DE4113609A1

DE4113609A1 - Prepn. of 2- or 13-acyl-ergoline derivs. for pharmaceuticals - by acylation reaction in presence of lewis acid and opt. removing protecting gp.

Info

Publication number: DE4113609A1
Application number: DE19914113609
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Sauer; Bernd Schroeter
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1990-04-26
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1991-10-31

Abstract

Prepn. of 2- or 13-acyl-ergoline derivs. of formula (I) and their salts comprises acylation of an ergoline deriv. of formula (II) in the presence of a Lewis acid and opt. removing the protecting gp. or forming the acid addn. salt. In the formulae, R1 = a protecting gp.; R3 = H, 1-4C alkyl, 6-10C aryl or 7-10C aralkyl; R6 = 1-6C alkyl, 3-6C alkenyl or 3-5C cycloalkyl-(1-2C)alkyl; X = O or S. Acylation takes place in the 13-position when an acid halide is used while the 2-position is acylated when a dichloromethylalkyl ether is used. USE/ADVANTAGE - (I) are active pharmaceutical agents and intermediates in the prepn. of other ergoline derivs. The process involves few steps, is regioselective, does not require costly and difficult sepn. operations, and gives good yields of (I).

Description

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von 2- oder 13-Acyl-ergolinen.The invention relates to the process for the preparation of 2- or 13-acyl-ergolines.

In EP-A 2 20 129 wird beschrieben, daß 13-Acyl-ergoline hergestellt werden, indem man 13-Brom-ergoline in 13-Lithium-ergolinderivate überführt und diese anschließend mit elektrophilen Reagenzen zu den gewünschten Endprodukten umsetzt. Die Einführung von Acylgruppen in 2-Stellung ist aus der EP-A 1 60 842 bekannt. Hierin wird gezeigt, daß durch Umsetzung von Ergolinen mit Acylhalogeniden in Gegenwart von Aluminiumchlorid die Substitution in 2-Stellung erfolgt, wenn der Stickstoff des Indoles nicht geschützt ist. Ferner ist aus EP-A 3 51 352 bekannt, daß 2-Formyl-ergoline durch Oxidation der Mannich Base dargestellt werden können.EP-A 2 20 129 describes that 13-acyl-ergolines are prepared by 13-bromo-ergolines are converted into 13-lithium-ergoline derivatives and these then reacted with electrophilic reagents to give the desired end products. The introduction of acyl groups in the 2-position is from EP-A 1 60 842 known. It shows that by reacting ergolines with acyl halides in the presence of aluminum chloride the substitution in the 2-position occurs when the nitrogen of the indole is not protected. Furthermore is off EP-A 3 51 352 discloses that 2-formyl-ergolines by oxidation of the Mannich base can be displayed.

In 2- und 13-Stellung acylierte Ergoline sind selbst wirksame Pharmaka und dienen auch als Zwischenverbindungen, die zu sehr gut wirksamen Ergolin-Derivaten weiterverarbeitet werden können (EP-A 3 51 352).Ergolines acylated in the 2- and 13-position are themselves effective pharmaceuticals and also serve as intermediates that lead to very effective ergoline derivatives can be further processed (EP-A 3 51 352).

Da die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von acylierten Ergolinen über mehrere Stufen führen bzw. nicht regioselektiv die gewünschten Endprodukte liefern, stellte sich die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das mit sehr guten Ausbeuten und regioselektiv abläuft, ohne daß mehrere Reaktionsschritte und aufwendige Trennoperationen der Reaktionsprodukte erforderlich sind.Since the previously known processes for the production of acylated ergolines lead several stages or not regioselectively the desired end products deliver, the task was to develop a process that works with very good yields and regioselective, without multiple reaction steps and complex separation operations of the reaction products required are.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Einführung einer Schutzgruppe in 1-Stellung des Ergolins, die Regioselektivität der Acylierung erhöht und somit in sehr guten Ausbeuten auf einfachem Weg zu den gewünschten Endprodukten führt. Surprisingly, it has now been found that the introduction of a protective group in the 1-position of the ergoline, the regioselectivity of the acylation is increased and thus in very good yields in a simple way to the desired end products leads.

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von 2- oder 13-Acyl- Ergolinen der Formel I und deren SäureadditionssalzeThe invention relates to the process for the preparation of 2- or 13-acyl Ergolines of formula I and their acid addition salts

worin
R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_6-10-Aryl oder C_7-10-Aralkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel und
R⁶ C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl oder C_3-5-Cycloalkyl-C_1-2-alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIwherein
R³ is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _6-10 aryl or C _7-10 aralkyl,
X oxygen or sulfur and
R⁶ is C _1-6 alkyl, C _3-6 alkenyl or C _3-5 cycloalkyl-C _1-2 alkyl,
characterized in that a compound of formula II

worin R⁶ und X die obige Bedeutung haben und R¹ eine Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart einer Lewis-Säure acyliert und gewünschtenfalls anschließend die Schutzgruppe abspaltet oder die Säureadditionssalze bildet. wherein R⁶ and X have the above meaning and R¹ represents a protecting group, in Acylated in the presence of a Lewis acid and, if desired, then the Splits off protective group or forms the acid addition salts.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. a.The physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, Sulfuric acid, hydrobromic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, Tartaric acid u. a.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl u. a.Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, Isopentyl and a.

Unter Aryl sind Mono- oder Bicyclen zu verstehen, wie Phenyl und Naphthyl insbesondere Phenyl. Aralkylreste R³ können 1-6 Kohlenstoffatome im Alkylrest und 6-10 Kohlenstoffatome im Arylrest enthalten. Bevorzugt sind Aralkylreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und einem Phenylrest wie beispielsweise Benzyl und Phenethyl.Aryl is to be understood as mono- or bicyclic, such as phenyl and naphthyl in particular Phenyl. Aralkyl radicals R³ can have 1-6 carbon atoms in the alkyl radical and Contain 6-10 carbon atoms in the aryl radical. Aralkyl radicals with are preferred 1-2 carbon atoms in the alkyl radical and a phenyl radical such as, for example Benzyl and phenethyl.

Bedeutet R⁶ einen Alkenylrest, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein und enthält bevorzugt nur eine Doppelbindung, wobei die Doppelbindung nicht benachbart zum Stickstoffatom stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise geeignet: 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl.If R⁶ is an alkenyl radical, this can be straight-chain or branched and preferably contains only one double bond, the double bond not can be adjacent to the nitrogen atom. Examples of alkenyl radicals are suitable: 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-butenyl.

Bedeutet R⁶ eine Cyclo-alkyl-alkyl-Gruppe, so sind Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclobutylmethyl bevorzugt.R⁶ is a cyclo-alkyl-alkyl group, are radicals with up to 5 carbon atoms, for example cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl and cyclobutylmethyl prefers.

Als besonders bevorzugt für R⁶ sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen zu betrachten.Particularly preferred for R⁶ are alkyl radicals with up to 4 carbon atoms consider.

Die Acylierung wird bei Temperaturen von -10°C bis 25°C durchgeführt und ist nach ca. 0,5 Stunden bis 24 Stunden beendet.The acylation is carried out at temperatures from -10 ° C to 25 ° C after about 0.5 hours to 24 hours.

Üblicherweise wird die Umsetzung in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Nitrobenzol vorgenommen; beispielsweise seien Dichlormethan, Chloroform, Dichbrethan genannt.The reaction is usually carried out in inert aprotic solvents such as halogenated hydrocarbons or nitrobenzene; for example may be called dichloromethane, chloroform, dichbrethane.

Als Lewissäuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Dimethylaluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Borfluorid geeignet. Examples of Lewis acids are aluminum chloride, titanium chloride, dimethyl aluminum chloride, Tin tetrachloride or boron fluoride is suitable.

Die Acylierung mit Acylhalogeniden wie Chloriden, Bromiden oder Jodiden führt regioselektiv zu in 13-Stellung substituierten Ergolinen, während durch die Acylierung mit Dichlormethylalkylether der Substituent in 2-Stellung eingeführt wird. Daher sind erfindungsgemäß insbesondere Verbindungen darstellbar, die in 2-Stellung mit einer CHO-Gruppe und in 13-Stellung mit einer R³-CO-Gruppe substituiert sind.The acylation with acyl halides such as chlorides, bromides or iodides leads regioselective to ergolines substituted in the 13-position, while by the Acylation with dichloromethyl alkyl ether of the substituent introduced in the 2-position becomes. Therefore, according to the invention, in particular, compounds can be represented which are in 2-position with a CHO group and in 13-position with an R³-CO group are substituted.

Als Schutzgruppe R¹ kommt eine üblicherweise verwendete Acyl-Schutzgruppe in Betracht wie ein Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylrest wobei der Arylsulfonylrest insbesondere der Benzolsulfonyl- oder der Tosylrest als bevorzugt anzusehen ist. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann sauer oder basisch erfolgen, beispielsweise durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren wie Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, verdünnter Salzsäure oder durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen wie Alkalialkoholaten oder Alkaliamiden.As a protecting group R¹ comes a commonly used acyl protecting group Consider as an arylsulfonyl, alkylsulfonyl or alkanoyl radical where the Arylsulfonyl radical, in particular the benzenesulfonyl or the tosyl radical, is preferred can be seen. The protective group can be split off acidic or basic take place, for example by treatment with organic or inorganic Acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid, dilute hydrochloric acid or by Treatment with inorganic or organic bases such as alkali alcoholates or Alkali amides.

Als Lösungsmittel sind je nach Art der Abspaltungsreaktion die entsprechenden organischen Säuren, Alkohole, Kohlenwasserstoffe oder Wasser geeignet. Gegebenenfalls können auch bei Vorhandensein einer Schutzgruppe in R¹ die Substituenten in 2- oder 13-Stellung weiterverarbeitet werden zu pharmakologisch sehr gut wirksamen Verbindungen wie beispielsweise zu Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Derivaten wie in der deutschen Patentanmeldung P 40 01 323.5 beschrieben.Depending on the type of cleavage reaction, the corresponding solvents organic acids, alcohols, hydrocarbons or water. Possibly can also the substituents in the presence of a protective group in R¹ further processed in the 2- or 13-position are very good pharmacologically active compounds such as alkyl or hydroxyalkyl derivatives as described in German patent application P 40 01 323.5.

Die Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze isoliert. Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.The compounds of formula I are either as free bases or in form their physiologically acceptable acid addition salts isolated. For the formation of Salt is a compound of formula I, for example, in a little methanol or Dissolved methylene chloride and with a concentrated solution of the desired Acid added.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.As far as the preparation of the starting compounds is not described these are known or analogous to known compounds or described here Process can be produced.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläuter.The following examples are intended to explain the process according to the invention.

Example 1 8α- (3,3-diethylureido) -6-methyl-ergoline-2-carbaldehyde a) 1,1-Diethyl-3- (6-methyl-1-tosyl-8α-ergolinyl) urea

Man löst 68,09 g Tergurid (0,2 Mol) in 4 Liter Dichlormethan p. a. unter Argon und fügt nacheinander unter Rühren 17,0 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 50,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxid und 57,2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid (0,3 Mol) zu. Die Mischung wird 1 Stunde und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon kräftig gerührt und das Ende der Reaktion durch DC festgestellt (Fertigplatte Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9 : 1). Zur Mischung gibt man Eis, rührt 1 Stunde nach und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1N Natronlauge ausgeschüttelt, dreimal mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Ethanol auf und tropft diese Lösung langsam in 3 Liter halbgesättigte Natriumchloridlösung unter Rühren ein. Die Fällung wird durch 30 Minuten Kühlen im Eisbad unter Rühren vervollständig. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum mit Phosphorpentoxid getrocknet. Zur vollständigen Trocknung der Substanz wird in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren eingeent. Der Rückstand von 110,6 g wird ohne weitere Reinigung in die folgende Reaktion eingesetzt.68.09 g of terguride (0.2 mol) are dissolved in 4 liters of dichloromethane p. a. under argon and successively adds 17.0 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 50.0 g powdered potassium hydroxide and 57.2 g p-toluenesulfonic acid chloride (0.3 mol) to. The mixture is under 1 hour and 45 minutes at room temperature The argon was stirred vigorously and the end of the reaction was determined by TLC (finished plate Silica gel, dichloromethane / methanol 9: 1). You add ice to the mixture, stirred for 1 hour and separates the organic phase. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases with 1N Sodium hydroxide solution shaken out, washed three times with water until neutral and dried with sodium sulfate. Then you distill off the solvent, take up the residue in 200 ml of ethanol and slowly drop this solution in 3 Liter of semi-saturated sodium chloride solution while stirring. The precipitation is complete by cooling in an ice bath for 30 minutes with stirring. The precipitation is filtered off and dried in vacuo with phosphorus pentoxide. To complete drying of the substance is dissolved in dichloromethane, with Dried sodium sulfate and concentrated after filtering off. The backlog of 110.6 g is used in the following reaction without further purification.

Die Substanz kann umkristallisiert werden, indem man sie in Dichlormethan löst und durch Zugabe von Diisopropylether kristallisiert. [α]_D=-3,8° (0,5% in Chloroform). The substance can be recrystallized by dissolving it in dichloromethane and crystallizing by adding diisopropyl ether. [α] _D = -3.8 ° (0.5% in chloroform).

b) 8α- (3,3-Diethylureido) -6-methyl-1-tosyl-ergoline-2-carbaldehyde

33,5 tosyliertes Tergurid (etwa 60 mMol) aus dem vorstehenden Ansatz werden in 3,4 Liter Dichlormethan p. a. gelöst, unter Argon auf 0-5°C Innentemperatur abgekühlt und nacheinander mit 13,5 ml Dichlormethylmethylether (149 mMol) und 40,6 g Aluminiumchlorid, wasserfrei (304 mMol) versetzt. Nach 60 Minuten Rühren bei 0-5°C wird Eis zugegeben, 15 Minuten gerührt und dann die Lösung von 46,5 g Weinsäure in 1,4 Liter Wasser zugesetzt. Die Mischung macht man mit 140 ml 25%iger Ammoniaklösung alkalisch und trennt die organische Phase ab. Die Wasserphase wird zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen durch dreimaliges Ausschütteln mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine Rohausbeute von 33,1 g. Durch Chromatographie des Rohprodukts mit einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan/Methanol 98 : 2 isoliert man 24,1 g Substanz, die in Dichlormethan gelöst und mit Diisopropylether versetzt eine kristalline Ausbeute von 8,74 g (27,9% der Theorie) ergeben.
[α]_D=+49,8° (0,5% in Chloroform).33.5 tosylated terguride (about 60 mmol) from the above approach are dissolved in 3.4 liters of dichloromethane pa, cooled to an internal temperature of 0-5 ° C. under argon and successively with 13.5 ml of dichloromethyl methyl ether (149 mmol) and 40.6 g of aluminum chloride, anhydrous (304 mmol) added. After 60 minutes of stirring at 0-5 ° C, ice is added, the mixture is stirred for 15 minutes and then the solution of 46.5 g of tartaric acid in 1.4 liters of water is added. The mixture is made alkaline with 140 ml of 25% ammonia solution and the organic phase is separated off. The water phase is shaken twice with dichloromethane, the combined organic phases are washed neutral by shaking three times with water and dried with sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, a crude yield of 33.1 g is obtained. Chromatography of the crude product with a solvent mixture of dichloromethane / methanol 98: 2 gives 24.1 g of substance which are dissolved in dichloromethane and mixed with diisopropyl ether and give a crystalline yield of 8.74 g (27.9% of theory).
[α] _D = + 49.8 ° (0.5% in chloroform).

b) 8α- (3,3-Diethylureido) -6-methyl-ergoline-2-carbaldehyde

5,22 g 8α-(3,3-Diethylureido)-6-methyl-1-tosyl-ergolin-2-carbaldehyd (10 mmol) löst man in 30 ml Eisessig und 70 ml 70%iger Perchlorsäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man mit Eis und macht durch Zutropfen von 25%iger Ammoniaklösung unter Kühlung alkalisch. Dann wird mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert und aus Essigester kristallisiert, Ausbeute 44%, [α]_D=+78° (0,5% in Pyridin).5.22 g of 8α- (3,3-diethylureido) -6-methyl-1-tosyl-ergoline-2-carbaldehyde (10 mmol) is dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and 70 ml of 70% perchloric acid and stirred for 2 hours at room temperature . Then ice is added and the mixture is made alkaline by adding 25% ammonia solution while cooling. Then it is shaken out with dichloromethane, the organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated, the residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol and crystallized from ethyl acetate, yield 44%, [α] _D = + 78 ° (0.5% in pyridine) .

Example 2 8α- (3,3-diethylureido) -6-propyl-ergoline-2-carbaldehyde

Durch die analoge Sequenz wird aus Protergurid der 2-Carbaldehyd in 43% Ausbeute dargestellt. The analogous sequence turns proterguride into 2-carbaldehyde in 43% yield shown.

Example 3 a) 3- (13-Acetyl-6-methyl-1-tosyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

2,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid (18 mmol) und 1,28 ml Acetylchlorid (18 mmol) löst man in 70 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten auf. Dazu gibt man die Lösung von 990 mg 1,1-Diethyl-3-(6-methyl- 1-tosyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (2 mmol) in 100 ml Dichlormethan und rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man mit Eis und nach 15 Minuten nacheinander mit einer Lösung von 1,5 g Weinsäure in 50 ml Wasser und konz. Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Die Phasen werden getrennt, die Wasserphase mit Dichlormethan ausgeschüttelt, alle organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kristallisiert aus Essigester, Ausbeute 717 mg (66,8% der Theorie), [α]_D=-11° (0,5% in Chloroform).2.4 g of anhydrous aluminum chloride (18 mmol) and 1.28 ml of acetyl chloride (18 mmol) are dissolved in 70 ml of dichloromethane at room temperature within 30 minutes. The solution of 990 mg of 1,1-diethyl-3- (6-methyl-1-tosyl-8α-ergolinyl) urea (2 mmol) in 100 ml of dichloromethane is added and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. Then it is mixed with ice and after 15 minutes in succession with a solution of 1.5 g of tartaric acid in 50 ml of water and conc. Ammonia to alkaline reaction. The phases are separated, the water phase is shaken out with dichloromethane, all organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated. The crude product crystallizes from ethyl acetate, yield 717 mg (66.8% of theory), [α] _D = -11 ° (0.5% in chloroform).

b) 3- (13-Acetyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethyl-urea

Man löst 536 mg 3-(13-Acetyl-6-methyl-1-tosyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff (1 mmol) in 3 ml Eisessig und 7 ml 70%iger Perchlorsäure und erwärmt 3 Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Eis und macht unter Kühlung vorsichtig mit Ammoniak alkalisch. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 179 mg (47% der Theorie), [α]_D=-10° (0,5% in Chloroform)536 mg of 3- (13-acetyl-6-methyl-1-tosyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethyl-urea (1 mmol) are dissolved in 3 ml of glacial acetic acid and 7 ml of 70% perchloric acid and heated for 3 hours to 60 ° C. After cooling, dilute with ice and, while cooling, carefully make alkaline with ammonia. The mixture is extracted with dichloromethane, the organic phases are dried with sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is chromatographed on silica gel and crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether, yield 179 mg (47% of theory), [α] _D = -10 ° (0.5% in chloroform)

Further processing of the connections a) 1,1-Diethyl-3- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1-tosyl-8α-ergolinyl) urea

In 1 Liter wasserfreien Tetrahydrofuran suspendiert man 100 g Lithium- tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid und tropft in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung des rohen Aldehyds des Beispiels 1b) (102,0 g entspricht maximal 95,5 g oder 181,7 mMol), gelöst in 1 Liter wasserfreien Tetrahydrofuran zu. Nach 45 Minuten Rühren wird im Eisbad abgekühlt, 375 ml 4N Salzsäure zugetropft und mit 1,5 Liter 2N Weinsäurelösung versetzt. Die Mischung wird mit Essigester überschichtet und unter kräftigem Rühren mit 450 ml 25%iger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und diese Lösung so weit eingeengt, bis sich Kristalle bilden. Die Kristallisation wird durch Kühlen im Eisbad beschleunigt. Mit der Mutterlauge wird in gleicher Weise verfahren, so daß man schließlich drei Kristallfraktionen isoliert: K₁ 53,6 g, K₂ 18,2 g und K₃ 2,6 g. Gesamtausbeute 74,4 g (78,0% der Theorie), [α]_D=+14,8° (0,5% in Chloroform).100 g of lithium tri-tert-butoxy aluminum hydride are suspended in 1 liter of anhydrous tetrahydrofuran and the solution of the crude aldehyde of Example 1b) is added dropwise in an argon atmosphere with stirring at room temperature (102.0 g corresponds to a maximum of 95.5 g or 181 , 7 mmol), dissolved in 1 liter of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 45 minutes, the mixture is cooled in an ice bath, 375 ml of 4N hydrochloric acid are added dropwise, and 1.5 liters of 2N tartaric acid solution are added. The mixture is overlaid with ethyl acetate and made alkaline with vigorous stirring with 450 ml of 25% ammonia solution. The organic phase is separated off, the water phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are extracted twice with brine. The organic phase is dried with sodium sulfate and this solution is concentrated until crystals form. The crystallization is accelerated by cooling in an ice bath. The mother liquor is used in the same way, so that finally three crystal fractions are isolated: K₁ 53.6 g, K₂ 18.2 g and K₃ 2.6 g. Total yield 74.4 g (78.0% of theory), [α] _D = + 14.8 ° (0.5% in chloroform).

b) 1,1-Diethyl-3- (6-methyl-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl) urea

In einen auf -70°C gekühlten Kolben leitet man Ammoniak über festes Kaliumhydroxid ein bis etwa 1 Liter Flüssigkeit kondensiert ist. Unter fortwährender Kühlung tropft man die Lösung von 71,8 g Tosylverbindung (136,8 mMol) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ein. Dann wird Lithium in Stücken zugegeben bis eine intensive Blaufärbung 15 Minuten bestehen bleibt, insgesamt 7,3 g (etwa 1 Mol). Außerdem wird während der Reaktion mit weiteren 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt. Durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid wird die Lösung entfärbt, vorsichtig etwas Wasser zugegeben und der Ammoniak durch leichtes Erwärmen abgedampft. Schließlich gibt man weiteres Wasser und Essigester unter kräftigem Rühren zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Essigester, vereinigt die organischen Phasen und trocknet sie mit Natriumsulfat. Durch Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels und Abkühlen im Eisbad werden zwei Kristallfraktionen erhalten, K₁ 40,8 g und K₂ 3,1 g, Gesamtausbeute 43,9 g (86,7% der Theorie). Ammonia is passed over solid potassium hydroxide into a flask cooled to -70 ° C one to about 1 liter of liquid is condensed. Under constant The solution of 71.8 g of tosyl compound (136.8 mmol) in 300 ml is added dropwise with cooling anhydrous tetrahydrofuran. Then lithium is added in pieces until an intense blue color persists for 15 minutes, a total of 7.3 g (approx 1 mole). In addition, during the reaction with another 300 ml of anhydrous Diluted tetrahydrofuran. By adding solid ammonium chloride, the Decolorized solution, carefully added a little water and the ammonia through light heating evaporated. Finally, add more water and ethyl acetate with vigorous stirring, separates the organic phase, extracts the aqueous phase twice with ethyl acetate, combines the organic phases and dries them with sodium sulfate. By distilling off part of the solvent and cooling in an ice bath, two crystal fractions are obtained, K₁ 40.8 g and K₂ 3.1 g, total yield 43.9 g (86.7% of theory).

c) 1,1-Diethyl-3- (2,6-dimethyl-8α-ergolinyl) urea

In einen auf -70°C gekühlten Kolben leitet man Ammoniak über festes Kaliumhydroxid ein bis etwa 1,5 Liter Flüssigkeit kondensiert sind. Unter fortwährender Kühlung tropft man die Lösung von 43,9 g Alkohol (118,7 mMol) in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ein. Dann gibt man Lithium (461 mMol), in Stücke geschnitten, zu und rührt die intensiv blaue Mischung 2,5 Stunden lang. Nach Zugabe von 50 ml Ethanol entfärbt sich die Lösung. Es wird wie im vorstehenden Beispiel aufgearbeitet und die Substanz an 1 kg neutralem Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe III, nacheinander mit 7 Liter Dichlormethan, 5 Liter Essigester und 4 Liter Essigester/Methanol 9 : 1 chromatographiert. Es werden 30,0 g 2-Methyl-tergurid isoliert, das aus Dichlormethan/Essigester kristallisiert, K₁ 32,2 g und K₂ 4,2 g, Gesamtausbeute 36,4 g (86,5% der Theorie). [α]_D=+13,7° (0,5% in Chloroform).In a flask cooled to -70 ° C, ammonia is passed over solid potassium hydroxide until about 1.5 liters of liquid have condensed. With constant cooling, the solution of 43.9 g of alcohol (118.7 mmol) in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise. Then lithium (461 mmol), cut into pieces, is added and the intense blue mixture is stirred for 2.5 hours. After adding 50 ml of ethanol, the solution decolors. It is worked up as in the previous example and the substance is chromatographed on 1 kg of neutral aluminum oxide, activity level III, successively with 7 liters of dichloromethane, 5 liters of ethyl acetate and 4 liters of ethyl acetate / methanol 9: 1. There are 30.0 g of 2-methyl-terguride isolated, which crystallizes from dichloromethane / ethyl acetate, K₁ 32.2 g and K₂ 4.2 g, total yield 36.4 g (86.5% of theory). [α] _D = + 13.7 ° (0.5% in chloroform).

Claims

1. Process for the preparation of 2- or 13-acyl-ergolines of the formula I and their salts wherein
R³ is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _6-10 aryl or C _7-10 aralkyl,
X oxygen or sulfur and
R⁶ is C _1-6 alkyl, C _3-6 alkenyl or C _3-5 cycloalkyl-C _1-2 alkyl,
characterized in that a compound of formula II wherein R⁶ and X have the meaning given above and R¹ represents a protective group, acylated in the presence of a Lewis acid and, if desired, subsequently cleaving off the protective group or forming the acid addition salts.

2. The method according to claim 1, characterized in that one with dichloromethyl alkyl ether formylated in position 2.

3. The method according to claim 1, characterized in that one Acid halide acylated in position 13.