DE3875501T2 - Verfahren zur herstellung eines benzoesaeurederivates. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Benzoesäurederivats.
• 2,6-Difluorbenzamid ist ein Schlüssel-Zwischenprodukt in der Herstellung mehrerer Acylharnstoffinsektizide, siehe beispielsweise die britischen Patentschriften 1324293 und 1460419. In jüngster Zeit wurde der Auffindung neuer und verbesserter Routen zur Herstellung dieser Verbindung viel Forschung gewidmet. Obgleich zahlreiche Wege vorgeschlagen worden sind, bleibt die technische Herstellung großer Materialmengen schwierig und teuer.
• 2,6-Difluorbenzamid kann nur in mehreren Stufen aus billigen und leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Einführung des Fluoratoms in den Benzolring stellt wenigstens eine dieser Stufen dar. Da die Einführung des Fluoratoms schwierig und kostspielig auszuführen ist, wäre es wünschenswert, diese Einführung im Herstellungsweg zu einem möglichst späten Stadium vorzunehmen. In dieser Weise würden die Kosten, die mit dem Materialverlust, der während jeder Synthesestufe auftritt, verbunden sind, minimiert werden.
• Zum Einführen von Fluoratomen in Benzolringe sind zahlreiche Wege bekannt. Beispielsweise können sie durch Erhitzen eines Diazoniumfluorborats eingeführt werden, das seinerseits aus dem entsprechenden Anilin hergestellt werden kann. In alternativer Weise können sie in bestimmten Fällen aus einem anderen Halogenbenzol durch eine Halogenaustauschreaktion hergestellt werden.
• Der Anmelderin ist keine veröffentlichte Methode zur Herstellung von 2,6-Difluorbenzamid bekannt, die eine Einführung eines Fluoratoms in den Benzolring in der letzten Herstellungsstufe vorsieht. Es ist jedoch ein Verfahren bekannt, das die Fluorierung in der vorletzten Stufe vorsieht. Dieses Verfahren umfaßt ein Umsetzen von 2,6-Dichlorbenzonitril mit einem Alkalimetallfluorid unter Ausbildung von 2,6-Difluorbenzonitril und eine anschließende partielle Hydrolyse dieses Produktes zur Ausbildung des gewünschten 2,6-Difluorbenzamids. Das 2,6-Dichlorbenzonitril seinerseits kann aus 2,6-Dichlortoluol durch Aminoxidation hergestellt werden. Diese bekannte Methode leidet unter dem Nachteil, daß die partielle Hydrolyse des 2,6-Difluorbenzonitrils in der letzten Stufe schwierig im großen Maßstab auszuführen ist; ohne große Vorsicht wird eine vollständige Hydrolyse des Nitrils zur Säure folgen. Außerdem ist das Reaktionsmedium äußerst korrodierend.
• Es wurde nun ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Difluorbenzamid gefunden, das von einem Material ausgeht, das direkt durch eine Fluorierungsreaktion erhältlich ist, und das in sehr hoher Ausbeute zu dem Amid führt.
• Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Difluorbenzamid, welches ein Umsetzen von 2,6-Difluorbenzoylfluorid, das durch Reagieren von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit einem Alkalimetallfluorid bei einer Temperatur von über 150ºC hergestellt worden ist, mit Ammoniak in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umfaßt.
• Die Unsetzung kann beispielsweise in Anwesenheit eines polaren inerten Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ester, Ketone, Ether und Nitrile. Gemische von Lösungsmitteln können geeignet sein. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel ausgewählt, worin das im Verfahren gebildete Ammoniumfluorid unlöslich ist, wodurch die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches vereinfacht wird.
• In alternativer Weise kann die Umsetzung in Anwesenheit eines zweiphasigen wäßrig/organischen Lösungsmittelsystems vorgenommen werden. In einem solchen System kann die organische Phase beispielsweise einen Kohlenwasserstoff oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Cyclohexan oder Toluol, umfassen. Es ist überraschend, daß ein solches wäßrig/organisches System zu vernünftigen Ausbeuten führen kann, da zu erwarten war, daß das saure Fluoridausgangsmaterial rasch zu Benzoesäure hydrolysiert werden würde.
• Die Reaktionstepperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150ºC, wobei eine Rückflußtemperatur häufig zweckmäßig ist.
• Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Ammoniak ausgeführt, das in jeder geeigneten Weise in das Reaktionssystem eingeführt werden kann, beispielsweise durch Durchperlen von gasförmigem Ammoniak durch das Reaktionsgemisch, durch Zusetzen von flüssigem Ammoniak zum Reaktionsgemisch oder durch Verwendung einer wäßrigen Ammoniaklösung.
• Das Ausgangsmaterial 2,6-Difluorbenzoylfluorid wird durch Reagieren von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit einem Alkalimetallfluorid bei einer Temperatur von über 150ºC hergestellt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 200 bis 280ºC, insbesondere 220 bis 260ºC. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels ausgeführt, wobei schwefelhältige Lösungsmittel wie Dimethylsulfon und insbesondere Sulfolan bevorzugt werden.
• Es kann ein beliebiges Alkalimetallfluorid verwendet werden, wobei Kaliumfluorid bevorzugt wird. Das Molverhältnis von Alkalimetallfluorid zu 2,6-Difluorbenzoylchlorid ist nicht kritisch, doch wird vorzugsweise ein Alkalimetallfluoridüberschuß angewendet. Beispielsweise liegt das Molverhältnis von Alkalimetallfluorid zu Säurechlorid zweckmäßig im Bereich von 2,2 : 1 bis 7 : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 6 : 1.
• Die Umsetzung kann bei Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck ausgeführt werden. Drücke von bis zu 20 und insbesondere bis zu 10 Atmosphären können angewendet werden, falls dies erwünscht ist, oder vorzugsweise kann die Umsetzung in einem geschlossenen System unter autogenem Druck ausgeführt werden. In alternativer Weise kann die Umsetzung bei atmosphärischem Druck ausgeführt werden, und das Produkt kann im Zuge seiner Bildung abdestilliert werden.
• Überraschenderweise wurde gefunden, daß in dieser Weise hohe Ausbeuten an 2,6-Difluorbenzoylfluorid erreicht werden können.
• 2,6-Dichlorbenzcylchlorid wird leicht synthetisiert, beispielsweise durch Hochtemperaturchlorierung von 2-Chlor-6-nitrotoluol, das billig und leicht verfügbar ist. Das 2-Chlor-6-nitrotoluol wird hiezu mit Chlor in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Eisen(III)-chlorid, bei einer Temperatur im Bereich von 160 bis 240ºC, vorzugsweise 200 bis 220ºC, und bei einem Druck von 1,5 bis 6 bar, vorzugsweise 1,75 bis 3 bar, umgesetzt. Dann wird nach und nach Wasser zugesetzt, während die Temperatur und der Druck konstant gehalten werden, und schließlich Thionylchlorid, bis das ganze Toluol zu 2,6-Dichlorbenzoylchlorid umgewandelt worden ist.
• Die vorliegende Erfindung schafft somit ein sehr bequemes Verfahren zur Herstellung des gewünschten Produktes in einer sehr kleinen Anzahl von Stufen, ausgehend von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien.
• Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1: Herstellung von 2,6-Difluorbenzoylfluorid
• Ein 500 ml-Autoklav wurde mit 130 g Sulfolan, 130 g trockenem Kaliumfluorid und 104,8 g 2, 6-Dichlorbenzoylchlorid beschickt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 240ºC gerührt, wonach der Enddruck 6 bar erreichte. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Abtrennung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert. Die größte Destillatfraktion bestand aus 29,6 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 35ºC. Die Gesamtausbeute des gewünschten Produktes belief sich auf 41,8 g.
Beispiel 2: Herstellung von 2,6-Difluorbenzoylfluorid
• Ein 2 Liter-Autoklav wurde mit 1150 g Sulfolan, 369 g trockenem Kaliumfluorid und 370 g technischem 2, 6-Dichlorbenzoylchlorid, Reinheit 76%, beschickt. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und das gerürte Gemisch wurde auf 230ºC erhitzt und 17 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und auf einem Glasfrittenfilter filtriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in einer Chargen-Destillationsanlage destilliert, die mit einer 10 Boden-Oldershaw-Säule ausgerüstet war. Die Gesamtmenge an destilliertem 2,6-Difluorbenzoylfluorid betrug 160 g (74,6%).
Beispiele 3 bis 5: Herstellung von 2,6-Difluorbenzamid Beispiel 3:
• 16,6 g 2,6-Difluorbenzoylfluorid wurden in 100 ml Acetonitril gelöst und Ammoniakgas wurde durch die gerührte Lösung durchperlen gelassen, bis keine weitere Gewichtszunahme eintrat. Die Temperatur stieg während dieser Zugabe auf Rückflußtemperatur an. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert und der feste Destillationsrückstand wurde im Vakuum aber Nacht getrocknet und ergab 16,0 g des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff, F. 144ºC.
Beispiel 4:
• Die Methode von Beispiel 3 wurde unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel wiederholt und ergab ein gleiches Produkt.
Beispiel 5:
• 10 g 2,6-Difluorbenzoylfluorid wurden in 75 ml Cyclohexan gelöst und 11 g konzentrierte (25%ige) Wäßrige Ammoniaklösung wurden innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, wonach weitere 5 g konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag gewaschen und getrocknet und ergab 8,7 g des gewünschten Produktes. Die Analyse zeigte das Vorliegen von nur 1,5% Benzoesaure-Nebenprodukt.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Difluorbenzamid, welches ein Unsetzen von 2, 6-Difluorbenzoylfluorid, das durch Reagieren von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit einem Alkalimetallfluorid bei einer Temperatur von über 150ºC bereitet worden ist, mit Ammoniak in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, das in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, das ein Ester, Keton, Ether oder Nitril ist, oder in Anwesenheit eines wäßrig/organischen Lösungsmittelsystems ausgeführt wird, worin die organische Phase einen Kohlenwasserstoff oder halogenierten Kohlenwasserstoff umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 150ºC liegt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit einem Alkalimetallfluorid bei einer Tempreratur im Bereich von 200 bis 280ºC umgesetzt worden ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit einem Alkalimetallfluorid in Anwesenheit von Sulfolan als Lösungsmittel umgesetzt worden ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Molverhältnis von Alkalimetallfluorid zu 2,6-Dichlorbenzoylchlorid im Bereich von 2,2 : 1 bis 7 : 1 liegt.