DE4333287A1 - Fluorinated ergolines - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft 2-Fluor-ergolinderivate, deren Verwendung in Arzneimitteln und das Verfahren zur Herstellung fluorierter Ergolinderivate.The invention relates to 2-fluoro-ergoline derivatives, their use in pharmaceuticals and the process for the production of fluorinated ergoline derivatives.
Die regioselektive Substitution einer Position des Ergolingerüstes durch Fluor ist bisher nicht bekannt. Selbst bei Indol ist die Einführung von Fluor in den fertigen Heterocyclus nur in zwei Fällen durchgeführt worden: die Reaktion mit Trifluormethylhypofluorid liefert Gemische (D.H.R. Barton, R.H. Hesse, G.P. Jackman, M.M. Pechet J. Chem. Soc. Perkin I 1977 2664), die nukleophile Substitution einer Iodoniumgruppe durch Fluor in Position 3 des Indols erfolgt regioselektiv (M.S. Ermolenko, V.A. Budylin, A.N. Kost Khim Geterotsiklich Soedin 1978 933).The regioselective substitution of a position of the ergoline scaffold by fluorine has so far been not known. Even with indole is the introduction of fluorine into the finished heterocycle has only been carried out in two cases: the reaction with trifluoromethyl hypofluoride provides mixtures (D.H.R. Barton, R.H. Hesse, G.P. Jackman, M.M. Pechet J. Chem. Soc. Perkin I 1977 2664), the nucleophilic substitution of an iodonium group by fluorine in Position 3 of the indole is regioselective (M.S. Ermolenko, V.A. Budylin, A.N. Kost Khim Geterotsiklich Soedin 1978 933).
Beide Reaktionen lassen sich nicht auf Ergoline übertragen, im ersten Fall entstehen Gemische ohne Fluoreinbau, im zweiten Fall gelingt bereits die Darstellung der Iodoniumverbindung nicht.Both reactions cannot be transferred to Ergoline, they arise in the first case Mixtures without incorporation of fluorine, in the second case the representation of the Iodonium compound not.
Zur Verbesserung der Reaktivität und der Regioselektivität wurden 2-Lithium-ergoline mit elektrophilen Fluorreagenzien umgesetzt. Bisher war auch diese Methode nicht erfolgreich, da die Fluorierungsmittel nicht genügend reaktiv waren oder das Substrat protonierten.To improve the reactivity and regioselectivity, 2-lithium ergolines were used electrophilic fluorine reagents implemented. So far, this method has not been used either successful because the fluorinating agents were not sufficiently reactive or the substrate protonated.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-Fluor-benzolsulfon-imid als Fluorierungsmittel die Einführung von Fluor an Ergolinen ermöglicht.Surprisingly, it has now been found that N-fluoro-benzenesulfone imide as Fluorinating agent allows the introduction of fluorine on ergolines.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren SäureadditionssalzeThe invention relates to compounds of the formula I and their acid addition salts
worin
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-alkyl,
R⁸ α-NH-CO-N(C₂H₅)₂ oder Methyl und
C₈- - -C₉ und C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen.wherein
R⁶ C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl or C 3-5 cycloalkyl-C 1-2 alkyl,
R⁸ α-NH-CO-N (C₂H₅) ₂ or methyl and
C₈ - - - C₉ and C₉ - - - C₁₀ represent a single or double bond.
Stellt C₉- - -C₁₀ eine Einfachbindung dar, so steht das Wasserstoffatom in 10-Stellung α- ständig. Bedeutet R⁸ einen Methylrest, so ist C₈- - -C₉ insbesondere eine Doppelbindung und C₉- - -C₁₀ eine Einfachbindung. Bedeutet R⁸ einen α-ständigen Harnstoffrest, so ist C₈- - -C₉ eine Einfachbindung und C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung.C₉ - - - C₁₀ represents a single bond, the hydrogen atom is in the 10-position α-. If R⁸ is a methyl radical, then C₈ - - - C₉ is in particular a double bond and C₉ - - - C₁₀ is a single bond. If R⁸ is an α-standing urea radical, then C₈ - - - C₉ is a single bond and C₉ - - - C₁₀ is a single or double bond.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl u. a.Alkyl is to be understood in each case as a straight-chain or branched alkyl radical, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, hexyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and the like. a.
Alkenyl bedeutet beispielsweise 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.Alkenyl means, for example, 1-propenyl, 2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, Methallyl.
Bedeutet R⁶ eine Cycloalkylgruppe, so ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl gemeint.R⁶ is a cycloalkyl group, for example cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl meant.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure.The physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known ones inorganic and organic acids, such as. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, Hydrobromic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid or tartaric acid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer zentral dopaminergen Wirksamkeit als Arzneimittel verwendbar. Da sie sich durch dopaminpartialagonistische Wirkung auszeichnen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson und Demenz, hier besonders zur Ruhigstellung geriatrischer Patienten, psychiatrischen Erkrankungen wie z. B. Schizophrenie, endokrinologischen Erkrankungen wie z. B. Hyperprolaktinämie und symptomatischer Therapie bei Entzugssyndromen.The compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable Acid addition salts are considered due to their central dopaminergic activity Medicinal products can be used. Since they are characterized by a dopamine partial agonistic effect distinguish, the compounds of the invention are particularly suitable for Treatment of neurological diseases such as B. Parkinson's disease and dementia, here especially for immobilizing geriatric patients, psychiatric illnesses such as B. schizophrenia, endocrinological diseases such. B. Hyperprolactinemia and symptomatic therapy for withdrawal syndromes.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polylalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as drugs, these are described in brought the form of a pharmaceutical preparation that in addition to the active ingredient for enteral or parenteral application suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, rubber arabicum, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, Contains polylalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for Example as solutions, suspensions or emulsions. Possibly included they also auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or Emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA und deren SäureadditionssalzeThe invention further relates to the process for the preparation of the compounds of the formula IA and their acid addition salts
worin C₈- - -C₉, C₉- - -C₁₀, R⁶ und R⁸ die obige Bedeutung haben und
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel IIwherein C₈ - - - C₉, C₉ - - - C₁₀, R⁶ and R⁸ have the above meaning and
R¹ represents hydrogen or a protective group, characterized in that a compound of formula II
worin R⁶, R⁸, C₈- - -C₉ und C₉- - -C₁₀ die obige Bedeutung haben und R1′ eine Schutzgruppe darstellt bei tiefen Temperaturen mit N-Fluor-benzolsulfon-imid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels, fluoriert und gewünschtenfalls
anschließend die Schutzgruppe abspaltet oder die Säureadditionssalze bildet.in which R⁶, R⁸, C₈ - - - C₉ and C₉ - - - C₁₀ have the above meaning and R 1 ′ represents a protective group at low temperatures with N-fluorobenzenesulfone imide,
optionally in the presence of a reducing agent, fluorinated and, if desired, subsequently splitting off the protective group or forming the acid addition salts.
Als Substituenten R¹ sind alle üblicherweise verwendeten Schutzgruppen geeignet wie beispielsweise C1-6-Alkanoyl, C1-4-Alkyl, Benzyl, Sulfonsäurereste wie C1-4- Alkansulfonyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiertes Benzolsulfonyl oder insbesondere Silylreste wie Trialkylsilyl, Dialkyl-phenylsilyl oder Diphenyl-alkylsilyl.Suitable substituents R 1 are all customarily used protective groups, for example C 1-6 alkanoyl, C 1-4 alkyl, benzyl, sulfonic acid residues such as C 1-4 alkanesulfonyl or optionally substituted with halogen or C 1-4 alkyl, or in particular Silyl radicals such as trialkylsilyl, dialkylphenylsilyl or diphenylalkylsilyl.
Die Fluorierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -70°C bis -110°C vorgenommen und ist nach ca. 5 Minuten bis 2 Stunden beendet.The fluorination is generally at temperatures from -70 ° C to -110 ° C. made and is finished after about 5 minutes to 2 hours.
Bewährt hat sich der Zusatz eines Reduktionsmittels wie Hydrazin, Hydroxylamin, Metallsalze wie Zinn-II-chlorid oder Sulfide wie Dimethylsulfid oder Sulfoxide wie DMSO u.ä.The addition of a reducing agent such as hydrazine, hydroxylamine, Metal salts such as tin (II) chloride or sulfides such as dimethyl sulfide or sulfoxides such as DMSO and the like
Die Umsetzung erfolgt in aprotischen Lösungsmitteln wie cyclischen und acyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Toluol, Hexan u. a. Das Lithiumergolinderivat der Formel II kann beispielsweise aus dem Brom-Ergolinderivat hergestellt werden analog zu den in EP-A-160 842 und EP-A-220 129 beschriebenen Verfahren und wird im allgemeinen ohne Aufarbeitung des Reaktionsgemisches mit dem Fluorierungsreagenz umgesetzt.The reaction takes place in aprotic solvents such as cyclic and acyclic Ethers or hydrocarbons, for example tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, Toluene, hexane and the like a. The lithiumergoline derivative of the formula II can be obtained, for example, from the Bromine-ergoline derivative are produced analogously to those in EP-A-160 842 and EP-A-220 129 described processes and is generally carried out without working up the Reaction mixture implemented with the fluorination reagent.
Die Schutzgruppe R¹ kann in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe nach den üblichen Methoden abgespalten werden. Für saure Spaltungen sind Mineralsäuren und organische Säuren und deren Gemische geeignet oder Tetrabutylammoniumfluorid. Für alkalische Spaltungen können anorganische Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in inerten Lösungsmitteln verwendet werden.The protective group R¹ can, depending on the type of protective group according to usual methods are split off. For acidic cleavages are mineral acids and Suitable organic acids and their mixtures or tetrabutylammonium fluoride. For Alkaline cleavages can include inorganic bases such as sodium or potassium hydroxide inert solvents can be used.
Säureadditionssalze können in bekannter Weise gebildet werden, beispielsweise indem man die Lösung mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.Acid addition salts can be formed in a known manner, for example by the solution is mixed with a concentrated solution of the desired acid.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. The compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se from the The reaction mixture can be isolated and purified.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.As far as the preparation of the starting compounds is not described, these are known or analogous to known compounds or processes described here producible.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:The following examples are intended to explain the process according to the invention:
In 16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 1,3 ml Hexamethyldisilazan (6 mmol) und 3,4 ml 15%iges n-Butyllithium in Hexan (5,6 mmol) und rührt 15 Minuten bei 0°C. Dazu gibt man die Lösung von 2,32 g 3-(2-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl-6-methyl-8α- ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff (4 mmol) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt weitere 15 Minuten bei 0 °C. Man fügt 3,2 ml Tetramethylethylendiamin zu, kühlt die Mischung auf -110 °C ab und versetzt mit 18 ml einer 1,4 m Lösung von tert.-Butyl lithium in Hexan (25 mmol). Nach 2 Minuten Rühren wird bei -110 °C die Lösung von 12,6 g N-Fluor-benzol-sulfon-imid (40 mmol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und weiterhin bei -110 °C 30 Minuten lang gerührt. Dann gibt man 1,3 ml wasserfreies Hydrazin (40 mmol) zu und läßt langsam auf Raumtemperatur kommen. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegeben und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man isoliert 0,52 g Substanz, die zur Abspaltung der Silylgruppe in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,1 ml Wasser und 0,69 g Tetrabutylammonium-fluorid-trihydrat 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt wird. Man verdünnt mit einer 1n Ammoniaklösung und arbeitet wie oben beschrieben auf. Der Rückstand wird durch Aluminiumoxid filtriert und als Essigester/Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 148 mg (10% Der Theorie, [α]D = -24° (0,5% in Chloroform), Schmelzpunkt 169-171 °C (Zers.)1.3 ml of hexamethyldisilazane (6 mmol) and 3.4 ml of 15% n-butyllithium in hexane (5.6 mmol) are dissolved in 16 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The solution of 2.32 g of 3- (2-bromo-1- tert- butyldimethylsilyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethylurea (4 mmol) in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added and the mixture is stirred 15 minutes at 0 ° C. 3.2 ml of tetramethylethylenediamine are added, the mixture is cooled to -110 ° C. and 18 ml of a 1.4 m solution of tert. -Butyl lithium in hexane (25 mmol). After stirring for 2 minutes at -110 ° C., the solution of 12.6 g of N-fluoro-benzenesulfonimide (40 mmol) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added and stirring is continued at -110 ° C. for 30 minutes. Then 1.3 ml of anhydrous hydrazine (40 mmol) are added and the mixture is slowly brought to room temperature. The reaction mixture is poured into ice water and shaken three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate. 0.52 g of substance is isolated, which is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran to split off the silyl group and treated with 1.1 ml of water and 0.69 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate for 30 minutes at room temperature. It is diluted with a 1N ammonia solution and worked up as described above. The residue is filtered through aluminum oxide and crystallized as ethyl acetate / diisopropyl ether, yield 148 mg (10% of theory, [α] D = -24 ° (0.5% in chloroform), melting point 169-171 ° C. (dec.)
Eine Lösung von 1,3 g 2-Brom-1-(tert.-butyldimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8-dimethyl ergolin in 18 ml Tetrahydrofuran wird bei -78°C mit 2,4 ml tert.-Butyllithium (1.4 molar) 10 Minuten gerührt, mit 1,04 g N-Fluorbenzolsulfonimid versetzt und 15 Minuten gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Methanol chromatographiert. Man erhält 863 mg 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8- dimethyl-2-fluor-ergolin, Schmelzpunkt 145-146°C, [α] = -111,6 ° (c = 0,587% in Chloroform). Eine Lösung von 550 mg 1-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8- dimethyl-2-fluor-ergolin in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 1 ml Wasser und 630 mg Tetrabutylammoniumfluorid 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Ammoniakwasser gegeben, dreimal mit Essigwasser extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, mit Essigester aufgenommen, über Aluminiumoxid filtriert und kristallisiert. Man erhält 280 mg reines 8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-2-fluor-ergolin, Schmelzpunkt 220 °C (Zers.), [α] = - 124,3 (c = 0,5% in Chloroform).A solution of 1.3 g of 2-bromo-1- ( tert- butyldimethylsilyl) -8,9-didehydro-6,8-dimethylergoline in 18 ml of tetrahydrofuran is treated at -78 ° C with 2.4 ml of tert.- Butyllithium (1.4 molar) stirred for 10 minutes, mixed with 1.04 g of N-fluorobenzenesulfonimide and stirred for 15 minutes. The mixture is then diluted with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol. 863 mg of 1- ( tert- butyldimethylsilyl) -8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-fluoro-ergoline are obtained, melting point 145-146 ° C., [α] = -111.6 ° (c = 0.587% in chloroform). A solution of 550 mg of 1- ( tert- butyl-dimethylsilyl) -8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-fluoro-ergoline in 10 ml of tetrahydrofuran is mixed with 1 ml of water and 630 mg of tetrabutylammonium fluoride for 0.5 hours stirred at room temperature. It is then poured into ammonia water, extracted three times with acetic water, the organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate, filtered through aluminum oxide and crystallized. 280 mg of pure 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-fluoro-ergoline are obtained, melting point 220 ° C. (dec.), [Α] = - 124.3 (c = 0.5% in chloroform) .
Claims (4)
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-alkyl,
R⁸ α-NH-CO-N(C₂H₅)₂ oder Methyl und
C₈- - -C₉ und C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen.1. Compounds of formula I and their acid addition salts wherein
R⁶ C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl or C 3-5 cycloalkyl-C 1-2 alkyl,
R⁸ α-NH-CO-N (C₂H₅) ₂ or methyl and
C₈ - - - C₉ and C₉ - - - C₁₀ represent a single or double bond.
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014100357A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Fluoroergoline derivatives and uses thereof |
-
1993
- 1993-09-25 DE DE19934333287 patent/DE4333287A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014100357A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Fluoroergoline derivatives and uses thereof |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |