DE3917268A1 - New ergoline di:ethyl-urea derivs. - Google Patents

New ergoline di:ethyl-urea derivs.

Info

Publication number
DE3917268A1
DE3917268A1 DE19893917268 DE3917268A DE3917268A1 DE 3917268 A1 DE3917268 A1 DE 3917268A1 DE 19893917268 DE19893917268 DE 19893917268 DE 3917268 A DE3917268 A DE 3917268A DE 3917268 A1 DE3917268 A1 DE 3917268A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diethyl
ergolinyl
urea
propyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19893917268
Other languages
German (de)
Inventor
Thomas Dr Brumby
Gerhard Dr Sauer
Josef Dr Heindl
Jonathan Dr Turner
Gerhard Kuehne
Helmut Dr Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19893917268 priority Critical patent/DE3917268A1/en
Priority to DK338789A priority patent/DK338789A/en
Priority to PT91154A priority patent/PT91154B/en
Priority to AT89730164T priority patent/ATE119529T1/en
Priority to CS894314A priority patent/CZ277760B6/en
Priority to DE58909077T priority patent/DE58909077D1/en
Priority to EP89730164A priority patent/EP0351352B1/en
Priority to SK431489A priority patent/SK277961B6/en
Priority to CS91601A priority patent/CZ278818B6/en
Priority to ES89730164T priority patent/ES2072917T3/en
Priority to JP1180659A priority patent/JPH02142790A/en
Priority to SK60191A priority patent/SK60191A3/en
Priority to US07/380,352 priority patent/US5037832A/en
Priority to CA000605654A priority patent/CA1339584C/en
Publication of DE3917268A1 publication Critical patent/DE3917268A1/en
Priority to US07/720,996 priority patent/US5158957A/en
Priority to HU95P/P00291P priority patent/HU211486A9/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(A) Ergoline derivs. of formula (I) and their isomers and acid-addn. salts are new, where, the C2-C3 and C9-C10 bonds are single or double; X = O or S; R2 = 1-10C alkyl, 2-10C alkenyl, 2-10C haloalkenyl, CH2YR3, CR12(OR4)R5, CH2CH(R9)COR10 or COR12; Y = O or S; R3 = H, 1-4C alkyl, phenyl, 2-5C acyl or phenyl (1-4C) alkyl; R4 = H or 2-5C acyl; R5 = 1-9C alkyl; R9 = acetyl or 2-5C alkoxycarbonyl; R10 = 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy; R12 = H or 1-9C alkyl; R6 = 2-10C alkyl, 3-10C alkenyl or (3-7C)cycloalkyl(1-3C)alkyl. (B) Intermediates of formula (IIa) are also new (see 'Preparation').

Description

Die Erfindung betrifft 2-substituierte Ergolinylharnstoffderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.The invention relates to 2-substituted ergolinyl urea derivatives, their preparation and their use as medicines and intermediates for their manufacture the same.

2-substituierte Ergolinylharnstoffderivate sind aus der EP-A-1 60 842 und EP-A-2 50 357 bekannt, wobei aufgrund ihrer apomorphin-antagonistischen Wirksamkeit und/oder ihrer α₂-rezeptor-blockierenden Wirkung, die beschriebenen 2-substituierten Derivate insbesondere als Neuroleptika geeignet sind. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei Einführung eines längerkettigen Kohlenwasserstoffrestes in 6-Stellung an 2-substituierten Ergolinylharnstoffderivaten, die Wirkung vom Dopaminantagonismus zum Dopaminagonismus verschoben wird, und gleichzeitig die metabolische Stabilität der Verbindungen erhalten bleibt oder verbessert wird.2-Substituted ergolinyl urea derivatives are known from EP-A-1 60 842 and EP-A-2 50 357, whereby due to their apomorphine-antagonistic activity and / or their α ₂-receptor-blocking effect, the 2-substituted derivatives described in particular are suitable as neuroleptics. Surprisingly, it has now been found that when a longer-chain hydrocarbon radical is introduced in the 6-position on 2-substituted ergolinylurea derivatives, the effect is shifted from dopamine antagonism to dopamine agonism, and at the same time the metabolic stability of the compounds is maintained or improved.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to compounds of general formula I.

worin
C₂- - -C₃ und C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung,
X Sauerstoff oder Schwefel
R² C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C₂-C₁₀-Alkenyl, CH₂YR³, CR¹²(OR⁴)R⁵, CH₂-CHR⁹-COR¹⁰ oder COR¹²
worin Y Sauerstoff oder Schwefel, R³ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, C2-5-Acyl oder Phenyl-C1-4-Alkyl, R⁴ Wasserstoff oder C2-5-Acyl, R⁵ C1-9-Alkyl, R⁹ COCH₃ oder COO-C1-4-Alkyl, R¹⁰ C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl, R¹² Wasserstoff oder C1-9-Alkyl bedeuten und
R⁶ C2-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl sind sowie deren Säureadditionssalze, Isomeren und Isomerengemische.wherein
C₂ - - - C₃ and C₉ - - - C₁₀ a single or double bond,
X oxygen or sulfur
R² C₁-C₁₀ alkyl, optionally substituted with halogen C₂-C₁₀ alkenyl, CH₂YR³, CR¹² (OR⁴) R⁵, CH₂-CHR⁹-COR¹ COR or COR¹²
where Y is oxygen or sulfur, R³ is hydrogen, C 1-4 -alkyl, phenyl, C 2-5 -acyl or phenyl-C 1-4 -alkyl, R⁴ is hydrogen or C 2-5 -acyl, R⁵ is C 1-9 - Alkyl, R⁹ COCH₃ or COO-C 1-4 alkyl, R¹⁰ C 1-4 alkyl or OC 1-4 alkyl, R¹² is hydrogen or C 1-9 alkyl and
R⁶ are C 2-10 alkyl, C 3-10 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl and their acid addition salts, isomers and isomer mixtures.

Stellt C₉- - -C₁₀ eine Einfachbindung dar, so steht das Wasserstoffatom in 10-Stellung α-ständig, stellt C₂- - -C₃ eine Einfachbindung dar, so steht das Wasserstoffatom in 3-Stellung β-ständig. Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein chirales Zentrum im Rest R² vorhanden ist, als Diastereomere und als Gemische derselben auftreten.If C₉ - - - C₁₀ represents a single bond, the hydrogen atom is in the 10-position α -position, if C₂ - - - C₃ represents a single bond, the hydrogen atom is in the 3-position β -position. The compounds of the formula I can occur as E or Z isomers or, if a chiral center is present in the radical R 2, as diastereomers and as mixtures thereof.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, 1,2-Dimethylheptyl, Decyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl u. a.Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, 1,2-dimethylheptyl, Decyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and the like. a.

Alkenyl bedeutet jeweils beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.Alkenyl in each case means, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, methallyl.

Der Alkenylrest R² kann ein- oder zweifach mit Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.The alkenyl radical R² can be mono- or disubstituted with halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine may be substituted, with fluorine and chlorine being preferred.

Als Acylgruppen sind jeweils aliphatische Carbonsäuren geeignet wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure und Trimethylessigsäure u. a. Aliphatic carboxylic acids such as, for example, are suitable as acyl groups Acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid and trimethyl acetic acid u. a.  

Bedeutet R⁶ eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, so ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl u. a. gemeint.R⁶ is a cycloalkyl-alkyl group, for example cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl u. a. meant.

Bevorzugt sind für den Rest R⁶ Alkyl-, Alkenyl und Cycloalkyl-alkyl- mit bis zu 4-C-Atomen. Die Reste R⁵ und R¹2 sollen zusammen nicht 10 vorzugsweise nicht 6 Kohlenstoffatome überschreiten.Are preferred for the radical R⁶ alkyl, alkenyl and cycloalkyl-alkyl with up to 4-C atoms. The radicals R⁵ and R¹2 together should not be 10, preferably not 6 Exceed carbon atoms.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure.The physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids, such as. B. hydrochloric acid, Sulfuric acid, hydrobromic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid or tartaric acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze weisen pharmakologische Wirkungen, insbesondere zentral dopaminerge Wirksamkeit auf, und sind daher als Arzneimittel verwendbar. Da sie sich durch dopaminagonistische Wirkung auszeichnen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung des Morbus Parkinson.The compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable Acid addition salts have pharmacological effects, especially centrally dopaminergic activity, and can therefore be used as a drug. Since she are characterized by a dopamine agonistic effect, the inventive are suitable Compounds in particular for the treatment of Parkinson's disease.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals, brought into the form of a pharmaceutical preparation that in addition to the active ingredient pharmaceutical, suitable for enteral or parenteral administration, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, Gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable Contains oils, polyalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, coated tablets, suppositories, Capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or Emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for Change in osmotic pressure or buffer.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.The compounds of the formula I according to the invention can be prepared according to known methods are carried out.

Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I, in dem man For example, compounds of the formula I are obtained by

  • a) eine Verbindung der Formel II worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben und R⁷ und R⁸ jeweils C1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten, zum Aldehyd der Formel Ia oxidiert worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung besitzen, a) a compound of formula II wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning and R⁷ and R⁸ are each C 1-6 alkyl or together with the nitrogen atom a 5-6-membered saturated heterocycle, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, to the aldehyde of the formula Ia oxidized wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning,
  • b) das quartäre Salz der Formel IIa worin R⁶, R⁷, R⁸, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben, reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² Methyl ist oder mit einem nucleophilen Anion umsetzt und gewünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R² für CH₂O Benzyl steht, die Benzyl-Gruppe abspaltet und die so erhaltene CH₂OH-Gruppe gewünschtenfalls verestert oder zum Aldehyd der Formel Ia oxidiertb) the quaternary salt of formula IIa wherein R⁶, R⁷, R⁸, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning, reduced to a compound of formula I, wherein R² is methyl or reacted with a nucleophilic anion and, if desired, in a compound of formula I thus obtained, wherein R² represents CH₂O benzyl, the benzyl group is split off and the CH₂OH group thus obtained is esterified, if desired, or oxidized to the aldehyde of the formula Ia
  • c) eine Verbindung der Formel Ia worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung besitzen,
    • α ) mit einem Wittig Reagenz umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R² einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten C2-10-Alkenylrest darstellt oder
    • β ) in eine Verbindung der Formel I mit R² in der Bedeutung CH(OH)R⁵ überführt, und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10--Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert oder zum Keton oxidiert und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel Ib
    c) a compound of the formula Ia wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning,
    • α ) reacted with a Wittig reagent to give a compound of the formula I, in which R² represents a C 2-10 alkenyl radical which is optionally substituted by halogen or
    • β ) converted into a compound of the formula I with R² meaning CH (OH) R⁵, and if desired subsequently converted into a compound of the formula I in which R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkyl or the hydroxyl group is esterified or oxidized to the ketone and, if desired, the compound of formula Ib thus obtained
  • worin R⁶, X, R⁵ und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben, analog β ) in CR¹² (OH)R⁵ überführt, worin R¹² die Bedeutung von C1-9-Alkyl hat und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert
    und gewünschtenfalls anschließend die nach α ) oder β ) erhaltenen ungesättigten Verbindungen reduziert zu Verbindungen der Formel I, worin R² für C2-10-Alkyl steht,     in which R⁶, X, R⁵ and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning, converted analogously to β ) in CR¹² (OH) R⁵, in which R¹² has the meaning of C 1-9 alkyl and, if desired, subsequently in a compound of the formula I, wherein R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkyl, transferred or the hydroxyl group esterified
    and if desired subsequently the unsaturated compounds obtained according to α ) or β ) reduced to compounds of the formula I in which R² is C 2-10 -alkyl,
  • d) eine Verbindung der Formel IV worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder Lithium steht, alkyliert oder alkenyliert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² für C1-10-alkyl oder C2-10-Alkenyl steht,d) a compound of formula IV wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning and Z represents halogen or lithium, alkylated or alkenylated to a compound of formula I, wherein R² represents C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl,
  • e) eine Verbindung der Formel V worin R², X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben, in 6-Stellung alkyliert und anschließend gewünschtenfalls die nach den Verfahren a-e) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit X in der Bedeutung von Sauerstoff in die Thioharnstoffe überführt oder die 2,3-Doppelbindung reduziert oder die Säureadditionssalze bildet oder die Isomeren trennt.e) a compound of formula V wherein R², X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning, alkylated in the 6-position and then, if desired, the compounds of the formula I obtained by the process ae) with X in the meaning of oxygen being converted into the thioureas or the 2,3 -Double bond is reduced or the acid addition salts are formed or the isomers are separated.

Die Oxidation der Mannichbase der Formel II nach dem Verfahren a) kann beispielsweise bei Temperaturen von 0°C bis -40°C in inerten Lösungsmitteln wie Ethern mit tert.-Butylhydrochlorit durchgeführt werden.The oxidation of the Mannich base of the formula II by process a) can, for example at temperatures from 0 ° C to -40 ° C in inert solvents such as Ethers can be carried out with tert-butyl hydrochlorite.

Als 5-6-gliedriger gesättigter Heterocyclus -NR⁷R⁸, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, ist beispielsweise Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin geeignet.As a 5-6-membered saturated heterocycle -NR⁷R⁸, which may be by an oxygen atom can be interrupted is, for example, piperidine, Morpholine or pyrrolidine suitable.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und IIa nach dem Verfahren b) kan nach den in der EP-A-2 50 357 beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man in 2-Stellung des Ergolins das Quartärsalz einer disubst.-Aminomethyl-Verbindung mit Natriumborhydrid in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen zur 2-Methyl-Verbindung reduzieren oder mit nucleophilen Anionen substituieren zu Verbindungen der Formel I, worin R² CH₂YR³ oder CH₂CHR⁹COR¹⁰ bedeutet. Der nucleophile Austausch erfolgt nach Quartärnisierung der Aminomethylgruppe mit C1-4-Alkylhalgeniden, beispielsweise mit Methyliodid, in einem inerten Lösungsmittel wie Alkoholen, Ethern oder chlorierten Kohlenwasserstoffen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wobei als nucleophile Anionen beispielsweise Mercaptide, Alkoholate und β-Dicarbonylverbindungen wie Malonester, Acetessigester und Acetylaceton umgesetzt werden können.The reaction of the compounds of the formula II and IIa by the process b) can be carried out by the methods described in EP-A-2 50 357. For example, in the 2-position of the ergoline, the quaternary salt of a disubst. Aminomethyl compound with sodium borohydride in polar solvents such as alcohols can be reduced to the 2-methyl compound or substituted with nucleophilic anions to give compounds of the formula I in which R² is CH₂YR³ or CH₂CHR⁹COR¹⁰. The nucleophilic exchange takes place after quaternization of the aminomethyl group with C 1-4 alkyl halides, for example with methyl iodide, in an inert solvent such as alcohols, ethers or chlorinated hydrocarbons at room temperature or elevated temperature, the nucleophilic anions being, for example, mercaptides, alcoholates and β- dicarbonyl compounds such as Malonic esters, acetoacetic esters and acetylacetone can be implemented.

Die fakultativ nachfolgende Umwandlung der CH₂-O-Benzyl-Gruppe in die CH₂OH-Gruppe kann beispielsweise durch Abspaltung des Benzyl-Restes, mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und einem inerten Lösungsmittel wie Ether erfolgen.The optional subsequent conversion of the CH₂-O-benzyl group into the CH₂OH group can, for example, by splitting off the benzyl radical with sodium or lithium in liquid ammonia and an inert solvent such as Ether.

Die Veresterung der Hydroxylgruppe kann jeweils nach den üblichen Methoden wie beispielsweise durch Umsetzung mit Säureanhydriden in Gegenwart der entsprechenden aliphatischen Carbonsäure und deren Alkalisalze in protischen Lösungsmitteln oder durch Umsetzung mit Säurechloriden in Gegenwart organischer Basen erfolgen. The esterification of the hydroxyl group can in each case by the usual methods such as for example by reaction with acid anhydrides in the presence of the corresponding aliphatic carboxylic acid and its alkali salts in protic Solvents or by reaction with acid chlorides in the presence of organic Bases are done.  

Die Umwandlung der 2-Formyl-Verbindungen der Formel Ia in Verbindungen der Formel I, worin R₂ einen gegebenenfalls Halogen-substituierten C2-10-Alkenylrest bedeutet, kann in einer Wittig-Reaktion erfolgen, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel Ia mit einem üblichen Wittig-Reagenz, wie beispielsweise Triphenylphosphin, Tetrahalogenmethan, Alkyl-triphenylphosphonium- halogenid oder Halogenalkyl-triphenylphosphintetrafluoroborat, gegebenenfalls nach Einführung üblicher Schutzgruppen an Protonendonatoren, umsetzt. Die Wittig-Reaktion kann in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen und acylischen Ethern, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -50°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden, wobei zur Erzeugung des Ylens starke Basen wie Alkalialkoholate, Lithiumorganyl u. a. zugesetzt werden.The conversion of the 2-formyl compounds of the formula Ia into compounds of the formula I in which R₂ is an optionally halogen-substituted C 2-10 alkenyl radical can be carried out in a Wittig reaction, for example by using a compound of the formula Ia with a customary Wittig reagent, such as triphenylphosphine, tetrahalomethane, alkyl triphenylphosphonium halide or haloalkyl triphenylphosphine tetrafluoroborate, if appropriate after the introduction of conventional protective groups on proton donors. The Wittig reaction can be carried out in polar solvents such as cyclic and acyl ethers, chlorinated hydrocarbons, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at temperatures from -50 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, strong bases such as alkali metal alcoholates, lithium organyl and others being added to produce the ylene.

Werden nach dem Verfahren c) Verbindungen der Formel I, worin R² CR¹²(OH)R⁵ bedeutet, hergestellt, so kann die Darstellung beispielsweise durch Grignardierung oder Lithium-alkylierung erfolgen. Die Grignardierung kann mit den üblichen Grignard-Reagenzen wie Alkylmagnesium-halogeniden in einem aprotischen Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern bei tiefen Temperaturen (-70°C bis 0°C) erfolgen. Die Umsetzung mit Alkyl-Lithium erfolgt unter analogen Bedingungen. Die Veresterung der Hydroxylgruppe kann nach den vorne beschriebenen Verfahren vorgenommen werden.Are by the method c) compounds of formula I, wherein R² CR¹² (OH) R⁵ means manufactured, the representation can be done, for example, by grignarding or lithium alkylation. The grignarding can be done with the usual Grignard reagents such as alkyl magnesium halides in an aprotic Solvents such as cyclic and acyclic ethers at low temperatures (-70 ° C to 0 ° C). The implementation with alkyl lithium takes place under analog conditions. The esterification of the hydroxyl group can according to the procedure described above.

Die Oxidation zu einer 2-CHO nach Verfahren b) oder einer 2-CO-R⁵-Verbindung nach Verfahren c) kann jeweils analog dem in R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986) beschriebenen Verfahren erfolgen, beispielsweise mit Braunstein in inerten Lösungsmitteln bei Raumtemperatur. The oxidation to a 2-CHO according to method b) or a 2-CO-R⁵ compound according to method c) can be analogous to that in R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986), for example with manganese dioxide in inert solvents at room temperature.  

Die fakultativ nachfolgende Einführung der Doppelbindung kann mit den üblichen Dehydratisierungsmethoden erfolgen, wie beispielsweise mit Sulfonaten oder Acetaten, wie Methansulfonsäurechlorid in polaren Lösungsmitteln, wie Ethern in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls unter Erhitzen.The optional subsequent introduction of the double bond can be done with the usual Dehydration methods are used, such as with sulfonates or acetates, such as methanesulfonic acid chloride in polar solvents, such as Ethers in the presence of a base and optionally with heating.

Enthält der Substituent R² eine exocyclische Doppelbindung, so kann diese in üblicher Weise reduziert werden zum entsprechenden Alkylderivat. Beispielsweise kann die Reduktion katalytisch mit Palladium/Kohle oder Raney-Nickel bei Raumtemperatur in einem aliphatischen Alkohol erfolgen oder die Reduktion kann mit Natrium in flüssigem Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern in Gegenwart eines Protonenspenders wie aliphatischen Alkoholen vorgenommen werden.If the substituent R² contains an exocyclic double bond, this can be in are usually reduced to the corresponding alkyl derivative. For example the reduction can be catalytic with palladium / carbon or Raney nickel at room temperature in an aliphatic alcohol or the Reduction can be done with sodium in liquid ammonia in an inert solvent such as cyclic and acyclic ethers in the presence of a Proton donors such as aliphatic alcohols are made.

Enthält der Substituent R² eine 2-Hydroxylgruppe, so kann diese beispielsweise durch Umsetzung mit NaBH₄ in Eisessig zum entsprechenden 2-Alkylderivat reduziert werden.If the substituent R² contains a 2-hydroxyl group, this can be, for example by reaction with NaBH₄ in glacial acetic acid to the corresponding 2-alkyl derivative be reduced.

Das Verfahren d) kann beispielsweise nach den in der EP-A-1 60 842 beschriebenen Methoden wie Umsetzung von 2-Lithium-Ergolinen mit einem elektrophilen Reagenz oder Umsetzung von 2-Halogen-Ergolinen in Gegenwart eines Palladium- Katalysators und einer Base erfolgen.Process d) can be carried out, for example, according to that described in EP-A-1 60 842 Methods such as the implementation of 2-lithium ergolines with an electrophile Reagent or reaction of 2-halogen ergolines in the presence of a palladium Catalyst and a base take place.

Das Verfahren e) beschreibt die 6-Alkylierung von in 2-Stellung mit R² substituierten Ergolinen. Dieser Syntheseweg kann beispielsweise nach A. Cerny et al. Coll. Chech. Chem. Comm. 49 2828 (1984) erfolgen, indem man das 6-Cyan-Ergolin zur 6-H-Verbindung reduziert und diese anschließend mit entsprechenden Halogeniden alkyliert oder nach dem in der EP-21 206 beschriebenen Verfahren. Process e) describes the 6-alkylation of substituted in the 2-position with R² Ergolines. This synthetic route can, for example, according to A. Cerny et al. Coll. Chech. Chem. Comm. 49 2828 (1984) by doing that 6-Cyan-Ergolin reduced to the 6-H compound and this with corresponding halides alkylated or according to that in EP-21 206 described method.  

Die Überführung der Harnstoffderivate in die Thioharnstoffderivate kann beispielsweise mit Phosphoroxychlorid und einem Thiolierungsmittel erfolgen. Die Reduktion der 2,3-Doppelbindung kann beispielswesie nach den in der EP-A-2 86 575 beschriebenen Verfahren mit Organylsilanen in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder durch Natriumborhydrid erfolgen. Die Verbindungen der Formel I werden als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.The conversion of the urea derivatives into the thiourea derivatives can for example with phosphorus oxychloride and a thiolating agent. The Reduction of the 2,3-double bond can, for example, according to that in the Process described in EP-A-2 86 575 with organylsilanes in the presence of a Acid, such as trifluoroacetic acid or by sodium borohydride. The Compounds of formula I are as free bases or in the form of them Acid addition salts isolated.

Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.To form salts, a compound of formula I is described, for example, in dissolved a little methanol or methylene chloride and with a concentrated Solution of the desired acid added.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The isomer mixtures can by conventional methods such as Crystallization, chromatography or salt formation in the diastereomers or E / Z isomers are separated.

Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel II, IIa, Ia, Ib, IV und V, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in Wirksubstanzen erfolgt nach dem oben beschriebenen Verfahren.The invention also relates to the compounds of the formula II, IIa, Ia, Ib, IV and V, the valuable intermediates for making pharmacologically effective Represent connections. The conversion of the intermediate products into active substances takes place according to the procedure described above.

Die Verbindungen der Formel V können durch eine Kupplungsreaktion von 2-Halogen-Ergolinen mit einer metallorganischen Verbindung unter Metallkatalyse erhalten werden. Bevorzugt sind Brom- und Jod-Derivate, die in einem inerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysators mit einer metallorganischen Verbindung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt werden. Als metallorganische Verbindungen sind C1-10-Alkyl- und C2-10-Alkenyl-Me-Xn-Derivate geeignet, worin Me Zink, Magnesium, Zinn oder Bor, X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C1-4-Alkyl oder Hydroxy sind und n je nach Wertigkeit des Metallatoms ein- bis dreifach stehen kann. The compounds of formula V can be obtained by a coupling reaction of 2-halogen ergolines with an organometallic compound with metal catalysis. Preferred are bromine and iodine derivatives which are reacted in an inert solvent such as cyclic and acyclic ethers, hydrocarbons or dimethylformamide in the presence of a nickel or palladium catalyst with an organometallic compound at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. Suitable organometallic compounds are C 1-10 alkyl and C 2-10 alkenyl Me-X n derivatives, in which Me is zinc, magnesium, tin or boron, X halogen, preferably chlorine or bromine, C 1-4 - Are alkyl or hydroxy and n can be one to three times depending on the valence of the metal atom.

Als Nickel-Katalysator wird beispielsweise das 1,3-Diphenylphosphinopropannickel- II-chlorid verwendet. Als Palladium-Katalysatoren können beispielsweise das Bis-tri-o-tolylphosphin-palladium-II-chlorid, das Bis-triphenylphosphin- palladium-II-chlorid, das Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-II- chlorid und das 1,1′-Bis-diphenylphosphinoferrocen-palladium-II-chlorid verwendet werden.For example, 1,3-diphenylphosphinopropane-nickel is used as the nickel catalyst. II chloride used. Palladium catalysts can be, for example the bis-tri-o-tolylphosphine-palladium-II-chloride, the bis-triphenylphosphine palladium-II-chloride, the tetrakis-triphenylphosphine-palladium-II- chloride and the 1,1'-bis-diphenylphosphinoferrocene palladium-II chloride be used.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.As far as the preparation of the starting compounds is not described these are known or analogous to known compounds or described here Process can be produced.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:The following examples are intended to explain the process according to the invention:

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds

  • 1. Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Mannich-Reaktion von 3-(6-Alkyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoffen. 30 mmol Ergolin, 24.0 g (0.19 mol) Morpholinhydrochlorid, 4.5 g (0.15 mol) Paraformaldehyd und 220 ml trockenes Dimethylformamid werden in der angegebenen Reihenfolge zusammengegeben und die Mischung in einem auf 100°C vorgeheizten Ölbad 30 min gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung auf Eis, stellt mit 25%iger NH₃-Lösung alkalisch und extrahiert mit Toluol. Das nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Toluols i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 30 min bei 60°C gerührt. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und stellt mit 25%iger NH₃-Lösung alkalisch. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man ein dunkles Öl, das durch Chromatographie gereinigt wird.Folgende Verbindungen wurden dargestellt:
    1,1-Diethyl-3-(2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
    Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 78-89%, [α]D+11.3° (c=0.5 in Chloroform).
    1,1-Diethyl-3-(2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-harnstoff L-Hydrogentartrat
    Ausbeute 84% (kristallin), [α]D +1.6° (c=0.5 in Methanol).
    1,1-Diethyl-3-(2-morpholinomethyl-6-cyclopropylmethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
    Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 99 : 1-97: 3): 66%, [α]D -0.8° (c=0.5 in Chloroform).
    3-(6-Allyl-2-morpholinomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
    Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 71-97% (36-59% kristallin), [α]D +2.4° (c=0.5 in Chloroform).
    1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-morpholinomethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
    Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 99 : 3-95 : 5): 81% (46% kristallin), [α]D +4.0° (c=0.5 in Chloroform).
    3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-morpholinomethyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff
    Ausbeute nach Chromatographie Essigester/Methanol 98 : 2-96 : 4): 46% (24% kristallin aus Essigester), [α]D +301.6° (c=0.5 in Chloroform).    1. General procedure for the Mannich reaction of 3- (6-alkyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethylureas. 30 mmol of ergoline, 24.0 g (0.19 mol) of morpholine hydrochloride, 4.5 g (0.15 mol) of paraformaldehyde and 220 ml of dry dimethylformamide are combined in the order given and the mixture is stirred in an oil bath preheated to 100 ° C. for 30 minutes. For working up, the reaction solution is poured onto ice, made alkaline with 25% NH 3 solution and extracted with toluene. After drying over Na₂SO₄ and stripping the toluene i. Vac. obtained crude product is dissolved in 100 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 60 ° C for 30 min. Then poured the reaction mixture on ice and made alkaline with 25% NH₃ solution. After extraction with dichloromethane, drying over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. a dark oil is obtained which is purified by chromatography. The following compounds have been shown:
    1,1-diethyl-3- (2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
    Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 78-89%, [ α ] D + 11.3 ° (c = 0.5 in chloroform).
    1,1-Diethyl-3- (2-morpholinomethyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) urea L-hydrogen tartrate
    Yield 84% (crystalline), [ α ] D + 1.6 ° (c = 0.5 in methanol).
    1,1-diethyl-3- (2-morpholinomethyl-6-cyclopropylmethyl-8 α- ergolinyl) urea
    Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 99: 1-97: 3): 66%, [ α ] D -0.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
    3- (6-allyl-2-morpholinomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethylurea
    Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 71-97% (36-59% crystalline), [ α ] D + 2.4 ° (c = 0.5 in chloroform).
    1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-morpholinomethyl-8 α- ergolinyl) urea
    Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 99: 3-95: 5): 81% (46% crystalline), [ α ] D + 4.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
    3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-morpholinomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
    Yield after chromatography ethyl acetate / methanol 98: 2-96: 4): 46% (24% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 301.6 ° (c = 0.5 in chloroform).
  • 2. Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Quarternisierung der Mannich-Verbindung. 10 mmol Ergolin werden in ca. 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 4.0 ml (65 mmol) Methyliodid versetzt. Man läßt 17-22 h bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird die Mischung, aus der bereits nach ca. 4 h das Produkt auszufallen beginnt, im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 100 ml Diisopropylether versetzt. Nach 30 min bei 0°C wird das Quartärsalz abgesaugt. Das so erhaltene Material wird ohne Charakterisierung für die weiteren Umsetzungen verwendet.Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
    N-(8α-(3,3-diethylureido)-6-n-propyl-2-ergolinyl-methyl)-N-methyl-morphol-iniumiodid
    Ausbeute: 70-81%
    N-(6-Allyl-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinyl-methyl)-N-methyl-morpholiniumiodid
    Ausbeute: 59-70%
    N-(6-Cyclopropylmethyl-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinylmethyl)-N-methyl-morpholiniumiodid
    Ausbeute 64-80%
    N-(6-Ethyl-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinyl-methyl)-N-methyl-morpholiniumiodid
    Ausbeute: 87%
    N-(6-Cyano-9,10-didehydro-8α-(3,3-diethylureido)-2-ergolinylmethyl)-N-methyl-morpholiniumiodid
    Ausbeute: 82%    2. General working procedure for the quaternization of the Mannich connection. 10 mmol ergoline are dissolved in approx. 200 ml tetrahydrofuran and 4.0 ml (65 mmol) methyl iodide are added. The mixture is stirred at room temperature for 17-22 h. The mixture, from which the product begins to precipitate after only about 4 hours, is then cooled in an ice bath and 100 ml of diisopropyl ether are added dropwise. After 30 minutes at 0 ° C, the quaternary salt is suctioned off. The material thus obtained is used for the further reactions without characterization. The following compounds were produced:
    N- (8 α - (3,3-diethylureido) -6-n-propyl-2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morphol-inium iodide
    Yield: 70-81%
    N- (6-Allyl-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
    Yield: 59-70%
    N- (6-Cyclopropylmethyl-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinylmethyl) -N-methyl-morpholinium iodide
    Yield 64-80%
    N- (6-Ethyl-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinyl-methyl) -N-methyl-morpholinium iodide
    Yield: 87%
    N- (6-Cyano-9,10-didehydro-8 α - (3,3-diethylureido) -2-ergolinylmethyl) -N-methyl-morpholinium iodide
    Yield: 82%
  • 3. Bromierung von 1,1-Diethyl-3-(8α-ergolinyl)-harnstoff 3-(2-Brom-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Herstellung und Daten siehe EP-56 3583. Bromination of 1,1-diethyl-3- (8 α- ergolinyl) -urea 3- (2-bromo-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea For preparation and data see EP-56 358
  • 4. 1,1-Diethyl-3-(2-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 1.00 g (2.47 mmol) 3-(2-Brom-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff wird in 10 ml Toluol gelöst, mit 90 mg (0.12 mmol) 1,1′-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 5.5 ml Triethylboran (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 2.5 ml Triethylboran (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 2.5 ml 4 N Kalilauge hinzugefügt und die Mischung 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Das nach Trocknung der organischen Phasen (Natriumsulfat) und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. (Dichlormethan/Methanol 98 : 2). Ausbeute nach Kristallisation (Essigester): 307 mg (35%)
    [α]D +47.6° (c=0.5 in Chloroform),    4. 1,1-diethyl-3- (2-ethyl-8 α- ergolinyl) urea 1.00 g (2.47 mmol) 3- (2-bromo-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl urea in 10 ml Toluene dissolved, mixed with 90 mg (0.12 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium-II chloride and stirred for 15 min at room temperature. Then 5.5 ml of triethylborane (1 M solution in tetrahydrofuran) and 2.5 ml of triethylborane (1 M solution in tetrahydrofuran) and 2.5 ml of 4 N potassium hydroxide solution are added and the mixture is heated under reflux for 4 h. The reaction mixture is acidified with 2N hydrochloric acid, with conc. Ammonia made alkaline and extracted with dichloromethane. After drying the organic phases (sodium sulfate) and stripping off the solvent i. Vac. the crude product obtained is chromatographed on silica gel. (Dichloromethane / methanol 98: 2). Yield after crystallization (ethyl acetate): 307 mg (35%)
    [ α ] D + 47.6 ° (c = 0.5 in chloroform),
  • 5. Reduktion des Cyanamids erfolgte nach literaturbekannten Methoden (A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828) Folgende Verbindungen wurden aus den 6-Cyano-Derivaten hergestellt:
    3-(9,10-Didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
    3-(9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl-1,1-diethyl-harnstoff
    3-(9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl-1,1-diethyl-harnstoff
    3-(9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl-1,1-diethyl-harnstoff
    3-(9,10-Didehydro-2-ethyl-8a-ergolinyl-1,1-diethyl-harnstoff    5. Reduction of the cyanamide was carried out using methods known from the literature (A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828). The following compounds were prepared from the 6-cyano derivatives:
    3- (9,10-didehydro-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
    3- (9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-8 α -ergolinyl-1,1-diethyl-urea
    3- (9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-8 α -ergolinyl-1,1-diethyl-urea
    3- (9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl-1,1-diethyl-urea
    3- (9,10-Didehydro-2-ethyl-8 a -ergolinyl-1,1-diethyl-urea
  • 6. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
    Herstellung analog Beispiel 1     6. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
    Production analogous to example 1
  • 7. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Herstellung analog Beispiel 27. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-methylthiomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea preparation as in Example 2
  • 8. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
    Herstellung analog Beispiel 4     8. 3- (6-Cyano-9,10-didehydro-2-methoxymethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
    Production analogous to example 4
  • 9. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
    wurde durch Reduktion der 2-Formyl-verbindung erhalten.     9. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
    was obtained by reducing the 2-formyl compound.
  • 10. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-hydroxyethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Herstellung analog Beispiel 810. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-hydroxyethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, preparation as in Example 8
  • 11. 3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Herstellung analog Beispiel 1311. 3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea preparation as in Example 13
Beispiel 1example 1 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion der Quartärsalze mit NatriumborhydridGeneral working procedure for the reduction of the quaternary salts with sodium borohydride

1.00 mmol Ergolin werden in 25 ml trockenem Ethanol gelöst, mit 184.6 mg (5.00 mmol) pulverisiertem NaBH₄ versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Umsetzung (DC) gießt man auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.1.00 mmol of ergoline are dissolved in 25 ml of dry ethanol, with 184.6 mg (5.00 mmol) powdered NaBH₄ and at Room temperature stirred. After the end of the reaction (DC), the mixture is poured on ice and extracted with dichloromethane. That after drying over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. received Crude product is obtained by chromatography or crystallization cleaned.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 61%, [α]D -5.2° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 95 : 5): 67% (37% kristallin), [α]D -2.0° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 33% (13% kristallin), [α]D +3.2° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-n-Propyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 65%, [α]D +34° (c=0.5 in Pyridin)The following connections were made:
3- (6-cyclopropylmethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 61%, [ α ] D -5.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-allyl-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 95: 5): 67% (37% crystalline), [ α ] D -2.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 33% (13% crystalline), [ α ] D + 3.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-n-propyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 65%, [ α ] D + 34 ° (c = 0.5 in pyridine)

Beispiel 2Example 2 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reaktion der Quartärsalze mit NatriummethanthiolatGeneral working instructions for the reaction of the quaternary salts with sodium methanethiolate

1.00 mmol Ergolin werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 600-800 mg (8.56-11.14 mmol) NaSCH₃ versetzt. Man rührt 5-17 h bei Raumtemperatur, falls nötig wird weiteres NaSCH₃ nachgegeben (DC). Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis/NH₃-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Material wird durch Chromatographie weiter gereinigt.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-(2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 43% (34% kristallin), [α]D +12.8° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methylthiomethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 46% (40% kristallin), [α]D -2.4° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 51% (42% kristallin), [α]D 0.0° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 38% (24% kristallin), [α]D +8.0° (c=0.5 in Chloroform).1.00 mmol of ergoline are dissolved in 50 ml of dichloromethane and mixed with 600-800 mg (8.56-11.14 mmol) of NaSCH₃. The mixture is stirred for 5-17 h at room temperature, if necessary further NaSCH₃ is added (TLC). For working up, it is poured onto ice / NH₃ solution and extracted with dichloromethane. After drying over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. material obtained is further purified by chromatography.
The following connections were made:
1,1-diethyl-3- (2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 43% (34% crystalline), [ α ] D + 12.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-Cyclopropylmethyl-2-methylthiomethyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 46% (40% crystalline), [ α ] D -2.4 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-allyl-2-methylthiomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 51% (42% crystalline), [ α ] D 0.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methylthio-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 38% (24% crystalline), [ α ] D + 8.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 3Example 3 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reaktion der Quartärsalze mit NatriumbenzylatGeneral working procedure for the reaction of the quaternary salts with sodium benzylate

1.17 g (0.05 mol) Natrium in kleinen Stücken werden unter Erwärmen in 40 ml trockenem Benzylalkohol aufgelöst. 10 mmol des Quartärsalzes werden in der minimalen Menge Benzylalkohol (25-50 ml) gelöst und langsam zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Benzylat-Lösung getropft. Nach beendeter Zugabe läßt man noch bis zu 30 min rühren (DC). Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung direkt chromatographiert (1.3 kg SiO₂, Dichlormethan). Der Benzylalkohol wird mit Dichlormethan eluiert (ca. 10 l). Durch Zusatz von 1-3% Methanol zum Laufmittel wird schließlich das Produkt erhalten.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 93%.
3-(2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff L-Hydrogentartrat
Ausbeute: 43%, [α]D +12.4° (c=0.5 in Methanol)
3-(2-Benzyloxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 43%, (15% kristallin, [α]D -8.2° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-2-benzyloxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 73% (31% kristallin), [α]D -9.2° (c=0.5 in Chloroform).
3-(2-Benzyloxymethyl-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 57%.
3-(2-Benzyloxymethyl-6-ethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff L-Hydrogentartrat
Ausbeute: 67%, [α]D +8.8° (c=0.5 in Methanol)1.17 g (0.05 mol) of sodium in small pieces are dissolved in 40 ml of dry benzyl alcohol while heating. 10 mmol of the quaternary salt are dissolved in the minimal amount of benzyl alcohol (25-50 ml) and slowly added dropwise to the benzylate solution which has cooled to room temperature. After the addition is complete, the mixture is stirred for up to 30 min (TLC). For working up, the reaction solution is chromatographed directly (1.3 kg SiO₂, dichloromethane). The benzyl alcohol is eluted with dichloromethane (approx. 10 l). The product is finally obtained by adding 1-3% methanol to the eluent.
The following connections were made:
3- (2-benzyloxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 93%.
3- (2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea L-hydrogen tartrate
Yield: 43%, [ α ] D + 12.4 ° (c = 0.5 in methanol)
3- (2-Benzyloxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 43%, (15% crystalline, [ α ] D -8.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-allyl-2-benzyloxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 73% (31% crystalline), [ α ] D -9.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (2-benzyloxymethyl-6-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 57%.
3- (2-Benzyloxymethyl-6-ethyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea L-hydrogen tartrate
Yield: 67%, [ α ] D + 8.8 ° (c = 0.5 in methanol)

Beispiel 4Example 4 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reaktion der Quartärsalze mit NatriummethanolatGeneral working instructions for the reaction of the quaternary salts with sodium methoxide

Zu einer Lösung von 230 mg (10.0 mmol) Natrium in 20 ml trockenem Methanol wird eine Lösung von 2.0 mmol Quartärsalz in 20 ml Methanol bei 0°C tropfenweise zugegeben. Man rührt nach beendeter Zugabe 15 min bei 0°C und 30 min bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis/NH₃-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Trocknung der organischen Phasen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-(2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeutenach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 95 : 5): 44% (28 kristallin), [α]D +5.8° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 13% (8% kristallin), [α]D -3.6° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 23%, [α]D -3.0° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methoxymethyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation (Essigester/Diisopropylether): 36%, [α]D -0.9° (c=0.5 in Chloroform).A solution of 2.0 mmol of quaternary salt in 20 ml of methanol is added dropwise at 0 ° C. to a solution of 230 mg (10.0 mmol) of sodium in 20 ml of dry methanol. After the addition has ended, the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 min and at room temperature for 30 min. For working up, it is poured onto ice / NH₃ solution and extracted with dichloromethane. After drying the organic phases over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. obtained crude product is purified by crystallization or chromatography.
The following connections were made:
1,1-diethyl-3- (2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 95: 5): 44% (28 crystalline), [ α ] D + 5.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-cyclopropylmethyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (SiO₂, dichloromethane / methanol 97: 3): 13% (8% crystalline), [ α ] D -3.6 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-allyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 23%, [ α ] D -3.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-Diethyl-3- (6-ethyl-2-methoxymethyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 36%, [ α ] D -0.9 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 5Example 5 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Hydroxymethyl-Verbindungen aus den BenzylethernGeneral procedure for the preparation of the hydroxymethyl compounds from the benzyl ethers

2.00 mmol Ergolin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei -70°C in 40 ml NH₃ getropft. Man gibt portionsweise 180-550 mg (8-24 mmol) Natrium in kleinen Stücken zu, wobei mit der Zugabe jeweils solange gewartet wird, bis das zuletzt zugegebene Natrium abreagiert ist. Nachdem das Edukt verbraucht ist (DC), wird Methanol zugegeben und das Kühlbad entfernt. Das nach dem Abdampfen des Ammoniaks verbliebene Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phasen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man das Rohprodukt, welches durch Kristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt wird.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-(2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 96 : 4): 88% (58% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +14.2° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3) 61% (36% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +3.4° (c=0.5 in Chloroform).
Außerdem wurden 18% des 3-(6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoffs isoliert.
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3 und 90 : 10) 69% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +9.8° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 95 : 5) 44% (27% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D 0.4° (c=0.5 in Chloroform).2.00 mmol of ergoline are dissolved in 25 ml of dry tetrahydrofuran and added dropwise at -70 ° C in 40 ml of NH₃. Small portions of 180-550 mg (8-24 mmol) sodium are added, with each addition being waited until the last sodium added has reacted. After the starting material has been consumed (TLC), methanol is added and the cooling bath is removed. The solvent remaining after the ammonia has evaporated is i. Vac. removed and the residue taken up in water. After extraction with dichloromethane, drying the organic phases over Na₂SO₄ and stripping off the solvent i. Vac. the crude product is obtained, which is further purified by crystallization or chromatography.
The following connections were made:
1,1-diethyl-3- (2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 96: 4): 88% (58% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 14.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-allyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3) 61% (36% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 3.4 ° (c = 0.5 in chloroform).
In addition, 18% of the 3- (6-allyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl urea was isolated.
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3 and 90: 10) 69% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 9.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-cyclopropylmethyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 95: 5) 44% (27% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D 0.4 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 6Example 6 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Acetylierung der 2-Hydroxy-methylergolineGeneral procedure for the acetylation of 2-hydroxy-methylergolines

1.0 mmol Ergolin wird in 10 ml Eisessig gelöst. Man gibt 5 ml (0.05 mol) Acetanhydrid und 0.8 g (0.01 mol) wasserfreies Natriumacetat zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung gibt man Eis zu, rührt 30 min und versetzt mit NH₃-Lösung. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phasen über Na₂SO₄, und Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man das Rohprodukt, welches durch Kristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt wird.1.0 mmol of ergoline is dissolved in 10 ml of glacial acetic acid. You give 5 ml (0.05 mol) acetic anhydride and 0.8 g (0.01 mol) anhydrous Sodium acetate and leaves overnight at room temperature stir. For working up, ice is added, stirred for 30 min and  mixed with NH₃ solution. After extraction with dichloromethane, Drying the organic phases over Na₂SO₄, and stripping the Solvent i. Vac. you get the raw product, which by Crystallization or chromatography is further purified.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(2-Acetoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation: 34% (aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +3.2° (c=0.5 in Chloroform).
3-(2-Acetoxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation: 69% (aus Essigester/Diisopropylether), [α]D -5,6° (c=0.5 in Chloroform).
3-(2-Acetoxymethyl-6-ethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 95 : 5) 69% (48% kristallin aus Essigester), [α]D -2.3° (c=0.5 in Chloroform).
3-(2-Acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoffThe following connections were made:
3- (2-acetoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization: 34% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 3.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (2-acetoxymethyl-6-cyclopropylmethyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization: 69% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -5.6 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (2-acetoxymethyl-6-ethyl-8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 95: 5) 69% (48% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D -2.3 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (2-acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Beispiel 7Example 7 3-(2-Acetoxymethyl-6-allyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff3- (2-acetoxymethyl-6-allyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

213.6 mg (0.54 mmol) 3-(6-Allyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff wurden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 10 ml (0.11 mol) Acetanhydrid versetzt. Nach 2 h rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, 1 h ,gerührt und in der oben angegebenen Weise aufgearbeitet. Ausbeute nach Kristallisation: 64% (aus Essigester/Diisopropylether), [α]D -7.2° (c=0.5 in Chloroform). 213.6 mg (0.54 mmol) of 3- (6-allyl-2-hydroxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea were dissolved in 5 ml of pyridine and 10 ml (0.11 mol) of acetic anhydride were added. After stirring for 2 h at room temperature, the reaction mixture was poured onto ice, stirred for 1 h and worked up in the manner indicated above. Yield after crystallization: 64% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -7.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 8Example 8 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung der 2-Formylergoline mit Methyl-LithiumGeneral working instructions for the implementation of 2-formylergolines with methyl lithium

5.00 mmol Ergolin werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -65°C gekühlt. Es werden 10-15 mmol Methyl-Lithium (1.6 M Lösung in Ether) in 5-7 Portionen zugegeben. Nach der letzten Zugabe läßt man auftauen und rührt noch 30 min bei Raumtemperatur. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis, alkalisiert mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird chroamatographiert.5.00 mmol of ergoline in 150 ml of dry tetrahydrofuran dissolved and cooled to -65 ° C. There will be 10-15 mmol methyl lithium (1.6 M solution in ether) added in 5-7 portions. After the last addition, allow to thaw and stir for a further 30 min at room temperature. The course of the reaction is thin-layer chromatography tracked. To work up, pour on Ice, alkalized with 25% NH₃ solution and extracted with Ethyl acetate. The one obtained after stripping off the solvent Crude product is chroamatographed.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxyethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (Diastereomerengemisch)
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3 bis 95 : 5): 66% (78% bez. auf Umsatz).
3-(6-Allyl-2-(1-hydroxyethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3: 28% (Diastereomerengemisch), (Das unpolarere Diastereomer wurde bei der Chromatographie rein erhalten und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Die angegebenen Daten beziehen sich auf dieses Isomere). [α]D -42.8° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-[6-ethyl-2-(1-hydroxyethyl)-8α-ergolinyl)-harnstoff (Diastereomerengemisch)
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 95 : 5 bis 90 : 10): 74% (67% kristallin aus Essigester/Diidsopropylether).
(-)-3-[Cyclopropylmethyl-2-(1-hydroxyethyl)-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
[α]D -13.6° (c=0.5 in Chloroform), (unpolareres Isomer) und
(+)-3-[6-Cyclopropylmethyl-2-(1-hydroxyethyl)-8α-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff
[α]D +16.7° (c=0.5 in Chloroform), (polareres Isomer)
Gesamtausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3 und 95 : 5): (66% bez. auf Umsatz)
1,1-Diethyl-3-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 98 : 2): 73%, (47% kristallin aus Essigester), [α]D +23.0° (c=0.5 in Chloroform).The following connections were made:
1,1-diethyl-3- [2- (1-hydroxyethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea (mixture of diastereomers)
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3 to 95: 5): 66% (78% based on conversion).
3- (6-Allyl-2- (1-hydroxyethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3: 28% (mixture of diastereomers), (the less polar diastereomer was obtained in pure form from the chromatography and crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. The data given relate to this isomer). [ Α ] D -42.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- [6-ethyl-2- (1-hydroxyethyl) -8 α- ergolinyl) urea (mixture of diastereomers)
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 95: 5 to 90:10): 74% (67% crystalline from ethyl acetate / diidsopropyl ether).
(-) - 3- [Cyclopropylmethyl-2- (1-hydroxyethyl) -8 a -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
[ α ] D -13.6 ° (c = 0.5 in chloroform), (non-polar isomer) and
(+) - 3- [6-Cyclopropylmethyl-2- (1-hydroxyethyl) -8 α- ergolinyl] -1,1-diethyl-urea
[ α ] D + 16.7 ° (c = 0.5 in chloroform), (more polar isomer)
Total yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3 and 95: 5): (66% based on conversion)
1,1-diethyl-3- (2-hydroxy-1-methyl-ethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2): 73%, (47% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 23.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 9Example 9 Reaktionen mit Grignard-ReagenzienReactions with Grignard reagents

a. 1.28 g (3.2 mmol) 1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-harnstoff wurden mit 30 mmol Ethylmagnesiumbromid (10 ml 2M-Lösung in Ether) wie oben angegeben umgesetzt. Das Rohprodukt wurde zunächst an 2 hintereinandergeschalteten Fertigsäulen C (Fa. Merck) chromatographiert (Essigester/Methanol 97 : 3): Hierbei wurde das polarere Diastereomer in 36% Ausbeute rein isoliert.
1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxy-n-propyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
[α]D +26.1° (c=0.5 in Chloroform), (polareres Isomer) Die erhaltenen Mischfraktionen wurden nochmals chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 98 : 2), wobei das unpolarere Diastereomer in 18% Ausbeute rein erhalten wurde. 1,1-Diethyl-3-[2-(1-Hhydroxy-n-propyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
[α]D +6.2° (c=0.5 in Chloroform), (unpolareres Isomer) außerdem erhielt man noch 21% Mischfraktion und 11% Edukt. Gesamtausbeute: 74% (82% bez. auf Umsatz).
b. 1.70 g (4.3 mmol) 1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-formyl-8α-ergolinyl]-harnstoff wurden mit 43 mmol n-Pentyl-magnesiumbromid (10 ml 2M-Lösung in Ether) wie oben angegeben umgesetzt.
1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxy-n-hexyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff (Diastereomerengemisch)
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 25%a. 1.28 g (3.2 mmol) of 1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) urea were reacted with 30 mmol of ethyl magnesium bromide (10 ml of 2M solution in ether) as indicated above . The crude product was first chromatographed on two successive C (Merck) columns (ethyl acetate / methanol 97: 3): the more polar diastereomer was isolated in 36% yield.
1,1-Diethyl-3- [2- (1-hydroxy-n-propyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
[ α ] D + 26.1 ° (c = 0.5 in chloroform), (more polar isomer) The mixed fractions obtained were chromatographed again (dichloromethane / methanol 98: 2), the nonpolar diastereomer being obtained in pure yield in 18%. 1,1-Diethyl-3- [2- (1-Hhydroxy-n-propyl) -6-n-propyl-8 α -ergolinyl] urea
[ α ] D + 6.2 ° (c = 0.5 in chloroform), (more non-polar isomer) furthermore 21% mixed fraction and 11% educt were obtained. Overall yield: 74% (82% based on sales).
b. 1.70 g (4.3 mmol) of 1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-formyl-8 α- ergolinyl] urea were mixed with 43 mmol of n-pentyl-magnesium bromide (10 ml of 2M solution in ether) implemented as indicated above.
1,1-diethyl-3- [2- (1-hydroxy-n-hexyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea (mixture of diastereomers)
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 25%

Beispiel 10Example 10 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der 2-Alkenyl-Ergoline durch Eliminierung aus den 2-Hydroxyalkyl-VerbindungenGeneral working instructions for the production of 2-alkenyl ergolines by elimination from the 2-hydroxyalkyl compounds

1.00 mmol Ergolin wird in 40 ml Tetrahydrofuran p. A. gelöst und mit 1.4 ml (10 mmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 0.8 ml (10 mmol) Methansulfonsäurechlorid rührt man noch 30 min bei Raumtemperatur (DC nach 5 min). Anschließend gießt man die Mischung auf Eis, alkalisiert mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 47% (11% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +44.0° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 41% (24% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +34.2° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 47% (11% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +44.0° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Aluminiumoxid/Esigester): 53% (31% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +3.3° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Aluminiumoxid/Essigester): 46% (24% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +20.3° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(2-isopropenyl-6-n-propyl-8-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Kristrallisation (Essigester/Diisopropylether): 46%, [α]D +79.0° (c=0.5 in Chloroform).1.00 mmol of ergoline is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran p. A. dissolved and mixed with 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine. After adding 0.8 ml (10 mmol) of methanesulfonic acid chloride, the mixture is stirred for a further 30 min at room temperature (TLC after 5 min). Then the mixture is poured onto ice, alkalized with 25% NH₃ solution and extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent i. Vac. the crude product obtained is chromatographed.
The following connections were made:
1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl] urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 47% (11% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 44.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl] urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 41% (24% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 34.2 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl] urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 47% (11% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 44.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-allyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (aluminum oxide / ethyl acetate): 53% (31% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 3.3 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (aluminum oxide / ethyl acetate): 46% (24% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 20.3 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (2-isopropenyl-6-n-propyl-8-ergolinyl) urea
Yield after crystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether): 46%, [ α ] D + 79.0 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 11Example 11 Herstellung der 2-Alkenyl-Ergoline durch Wittig-ReaktionPreparation of the 2-alkenyl ergoline by Wittig reaction

Zu einer Suspension von 5.35 g (14 mmol) Fluormethyl- triphenyl-phosphin-tetrafluoroborat [Burton, D. J., Wiemers, D. M., J. Fluor. Chem. 27, 85 (1984)] in 120 ml trockenem Dioxan wurden 1.58 g (14 mmol) Kalium-tert.-butanolat in drei Portionen in 2-3 minütigem Abstand zugesetzt. Man ließ 30 min bei Raumtemperatur rühren und tropfte dann eine Lösung von 560 mg (1.4 mmol) 1,1-Diethyl-3-(2-formyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff in 15 ml Dioxan zu. Nach 30 min (DC) wurde der Ansatz auf Eis gegossen und mit fester Citronensäure ein pH von 3 eingestellt. Man extrahierte mit Essigester und wusch die organische Phase mit 2 N Citronensäure. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden unter Kühlung mit 25%iger NH₃-Lösung alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Nach Chromatographie (Fertigsäulen C; Merck, Diisopropylether/Methanol 95 : 5) erhielt man eine Gesamtausbeute von 279 mg (48%) Fluorvinyl-Verbindung. Durch Kristallisation einzelner Fraktionen wurden beide Isomere rein erhalten.
(E)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
und
(Z)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-α-ergolinyl]-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute 59%, [α]D +355° (c=0.5 in Chloroform) To a suspension of 5.35 g (14 mmol) of fluoromethyl triphenylphosphine tetrafluoroborate [Burton, DJ, Wiemers, DM, J. Fluor. Chem. 27, 85 (1984)] in 120 ml of dry dioxane, 1.58 g (14 mmol) of potassium tert-butoxide were added in three portions at 2-3 minute intervals. The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then a solution of 560 mg (1.4 mmol) of 1,1-diethyl-3- (2-formyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea in 15 ml of dioxane was added dropwise . After 30 min (TLC), the mixture was poured onto ice and the pH was adjusted to 3 using solid citric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with 2 N citric acid. The combined aqueous phases were alkalized with cooling with 25% NH₃ solution and extracted with dichloromethane. These organic phases were washed with water, dried over MgSO₄ and the solvent i. Vac. away. Chromatography (finished columns C; Merck, diisopropyl ether / methanol 95: 5) gave a total yield of 279 mg (48%) fluorovinyl compound. Both isomers were obtained in pure form by crystallization of individual fractions.
(E) -1,1-Diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
and
(Z) -1,1-diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl- α- ergolinyl] urea
1,1-Diethyl-3- (9,10-didehydro-6-n-propyl-2-vinyl-8 α -ergolinyl) -urea
Yield 59%, [ α ] D + 355 ° (c = 0.5 in chloroform)

Beispiel 12Example 12 Reduktion der 2-Alkenyl-ergolineReduction of 2-alkenyl-ergoline

Ca. 15 ml Ammoniak werden bei -65°C mit 345 mg (15 mmol) Natrium versetzt und 5 min bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung von 1.00 mmol Ergolin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird schnell zugetropft, wobei sich die tiefblaue Lösung nach halber Zugabe entfärbt. Nach 15 min gibt man 3 mal je 0.2 ml Ethanol innerhalb von 5 min zu. Danach wird nach 10 min bei -65°C gerührt und dann durch Zugabe von 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser die Reaktion beendet. Man läßt das Ammoniak abdampfen, gibt auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert oder direkt kristallisiert.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(6-Allyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 98 : 2 und 97 : 3): 76% (27% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +2.9° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(2,6-diethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 85% (40% kristallin aus Essigester), [α]D +6.2° (c=0.5 in Chloroform).Approx. 15 ml of ammonia are mixed with 345 mg (15 mmol) of sodium at -65 ° C. and stirred at this temperature for 5 min. A solution of 1.00 mmol of ergoline in 25 ml of dry tetrahydrofuran is quickly added dropwise, the deep blue solution becoming discolored after half the addition. After 15 minutes, 0.2 ml of ethanol is added 3 times within 5 minutes. The mixture is then stirred at -65 ° C. after 10 min and the reaction is then ended by adding 15 ml of ethanol and 15 ml of water. The ammonia is allowed to evaporate, poured onto ice and extracted with dichloromethane. After removing the solvent i. Vac. the crude product obtained is chromatographed or crystallized directly.
The following connections were made:
3- (6-allyl-2-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2 and 97: 3): 76% (27% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 2.9 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (2,6-diethyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 85% (40% crystalline from ethyl acetate), [ α ] D + 6.2 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 13Example 13 Reduktion der 2-Hydroxyalkyl-ergolineReduction of 2-hydroxyalkyl-ergolines

2.00 mmol Ergolin werden in 25 ml Eisessig gelöst und unter Argon 1.0 g (26.4 mmol) Natriumborhydrid (halbe Tabletten) zugegeben. Nach Ende der Reaktion (DC) gießt man auf Eis, alkalisiert unter Kühlung mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert oder direkt kristallisiert.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 65% (56% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D -0.8° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(2,6-di-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 63% (53% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +14.4° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(2-n-hexyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 95 : 5): 70% (43% kristallin aus Essigester/Hexan), [α]D -2.0° (c=0.5 in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(2-isopropyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid entstand ein Gemisch der gewünschten Verbindung und 1,1-Diethyl-3-(2-isopropenyl-6- n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff. Daher wurde die Rohmischung mit Na/NH₃ (s. Beispiel 12) nachreduziert. Ausbeute nach Kristallisation (Essigester): 28%, [α]D +17.6° (c=0.5 in Chloroform).2.00 mmol of ergoline are dissolved in 25 ml of glacial acetic acid and 1.0 g (26.4 mmol) of sodium borohydride (half tablets) are added under argon. After the end of the reaction (TLC), the mixture is poured onto ice, alkalized with cooling using 25% NH 3 solution and extracted with dichloromethane. After removing the solvent i. Vac. the crude product obtained is chromatographed or crystallized directly.
The following connections were made:
3- (6-cyclopropylmethyl-2-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 65% (56% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D -0.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (2,6-di-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 63% (53% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 14.4 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (2-n-hexyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 95: 5): 70% (43% crystalline from ethyl acetate / hexane), [ α ] D -2.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
1,1-diethyl-3- (2-isopropyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
The reduction with sodium borohydride gave a mixture of the desired compound and 1,1-diethyl-3- (2-isopropenyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea. Therefore, the raw mixture was further reduced with Na / NH₃ (see Example 12). Yield after crystallization (ethyl acetate): 28%, [ α ] D + 17.6 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 14Example 14 N-Alkylierung von 2-Alkyl-ergolinenN-alkylation of 2-alkyl-ergolines

Die Reaktion erfolgt nach literaturbekannten Methoden (EP-21 206)
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-(2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie: 64% (34% kristallin aus tert.- Butylmethylether/Hexan), [α]D +42.8 (c=0.5 in Pyridin).
3-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 63%, [α]D +284° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Allyl-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Ausbeute 53%, [α]D +308° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 42%, [α]D +293° (c=0.5 in Chloroform).
3-(9,10-Didehydro-6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 69%, [α]D +311° (c=0.5 in Chloroform).
3-(9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 26%, [α]D +260° (c=0.5 in Chloroform).
3-(9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 50% als Hydrogentartrat, [α]D +169° (c=0.5 in Pyridin)
3-(9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff
3-(9,10-Didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1- diethyl-harnstoff, Ausbeute 36%, [α]D +287° (c=0.5 in Chloroform).The reaction takes place according to methods known from the literature (EP-21 206)
The following connections were made:
1,1-diethyl-3- (2-ethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography: 64% (34% crystalline from tert-butyl methyl ether / hexane), [ α ] D +42.8 (c = 0.5 in pyridine).
3- (9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, yield 63%, [ α ] D + 284 ° (c = 0.5 in chloroform ).
3- (6-Allyl-9,10-didehydro-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea yield 53%, [ α ] D + 308 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-Cyclopropylmethyl-9,10-didehydro-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, yield 42%, [ α ] D + 293 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (9,10-Didehydro-6-ethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, yield 69%, [ α ] D + 311 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) - 1,1-diethyl-urea, yield 26%, [ α ] D + 260 ° (c = 0.5 in chloroform ).
3- (9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) - 1,1-diethyl-urea, yield 50% as hydrogen tartrate, [ α ] D + 169 ° (c = 0.5 in pyridine)
3- (9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (9,10-Didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea, yield 36%, [ α ] D + 287 ° (c = 0.5 in chloroform ).

Beispiel 15Example 15 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Oxidation der 2-Hydroxyalkylergoline mit Braunstein [R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986)]General procedure for the oxidation of 2-hydroxyalkylergolines with manganese dioxide [R. A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986)]

1.0 mmol Ergolin wird in 20 ml Dichlormethan p. A. gelöst und 865 mg (10 mmol) MnO₂ (gefällt aktiv der Fa. Merck) zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, filtriert über Aluminiumoxid/Celite und wäscht gut mit Dichlormethan und Essigester nach. Das reine Produkt wird durch Kristallisation oder Chromatographie erhalten.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(6-Allyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 94% (65% kristallin aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +21.3° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Kristallisation: 70% (aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +27.0° (c=0.5 in Chloroform).
3-(2-Acetyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute: 88% (57% kristallin aus Essigester), [a]D +20.3° (c=0.5 in Chloroform).1.0 mmol ergoline is dissolved in 20 ml dichloromethane p. A. dissolved and 865 mg (10 mmol) MnO₂ (actively active from Merck) added. The mixture is stirred at room temperature overnight, filtered through aluminum oxide / Celite and washed well with dichloromethane and ethyl acetate. The pure product is obtained by crystallization or chromatography.
The following connections were made:
3- (6-allyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 94% (65% crystalline from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 21.3 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after crystallization: 70% (from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 27.0 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (2-acetyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield: 88% (57% crystalline from ethyl acetate), [ a ] D + 20.3 ° (c = 0.5 in chloroform).

Beispiel 16Example 16 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Oxidation der Mannich-Verbindungen mit tert.-ButylhypochloridGeneral procedure for the oxidation of Mannich compounds with tert-butyl hypochlorite

10.0 mmol Ergolin werden in 160 ml Tetrahydrofuran p. A. gelöst, auf -40°C gekühlt und 1.6-3.2 ml (11.5-23.0 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend wird eine Lösung von 1.5 ml (12.3 mmol) tert.-Butylhypochlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zügig zugetropft. Nach 5 min wird die Mischung dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Falls sich noch Edukt nachweisen läßt, wird noch Hypochlorid nachgegeben. 30 min nach der letzten Zugabe (DC) gießt man den Ansatz auf Eis, alkalisiert mit 25%iger NH₃-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rohprodukt muß chromatographiert werden.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
1,1-Diethyl-3-(2-formyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chroamtographie (Essigester/Methanol 98 : 2 bis 95 : 5): 36-64%
3-(6-Allyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Essigester/Methanol 97 : 3): 32-65%
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute nach Filtration über Aluminiumoxid Akt. III (Essigester): 82%
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-formyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute nach Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 97 : 3): 28-62%, (kristallisiert aus Essigester/Diisopropylether), [α]D +43.8° (c=0.5 in Chloroform).
3-(6-Cyano-9,10-didehydro-2-formyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Ausbeute 63%.10.0 mmol of ergoline are dissolved in 160 ml of tetrahydrofuran p. A. dissolved, cooled to -40 ° C and 1.6-3.2 ml (11.5-23.0 mmol) of triethylamine added. A solution of 1.5 ml (12.3 mmol) of tert-butyl hypochloride in 25 ml of tetrahydrofuran is then quickly added dropwise. After 5 minutes, the mixture is checked by thin layer chromatography. If educt can still be detected, hypochloride is added. 30 minutes after the last addition (DC), the mixture is poured onto ice, alkalized with 25% NH 3 solution and extracted with ethyl acetate. After removing the solvent i. Vac. obtained crude product must be chromatographed.
The following connections were made:
1,1-diethyl-3- (2-formyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield after chroamtography (ethyl acetate / methanol 98: 2 to 95: 5): 36-64%
3- (6-allyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after chromatography (ethyl acetate / methanol 97: 3): 32-65%
3- (6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Yield after filtration over aluminum oxide act. III (ethyl acetate): 82%
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-formyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield after chromatography (dichloromethane / methanol 97: 3): 28-62%, (crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether), [ α ] D + 43.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
3- (6-cyano-9,10-didehydro-2-formyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea yield 63%.

Beispiel 17Example 17 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Thioharnstoffe aus den HarnstoffenGeneral working instructions for the representation of the thioureas from the ureas

Bei -20° löst man in 5 ml Dichlormethan nacheinander 0,13 ml frisch destilliertes Phosphoroxychlorid (1,4 mmol) und 0,23 mmol Ergolinylharnstoff. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann die flüchtigen Anteile sorgfältig im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 10 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man bei Raumtemperatur die Lösung von 205 mg Kaliummethylxanthogenat (1,4 mmol) in 20 ml Acetonitril, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt mit Eis und konz. Ammoniaklösung. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat mit Essigester chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert.At -20 °, 0.13 ml of freshly distilled is successively dissolved in 5 ml of dichloromethane Phosphorus oxychloride (1.4 mmol) and 0.23 mmol ergolinyl urea. The mixture will Stirred overnight at room temperature, then the volatile components carefully Stripped vacuum and the residue dissolved in 10 ml of acetonitrile. You add to that Room temperature, the solution of 205 mg of potassium methyl xanthate (1.4 mmol) in 20 ml Acetonitrile, stirred for 2 hours at room temperature and mixed with ice and conc. Ammonia solution. The mixture is extracted with dichloromethane, the organic Chromatograph phases with sodium sulfate with ethyl acetate and crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether.

Folgende Verbindungen wurden hergestellt:
3-(9,10-Didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-diethyl-thioharnstoff Ausbeute 15%, [α]D=+373° (0,25% in Chloroform)
3-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-diethyl-thioharnstoff
Ausbeute 39%, [α]D=+419° (0,5% in Chloroform)
1,1-Diethyl-3-(2,6-di-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
Ausbeute 51%, [α]D=+91° (0,25% in Chloroform)
1,1-Diethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
Ausbeute 61%, [a]D=+49° (0,5% in Chloroform)The following connections were made:
3- (9,10-Didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) diethyl thiourea yield 15%, [ α ] D = + 373 ° (0.25% in chloroform)
3- (9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) diethyl thiourea
Yield 39%, [ α ] D = + 419 ° (0.5% in chloroform)
1,1-diethyl-3- (2,6-di-n-propyl-8 α- ergolinyl) thiourea
Yield 51%, [ α ] D = + 91 ° (0.25% in chloroform)
1,1-diethyl-3- (2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) thiourea
Yield 61%, [ a ] D = + 49 ° (0.5% in chloroform)

Beispiel 18Example 18 1,1-Diethyl-3-(9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2β-methyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-harnstoff1,1-Diethyl-3- (9,10-didehydro-2,3 β -dihydro-2 β- methyl-6-n-propyl-8 a -ergolinyl) urea

Man löst 880 mg 3(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff (2,3 mmol) in 30 ml Trifluoressigsäure und gibt bei Raumtemperatur 1,48 ml Triethylsilan in drei gleichen Portionen im Abstand von 5 Minuten zu. Dann rührt man 60 Minuten, fügt erst Eis und anschließend 25%ige Ammoniaklösung unter Kühlen zu und schüttelt die alkalische Lösung mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, Ausbeute nach Chromatographie 378 mg. Durch Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether können 106 mg erhalten werden (12% d. Th.), [α]D=+204° (0,5% in Chloroform).
1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute 34%, [α]D=+50° (0,5% in Chloroform)
1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-di-n-propyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
Ausbeute 33%, [α]D=+63° (0,5% in Chloroform)
1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
Ausbeute 28%, [α]D=+70° (0,5% in Chloroform)Dissolve 880 mg of 3 (9,10-didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethylurea (2.3 mmol) in 30 ml of trifluoroacetic acid and are added at room temperature 1.48 ml of triethylsilane in three equal portions every 5 minutes. The mixture is then stirred for 60 minutes, ice is first added and then 25% ammonia solution is added with cooling, and the alkaline solution is shaken out with dichloromethane. The organic phases are dried and evaporated, yield after chromatography 378 mg. By crystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether, 106 mg can be obtained (12% of theory), [ α ] D = + 204 ° (0.5% in chloroform).
1,1-Diethyl-3- (2,3 β- dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
Yield 34%, [ α ] D = + 50 ° (0.5% in chloroform)
1,1-Diethyl-3- (2,3 β- dihydro-2,6-di-n-propyl-8 a -ergolinyl) urea
Yield 33%, [ α ] D = + 63 ° (0.5% in chloroform)
1,1-diethyl-3- (2,3 β- dihydro-6-ethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) thiourea
Yield 28%, [ α ] D = + 70 ° (0.5% in chloroform)

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I worin
C₂- - -C₃ und C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung,
X Sauerstoff oder Schwefel
R² C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C₂-C₁₀-Alkenyl, CH₂YR³, CR¹²(OR⁴)R⁵, CH₂-CHR⁹-COR¹⁰ oder COR¹²
worin Y Sauerstoff oder Schwefel, R³ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, C2-5-Acyl oder Phenyl-C1-4-Alkyl, R⁴ Wasserstoff oder C2-5-Acyl, R⁵ C1-9-Alkyl, R⁹ COCH₃ oder COO-C1-4-Alkyl, R¹⁰ C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl, R¹² Wasserstoff oder C1-9-Alkyl bedeuten und
R⁶ C2-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl sind sowie deren Säureadditionssalze, Isomeren und Isomerengemische. 1. Compounds of formula I. wherein
C₂ - - - C₃ and C₉ - - - C₁₀ a single or double bond,
X oxygen or sulfur
R² C₁-C₁₀ alkyl, optionally substituted with halogen C₂-C₁₀ alkenyl, CH₂YR³, CR¹² (OR⁴) R⁵, CH₂-CHR⁹-COR¹ COR or COR¹²
where Y is oxygen or sulfur, R³ is hydrogen, C 1-4 -alkyl, phenyl, C 2-5 -acyl or phenyl-C 1-4 -alkyl, R⁴ is hydrogen or C 2-5 -acyl, R⁵ is C 1-9 - Alkyl, R⁹ COCH₃ or COO-C 1-4 alkyl, R¹⁰ C 1-4 alkyl or OC 1-4 alkyl, R¹² is hydrogen or C 1-9 alkyl and
R⁶ are C 2-10 alkyl, C 3-10 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl and their acid addition salts, isomers and isomer mixtures. 2. 3-(6,Cyclopropylmethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-methylthiomethyl-6-n-Propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(9,10-Didehydro-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Allyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methylthiomethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(2-Benzyloxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(9,10-Didehydro-2-methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(6-Allyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-methoxymethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(9,10-didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(9,10-didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-acetoxymethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-[2-(1-hydroxyethyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-ethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-cyclopropylmethyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(6-n-propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(9,10-didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
1,1-Diethyl-3-(9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2β-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,3b-dihydro-2,6-di-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
(E)-1,1-Diethyl-3-[2-(2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
(Z)-1,1-Diethyl-3-[2-fluorethylenyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl]-harnstoff
3-(6-Allyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,6-diethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,6-di-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2-n-hexyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff2. 3- (6, cyclopropylmethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-allyl-2-methyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (9,10-didehydro-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-allyl-2-methylthiomethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methylthiomethyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (2-benzyloxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (9,10-didehydro-2-methoxymethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (6-allyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-methoxymethyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-hydroxymethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (9,10-didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (9,10-didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
3- (9,10-didehydro-6-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) thiourea
1,1-diethyl-3- (2,3 β- dihydro-6-ethyl-2-methyl-8 α- ergolinyl) thiourea
1,1-diethyl-3- (2-acetoxymethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- [2- (1-hydroxyethyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
1,1-diethyl-3- (6-ethyl-2-vinyl-8 α -ergolinyl) -urea
1,1-Diethyl-3- (9,10-didehydro-6-n-propyl-2-vinyl-8 α -ergolinyl) -urea
1,1-diethyl-3-cyclopropylmethyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (6-n-propyl-2-vinyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2-ethyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-Diethyl-3- (9,10-didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α -ergolinyl) -thiourea
1,1-Diethyl-3- (9,10-didehydro-2,3 β -dihydro-2 β- methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-Diethyl-3- (2,3 β- dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-Diethyl-3- (2,3 b -dihydro-2,6-di-n-propyl-8 α -ergolinyl) urea
(E) -1,1-diethyl-3- [2- (2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
(Z) -1,1-diethyl-3- [2-fluoroethylenyl) -6-n-propyl-8 α- ergolinyl] urea
3- (6-allyl-2-ethyl-8 α -ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2,6-diethyl-8 α- ergolinyl) urea
3- (6-cyclopropylmethyl-2-ethyl-8 α- ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
1,1-diethyl-3- (2,6-di-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea
1,1-diethyl-3- (2-n-hexyl-6-n-propyl-8 α- ergolinyl) urea 3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2.3. Medicament containing at least one compound according to claim 1 and 2. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, indem man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben und R⁷ und R⁸ jeweils C1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten, zum Aldehyd der Formel Ia oxidiert worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung besitzen,
  • b) das quartäre Salz der Formel IIa worin R⁶, R⁷, R⁸, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben, reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² Methyl ist oder mit einem nucleophilen Anion umsetzt und gewünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R² für CH₂O Benzyl steht, die Benzyl-Gruppe abspaltet und die so erhaltene CH₂OH-Gruppe gewünschtenfalls verestert oder zum Aldehyd der Formel IA oxidiert
  • c) eine Verbindung der Formel Ia
    • α ) mit einem Wittig-Reagenz umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R² einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten C2-10-Alkenylrest darstellt oder
    • β ) in CH(OH)R⁵ überführt, und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert oder zum Keton oxidiert und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel Ib worin R⁶, X, R⁵ und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben, analog β ) in CR¹² (OH)R⁵ überführt, worin R¹² die Bedeutung von C1-9-Alkyl hat und gewünschtenfalls anschließend in eine Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkyl steht, überführt oder die Hydroxylgruppe verestert
      und gewünschtenfalls anschließend die nach α ) oder β ) erhaltenen ungesättigten Verbindungen reduziert zu Verbindungen der Formel I, worin R² für C2-10-Alkyl steht,
  • d) eine Verbindung der Formel IV worin R⁶, X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder Lithium steht, alkyliert oder alkenyliert zu einer Verbindung der Formel I, worin R² für C2-10-alkyl oder C2-10-Alkenyl steht,
  • e) eine Verbindung der Formel V worin R², X und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung besitzen, in 6-Stellung alkyliert und anschließend gewünschtenfalls die nach Verfahren a-e) erhaltenen Verbindungen der Formel I mit X in der Bedeutung von Sauerstoff in die Thioharnstoffe überführt oder die 2,3-Doppelbindung reduziert oder die Säureadditionssalze bildet oder die Isomeren trennt.
4. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 by
  • a) a compound of formula II wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning and R⁷ and R⁸ are each C 1-6 alkyl or together with the nitrogen atom represent a 5-6-membered saturated heterocycle which can optionally be interrupted by an oxygen atom, oxidized to the aldehyde of the formula Ia wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning,
  • b) the quaternary salt of formula IIa wherein R⁶, R⁷, R⁸, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning, reduced to a compound of formula I, wherein R² is methyl or reacted with a nucleophilic anion and, if desired, in a compound of formula I thus obtained, wherein R² represents CH₂O benzyl, the benzyl group is split off and the CH₂OH group thus obtained is esterified, if desired, or oxidized to the aldehyde of the formula IA
  • c) a compound of the formula Ia
    • α ) reacted with a Wittig reagent to give a compound of the formula I in which R² represents a C 2-10 alkenyl radical which is optionally substituted by halogen or
    • β ) converted into CH (OH) R⁵, and if desired subsequently converted into a compound of the formula I in which R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkyl, or the hydroxyl group is esterified or oxidized to the ketone and, if desired, subsequently the compound of formula Ib thus obtained in which R⁶, X, R⁵ and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning, converted analogously to β ) in CR¹² (OH) R⁵, in which R¹² has the meaning of C 1-9 alkyl and, if desired, subsequently in a compound of the formula I, wherein R² is C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkyl, transferred or the hydroxyl group esterified
      and if desired subsequently the unsaturated compounds obtained according to α ) or β ) reduced to compounds of the formula I in which R² is C 2-10 -alkyl,
  • d) a compound of formula IV wherein R⁶, X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning and Z represents halogen or lithium, alkylated or alkenylated to a compound of formula I, wherein R² represents C 2-10 alkyl or C 2-10 alkenyl,
  • e) a compound of formula V wherein R², X and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning, alkylated in the 6-position and then, if desired, converting the compounds of the formula I obtained by process ae) with X in the meaning of oxygen into the thioureas or the 2,3- Double bond is reduced or the acid addition salts are formed or the isomers are separated.
5. Zwischenverbindungen der Formel II, IIa, Ia, Ib, IV und V gemäß Anspruch 4.5. Intermediate compounds of formula II, IIa, Ia, Ib, IV and V according to claim 4.
DE19893917268 1988-07-15 1989-05-23 New ergoline di:ethyl-urea derivs. Withdrawn DE3917268A1 (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893917268 DE3917268A1 (en) 1989-05-23 1989-05-23 New ergoline di:ethyl-urea derivs.
DK338789A DK338789A (en) 1988-07-15 1989-07-07 2-SUBSTITUTED ERGOLINYLURINE DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS MEDICINES AND INTERMEDIATES FOR THE PRODUCTION THEREOF
PT91154A PT91154B (en) 1988-07-15 1989-07-13 PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERGOLINS SUBSTITUTED IN POSITION 2 AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SK431489A SK277961B6 (en) 1989-05-23 1989-07-14 2-substituted ergolines and method of their production
JP1180659A JPH02142790A (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-substituted ergoline, medicine with central-dopaminergic action containing same, and method and intermediate material for manufacturing said medicine
DE58909077T DE58909077D1 (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-Substituted ergolines, their production and use.
EP89730164A EP0351352B1 (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-Substituted ergolines, their preparation and use
AT89730164T ATE119529T1 (en) 1988-07-15 1989-07-14 2-SUBSTITUTED ERGOLINES, THEIR PRODUCTION AND USE.
CS91601A CZ278818B6 (en) 1989-05-23 1989-07-14 Process for preparing 2-substituted ergolines
ES89730164T ES2072917T3 (en) 1988-07-15 1989-07-14 ERGOLINS REPLACED IN 2, THEIR PREPARATION AND EMPLOYMENT.
CS894314A CZ277760B6 (en) 1989-05-23 1989-07-14 2-substituted ergolines and process for preparing thereof
SK60191A SK60191A3 (en) 1989-05-23 1989-07-14 Method of production of 2-substituted ergolines
US07/380,352 US5037832A (en) 1988-07-15 1989-07-17 2-substituted ergolines
CA000605654A CA1339584C (en) 1988-07-15 1989-07-17 2-substituted ergolines, their production and use
US07/720,996 US5158957A (en) 1988-07-15 1991-06-26 2-substituted ergolines
HU95P/P00291P HU211486A9 (en) 1988-07-15 1995-06-20 2-substituted ergolines, their preparation and use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893917268 DE3917268A1 (en) 1989-05-23 1989-05-23 New ergoline di:ethyl-urea derivs.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3917268A1 true DE3917268A1 (en) 1990-11-29

Family

ID=6381500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19893917268 Withdrawn DE3917268A1 (en) 1988-07-15 1989-05-23 New ergoline di:ethyl-urea derivs.

Country Status (3)

Country Link
CZ (2) CZ277760B6 (en)
DE (1) DE3917268A1 (en)
SK (2) SK277961B6 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ277760B6 (en) 1993-04-14
CZ278818B6 (en) 1994-07-13
CS431489A3 (en) 1992-11-18
CZ60191A3 (en) 1993-03-17
SK277961B6 (en) 1995-09-13
SK277964B6 (en) 1995-09-13
SK60191A3 (en) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0160842B1 (en) 2-Substituted ergoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
EP0351352B1 (en) 2-Substituted ergolines, their preparation and use
EP0217736B1 (en) 1,2-disubstituted ergoline derivatives
DE4123587A1 (en) 2,14-DISUBSTITUTED ERGOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE IN MEDICINAL PRODUCTS
DE3438351A1 (en) 4-ALKOXY-PYRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
DE3413657A1 (en) Novel ergolines
EP0217734B1 (en) 12- or 13-bromoergoline derivatives
DE3917268A1 (en) New ergoline di:ethyl-urea derivs.
DE2554000A1 (en) 6-METHYL-8 (SUBSTITUTED) METHYLER GOLIN
EP0427827B1 (en) 8-alpha-ACYLAMINO-ERGOLINES, THEIR PREPARATION AND USE AS DRUGS
DE3824661A1 (en) 2-Substituted 3-(8 alpha -ergolinyl)-1,1-diethylureas or -thioureas, their preparation and use as intermediates and in medicaments
EP0418990B1 (en) 13-Bromo and 13,14-dibromo ergoline, their preparation and their use
DE3824659A1 (en) 2-, 12- OR 13-SUBSTITUTED 3- (8 '(ALPHA) -ERGOLINYL) -1,1-DIETHYL UREAS, THEIR PRODUCTION AND USE IN MEDICINAL PRODUCTS
DE3913756A1 (en) 8 (BETA) SUBSTITUTED ERGOLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
EP0463139B1 (en) 2,13-disubstituted ergolins, their preparation and their use in drugs
DE19548825C2 (en) New, substituted cyclopentylamine derivatives, processes for their preparation and their use as medicines
DE3620293A1 (en) 1 AND / OR 2 SUBSTITUTED ERGOL DERIVATIVES
EP0217735A2 (en) 2-Substituted ergoline derivatives
DE3941967A1 (en) New phosphorous contg. ergoline derivs. - which are dopamine agonists used to treat e.g. schizophrenia
EP0286575A2 (en) Process for the preparation of 2,3-beta-dihydroergolines, 2-substituted 2,3-beta-dihydroergolines and their use as medicaments
DE4333287A1 (en) Fluorinated ergolines
DE3938701A1 (en) NEW AGROCLAVIN AND ELYMOCLAVIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS
DE1961326A1 (en) New organic compounds and processes for their production
DE4034031A1 (en) Prepn. of ergoline derivs. form corresp. N-oxide(s) - without use of toxic bromo:cyanide
DE3713150A1 (en) Novel ergoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8141 Disposal/no request for examination