DE3824661A1 - 2-Substituted 3-(8 alpha -ergolinyl)-1,1-diethylureas or -thioureas, their preparation and use as intermediates and in medicaments - Google Patents

2-Substituted 3-(8 alpha -ergolinyl)-1,1-diethylureas or -thioureas, their preparation and use as intermediates and in medicaments

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DE3824661A1
DE3824661A1 DE19883824661 DE3824661A DE3824661A1 DE 3824661 A1 DE3824661 A1 DE 3824661A1 DE 19883824661 DE19883824661 DE 19883824661 DE 3824661 A DE3824661 A DE 3824661A DE 3824661 A1 DE3824661 A1 DE 3824661A1
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Gerhard Dr Sauer
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Gerhard Kuehne
Helmut Dr Wachtel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
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Abstract

2-Substituted ergolines of the formula I <IMAGE> in which C9...C10 is a single or double bond, X is oxygen or sulphur, R<2> is C1-10-alkyl, optionally halogen-substituted C2-10-alkenyl, CH2YR<3>, CR<12)<OR<4>)R<5>, CH2, CHR<9>, COR<10> or COR<12> in which Y denotes oxygen or sulphur, R<3> denotes hydrogen, C1-4-alkyl, phenyl, C2-5-acyl or phenyl-C1-4-alkyl, R<4> denotes hydrogen or C2-5-acyl, R<5> denotes hydrogen or C1-9-alkyl, R<9> denotes COCH3 or COO-C1-4-alkyl, R<10> denotes C1-4-alkyl or O-C1-4-alkyl, R<12> denotes C1-9-alkyl and R<6> is C2-10-alkyl, C3-10-alkenyl or C4-10-cycloalkylalkyl, and their acid addition salts, isomers and isomer mixtures are described, and their use as medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft 2′-Substituierte 3-(8′α-Ergolinyl)-1,1,-diethylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Zwischenprodukte sowie in Arzneimitteln.The invention relates to 2'-substituted 3- (8 ' α -Ergolinyl) -1,1, -diethylureas or -thioureas, their preparation and use as intermediates and in medicines.

2-substituierte Ergolinylharnstoffderivate sind aus der EP-A-1 60 842 und EP-A-2 50 357 bekannt, wobei auf Grund ihrer apomorphin-antagonistischen Wirksamkeit und/oder ihrer α₂-rezeptor-blockierenden Wirkung, die beschriebenen 2-substituierten Derivate insbesondere als Neuroleptika geeignet sind. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei Einführung eines längerkettigen Kohlenwasserstoffrestes in 6-Stellung an 2-substituierten Ergolinylharnstoffderivaten, die Wirkung vom Dopaminantagonismus zum Dopaminagonismus verschoben wird, und gleichzeitig die metabolische Stabilität der Verbindungen erhalten bleibt oder verbessert wird.2-Substituted ergolinyl urea derivatives are known from EP-A-1 60 842 and EP-A-2 50 357, whereby due to their apomorphine-antagonistic activity and / or their α ₂-receptor-blocking effect, the described 2-substituted derivatives are particularly suitable as neuroleptics. Surprisingly, it has now been found that when a longer-chain hydrocarbon radical is introduced in the 6-position on 2-substituted ergolinylurea derivatives, the effect is shifted from dopamine antagonism to dopamine agonism, and at the same time the metabolic stability of the compounds is maintained or improved.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to compounds of general formula I.

worin
C₉ - - C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung,
X Sauerstoff oder Schwefel
R² C1-10-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C2-10-Alkenyl, CH₂YR³, CR¹²(OR⁴)R⁵, CH₂ CHR⁹ COR¹⁰ oder COR¹²
worin Y Sauerstoff oder Schwefel, R³ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, C2-5-Acyl oder Phenyl-C1-4-Alkyl, R⁴ Wasserstoff oder C2-5-Acyl, R⁵ Wasserstoff oder C1-9-Alkyl, R⁹ COCH₃ oder COO-C1-4-Alkyl, R¹⁰ C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl, R¹² C1-9-Alkyl bedeuten und
R⁶ C2-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl sind sowie
deren Säureadditionssalze, Isomeren und Isomerengemische.wherein
C₉ - - C₁₀ a single or double bond,
X oxygen or sulfur
R² C 1-10 alkyl, optionally substituted with halogen C 2-10 alkenyl, CH₂YR³, CR¹² (OR⁴) R⁵, CH₂ CHR⁹ COR¹⁰ or COR¹²
wherein Y is oxygen or sulfur, R³ is hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl, C 2-5 acyl or phenyl-C 1-4 alkyl, R⁴ hydrogen or C 2-5 acyl, R⁵ hydrogen or C 1- 9 -alkyl, R⁹ COCH₃ or COO-C 1-4 -alkyl, R¹⁰ C 1-4 -alkyl or OC 1-4 -alkyl, R¹² is C 1-9 -alkyl and
R⁶ are C 2-10 alkyl, C 3-10 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl and
their acid addition salts, isomers and mixtures of isomers.

Stellt C₉ - - C₁₀ eine Einfachbindung dar, so steht das Wasserstoffatom in 10-Stellung α-ständig. Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein chirales Zentrum im Rest R² vorhanden ist, als Diastereomere und als Gemische derselben auftreten.If C₉ - - C₁₀ represents a single bond, the hydrogen atom is in the α -position in the 10-position. The compounds of the formula I can occur as E or Z isomers or, if a chiral center is present in the radical R 2, as diastereomers and as mixtures thereof.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, 1,2-Dimethylheptyl, Decyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl u. a.Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, 1,2-dimethylheptyl, Decyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and the like. a.

Alkenyl bedeutet jeweils beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.Alkenyl in each case means, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, methallyl.

Der Alkenylrest R² kann ein- oder zweifach mit Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.The alkenyl radical R² can be mono- or disubstituted with halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine may be substituted, with fluorine and chlorine being preferred.

Als Acylgruppen sind jeweils aliphatische Carbonsäuren geeignet wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure und Trimethylessigsäure u. a. Aliphatic carboxylic acids such as, for example, are suitable as acyl groups Acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid and trimethyl acetic acid u. a.  

Bedeutet R⁶ eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, so ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl u. a. gemeint.R⁶ is a cycloalkyl-alkyl group, for example cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl u. a. meant.

Bevorzugt sind für den Rest R⁶ Alkyl-, Alkenyl und Cycloalkyl-alkyl- mit bis zu 4-C-Atomen. Die Reste R⁵ und R¹² sollen zusammen nicht 10 Kohlenstoffatome überschreiten.Are preferred for the radical R⁶ alkyl, alkenyl and cycloalkyl-alkyl with up to 4-C atoms. The radicals R⁵ and R¹² should not together have 10 carbon atoms exceed.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säure ab, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure.The physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acid, such as. B. hydrochloric acid, Sulfuric acid, hydrobromic acid, citric acid, maleic acid or fumaric acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze weisen pharmakologische Wirkungen, insbesondere zentral dopaminerge Wirksamkeit auf, und sind daher als Arzneimittel verwendbar. Da sie sich durch dopaminagonistische Wirkung auszeichnen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung des Morbus Parkinson.The compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable Acid addition salts have pharmacological effects, especially centrally dopaminergic activity, and can therefore be used as a drug. Since she are characterized by a dopamine agonistic effect, the inventive are suitable Compounds in particular for the treatment of Parkinson's disease.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals, brought into the form of a pharmaceutical preparation that in addition to the active ingredient pharmaceutical, suitable for enteral or parenteral administration, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, Gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable Contains oils, polyalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, drages, suppositories, Capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or Emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for Change in osmotic pressure or buffer.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.The compounds of the formula I according to the invention can be prepared according to known methods are carried out.

Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I, in dem manFor example, compounds of the formula I are obtained by

  • a) eine Verbindung der Formel II worin R⁶, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben und R⁷ und R⁸ jeweils C1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten, zum Alkehyd der Formel Ia oxidiert a) a compound of formula II wherein R⁶, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning and R⁷ and R⁸ are each C 1-6 alkyl or together with the nitrogen atom a 5-6-membered saturated heterocycle, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, for Alkehyd of formula Ia oxidized
  • b) das quartäre Salz der Formel IIa worin R⁶, R⁷, R⁸, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben, reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² Methyl ist oder mit einem nucleophilen Anion umsetzt und gewünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R² für CH₂ O Benzyl steht, die Benzyl-Gruppe abspaltet und die so erhaltene CH₂OH-Gruppe gewünschtenfalls verestert oder zum Aldehyd oxidiert und gewünschtenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel Ia worin R⁶, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung besitzen,
    • α) mit einem Wittig Reagenz umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R² einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten C2-10-Alkenylrest darstellt oder
    • β) in CH(OH)R5′ überführt, worin R5′ die Bedeutung von R⁵ mit Ausnahme von Wasserstoff hat, und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert oder zum Keton oxidiert und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel Ib worin R⁶, X, R¹² und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben, analog β) in CR¹² (OH)R5′ überführt, worin R5′ die Bedeutung von R⁵ mit Ausnahme von Wasserstoff hat und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert
    b) the quaternary salt of formula IIa wherein R⁶, R⁷, R⁸, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning reduced to a compound of formula I, wherein R² is methyl or reacted with a nucleophilic anion and, if desired, in a compound of formula I thus obtained, wherein R² is CH₂O benzyl, the benzyl group is split off and the CH₂OH group thus obtained is esterified or oxidized to the aldehyde, if desired, and then, if desired, the compound of the formula Ia obtained in a) or b) wherein R⁶, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning,
    • α) reacted with a Wittig reagent to give a compound of the formula I, in which R² represents a C 2-10 alkenyl radical which is optionally substituted by halogen or
    • β) converted into CH (OH) R 5 ' , in which R 5' has the meaning of R⁵ with the exception of hydrogen, and if desired subsequently subsequently into a compound of the formula I in which R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 -Alkyl stands, transferred or the hydroxyl group esterified or oxidized to the ketone and, if desired, then the compound of formula Ib thus obtained in which R⁶, X, R¹² and C₉ - - C₁₀ have the above meaning, analogously to β) converted into CR¹² (OH) R 5 ' , in which R 5' has the meaning of R Ausnahme with the exception of hydrogen and, if desired, subsequently in a compound of the formula I, wherein R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkyl, transferred or the hydroxyl group esterified
  • und gewünschtenfalls anschließend die nach α) oder β) erhaltenen ungesättigten Verbindungen reduziert zu Verbindungen der Formel I, worin R² für C2-10-Alkyl steht, and if desired subsequently the unsaturated compounds obtained according to α) or β) reduced to compounds of the formula I in which R² is C 2-10 -alkyl,
  • c) eine Verbindung der Formel IV worin R⁶, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder Lithium steht, alkyliert oder alkenyliert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² für C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht,c) a compound of formula IV wherein R⁶, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning and Z represents halogen or lithium, alkylated or alkenylated to a compound of formula I, wherein R² is C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl,
  • d) eine Verbindung der Formel V worin R², X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben, in 6-Stellung alkyliert und die nach den Verfahren a-d) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit X in der Bedeutung von Sauerstoff gewünschtenfalls in die Thioharnstoffe überführt oder gewünschtenfalls als Säureadditionssalze isoliert oder die Isomeren trennt.d) a compound of formula V wherein R², X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning, alkylated in the 6-position and the compounds of the formula I obtained by the process ad) with X in the meaning of oxygen, if desired, converted into the thioureas or, if desired, isolated as acid addition salts or Separates isomers.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und IIa nach dem Verfahren a) kann nach den in der EP-A-2 50 357 beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man das Quartärsalz einer 2-disubst.-Aminomethyl- Verbindung mit Natriumborhydrid in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen zur 2-Methyl-Verbindung reduzieren oder mit nucleophilen Anionen substituieren zu Verbindungen der Formel I, worin R² CH₂YR3′ oder CH₂CHR⁹COR¹⁰ bedeutet. Der nucleophile Austausch erfolgt nach Quartärnisierung der Aminomethylengruppe mit C1-4-Alkylhalogeniden, beispielsweise mit Methyliodid, in einem inerten Lösungsmittel wie Alkoholen, Ethern oder chlorierten Kohlenwasserstoffen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wobei als nucleophile Anionen beispielsweise Mercaptide, Alkoholate und β-Dicarbonylverbindungen wie Malonester, Acetessigester und Acetylaceton umgesetzt werden können.The reaction of the compounds of the formula II and IIa by the process a) can be carried out by the methods described in EP-A-2 50 357. For example, you can reduce the quaternary salt of a 2-disubst. Aminomethyl compound with sodium borohydride in polar solvents such as alcohols to the 2-methyl compound or substitute with nucleophilic anions to compounds of formula I, wherein R² is CH₂YR 3 ' or CH₂CHR⁹COR¹⁰. The nucleophilic exchange takes place after quaternization of the aminomethylene group with C 1-4 alkyl halides, for example with methyl iodide, in an inert solvent such as alcohols, ethers or chlorinated hydrocarbons at room temperature or elevated temperature, with the nucleophilic anions being, for example, mercaptides, alcoholates and β- dicarbonyl compounds such as Malonic esters, acetoacetic esters and acetylacetone can be implemented.

Die fakultativ nachfolgende Umwandlung der CH₂-O-Benzyl-Gruppe in die CH₂OH-Gruppe kann beispielsweise durch Abspaltung des Benzyl-Restes, mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und einem inerten Lösungsmittel wie Ether erfolgen.The optional subsequent conversion of the CH₂-O-benzyl group into the CH₂OH group can be, for example, by splitting off the benzyl radical Sodium or lithium in liquid ammonia and an inert solvent like ether.

Die anschließende Veresterung kann nach den üblichen Methoden wie beispielsweise durch Umsetzung mit Säureanhydriden in Gegenwart der entsprechenden aliphatischen Carbonsäure und deren Alkalisalze in protischen Lösungsmitteln oder durch Umsetzung mit Säurechloriden in Gegenwart organischer Basen erfolgen.The subsequent esterification can be carried out using the usual methods such as for example by reaction with acid anhydrides in the presence of corresponding aliphatic carboxylic acid and its alkali salts in protic Solvents or by reaction with acid chlorides in the presence organic bases.

Die Umwandlung der 2-Formyl-Verbindungen der Formel Ia in Verbindungen der Formel I, worin R₂ einen gegebenenfalls Halogen-substituierten C2-10-Alkenylrest bedeutet, kann in einer Wittig-Reaktion erfolgen, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel Ia mit einem üblichen Wittig-Reagenz, wie beispielsweise Triphenylphosphin, Tetrahalogenmethan, Alkyl-triphenylphosphonium-halogenid oder Halogenalkyl-triphenylphosphintetrafluoroborat, gegebenenfalls nach Einführung üblicher Schutzgruppen an Protonendonatoren, umsetzt. Die Wittig-Reaktion kann in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen und acyclischen Ethern, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -50°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden, wobei zur Erzeugung des Ylens starke Basen wie Alkalialkohole, Lithiumorganyl u. a. zugesetzt werden.The conversion of the 2-formyl compounds of the formula Ia into compounds of the formula I in which R₂ is an optionally halogen-substituted C 2-10 alkenyl radical can be carried out in a Wittig reaction, for example by using a compound of the formula Ia with a customary Wittig reagent, such as triphenylphosphine, tetrahalomethane, alkyl triphenylphosphonium halide or haloalkyl triphenylphosphine tetrafluoroborate, optionally after the introduction of conventional protective groups on proton donors. The Wittig reaction can be carried out in polar solvents such as cyclic and acyclic ethers, chlorinated hydrocarbons, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at temperatures from -50 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, strong bases such as alkali alcohols, lithium organyl and others being added to produce the ylene.

Werden nach dem Verfahren b) Verbindungen der Formel I, worin R² CR¹²(OH)R5′ bedeutet, hergestellt, so kann die Darstellung beispielsweise durch Grignardierung oder Lithium-alkylierung erfolgen. Die Grignardierung kann mit den üblichen Grignard-Reagenzen wie Alkylmagnesium-halogeniden in einem aprotischen Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern bei tiefen Temperaturen (-70°C bis 0°C) erfolgen. Die Umsetzung mit Alkyl-Lithium erfolgt unter analogen Bedingungen. Die Veresterung der Hydroxylgruppe kann nach den vorne beschriebenen Verfahren vorgenommen werden.If compounds of the formula I in which R² is CR¹² (OH) R 5 ′ are prepared by process b), the preparation can be carried out, for example, by Grignardation or lithium alkylation. The Grignardation can be carried out with the usual Grignard reagents such as alkylmagnesium halides in an aprotic solvent such as cyclic and acyclic ethers at low temperatures (-70 ° C to 0 ° C). The reaction with alkyl lithium takes place under analogous conditions. The esterification of the hydroxyl group can be carried out by the methods described above.

Die Oxidation zu einer 2-CHO und einer 2-CO-R¹²-Verbindung kann jeweils analog dem in R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986) beschriebenen Verfahren erfolgen, beispielsweise mit Braunstein in inerten Lösungsmitteln bei Raumtemperatur.Oxidation to a 2-CHO and a 2-CO-R¹² compound can each analogous to that in R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986) described methods take place, for example with manganese dioxide in inert Solvents at room temperature.

Die fakultativ nachfolgende Einführung der Doppelbindung kann mit den üblichen Dehydratisierungsmethoden erfolgen, wie beispielsweise mit Sulfonaten oder Acetaten, wie Methansulfonsäurechlorid in polaren Lösungsmitteln, wie Ethern in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls unter Erhitzen.The optional subsequent introduction of the double bond can be done with the usual Dehydration methods are used, such as with sulfonates or acetates, such as methanesulfonic acid chloride in polar solvents, such as Ethers in the presence of a base and optionally with heating.

Enthält der Substituent R² eine exocyclische Doppelbindung, so kann diese in üblicher Weise reduziert werden zum entsprechenden Alkylderivat. Beispielsweise kann die Reduktion katalytisch mit Palladium/Kohle oder Raney-Nickel bei Raumtemperatur in einem aliphatischen Alkohol erfolgen oder die Reduktion kann mit Natrium in flüssigem Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern in Gegenwart eines Protonenspenders wie aliphatischen Alkoholen vorgenommen werden.If the substituent R² contains an exocyclic double bond, this can be in are usually reduced to the corresponding alkyl derivative. For example the reduction can be catalytic with palladium / carbon or Raney nickel at room temperature in an aliphatic alcohol or the Reduction can be done with sodium in liquid ammonia in an inert solvent such as cyclic and acyclic ethers in the presence of a Proton donors such as aliphatic alcohols are made.

Enthält der Substituent R² eine 2-Hydroxylgruppe, so kann diese beispielsweise durch Umsetzung mit NaBH₄ in Eisessig zum entsprechenden 2-Alkylderivat reduziert werden. If the substituent R² contains a 2-hydroxyl group, this can, for example, by reaction with NaBH₄ in glacial acetic acid to give the corresponding 2-alkyl derivative be reduced.  

Das Verfahren c) kann beispielsweise nach den in der EP-A-1 60 842 beschriebenen Methoden wie Umsetzung von 2-Lithium-Ergolinen mit einem elektrophilen Reagenz oder Umsetzung von 2-Halogen-Ergolinen in Gegenwart eines Palladium- Katalysators und einer Base erfolgen.Process c) can be carried out, for example, according to that described in EP-A-1 60 842 Methods such as the implementation of 2-lithium ergolines with an electrophile Reagent or reaction of 2-halogen ergolines in the presence of a palladium Catalyst and a base take place.

Das Verfahren d) beschreibt die 6-Alkylierung von in 2-Stellung mit R² substituierten Ergolinen. Dieser Syntheseweg kann beispielsweise nach A. Cerny et al. Coll. Chech. Chem. Comm. 49 2828 (1984) erfolgen, indem man das 6-Cyan-Ergolin zur 6-H-Verbindung reduziert und diese anschließend mit entsprechenden Halogeniden alkyliert oder nach dem in der EP-21206 beschriebenen Verfahren.Process d) describes the 6-alkylation of substituted in the 2-position with R² Ergolines. This synthetic route can, for example, according to A. Cerny et al. Coll. Chech. Chem. Comm. 49 2828 (1984) by doing that 6-Cyan-Ergolin reduced to the 6-H compound and this with corresponding halides alkylated or according to that in EP-21206 described method.

Die Überführung der Harnstoffderivate in die Thioharnstoffderivate kann beispielsweise nach dem in der EP-A-2 17 730 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und einem Thiolierungsmittel erfolgen. Die Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.The conversion of the urea derivatives into the thiourea derivatives can for example by the method described in EP-A-2 17 730 Reaction with phosphorus oxychloride and a thiolating agent. The Compounds of formula I are either as free bases or in the form of their Acid addition salts isolated.

Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.To form salts, a compound of formula I is described, for example, in dissolved a little methanol or methylene chloride and with a concentrated Solution of the desired acid added.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The isomer mixtures can by conventional methods such as Crystallization, chromatography or salt formation in the diastereomers or E / Z isomers are separated.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel II, IIa, Ia, Ib, IV und V zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. The invention also relates to the use of the compounds of the formula II, IIa, Ia, Ib, IV and V for the preparation of the compounds of formula I.  

Die Verbindungen der Formel V können durch eine Kupplungsreaktion von 2-Halogen-Ergolinen mit einer metallorganischen Verbindung unter Metallkatalyse erhalten werden. Bevorzugt sind Brom- und Jod-Derivate, die in einem inerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysator mit einer metallorganischen Verbindung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt werden. Als metallorganische Verbindungen sind C1-10-Alkyl- und C2-10-Alkenyl-Me-X n -Derivate geeignet, worin Me Zink, Magnesium, Zinn oder Bor, X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C1-4-Alkyl oder Hydroxy sind und n je nach Wertigkeit des Metallatoms ein- bis dreifach stehen kann.The compounds of formula V can be obtained by a coupling reaction of 2-halogen ergolines with an organometallic compound with metal catalysis. Preferred are bromine and iodine derivatives which are reacted in an inert solvent such as cyclic and acyclic ethers, hydrocarbons or dimethylformamide in the presence of a nickel or palladium catalyst with an organometallic compound at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. Suitable organometallic compounds are C 1-10 alkyl and C 2-10 alkenyl Me-X n derivatives, in which Me is zinc, magnesium, tin or boron, X halogen, preferably chlorine or bromine, C 1-4 - Are alkyl or hydroxy and n can be one to three times depending on the valence of the metal atom.

Als Nickel-Katalysator wird beispielsweise das 1,3-Diphenylphosphinopropannickel-II-chlorid verwendet. Als Palladium-Katalysatoren können beispielsweise das Bis-tri-o-tolylphosphin-palladium-II-chlorid, das Bis-triphenylphosphin-palladium-II-chlorid, das Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-II-chlorid und das 1,1′-Bis-diphenylphosphinoferrocen-palladium-II-chlorid verwendet werden.For example, 1,3-diphenylphosphinopropane-nickel-II chloride is used as the nickel catalyst used. Palladium catalysts can be, for example the bis-tri-o-tolylphosphine-palladium-II-chloride, the bis-triphenylphosphine-palladium-II-chloride, the tetrakis-triphenylphosphine-palladium-II-chloride and the 1,1'-bis-diphenylphosphinoferrocene palladium-II chloride be used.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.As far as the preparation of the starting compounds is not described these are known or analogous to known compounds or described here Process can be produced.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:The following examples are intended to explain the process according to the invention:

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds 1. Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Mannich-Reaktion von 3-(6-Alkyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoffen.1. General procedure for the Mannich reaction of 3- (6-alkyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethylureas.

30 mmol Ergolin, 24,0 g (0,19 mol) Morpholinhydrochlorid, 4,5 g (0,15 mol) Paraformaldehyd und 220 ml trockenes Dimethylformamid werden in der angegebenen Reihenfolge zusammengegeben und die Mischung in einem auf 100°C vorgeheizten Ölbad 30 min gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung auf Eis, stellt mit 25%iger NH₃-Lösung alkalisch und extrahiert mit Toluol. Das nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Toluols i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 30 min bei 60°C gerührt. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und stellt mit 25%iger NH₃- Lösung alkalisch. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man ein dunkles Öl, das durch Chromatographie gereinigt wird.30 mmol ergoline, 24.0 g (0.19 mol) morpholine hydrochloride, 4.5 g (0.15 mol) paraformaldehyde and 220 ml dry dimethylformamide are put together in the order given and the mixture in an oil bath preheated to 100 ° C. for 30 minutes touched. For working up, the reaction solution is poured on Ice, alkaline with 25% NH₃ solution and extracted with toluene. After drying over Na₂SO₄ and pulling off the Toluols i. Vac. obtained crude product is in 100 ml of trifluoroacetic acid dissolved and stirred at 60 ° C for 30 min. Then pour the reaction mixture is placed on ice and made with 25% NH₃- Alkaline solution. After extraction with dichloromethane, drying over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. you get a dark oil that is purified by chromatography.

Folgende Verbindungen wurden dargestellt:The following connections were shown:

1,1-Diethyl-3-(2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 78-89%, [α] D +11,3° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 78-89%, [ α ] D + 11.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- harnstoff, L-Hydrogentartrat
Ausbeute: 84% (kristallin), [α] D +1,6° (c=0,5 in Methanol).1,1-Diethyl-3- (2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea, L-hydrogen tartrate
Yield: 84% (crystalline), [ α ] D + 1.6 ° (c = 0.5 in methanol).

1,1-Diethyl-3-(2-morpholinomethyl-6-cyclopropylmethyl-8α- ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 99 : 1-97 : 3): 66%, [α] D +0,8° (c=0,5 in Chloroform).1,1-Diethyl-3- (2-morpholinomethyl-6-cyclopropylmethyl-8 α -ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 99: 1-97: 3): 66%, [ α ] D + 0.8 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-morpholinomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl- harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 71-97% (36-59% kristallin), [a] D +2,4° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-Allyl-2-morpholinomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 71-97% (36-59% crystalline), [ a ] D + 2.4 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-morpholinomethyl-8α-ergolinyl)- harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 99 : 1-95 : 5): 81% (46% kristallin), [α] D +4,0° (c=0,5 in Chloroform).1,1-Diethyl-3- (6-ethyl-2-morpholinomethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 99: 1-95: 5): 81% (46% crystalline), [ α ] D + 4.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-morpholinomethyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 98 : 2- 96 : 4): 46% (24% kristallin aus Essigester), [α] D +301,6° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-morpholinomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 98: 2- 96: 4): 46% (24% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 301.6 ° (c = 0.5 in chloroform).

2. Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Quarternisierung der Mannich-Verbindung2. General working procedure for the quaternization of the Mannich connection

10 mmol Ergolin werden in ca. 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 4,0 ml (65 mmol) Methyliodid versetzt. Man läßt 17-22 h bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird die Mischung, aus der bereits nach ca. 4 h das Produkt auszufallen beginnt, im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 100 ml Diisopropylether versetzt. Nach 30 min bei 0°C wird das Quartärsalz abgesaugt. Das so erhaltene Material wird ohne Charakterisierung für die weiteren Umsetzungen verwendet.10 mmol ergoline are dissolved in approx. 200 ml tetrahydrofuran and 4.0 ml (65 mmol) of methyl iodide were added. One leaves 17-22 h stir at room temperature. Then the mixture, from which the product begins to fail after approx. 4 hours, Chilled in an ice bath and dropwise with 100 ml of diisopropyl ether transferred. After 30 minutes at 0 ° C, the quaternary salt is suctioned off. The material thus obtained is used without characterization for the other implementations used.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

N-(8α-(3,3-diethylureido)-6-n-propyl-2-ergolinyl-methyl)-N- methyl-morpholiniumiodid
Ausbeute: 70-81%N- (8 α - (3,3-diethylureido) -6-n-propyl-2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
Yield: 70-81%

N-(6-Allyl-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinyl-methyl)-N- methyl-morpholiniumiodid
Ausbeute: 59-70%N- (6-Allyl-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
Yield: 59-70%

N-(6-Cyclopropylmethyl-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinyl- methyl)-N-methyl-morpholiniumiodid
Ausbeute: 64-80%N- (6-Cyclopropylmethyl-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
Yield: 64-80%

N-(6-Ethyl-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinyl-methyl)-N- methyl-morpholiniumiodid
Ausbeute: 87%N- (6-Ethyl-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
Yield: 87%

N-(6-Cyano-9,10-didehydro-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinyl- methyl)-N-methyl-morpholiniumiodid
Ausbeute: 82%N- (6-Cyano-9,10-didehydro-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
Yield: 82%

3. Bromierung von 1,1-Diethyl-3-(8a-ergolinyl)-harnstoff3. Bromination of 1,1-diethyl-3- (8 a -ergolinyl) urea

3-(2-Brom-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Herstellung und Daten siehe EP-56 3583- (2-bromo-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
For production and data, see EP-56 358

4. 1,1-Diethyl-3-(2-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff4. 1,1-diethyl-3- (2-ethyl-8 α- ergolinyl) urea

1,00 g (2,47 mmol) 3-(2-Brom-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff wird in 10 ml Toluol gelöst, mit 90 mg (0,12 mmol) 1,1′-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 5,5 ml Triethylboran (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 2,5 ml 4 N Kalilauge hinzugefügt und die Mischung 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Das nach Trocknung der organischen Phasen (Natriumsulfat) und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. (Dichlormethan/Methanol 98 : 2). Ausbeute nach Kristallisation (Essigester): 307 mg (35%)
[α] D +47,6° (c=0,5 in Chloroform),1.00 g (2.47 mmol) of 3- (2-bromo-8 α- ergolinyl) -1,1-diethylurea is dissolved in 10 ml of toluene, with 90 mg (0.12 mmol) of 1,1'-bis - (Diphenylphosphino) -ferrocene-palladium-II-chloride added and stirred for 15 min at room temperature. Then 5.5 ml of triethylborane (1 M solution in tetrahydrofuran) and 2.5 ml of 4N potassium hydroxide solution are added and the mixture is heated under reflux for 4 h. The reaction mixture is acidified with 2N hydrochloric acid, with conc. Ammonia made alkaline and extracted with dichloromethane. After drying the organic phases (sodium sulfate) and stripping off the solvent i. Vac. the crude product obtained is chromatographed on silica gel. (Dichloromethane / methanol 98: 2). Yield after crystallization (ethyl acetate): 307 mg (35%)
[ α ] D + 47.6 ° (c = 0.5 in chloroform),

5. Die Reduktion des Cyanamids erfolgte nach literaturbekannten Methoden. (A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828)5. The cyanamide was reduced after methods known from the literature. (A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828)

Folgende Verbindungen wurden aus den 6-Cyano-Derivaten hergestellt:The following compounds were made from the 6-cyano derivatives produced:

3-(9,10-Didehydro-2-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-Didehydro-2-methyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethylurea

3-(9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-didehydro-2-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

6. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff6. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Herstellung analog Beispiel 1Production analogous to example 1

7. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff7. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-methylthiomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Herstellung analog Beispiel 2Production analogous to example 2

8. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff8. 3- (6-Cyano-9,10-didehydro-2-methoxymethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Herstellung analog Beispiel 4Production analogous to example 4

9. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff9. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

wurde durch Reduktion der 2-Formyl-verbindung erhalten.was obtained by reducing the 2-formyl compound.

10. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-hydroxyethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff10. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-hydroxyethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Herstellung analog Beispiel 8Production analogous to example 8

11. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff11. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Herstellung analog Beispiel 13 Production analogous to example 13  

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion der Quartärsalze mit NatriumborhydridGeneral working instructions for the reduction of the quaternary salts with sodium borohydride

1,00 mmol Ergolin werden in 25 ml trockenem Ethanol gelöst, mit 184,6 mg (5,00 mmol) pulverisiertem NaBH₄ versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Umsetzung (DC) gießt man auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.1.00 mmol of ergoline are dissolved in 25 ml of dry ethanol, with 184.6 mg (5.00 mmol) of powdered NaBH₄ and at Room temperature stirred. After the end of the reaction (DC), the mixture is poured on ice and extracted with dichloromethane. That after drying over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. received Crude product is obtained by chromatography or crystallization cleaned.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 61%, [α] D -5,2° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-cyclopropylmethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 61%, [ α ] D -5.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 95 : 5): 67% (37% kristallin), [α] D -2,0° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 95: 5): 67% (37% crystalline), [ α ] D -2.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 33% (13% kristallin), [α] D +3,2° (c=0,5 in Chloroform).1,1-Diethyl-3- (6-ethyl-2-methyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 33% (13% crystalline), [ α ] D + 3.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-n-Propyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 65%, [α] D +34° (c=0,5 in Pyridin).3- (6-n-propyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 65%, [ α ] D + 34 ° (c = 0.5 in pyridine).

Beispiel 2Example 2 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reaktion der Quartärsalze mit NatriummethanthiolatGeneral working instructions for the reaction of the quaternary salts with Sodium methane thiolate

1,00 mmol Ergolin werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 600-800 mg (8,56-11,14 mmol) NaSCH₃ versetzt. Man rührt 5-17 h bei Raumtemperatur, falls nötig wird weiteres NaSCH₃ nachgegeben (DC). Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis/NH₃- Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Material wird durch Chromatographie weiter gereinigt.1.00 mmol ergoline are dissolved in 50 ml dichloromethane and with 600-800 mg (8.56-11.14 mmol) NaSCH₃ added. Stir 5-17 h at room temperature, if necessary, further NaSCH₃ yielded (DC). For working up, pour on ice / NH₃- Solution and extracted with dichloromethane. That after drying over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. received Material is further purified by chromatography.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-(2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Essigester/Methanol 97 : 3): 43% (34% kristallin), [α] D +12,8° (c=0,5 in Chloroform).1,1-Diethyl-3- (2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, ethyl acetate / methanol 97: 3): 43% (34% crystalline), [ α ] D + 12.8 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 46% (40% kristallin), [a] D -2,4° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-Cyclopropylmethyl-2-methylthiomethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 46% (40% crystalline), [ a ] D -2.4 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Essigester/Methanol 97 : 3): 51% (42% kristallin), [α] D 0,0° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-methylthiomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, ethyl acetate / methanol 97: 3): 51% (42% crystalline), [ α ] D 0.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 38% (24% kristallin), [α] D +8,1° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methylthiomethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 38% (24% crystalline), [ α ] D + 8.1 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 3Example 3 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reaktion der Quartärsalze mit NatriumbenzylatGeneral working instructions for the reaction of the quaternary salts with Sodium benzylate

1,17 g (0,05 mol) Natrium in kleinen Stücken werden unter Erwärmen in 40 ml trockenem Benzylalkohol aufgelöst. 10 mmol des Quartärsalzes werden in der minimalen Menge Benzylalkohol (25-50 ml) gelöst und langsam zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Benzylat-Lösung getropft. Nach beendeter Zugabe läßt man noch bis zu 30 min rühren (DC). Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung direkt chromatographiert (1,3 kg SiO₂, Dichlormethan). Der Benzylalkohol wird mit Dichlormethan eluiert (ca. 10 l). Durch Zusatz von 1-3% Methanol zum Laufmittel wird schließlich das Produkt erhalten.1.17 g (0.05 mol) of sodium in small pieces are heated dissolved in 40 ml of dry benzyl alcohol. 10 mmol of the Quaternary salt in the minimum amount of benzyl alcohol (25-50 ml) dissolved and slowly to that cooled to room temperature Dropped benzylate solution. After the addition is complete stirring for up to 30 min (DC). For processing the The reaction solution is chromatographed directly (1.3 kg SiO₂, dichloromethane). The benzyl alcohol is eluted with dichloromethane (approx. 10 l). By adding 1-3% methanol to the eluent the product will eventually get.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

3-(2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 93%.3- (2-benzyloxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 93%.

3-(2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, L-Hydrogentartrat
Ausbeute: 43%, [α] D +12,4° (c=0,5 in Methanol)3- (2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, L-hydrogen tartrate
Yield: 43%, [ α ] D + 12.4 ° (c = 0.5 in methanol)

3-(2-Benzyloxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff,
Ausbeute: 43% (15% kristallin), [α] D -8,2° (c=0,5 in Chloroform).3- (2-benzyloxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea,
Yield: 43% (15% crystalline), [ α ] D -8.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-benzyloxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff,
Ausbeute: 73% (31% kristallin), [α] D -9,2° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-benzyloxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea,
Yield: 73% (31% crystalline), [ α ] D -9.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(2-Benzyloxymethyl-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff,
Ausbeute: 57%.3- (2-benzyloxymethyl-6-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea,
Yield: 57%.

3-(2-Benzyloxymethyl-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, L-Hydrogentartrat
Ausbeute: 67%, [α] D +8,8° (c=0,5 in Methanol).3- (2-benzyloxymethyl-6-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, L-hydrogen tartrate
Yield: 67%, [ α ] D + 8.8 ° (c = 0.5 in methanol).

Beispiel 4Example 4 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reaktion der Quartärsalze mit NatriummethanolatGeneral working instructions for the reaction of the quaternary salts with Sodium methoxide

Zu einer Lösung von 230 mg (10,0 mmol) Natrium in 20 ml trockenem Methanol wird eine Lösung von 2,0 mmol Quartärsalz in 20 ml Methanol bei 0°C tropfenweise zugegeben. Man rührt nach beendeter Zugabe 15 min bei 0°C und 30 min bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis/NH₃-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Trocknung der organischen Phasen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.To a solution of 230 mg (10.0 mmol) sodium in 20 ml dry Methanol becomes a solution of 2.0 mmol quaternary salt in 20 ml Methanol was added dropwise at 0 ° C. You stir the addition is complete at 0 ° C. for 15 min and at room temperature for 30 min. For working up, it is poured onto ice / NH₃ solution and extracted  with dichloromethane. That after drying the organic phases over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. received Crude product is by crystallization or chromatography cleaned.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-(2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 95 : 5): 44% (28% kristallin), [a] D +5,8° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 95: 5): 44% (28% crystalline), [ a ] D + 5.8 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 13% (8% kristallin), [α] D -3,6° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-cyclopropylmethyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 13% (8% crystalline), [ α ] D -3.6 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether):23%, [α] D -3,0° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 23%, [ α ] D -3.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 36%, [α] D -0,9° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 36%, [ α ] D -0.9 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 5Example 5 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Hydroxymethyl-Verbindungen aus den BenzylethernGeneral procedure for the preparation of the hydroxymethyl compounds from the benzyl ethers

2,00 mmol Ergolin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei -70°C in 40 ml NH₃ getropft. Man gibt portionsweise 180-550 mg (8-24 mmol) Natrium in kleinen Stücken zu, wobei mit der Zugabe jeweils solange gewartet wird, bis das zuletzt zugegebene Natrium abreagiert ist. Nachdem das Edukt verbraucht ist (DC), wird Methanol zugegeben und das Kühlbad entfernt. Das nach dem Abdampfen des Ammoniaks verbliebene Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phasen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man das Rohprodukt, welches durch Kristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt wird.2.00 mmol of ergoline in 25 ml of dry tetrahydrofuran dissolved and dropped at -70 ° C in 40 ml of NH₃. One gives in portions 180-550 mg (8-24 mmol) sodium in small pieces to, with the addition being waited until the last added sodium has reacted. After that Starting material is consumed (DC), methanol is added and that Cooling bath removed. What remained after the ammonia had evaporated Solvent is i. Vac. removed and the residue taken up in water. After extraction with dichloromethane,  Drying the organic phases over Na₂SO₄ and stripping the Solvent i. Vac. you get the raw product, which by Crystallization or chromatography is further purified.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-(2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 96 : 4): 88% (58% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +14,2° (c=0,5 in Chloroform).1,1-Diethyl-3- (2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 96: 4): 88% (58% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 14.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3) 61% (36% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [a] D +3,4° (c=0,5 in Chloroform).
Außerdem wurden 18% des 3-(6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoffs isoliert.3- (6-allyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3) 61% (36% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ a ] D + 3.4 ° (c = 0.5 in chloroform).
In addition, 18% of the 3- (6-allyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl urea was isolated.

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3 und 90 : 10) 69% (36% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +9,8° (c=0,5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 95 : 5): 44% (27% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D -0,4° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3 and 90: 10) 69% (36% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 9.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-cyclopropylmethyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 95: 5): 44% (27% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -0.4 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 6Example 6 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Acetylierung der 2- Hydroxy-methylergolineGeneral working procedure for the acetylation of 2- Hydroxy-methylergoline

1,0 mmol Ergolin wird in 10 ml Eisessig gelöst. Man gibt 5 ml (0,05 mol) Acetanhydrid und 0,8 g (0,01 mol) wasserfreies Natriumacetat zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung gibt man Eis zu, rührt 30 min und versetzt mit NH₃-Lösung. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phasen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man das Rohprodukt, welches durch Kristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt wird.1.0 mmol of ergoline is dissolved in 10 ml of glacial acetic acid. You give 5 ml (0.05 mol) acetic anhydride and 0.8 g (0.01 mol) anhydrous Sodium acetate and leaves overnight at room temperature stir. For working up, ice is added, stirred for 30 min and  mixed with NH₃ solution. After extraction with dichloromethane, Drying the organic phases over Na₂SO₄ and stripping the Solvent i. Vac. you get the raw product, which by Crystallization or chromatography is further purified.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

3-(2-Acetoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation: 34% (aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +3,2° (c=0,5 in Chloroform).3- (2-acetoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization: 34% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 3.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(2-Acetoxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation: 69% (aus Essigester/Diisopropylether), [α] D -5,6° (c=0,5 in Chloroform).3- (2-acetoxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization: 69% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -5.6 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(2-Acetoxymethyl-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 95 : 5) 69% (48% kristallin aus Essigester), [α] D -2,3° (c=0,5 in Chloroform).3- (2-acetoxymethyl-6-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 95: 5) 69% (48% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D -2.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(2-Acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (2-acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Beispiel 7Example 7 3-(2-Acetoxymethyl-6-allyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (2-acetoxymethyl-6-allyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

213,6 mg (0,54 mmol) 3-(6-Allyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff wurden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 10 ml (0,11 mol) Acetanhydrid versetzt. Nach 2 h rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, 1 h gerührt und in der oben angegebenen Weise aufgearbeitet.
Ausbeute nach Kristallisation: 64% (aus Essigester/Diisopropylether), [α] D -7,2° (c=0,5 in Chloroform). 213.6 mg (0.54 mmol) of 3- (6-allyl-2-hydroxymethyl-8 α -ergolinyl) - 1,1-diethyl-urea were dissolved in 5 ml of pyridine and mixed with 10 ml (0.11 mol) Acetic anhydride added. After stirring for 2 h at room temperature, the reaction mixture was poured onto ice, stirred for 1 h and worked up in the manner indicated above.
Yield after crystallization: 64% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -7.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 8Example 8 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung der 2-Formylergoline mit Methyl-LithiumGeneral working instructions for the implementation of 2-formylergolines with methyl lithium

5,00 mmol Ergolin werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -65°C gekühlt. Es werden 10-15 mmol Methyl- Lithium (1,6 M Lösung in Ether) in 5-7 Portionen zugegeben. Nach der letzten Zugabe läßt man auftauen und rührt noch 30 min bei Raumtemperatur. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis, alkalisiert mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert.5.00 mmol of ergoline are dissolved in 150 ml of dry tetrahydrofuran dissolved and cooled to -65 ° C. 10-15 mmol methyl Lithium (1.6 M solution in ether) added in 5-7 portions. After the last addition, allow to thaw and stir for a further 30 min at room temperature. The course of the reaction is thin-layer chromatography tracked. To work up, pour on Ice, alkalized with 25% NH₃ solution and extracted with Ethyl acetate. The one obtained after stripping off the solvent The crude product is chromatographed.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxyethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff (Diastereomerengemisch)
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3 bis 95 : 5): 66% (78% bez. auf Umsatz).1,1-diethyl-3- [2- (1-hydroxyethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea (mixture of diastereomers)
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3 to 95: 5): 66% (78% based on conversion).

3-(6-Allyl-2-(1-hydroxyethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 28% (Diastereomerengemisch), (das unpolarere Diastereomer wurde bei der Chromatographie rein erhalten und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Die angegebenen Daten beziehen sich auf dieses Isomere). [α] D -42,8° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-Allyl-2- (1-hydroxyethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 28% (mixture of diastereomers), (the nonpolar diastereomer was obtained in pure form from the chromatography and crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. The data given relate to this isomer). [ α ] D -42.8 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-[6-ethyl-2-(1-hydroxyethyl)-8α-ergolinyl]-harnstoff (Diastereomerengemisch)
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 95 : 5 bis 90 : 10): 74% (67% kristallin aus Essigester/Diisopropylether).1,1-diethyl-3- [6-ethyl-2- (1-hydroxyethyl) -8 α- ergolinyl] urea (mixture of diastereomers)
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 95: 5 to 90:10): 74% (67% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether).

(-)-3-[6-Cyclopropylmethyl-2-(1-hydroxyethyl)-8α-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff
[α] D -13,6° (c=0,5 in Chloroform), (unpolareres Isomer) und
(+)-3-[6-Cyclopropylmethyl-2-(1-hydroxyethyl)-8α-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff
[α] D +16,7° (c=0,5 in Chloroform), (polareres Isomer)
Gesamtausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3 und 95 : 5): 58% (66% bez. auf Umsatz)
1,1-Diethyl-3-(2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 98 : 2: 73% (47% kristallin aus Essigester), [α] D +23,0° (c=0,5 in Chloroform).(-) - 3- [6-Cyclopropylmethyl-2- (1-hydroxyethyl) -8 α- ergolinyl] -1,1-diethylurea
[ α ] D -13.6 ° (c = 0.5 in chloroform), (non-polar isomer) and
(+) - 3- [6-Cyclopropylmethyl-2- (1-hydroxyethyl) -8 α- ergolinyl] -1,1-diethyl-urea
[ α ] D + 16.7 ° (c = 0.5 in chloroform), (more polar isomer)
Total yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3 and 95: 5): 58% (66% based on sales)
1,1-diethyl-3- (2- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2: 73% (47% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 23.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 9Example 9 Reaktionen mit Grignard-ReagenzienReactions with Grignard reagents

a. 1,28 g (3,2 mmol) 1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-formyl-8α- ergolinyl)-harnstoff wurden mit 20 mmol Ethylmagnesiumbromid (10 ml 2 M-Lösung in Ether) wie oben angegeben umgesetzt.
Das Rohprodukt wurde zunächst an 2 hintereinandergeschalteten Fertigsäulen C (Fa. Merck) chromatographiert (Essigester/Methanol 97 : 3). Hierbei wurde das polarere Diastereomer in 36% Ausbeute rein isoliert.a. 1.28 g (3.2 mmol) of 1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-formyl-8 α -ergolinyl) urea were mixed with 20 mmol of ethyl magnesium bromide (10 ml of 2 M solution in ether ) implemented as indicated above.
The crude product was first chromatographed on 2 successive C (Merck) columns (ethyl acetate / methanol 97: 3). The more polar diastereomer was isolated in 36% yield.

1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxy-n-propyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
[α] D +26,1° (c=0,5 in Chloroform), (polares Isomer). Die erhaltenen Mischfraktionen wurden nochmals chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 98 : 2), wobei das unpolarere Diastereomer in 18% Ausbeute rein erhalten wurde.
1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxy-n-propyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
[a] D +6,2° (c=0,5 in Chloroform), (unpolares Isomer). Außerdem erhielt man noch 21% Mischfraktion und 11% Edukt. Gesamtausbeute: 74% (82% bez. auf Umsatz).1,1-Diethyl-3- [2- (1-hydroxy-n-propyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
[ α ] D + 26.1 ° (c = 0.5 in chloroform), (polar isomer). The mixed fractions obtained were chromatographed again (dichloromethane / methanol 98: 2), the nonpolar diastereomer being obtained in pure form in 18% yield.
1,1-Diethyl-3- [2- (1-hydroxy-n-propyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
[ a ] D + 6.2 ° (c = 0.5 in chloroform), (non-polar isomer). In addition, 21% mixed fraction and 11% educt were obtained. Overall yield: 74% (82% based on sales).

b. 1,70 g (4,3 mmol) 1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-formyl-8α- ergolinyl)-harnstoff wurden mit 43 mmol n-Pentyl-magnesiumbromid (10 ml 2 M-Lösung in Ether) wie oben angegeben umgesetzt.b. 1.70 g (4.3 mmol) of 1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-formyl-8 α -ergolinyl) urea were mixed with 43 mmol of n-pentyl-magnesium bromide (10 ml of 2 M Solution in ether) as described above.

1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxy-n-hexyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (Diastereomerengemisch)
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 25%.1,1-diethyl-3- [2- (1-hydroxy-n-hexyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea (mixture of diastereomers)
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 25%.

Beispiel 10Example 10 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der 2-Alkenyl- Ergoline durch Eliminierung aus den 2-Hydroxyalkyl-VerbindungenGeneral working instructions for the preparation of the 2-alkenyl Ergoline by elimination from the 2-hydroxyalkyl compounds

1,00 mmol Ergolin wird in 40 ml Tetrahydrofuran p. A. gelöst und mit 1,4 ml (10 mmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 0,8 ml (10 mmol) Methansulfonsäurechlorid rührt man noch 30 min bei Raumtemperatur (DC nach 5 min). Anschließend gießt man die Mischung auf Eis, alkalisiert mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert.1.00 mmol of ergoline is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran p. A. solved and mixed with 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine. After encore 0.8 ml (10 mmol) of methanesulfonic acid chloride are still stirred 30 min at room temperature (TLC after 5 min). Then pour the mixture on ice, alkalized with 25% NH₃ solution and extracted with ethyl acetate. That after evaporation of the solvent i. Vac. the crude product obtained is chromatographed.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 47% (11% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +44,0° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 47% (11% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 44.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-vinyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 41% (24% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +34,2° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-vinyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 41% (24% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 34.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Allyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Aluminiumoxid/Essigester): 53% (31% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [a] D +3,3° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (aluminum oxide / ethyl acetate): 53% (31% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ a ] D + 3.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Aluminiumoxid/Essigester): 46% (24% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +20,3° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (aluminum oxide / ethyl acetate): 46% (24% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 20.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(2-isopropenyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 46%, [α] D +79,0° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2-isopropenyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 46%, [ α ] D + 79.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 11Example 11 Herstellung der 2-Alkenyl-Ergoline durch Wittig-ReaktionPreparation of the 2-alkenyl ergoline by Wittig reaction

Zu einer Suspension von 5,35 g (14 mmol) Fluormethyl- triphenyl-phosphin-tetrafluoroborat (Burton, D. J., Wiemers, D. M., J. Fluor. Chem. 27, 85 (1984).) in 120 ml trockenem Dioxan wurden 1,58 g (14 mmol) Kalium-tert-butanolat in drei Portionen in 2-3 minütigem Abstand zugesetzt. Man ließ 30 min bei Raumtemperatur rühren und tropfte dann eine Lösung von 560 mg (1,4 mmol) 1,1-Diethyl-3-(2-formyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff in 15 ml Dioxan zu. Nach 30 min (DC) wurde der Ansatz auf Eis gegossen und mit fester Citronensäure ein pH von 3 eingestellt. Man extrahierte mit Essigester und wusch die organische Phase mit 2 N Citronensäure. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden unter Kühlung mit 25%iger NH₃-Lösung alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Nach Chromatographie (Fertigsäulen C; Merck, Diisopropylether/Methanol 95 : 5) erhielt man eine Gesamtausbeute von 279 mg (48%) Fluorvinyl- Verbindung. Durch Kristallisation einzelner Fraktionen wurden beide Isomere rein erhalten.To a suspension of 5.35 g (14 mmol) of fluoromethyl triphenylphosphine tetrafluoroborate (Burton, DJ, Wiemers, DM, J. Fluor. Chem. 27, 85 (1984).) In 120 ml of dry dioxane were 1. 58 g (14 mmol) of potassium tert-butanolate were added in three portions at 2-3 minute intervals. Was allowed to stir for 30 min at room temperature and then added dropwise a solution of 560 mg (1.4 mmol) of 1,1-diethyl-3- (2-formyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -urea in 15 ml Dioxane too. After 30 min (TLC), the mixture was poured onto ice and the pH was adjusted to 3 using solid citric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with 2 N citric acid. The combined aqueous phases were alkalized with cooling with 25% NH₃ solution and extracted with dichloromethane. These organic phases were washed with water, dried over MgSO₄ and the solvent i. Vac. away. Chromatography (finished columns C; Merck, diisopropyl ether / methanol 95: 5) gave a total yield of 279 mg (48%) fluorovinyl compound. Both isomers were obtained in pure form by crystallization of individual fractions.

(E)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
und
(Z)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff (E) -1,1-Diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
and
(Z) -1,1-diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea

Beispiel 12Example 12 Reduktion der 2-Alkenyl-ergolineReduction of 2-alkenyl-ergoline

Ca. 15 ml Ammoniak werden bei -65°C mit 345 mg (15 mmol) Natrium versetzt und 5 min bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung von 1,00 mmol Ergolin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird schnell zugetropft, wobei sich die tiefblaue Lösung nach halber Zugabe entfärbt. Nach 15 min gibt man 3 Mal je 0,2 ml Ethanol innerhalb von 5 min zu. Danach wird nach 10 min bei -65°C gerührt und dann durch Zugabe von 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser die Reaktion beendet. Man läßt das Ammoniak abdampfen, gibt auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert oder direkt kristallisiert.Approx. 15 ml of ammonia are mixed at -65 ° C with 345 mg (15 mmol) Sodium is added and the mixture is stirred at this temperature for 5 min. A Solution of 1.00 mmol ergoline in 25 ml dry tetrahydrofuran is quickly added dropwise, whereby the deep blue solution discolored after half addition. After 15 minutes, add 0.2 ml 3 times Ethanol within 5 min. Then after 10 min Stirred -65 ° C and then by adding 15 ml of ethanol and 15 ml Water stopped the reaction. Allow the ammonia to evaporate put on ice and extracted with dichloromethane. The after removing the solvent i. Vac. obtained crude product is chromatographed or crystallized directly.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

3-(6-Allyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 98 : 2 und 97 : 3): 76% (27% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +2,9° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2 and 97: 3): 76% (27% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 2.9 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(2,6-diethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 85% (40% kristallin aus Essigester), [α] D +6,2° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2,6-diethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 85% (40% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 6.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 13Example 13 Reduktion der 2-Hydroxyalkyl-ergolineReduction of 2-hydroxyalkyl-ergolines

2,00 mmol Ergolin werden in 25 ml Eisessig gelöst und unter Argon 1,0 g (26,4 mmol) Natriumborhydrid (halbe Tabletten) zugegeben. Nach Ende der Reaktion (DC) gießt man auf Eis, alkalisiert unter Kühlung mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert oder direkt kristallisiert.2.00 mmol ergoline are dissolved in 25 ml glacial acetic acid and under Argon 1.0 g (26.4 mmol) sodium borohydride (half tablets) admitted. After the end of the reaction (DC), pour on ice, alkalized with cooling with 25% NH₃ solution and extracted with dichloromethane. That after removing the solvent  i. Vac. obtained crude product is chromatographed or crystallized directly.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 65% (56% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D -0,8° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-cyclopropylmethyl-2-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 65% (56% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -0.8 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(2,6-di-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 63% (53% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +14,4° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2,6-di-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 63% (53% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 14.4 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(2-n-hexyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 95 : 5): 70% (43% kristallin aus Essigester/Hexan), [α] D +14,4° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2-n-hexyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 95: 5): 70% (43% crystalline from ethyl acetate / hexane), [ α ] D + 14.4 ° (c = 0.5 in chloroform).

1,1-Diethyl-3-(2-isopropyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid entstand ein Gemisch der gewünschten Verbindung und 1,1-Diethyl-3-(2-isopropenyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff. Daher wurde die Rohmischung mit Na/NH₃ (s. Beispiel 12) nachreduziert. Ausbeute nach Kristallisation (Essigester): 28%, [α] D +17,6° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (2-isopropyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
The reduction with sodium borohydride gave a mixture of the desired compound and 1,1-diethyl-3- (2-isopropenyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea. Therefore, the raw mixture was further reduced with Na / NH₃ (see Example 12). Yield after crystallization (ethyl acetate): 28%, [ α ] D + 17.6 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 14Example 14 N-Alkylierung von 2-Alkyl-ergolinenN-alkylation of 2-alkyl-ergolines

Die Reaktion erfolgt nach literaturbekannten Methoden (A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828) (EP-21 206).The reaction takes place according to methods known from the literature (A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828) (EP-21 206).

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-(2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie: 64% (34% kristallin aus tert.- Butylmethylether/Hexan), [a] D +42,8° (c=0,5 in Pyridin).1,1-diethyl-3- (2-ethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography: 64% (34% crystalline from tert-butyl methyl ether / hexane), [ a ] D + 42.8 ° (c = 0.5 in pyridine).

3-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(6-Allyl-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (6-allyl-9,10-didehydro-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(6-Cyclopropylmethyl-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (6-cyclopropylmethyl-9,10-didehydro-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-6-ethyl-2-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-Didehydro-6-ethyl-2-methyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-didehydro-2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethylurea

3-(9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

3-(9,10-Didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1- diethyl-harnstoff3- (9,10-didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Beispiel 15Example 15 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Oxidation der 2-Hydroxyalkylergoline mit Braunstein (R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799(1986))General procedure for the oxidation of 2-hydroxyalkylergolines with manganese dioxide (R.A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986))

1,0 mmol Ergolin wird in 20 ml Dichlormethan p. A. gelöst und 865 mg (10 mmol) MnO₂ (gefällt aktiv der Fa. Merck) zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, filtriert über Aluminiumoxid/Celite und wäscht gut mit Dichlormethan und Essigester nach. Das reine Produkt wird durch Kristallisation oder Chromatographie erhalten.1.0 mmol ergoline is dissolved in 20 ml dichloromethane p. A. solved and 865 mg (10 mmol) MnO₂ (actively active from Merck) added. The mixture is stirred at room temperature overnight and filtered through Alumina / Celite and washes well with dichloromethane and Ethyl acetate after. The pure product is by crystallization or chromatography.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

3-(6-Allyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 94% (65% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α] D +21,3° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-allyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 94% (65% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 21.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation: (Essigester/Diisopropylether), [α] D +27,0° (c=0,5 in Chloroform).3- (6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization: (ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 27.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(2-Acethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 88% (57% kristallin aus Essigester), [α] D +20,3° (c=0,5 in Chloroform).3- (2-Acethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 88% (57% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 20.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 16Example 16 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Oxidation der Mannich- Verbindungen mit tert-ButylhypochloridGeneral working instructions for the oxidation of Mannich Compounds with tert-butyl hypochlorite

10,0 mmol Ergolin werden in 160 ml Tetrahydrofuran p. A. gelöst, auf -40°C gekühlt und 1,6-3,2 ml (11,5-23,0 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend wird eine Lösung von 1,5 ml (12,3 mmol) tert-Butylhypochlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zügig zugetropft. Nach 5 min wird die Mischung dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Falls sich noch Edukt nachweisen läßt, wird noch Hypochlorid nachgegeben. 30 min nach der letzten Zugabe (DC) gießt man den Ansatz auf Eis, alkalisiert mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt muß chromatographiert werden.10.0 mmol ergoline in 160 ml tetrahydrofuran p. A. dissolved, cooled to -40 ° C and 1.6-3.2 ml (11.5-23.0 mmol) Triethylamine added. Then a solution of 1.5 ml (12.3 mmol) tert-butyl hypochloride in 25 ml tetrahydrofuran dropped quickly. After 5 minutes, the mixture is subjected to thin layer chromatography controlled. If educt can still be proven leaves, hypochlorite is still given. 30 min after the last addition (DC), the mixture is poured onto ice, alkalized with 25% NH₃ solution and extracted with ethyl acetate. The after removing the solvent i. Vac. obtained crude product must be chromatographed.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:The following connections were made:

1,1-Diethyl-3-(2-formyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 98 : 2) bis 95 : 5): 36-64%.1,1-diethyl-3- (2-formyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 98: 2) to 95: 5): 36-64%.

3-(6-Allyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 32-65%3- (6-allyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 32-65%

3-(6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Filtration über Aluminiumoxid Akt. III (Essigester): 82%.3- (6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after filtration over aluminum oxide act. III (ethyl acetate): 82%.

1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 28-62%, (kristallisiert aus Essigester/Diisopropylether), [a] D +43,8° (c=0,5 in Chloroform).1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 28-62%, (crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ a ] D + 43.8 ° (c = 0.5 in chloroform).

3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I worin
C₉ - - C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung,
X Sauerstoff oder Schwefel
R² C1-10-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C2-10-Alkenyl, CH₂YR³, CR¹²(OR⁴)R⁵, CH₂ CHR⁹ COR¹⁰ oder COR¹²
worin Y Sauerstoff oder Schwefel, R³ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, C2-5-Acyl oder Phenyl-C1-4-Alkyl, R⁴ Wasserstoff oder C2-5-Acyl, R⁵ Wasserstoff oder C1-9-Alkyl, R⁹ COCH₃ oder COO-C1-4-Alkyl, R¹⁰ C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl, R¹² C1-9-Alkyl bedeuten und
R⁶ C2-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl oder C4-10-Cycloalkyl-alkyl sind,
sowie deren Säureadditionssalze, Isomeren und Isomerengemische. 1. Compounds of formula I. wherein
C₉ - - C₁₀ a single or double bond,
X oxygen or sulfur
R² C 1-10 alkyl, optionally substituted with halogen C 2-10 alkenyl, CH₂YR³, CR¹² (OR⁴) R⁵, CH₂ CHR⁹ COR¹⁰ or COR¹²
wherein Y is oxygen or sulfur, R³ is hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl, C 2-5 acyl or phenyl-C 1-4 alkyl, R⁴ hydrogen or C 2-5 acyl, R⁵ hydrogen or C 1- 9 -alkyl, R⁹ COCH₃ or COO-C 1-4 -alkyl, R¹⁰ C 1-4 -alkyl or OC 1-4 -alkyl, R¹² is C 1-9 -alkyl and
R⁶ are C 2-10 alkyl, C 3-10 alkenyl or C 4-10 cycloalkyl-alkyl,
as well as their acid addition salts, isomers and mixtures of isomers. 2. 3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Allyl-2-methylthiomethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Allyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(2-Acetoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxyethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(6-Allyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-n-Propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
(E)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
(Z)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
3-(6-Allyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,6-diethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,6-di-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-n-hexyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff2. 3- (6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-allyl-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (6-Cyclopropylmethyl-2-methylthiomethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-allyl-2-methylthiomethyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methylthiomethyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (2-benzyloxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (6-cyclopropylmethyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-allyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (2-acetoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- [2- (1-hydroxyethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-vinyl-8 α -ergolinyl) -urea
3- (6-allyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-n-propyl-2-vinyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
(E) -1,1-Diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
(Z) -1,1-diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
3- (6-allyl-2-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2,6-diethyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (6-cyclopropylmethyl-2-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2,6-di-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-n-hexyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea 3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2.3. Medicament containing at least one compound according to claim 1 and 2. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, indem man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R⁶, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben und R⁷ und R⁸ jeweils C1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten, zum Alkehyd der Formel Ia oxidiert
  • b) das quartäre Salz der Formel IIa worin R⁶, R⁷, R⁸, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben, reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² Methyl ist oder mit einem nucleophilen Anion umsetzt und gewünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R² für CH₂ O Benzyl steht, die Benzyl-Gruppe abspaltet und die so erhaltene CH₂OH-Gruppe gewünschtenfalls verestert oder zum Aldehyd oxidiert und gewünschtenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel Ia worin R⁶, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung besitzen,
    • α) mit einem Wittig Reagenz umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R² einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten C2-10-Alkenylrest darstellt oder
    • β) in CH(OH)R5′ überführt, worin R5′ die Bedeutung von R⁵ mit Ausnahme von Wasserstoff hat, und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert oder zum Keton oxidiert und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel Ib worin R⁶, X, R¹² und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben, analog β) in CR¹² (OH)R5′ überführt, worin R5′ die Bedeutung von R⁵ mit Ausnahme von Wasserstoff hat und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert
  • und gewünschtenfalls anschließend die nach α) oder β) erhaltenen ungesättigten Verbindungen reduziert zu Verbindungen der Formel I, worin R² für C2-10-Alkyl steht,
  • c) eine Verbindung der Formel IV worin R⁶, X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder Lithium steht, alkyliert oder alkenyliert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² für C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht,
  • d) eine Verbindung der Formel V worin R², X und C₉ - - C₁₀ die obige Bedeutung haben, in 6-Stellung alkyliert und die nach Verfahren a-d) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit X in der Bedeutung von Sauerstoff gewünschtenfalls in die Thioharnstoffe überführt oder gewünschtenfalls als Säureadditionssalze isoliert oder die Isomeren trennt.
4. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 by
  • a) a compound of formula II wherein R⁶, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning and R⁷ and R⁸ are each C 1-6 alkyl or together with the nitrogen atom a 5-6-membered saturated heterocycle, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, for Alkehyd of formula Ia oxidized
  • b) the quaternary salt of formula IIa wherein R⁶, R⁷, R⁸, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning reduced to a compound of formula I, wherein R² is methyl or reacted with a nucleophilic anion and, if desired, in a compound of formula I thus obtained, wherein R² is CH₂O benzyl, the benzyl group is split off and the CH₂OH group thus obtained is esterified or oxidized to the aldehyde, if desired, and then, if desired, the compound of the formula Ia obtained according to a) or b) wherein R⁶, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning,
    • α) reacted with a Wittig reagent to give a compound of the formula I, in which R² represents a C 2-10 alkenyl radical which is optionally substituted by halogen or
    • β) converted into CH (OH) R 5 ' , in which R 5' has the meaning of R⁵ with the exception of hydrogen, and, if desired, subsequently into a compound of the formula I in which R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 -Alkyl stands, transferred or the hydroxyl group esterified or oxidized to the ketone and, if desired, then the compound of formula Ib thus obtained wherein R⁶, X, R¹² and C₉ - - C₁₀ have the above meaning, analogously to β) converted into CR¹² (OH) R 5 ' , in which R 5' has the meaning of R⁵ with the exception of hydrogen and, if desired, subsequently into a compound of the formula I, wherein R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkyl, transferred or the hydroxyl group esterified
  • and if desired then the unsaturated compounds obtained according to α) or β) reduced to compounds of the formula I in which R² is C 2-10 -alkyl,
  • c) a compound of formula IV wherein R⁶, X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning and Z represents halogen or lithium, alkylated or alkenylated to a compound of formula I, wherein R² is C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl,
  • d) a compound of formula V wherein R², X and C₉ - - C₁₀ have the above meaning, alkylated in the 6-position and the compounds of the formula I obtained by process ad) with X in the meaning of oxygen, if desired, converted into the thioureas or, if desired, isolated as acid addition salts or the isomers separates.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel II, IIa, Ia, Ib, IV und V gemäß Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.5. Use of a compound of formula II, IIa, Ia, Ib, IV and V according to Claim 4 for the preparation of a compound of formula I according to claim 1.
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PT91154A PT91154B (en) 1988-07-15 1989-07-13 PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERGOLINS SUBSTITUTED IN POSITION 2 AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ES89730164T ES2072917T3 (en) 1988-07-15 1989-07-14 ERGOLINS REPLACED IN 2, THEIR PREPARATION AND EMPLOYMENT.
EP89730164A EP0351352B1 (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-Substituted ergolines, their preparation and use
JP1180659A JPH02142790A (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-substituted ergoline, medicine with central-dopaminergic action containing same, and method and intermediate material for manufacturing said medicine
DE58909077T DE58909077D1 (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-Substituted ergolines, their production and use.
AT89730164T ATE119529T1 (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-SUBSTITUTED ERGOLINES, THEIR PRODUCTION AND USE.
CA000605654A CA1339584C (en) 1988-07-15 1989-07-17 2-substituted ergolines, their production and use
US07/380,352 US5037832A (en) 1988-07-15 1989-07-17 2-substituted ergolines
US07/720,996 US5158957A (en) 1988-07-15 1991-06-26 2-substituted ergolines
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0160842A2 (en) * 1984-04-09 1985-11-13 Schering Aktiengesellschaft 2-Substituted ergoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE3620293A1 (en) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1 AND / OR 2 SUBSTITUTED ERGOL DERIVATIVES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0160842A2 (en) * 1984-04-09 1985-11-13 Schering Aktiengesellschaft 2-Substituted ergoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE3620293A1 (en) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1 AND / OR 2 SUBSTITUTED ERGOL DERIVATIVES

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