweils für Methyl.

Die Oxydation der Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 3 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Diese Methoden sind insbe­ sondere aus der Chemie der Mutterkornalkaloide bekannt, da die neuen Verbindungen die Stuktur eines Ergolins, das in 8,9-Stellung mit einem Phenylring annelliert ist, aufweisen.

Die Oxydation der Verbindung der Formel II wird z. B. mit MnO₂ als mildem Oxydationsmittel durchgeführt.

Die im Anspruch 4 beschriebene Desalkylierung wird beispielsweise ana­ log einer Demethylierung mit BrCN und K₂CO₃ in CHCl₃ und nachfolgender Reduzierung mit Essigsäure und Zn in Wasser und die Debenzylierung hydrogenolytisch beispielseweise in Aethanol in Anwesenheit von Pd/Kohle auf an sich bekannte Weise durchgeführt.

Die Ausgangsprodukte, welche für die oben beschriebenen Verfahren ein­ gesetzt werden, bestehen aus verschiedene 6a, 12b-trans-Stereoiso­ meren.

Die neuen Verbindungen können nach bekannten Methoden in freier Form oder in Salzform, z. B. Säureadditionssalzform isoliert werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, in­ dem man Verbindungen der Formel III

worin R_a, und X obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. mittels LiAlH₄ oder B₂H₆ reduziert.

Zu den Verbindungen der Formel III gelangt man, indem man Verbindungen der Formel IV,

worin R_a und X obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise z. B. photochemisch cyclisiert.

Die Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel V

mit Verbindung der Formel VI,

H₂ N-R_a (VI),

worin R_a obige Bedeutung besitzt, und anschließend mit Verbindungen der Formel VII,

worin X obige Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln V, VI und VII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Enantiomeren-reine Verbindungen können entweder durch klassische Racematspaltung auf Stufe der 2,3-Dihydro-Derivate der Formel II er­ halten werden bzw. ausgehend von dem chiralen Ausgangsprodukt der Formel V. Die aktiven Enantiomeren leiten sich von der (+)-drehenden optisch aktiven Form der obenerwähnten Verbindung der Formel V ab. Diese kann so hergestellt werden, daß man eine (racemische)Verbindung der Formel VIII

durch Behandlung mit α-Chymotrypsin hydrolysiert, das Hydrolyseprodukt mit Benzoylchlorid umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der Formel

auf an sich bekannte Weise (JACS 78, 3087, 1956) in die Verbindung der Formel

überführt und daraus auf an sich bekannte Weise (Org.Prep.Proc. 9, 277 (1977)) das (+)Enantiomere der Verbindung der Formel V

herstellt.

Die einzelnen Schritte der obigen Verfahren können den nachfolgenden Beispielen und der angegebenen Literatur entnommen werden.

Die Ergolinausgangsprodukte, welche für die oben beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, bestehen aus verschiedenen 5,10-trans-Stereo­ isomeren, welche wie bereits erwähnt, 2 individuelle optisch aktive Formen beinhalten.

Jedes der oben beschriebenen Verfahren kann mit Ausgangsprodukten in Form der individuellen optisch aktiven Isomeren oder deren Isomerge­ mische, besonders deren Racemate durchgeführt werden und führt dann zu den entsprechenden Endprodukten.

Die Racemate können in die individuellen optisch aktiven Komponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z. B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, z. B. (+)- oder (-)-Mandelsäure, und fraktionierter Kristalli­ sation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Produkte können nach bekannten Methoden in freier Form oder in Salzform, z. B. Säureadditionssalzform beispiels­ weise als Hydrochlorid isoliert werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, sie sind unkorrigiert.

Beispiel 1 (-)-trans-11-Dimethylsulfamyl-4,6,6a,7,8,12b-hexa­ hydro-7-methylindolo[4,3-a,b]phenanthridin (a) (-)-1-Benzoyl-4-[N-(p-dimethylsulfamylbenzol)-N-methylamino]- 1,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indol

20 g (+)-1-Benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz[c,d]indol werden in 1000 ml Dioxan gelöst und mit 58 ml Methylamin, gefolgt von 3 g ei­ nes sauren Montmorillonit-Katalysators versetzt. Die Suspension wird kurz gerührt, während 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschließend über Kieselgur filtriert und eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 500 ml Dioxan auf, fügt 10 ml Triäthylamin, gefolgt von 17,9 g p-Dimethylsulfamoylbenzoylchlorid zu und rührt das Reak­ tionsgemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Dioxan wird abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und der Reihe nach mit 2N-Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 99/1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als amorphen Festkörper, [α]_D²⁰=-45,0° (c=0,2/DMF) der in dieser Form weiterverarbeitet wird.

(b) (+)-trans-4-Benzoyl-11-dimethylsulfamyl-4,5,5a,6,6a,7,8,12b- octahydro-8-keto-7-methylindolo[4,3-a,b]phenanthridin

4 g (-)-1-Benzoyl-4-[N-(p-dimethylsulfamylbenzoyl)-N-methylamino]- 1,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indol werden in 2000 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Hochdrucklampe mit Quarzfinger während 12 Stunden bestrahlt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mittels Methylenchlorid/Methanol = 98/2 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als amorpher Festkörper, [α]_D²⁰ = +59,5° (c=0,2/DMF).

(c) (+)-trans-11-Dimethylsulfamyl-4,5,5a,6,6a,7,8,12b-octahydro-7-methylindolo[4,3-a,b]phenanthridin

3 g (+)-trans-4-Benzoyl-11-dimethylsulfamyl-4,5,5a,6,6a,7,8,12b-octa­ hydro-8-keto-7-methylindolo[4,3-a,b]phenanthridin werden in 200 ml abs.Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren (N₂-Atmosphäre) portionen­ weise mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 15 Stunden wird die gerührte Reaktionslösung unter Kühlen mittels gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung hydrolysiert, die entstandene Suspension über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mittels Methylenchlorid/Methanol = 98/2 (Methylen­ chlorid 10%ig gesättigt mit Ammoniak) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als amorphen Festkörper. Hydrochlorid: Smp. 223-25° (Zers.) (MeOH/Et₂O) [a]_D²⁰ = +158,6° (c=0,2/DMF).

(d) (-)-trans-11-Dimethylsulfamyl-4,6,6a,7,8,12b-hexahydro-7- methyl-indolo[4,3-a,b]phenanthridin

2 g (+)-trans-11-Dimethylsulfamyl-4,5,5a,6,6a,7,8,12b-octahydro-7- methylindolo[4,3-a,b]phenanthridin werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Man fügt 13,1 g Mangandioxid zu und rührt die entstandene Sus­ pension während 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Anschließend wird die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 98/2 (Methylenchlorid 10%ig gesättigt mit Ammoniak) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung, die aus Methanol/Diäthyläther kristallisiert und bei 185-88° schmilzt, [α]_D²⁰ = -490° (c=0,2/DMF).

In Analogie zu Beispiel 1 werden unter Verwendung entsprechender Aus­ gangsverbindungen folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 5 (-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-10-sulfamyl- indolo[4,3-a,b]phenanthridin

4,3 g (-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-7-methyl-10-sulfamyl-in­ dolo[4,3-a,b]phenanthridin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 1,7 g Kaliumcarbonat und 6,4 g Bromcyan wird das Reak­ tionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend am Rotavapor (HV) entfernt und der Eindampfrückstand getrocknet, anschließend wird er in 115 ml Eisessig aufgenommen, die Lösung mit 15,5 ml Wasser verdünnt und mit 7,9 g Zinkpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 90° erhitzt und während 10 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das erkaltete Reak­ tionsgemisch wird anschließend über Kieselgel filtriert und das Kieselgel mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit und getrocknet. Der Eindampfrück­ stand wird mit 2N-wäßriger Natriumcarbonatlösung/Methylenchlorid : Metha­ nol = 9 : 1 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Mag­ nesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Eindampf­ rückstand wird mit Methanol/Methylenchlorid = 9/1 (Methylenchlorid 10%ig gesättigt mit Ammoniak) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als freie Base, die, kristallisiert aus Äthanol, bei 277-279° schmilzt; [α]_D²⁰ = -486,9° (c=0,20/DMF).

In Analogie zu Beispiel 5 werden unter Verwendung der oben beschriebe­ nen N-Methyl-Verbindungen als Ausgangsverbindungen die folgenden Ver­ bindungen hergestellt:

Das im Beispiel 1, Abschnitt a) als Ausgangsprodukt verwendete (+)-1-Benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz[c,d]indol, vom Smp. 142° (MeOH-Hexan), [α]_D²⁰ = +146° (c=1/CH₂Cl₂), wird gemäß JACS 78, 3087, (1956) und Org.Prep.Proc. 9, 277 (1977) - das ein verbessertes Verfahren beschreibt - via (-)-1-Benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-5- ketobenz[c,d,]indol aus (+)-3-(1-Benzoyl-1,2-dihydro-3-indolyl)pro­ pionsäure hergestellt. Letztere gewinnt man wie folgt:
42 g Natriumchlorid und 0,9 g Komplexon werden in 700 ml entminerali­ siertem Wasser vorgelegt und mit einer Lösung von 65 g (+)-3-(1,2-Di- hydro-3-indolyl)propionsäuremethylester in 80 ml Äthanol versetzt. Anschließend wird 0,42 g α-Chymotrypsin zugegeben und die 2-phasige Reaktionslösung während 20 Stunden gerührt, wobei durch Zugabe von 10N Natronlauge der pH der Reaktionslösung zwischen 7,9 und 8,1 gehalten wird. Man versetzt mit 200 ml Methylenchlorid, filtriert das Reak­ tionsgemisch über Kieselgur, trennt die beiden Phasen des Filtrates und reextrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid.

Der pH der wäßrigen Phase wird auf 11,5 gestellt und anschließend unter leichtem Kühlen bei 20-25° während 30 Min. 27,4 ml Benzoylchlo­ rid zugetropft, der pH der Reaktionslösung wird dabei mittels pH-Stat bei 11-12 gehalten. Die Reaktionslösung wird während 2 Stunden ge­ rührt, über Hyflo filtriert und das Filtrat mit 30%iger Chlorwasser­ stoffsäure auf pH 5,0 gestellt. Die dabei entstandene Kristallsuspen­ sion wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt, in einer Nutsche gesammelt, mit Wasser nachgewaschen und am Hochvakuum bei 60° getrocknet. Man erhält (+)-3-(1-Benzoyl-1,2-dihydro-3-indolyl)propionsäure vom Smp. 169-171°, [α]_D²⁰ = +63,1 (c=1/CH₂Cl₂).

Die erfindungsgemäßen 4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-indolo[4,3-a,b]phenan­ thridine und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie zeigen eine Dopaminrezeptor-stimulierende Aktivität am kardiovas­ kulären System, was sichtbar wird in der Art, wie sie ein Blutdruck­ erniedrigung und einer Verminderung des Gefäßwiderstandes in den obe­ ren Mesenterial- und Renalarterien des narkotisierten Hundes auslösen [B.J. Clark, Postgrad.Med.J. 57 (Suppl. 1) 45-54 (1981)].

Für diesen Versuch werden Hunde verwendet, welche mit Chloralose und Urethan narkotisiert werden. Der Blutdruck wird mittels eines Kathe­ ters in der Oberschenkelschlagader und der Blutfluß in den oberen Mesenterial- und Renalarterien unter Verwendung einer elektromagneti­ schen Durchblutungssonde gemessen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen eine Blutdruckernied­ rigung und eine Verminderung des Widerstandes in den Mesenterial- und Renalarterien bei einer Dosis zwischen 100 und 1000 ug/kg i.v.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls dopaminähnliche Wirkungen auf die Nierenfunktion, indem sie eine Erhöhung der Natrium­ ausscheidung im Urin von entwässerten Ratten in Dosen von 0,3 und 1mg/kg s.c. bewirken (beruhend auf der Methode von E. Flückiger et al. Schweiz.med.Wschr. 93, 1232-1237 (1963)).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb angezeigt zur Verwen­ dung als Dopaminrezeptor Stimulantien insbesondere zur Behandlung der Hypertension, einer hypertensiven Krise, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, idiopatischen Ödemen, Arzneimittelintoxikationen, peripheren Kreislaufstörungen und Schock.

Eine geeignete tägliche Dosis liegt zwischen etwa 10 bis etwa 200 mg, zweckmäßigerweise verabreicht als Einzeldosis oder in Teildosen 2 bis 4 und täglich in Einheitsdosisform enthaltend ca. 2,5 bis 100 mg der Verbindungen oder in Retardform.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls eine dopaminerge Aktivität in vivo am zentralen Nervensystem, was nachgewiesen wird durch eine kontralaterale Rotation nach Verabreichung der Verbindungen in Dosen von 1 bis 10 mg/kg p.o. oder 0,3 mg/kg s.c. an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion eine unilaterale Verlet­ zung der nigroneostriatalen Dopaminbahn verursacht wurde [U. Ungerstedt, Acta physiol.scand.Suppl. 367, 69-93 (1973)].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls Stereotypie im Apomorphin-Stereotypieversuch bei Verabreichung in Dosen von etwa 30 mg/kg p.o.

In vitro stimulieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die dopamin­ sensitive Adenylatcyclase in Striatumhomogenat der Ratte und hemmen z. T. die elektrisch hervorgerufene Freisetzung von Acetylcholin aus Striatumscheibchen der Ratte (Versuche gemäß Eur.J.Pharmacol. 95, 101).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb brauchbar als selek­ tive dopaminerge Wirkstoffe, z. B. zur Behandlung von Morbus Parkin­ son.

Eine geeignete tägliche Dosis liegt zwischen etwa 10 bis etwa 200 mg und zweckmäßig enthalten Dosierungsformen, welche für die 2 bis 4 mal tägliche orale Verabreichung geeignet sind, etwa 2,5 bis etwa 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, oder in Retardform.

Folglich betrifft die Erfindung die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Pharmazeutika beispielsweise zur Behandlung des er­ höhten Blutdruckes, einer hypertensiven Krise, der chronischen Herz­ insuffizienz, der Niereninsuffizienz, von idiopathischen Ödemen, Arzneimittelintoxikationen, peripheren Kreislaufstörungen, Schock so wie der Parkinson'schen Krankheit. Ferner ist eine Wirkung der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen bei endokrinen Störungen die sich in einer Übersekretion von Prolactin und des Wachstumshormons äußern, zu be­ obachten.

Als Heilmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstel­ lung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Träger­ stoffe verwendet werden. Geeignete galenische Formen sind z. B. Tabletten und Kapseln.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I worin X für Gruppen der Formeln -SO₂N(R₁R₂),-NHSO₂R₃ oder -SO₂R₄ steht, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-5)Alkyl und R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander (C_1-5)Alkyl be­ deuten und R für Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl oder Benzyl steht in Form der freien Basen oder Säureadditionssalzen.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus:
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-7-methyl-10-sulfamyl-indolo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-10-sulfamyl-indolo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-7-Methyl-11-sulfamyl-indolo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-11-sulfamyl-indolo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-7-methyl-10-dimethylsulfamyl-indo-lo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-10-dimethylsulfamyl-indolo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-7-methyl-11-dimethylsulfamyl-indo-lo[ 4,3-a,b]phenanthridin
(-)-trans-4,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-11-dimethylsulfamyl-indolo[ 4,3-a,b]phenanthridin

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Ra für (C_1-4)Alkyl oder Benzyl steht und ihren Säure­ additionssalzen dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel worin X und Ra obige Bedeutung besitzen in 5,5a-Stellung des Indolophenanthridingerüstes oxydiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia als freie Basen oder als Säure­ additionssalze gewinnt.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin X im Anspruch 1 definiert ist und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel Ia gemäß Anspruch 3 in 7-Stellung desalkyliert bzw. debenzyliert und die erhaltenen Verbindungen der For­ mel Ib als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

5. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform, zur Anwendung als Pharmazeutikum.

6. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform, zur Behandlung der Hypertonie, von Herzkreislauferkrankungen insbesondere Herzin­ suffizienz und Niereninsuffizienz.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform.

8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zur Her­ stellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Hypertonie, Herz­ kreislauferkrankungen insbesondere Herzinsuffizienz sowie gegen Niereninsuffizienz.

9. Eine Verbindung der Formel II wie im Anspruch 3 und der Beschrei­ bung definiert.