DE3817906A1 - METHOD AND CONTAINER FOR FREEZING DRYING UNDER STERILE CONDITIONS - Google Patents

METHOD AND CONTAINER FOR FREEZING DRYING UNDER STERILE CONDITIONS

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Abstract

For the freeze-drying of, in particular, biological or pharmaceutical material under sterile conditions, the material to be dried is placed in a container whose sides are at least partly composed of a hydrophobic, porous, germproof membrane which is permeable to water vapour, the container is closed pressure-tight and then the material is freeze-dried in the closed container under usual conditions.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Gefriertrock­ nen unter sterilen Bedingungen sowie ein Behältnis zum Durchführen des Verfahrens. Die Erfindung betrifft ins­ besondere das Trocknen von biologischem und/oder pharma­ zeutischem Material.The invention relates to a method for freeze-drying under sterile conditions and a container for Performing the procedure. The invention relates to especially the drying of biological and / or pharmaceutical teutonic material.

Bei biologischem und pharmazeutischem Material ist es häufig notwendig, die Substanzen bis zu ihrer Verwen­ dung völlig trocken zu lagern. Meist sind diese empfind­ lichen Substanzen nur durch Gefriertrocknung zugänglich. Zudem besteht in der Regel die Notwendigkeit, diese Substanzen völlig frei von mikrobiologischen Keimen zu halten, und zwar sowohl wegen der durch Mikroben verur­ sachten Zersetzung von biologischen Substanzen als auch, um mögliche Infektionen bei ihrer Verwendung zu verhindern.It is with biological and pharmaceutical material often necessary to use the substances until their use storage completely dry. Most of them are sensitive only accessible through freeze drying. In addition, there is usually a need to do this Substances completely free of microbiological germs too hold, both because of microbial contamination gentle decomposition of biological substances as also to avoid possible infections when using them prevent.

Das Gefriertrocknen von biologischen und pharmazeuti­ schen Substanzen ist allgemein bekannt (siehe auch Ullmanns Enzyklopädie der Technischen Chemie, 3. Aufl., Bd. I, S. 556 ff.). Dabei werden, um eine Kontamination des getrockneten Gutes mit Keimen und anderen Verunrei­ nigungen zu vermeiden, aufwendige apparative und ver­ fahrenstechnische Maßnahmen getroffen.Freeze-drying of biological and pharmaceutical substances is generally known (see also Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, 3rd ed., Vol. I, pp. 556 ff.). This will avoid contamination of the dried good with germs and other impurities Avoidance, complex equipment and ver technical measures taken.

Beim Trocknen von pharmazeutischen Präparaten in Ampul­ len oder Fläschchen wird beispielsweise so vorgegangen, daß Fläschchen, die das gefrorene Gut enthalten, mit einem Bakterienfilter versehen werden und das Gut in den Fläschchen in einem ersten Trocknungsschritt so weit getrocknet wird, bis die Sublimation des gefrore­ nen Lösungsmittels abgeschlossen ist.When drying pharmaceutical preparations in ampoules len or vials is done, for example, that vials containing the frozen goods with be provided with a bacterial filter and the goods in the vials in a first drying step like this is dried far until the sublimation of the frozen solvent is complete.

Anschließend wird in einem zweiten Trocknungsabschnitt, der sogenannten Nach- oder Resttrocknung, dem Gut die noch verbliebene Restfeuchtigkeit entzogen. Da dieser zweite Trocknungsschritt meist in einer besonderen Ap­ paratur durchgeführt wird, müssen die Ampullen oder Phiolen in einem weiteren kontaminationsempfindlichen Arbeitsgang der ersten Trocknungsapparatur entnommen und in die zweite Trocknungsapparatur eingebracht wer­ den. Dazu werden die Bakterienfilter entfernt und durch eine mit einem Gummidiaphragma und einer Hohlnadel ver­ sehenen Aluminiumkappe ersetzt. Nach einer je nach Art des zu trocknenden Gutes mehrtägigen Resttrocknung wird der Trockenraum mit einem Inertgas und mit leichtem Überdruck gefüllt und die Diaphragmaöffnung durch eine Vergußmasse möglichst dampfdicht verschlossen.Then in a second drying section, the so-called post-drying or residual drying, the good the  remaining moisture removed. Because of this second drying step mostly in a special ap is carried out, the ampoules or Vials in another contamination sensitive Operation removed from the first drying apparatus and introduced into the second drying apparatus the. For this, the bacterial filter is removed and through one with a rubber diaphragm and a hollow needle see replaced aluminum cap. According to a depending on the type of the material to be dried is left to dry for several days the drying room with an inert gas and with light Overpressure filled and the diaphragm opening through a Potting compound closed as vapor-tight as possible.

Da die Sublimationsgeschwindigkeit bei dieser Art der Gefriertrocknung nur etwa halb so groß ist wie die­ jenige von offen ausgebreitetem Material, wird die Gefriertrocknung von biologischem und pharmazeutischem Material auch auf Platten unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Dabei wird eine Lösung des zu trocknen­ den Gutes zuerst sterilisiert, beispielsweise durch Filtration über einen Sterilfilter, anschließend unter sterilen Bedingungen auf Platten gegossen und mittels bekannten Methoden gefriergetrocknet. Dieses Verfahren setzt jedoch voraus, daß die gesamte Gefriertrocknungs­ anlage sterilisierbar ist. Zudem ist es erforderlich, auch die Umgebung der Trocknungsanlage keimfrei zu hal­ ten.Since the rate of sublimation in this type of Freeze drying is only about half the size of that that of openly spread material, the Freeze drying of organic and pharmaceutical Material also on plates under sterile conditions carried out. Doing so will dry a solution of the sterilized the good first, for example by Filtration through a sterile filter, then under sterile conditions poured on plates and by means of known methods freeze-dried. This method however, assumes that all of the freeze drying system can be sterilized. It is also necessary also the area around the drying plant is aseptic ten.

Nach erfolgter Trocknung ist es notwendig, das Gut in der Trocknungsanlage selbst oder in ihrer Umgebung mit mechanischen Verfahren von den Platten unter sterilen Bedingungen zu entfernen und in ebenfalls sterile Auf­ bewahrungsbehältnisse zu füllen. Dieses Verfahren er­ fordert aufwendige Anlagen und sterile Räume sowie ein besonders sorgfältiges Arbeiten mit dem zu trocknenden bzw. dem bereits getrockneten Gut bis zu seiner gebrauchs­ fertigen Konfektionierung.After drying, it is necessary to put the goods in the drying system itself or in its environment mechanical procedures from the plates under sterile Remove conditions and also in sterile on to fill storage boxes. This procedure he requires complex systems and sterile rooms as well  particularly careful work with the one to be dried or the already dried good until its use finished assembly.

Die Erfindung hat nun zum Ziel, die oben aufgezeigten Nachteile zu überwinden und ein einfaches Verfahren be­ reitzustellen, mit dessen Hilfe ohne die oben angeführ­ ten aufwendigen Sterilitätsanforderungen an die Trock­ nungsanlage sowie an den diese umgebenden Raum ein ste­ riles, gefriergetrocknetes Material gewonnen werden kann.The aim of the invention is to demonstrate the above Overcome disadvantages and be a simple procedure with whose help without the above elaborate sterility requirements for drying system as well as to the room surrounding it riles, freeze-dried material can be obtained can.

Dieses Ziel wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß das zu trocknende Material unter sterilen Bedingungen in ein keimdicht verschließbares Behältnis eingebracht wird, dessen begrenzende Wandflächen zumindest teilweise aus einer keimdichten, porigen, Wasser in Dampfform durchlässigen hydrophoben Membran bestehen, daß das Behältnis keimdicht und druckfest verschlossen, insbe­ sondere verklebt oder verschweißt, und das Material di­ rekt in dem verschlossenen Behältnis unter üblichen Be­ dingungen gefriergetrocknet wird.This goal is achieved in that the material to be dried under sterile conditions placed in a germ-tight sealable container is, its bounding wall surfaces at least partially from a germ-proof, porous, water in vapor form permeable hydrophobic membrane exist that the Container sealed germ-tight and pressure-tight, esp special glued or welded, and the material di rect in the closed container under usual conditions conditions freeze-dried.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß entgegen den Erwartungen der durch die Sublimation von Lösungsmittelmolekülen, insbesondere von Wassermo­ lekülen, entstehende Dampfstrom, der vom zu trocknenden Gut hin zum Kondensator fließt, durch die im erfin­ dungsgemäßen Verfahren verwendete Membran nur in gerin­ gem Umfang behindert wird. Somit läuft überraschender­ weise das Gefriertrocknen von Material, das von der Membran umschlossen ist, nahezu gleich schnell ab wie das Gefriertrocknen desselben offenen, nichtverpackten Materials. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Membra­ nen handelt es sich um hydrophobe Membranen, die Poren enthalten, die einerseits für Wasserdampf durchlässig, andererseits jedoch so klein sind, daß sie von Mikro­ organismen nicht mehr passiert werden können. Solche Poren haben vorzugsweise eine Größe von ≦0,5 µm, ins­ besondere von ≦0,2 µm. Vorzugsweise werden erfindungs­ gemäß Membranen verwendet, die auch noch im nassen Zu­ stand unter den jeweiligen Verfahrensbedingungen reiß­ fest sind. Allerdings ist das erfindungsgemäße Verfah­ ren auch mit weniger stabilen Membranen durchführbar, sofern diese mit einem Trägermaterial verstärkt sind oder nicht übermäßig mechanisch beansprucht werden.The invention is based on the surprising finding that contrary to the expectations of sublimation of solvent molecules, especially water mo leklen, resulting steam flow, that of the to be dried Good flows to the condenser through which im invented Process used in accordance with the invention only in small is hindered to the extent. So it runs more surprisingly wise freeze drying material from the Membrane is enclosed, almost as quickly as freeze-drying the same open, unwrapped Materials. In the Membra used in the invention NEN are hydrophobic membranes, the pores  contain, on the one hand permeable to water vapor, on the other hand, however, are so small that they are micro organisms can no longer be passed. Such Pores preferably have a size of ≦ 0.5 µm, ins special of ≦ 0.2 µm. Preferably, fiction used according to membranes that are still wet stood under the respective process conditions are firm. However, the process according to the invention can also be carried out with less stable membranes, if they are reinforced with a carrier material or are not subjected to excessive mechanical stress.

Der im erfindungsgemäßen Verfahren jeweils gewählte An­ teil der Membran an der Wandfläche des verwendeten Be­ hältnisses hängt von den jeweils gewählten Bedingungen und der Trockungsdauer ab und kann vom Fachmann mittels einfachem Ausprobieren leicht herausgefunden werden. In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform besteht die gesamte Wandfläche aus der Membranfolie, in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform etwa zur Hälfte. Überraschenderweise ist das erfindungsgemäße Verfahren auch noch dann vorteilhaft durchführbar, wenn die Wandfläche auch nur zu 10% aus der Membranfolie besteht.The selected in each case in the inventive method part of the membrane on the wall surface of the Be used ratio depends on the chosen conditions and the drying time and can be done by a person skilled in the art just trying it out can be found out easily. In a preferred embodiment according to the invention the entire wall surface consists of the membrane film, in a further preferred embodiment about Half. Surprisingly, this is the invention The method can also advantageously be carried out if the wall surface is only 10% made of the membrane film consists.

Im besonderen eignen sich halbdurchlässige Papiere aus Cellulose und üblichen Cellulosederivaten, wie Cellulo­ seacetat. Vorzugsweise finden erfindungsgemäß auch Mem­ branen aus Folien von Polymerverbindungen, wie Poly­ tetrafluorehtylen oder Polypropylen, Verwendung. Ganz besonders eignen sich als wasserdampfdurchlässige Mem­ branen auch Folien aus Sterilisationspapier nach DIN 58 953, die somit als Teil der Beschreibung gilt. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden Goretex- und ähnliche Membranen oder auch handels­ übliche Folienschläuche eingesetzt, wie sie von der Firma Vihuri OY, Wipack, Finnland, unter der Bezeich­ nung "Mediplast" vertrieben werden. Im Prinzip ist jede Folienmembran unabhängig von ihren Bestandteilen ver­ wendbar, sofern sie die in der DIN-Norm 58 953 angege­ benen Anforderungen bezüglich Keimdichte, Luftdurchläs­ sigkeit und insbesondere Festigkeit erfüllt.Semi-permeable papers are particularly suitable Cellulose and conventional cellulose derivatives, such as cellulo sea acetate. According to the invention, memes are also preferably found Branches from films of polymer compounds, such as poly tetrafluoroethylene or polypropylene, use. All are particularly suitable as a water vapor permeable membrane branches of sterilization paper DIN 58 953, which is therefore part of the description. In further preferred embodiments of the invention become Goretex and similar membranes or even commercial  Usual film tubes used, as of the Vihuri OY, Wipack, Finland, under the designation "Mediplast" are distributed. In principle, everyone is Ver membrane membrane regardless of its components reversible, provided that they are specified in the DIN standard 58 953 requirements regarding germ density, air permeability liquidity and in particular strength.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfin­ dungsgemäße Verfahren mit einem Beutel oder Schlauch durchgeführt, der vorzugsweise aus zwei an ihren Rän­ dern miteinander dicht und druckfest verbundenen Wänden besteht, wovon die eine Wand aus flüssigkeitsdichtem Material besteht und die andere Wand von der Membran gebildet wird.In a preferred embodiment, this is invented method according to the invention with a bag or hose performed, preferably from two on their rän walls tightly and pressure-tightly connected to each other consists of which one wall is made of liquid-tight Material is made and the other wall from the membrane is formed.

Die Membran ist mit dem Gefäß vorzugsweise verschweißt oder verklebt. Als Gefäße eignen sich erfindungsgemäß besonders Wannen.The membrane is preferably welded to the vessel or glued. According to the invention are suitable as vessels especially tubs.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Wanne aus flüssigkeitsdichtem Kunststoff und hat vorzugsweise eine Wandstärke von 0,5 bis 1 mm.In a further preferred embodiment there is the tub made of liquid-tight plastic and has preferably a wall thickness of 0.5 to 1 mm.

Die günstigsten Trocknungsbedingungen, wie Druck, Tempe­ ratur und Menge, sind abhängig von dem jeweils zu trock­ nenden Material, der Dicke der Membran sowie der Größe und Anzahl ihrer Poren und müssen durch übliches und einfaches Ausprobieren für das jeweilige Material und die Verpackung bestimmt werden.The most favorable drying conditions, such as pressure, temperature rature and amount, depending on which is too dry material, the thickness of the membrane and the size and number of their pores and must pass through usual and easy trying out for the respective material and the packaging can be determined.

Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Ausfüh­ rungsbeispiele näher erläutert. In the following, the invention is based on some embodiments Rungsbeispiele explained in more detail.  

Beispiel 1example 1

Die Prüfung der Keimdichte einer Membran wurde gemäß DIN 58 953 so durchgeführt, daß Mikroorganismen in Was­ sertropfen auf die Probestücke gebracht wurden und nach dem Antrocknen der Wassertropfen untersucht wurde, ob Mikroorganismen auf die Unterseite der Probestücke durchgetreten sind.The test of the germ density of a membrane was carried out according to DIN 58 953 carried out so that microorganisms in what drops were placed on the specimens and after the drying of the water drops was examined whether Microorganisms on the underside of the specimens have stepped through.

Die zu prüfende Membranfolie wurde in Quadrate von etwa 50 mm Kantenlänge geschnitten. Die Probestücke wurden sterilisiert und getrocknet. Jedes Probestück der ste­ rilisierten Membran wurde mit der Seite, die bei der An­ wendung kontaminiert werden kann, nach oben auf eine sterilisierte Unterlage gelegt und mit 5 Tropfen zu je 0,1 ml (entsprechend 106 bis 107 Keimen) beimpft. Die Probestücke wurden bei Raumtemperatur von 20 bis 25°C unter einer relativen Luftfeuchte von 40 bis 60% ge­ lagert. Die Tropfen müssen innerhalb von 6 h vollständig getrocknet sein. Jedes Probestück wurde mit der beimpf­ ten Fläche nach oben auf die Oberfläche einer Blutagar­ platte (1,5% Agar) gelegt, so daß die ganze Folien­ fläche mit dem Agar in Kontakt kam. Nach 5 bis 6 sec wurde das Papier entfernt. Die Platten wurden 16 bis 25 h bei 37°C bebrütet. Weisen die mit solchen Folienproben behandelten Agarplatten kein Wachstum auf, gilt die Folie als ausreichend keimdicht. Weitere Angaben über die Prüfung der Keimdichtigkeit von Membranen, insbeson­ dere die Herstellung von Testkeimsuspensionen, können dem Teil 6 der DIN-Norm 58 953 entnommen werden.The membrane film to be tested was cut into squares with an edge length of approximately 50 mm. The test pieces were sterilized and dried. Each test piece of the sterilized membrane was placed on a sterilized surface with the side that can be contaminated when used and inoculated with 5 drops of 0.1 ml (corresponding to 10 6 to 10 7 germs). The test pieces were stored at room temperature from 20 to 25 ° C under a relative humidity of 40 to 60% ge. The drops must be completely dry within 6 hours. Each specimen was placed with the inoculated surface up on the surface of a blood agar plate (1.5% agar) so that the entire film surface came into contact with the agar. After 5 to 6 seconds the paper was removed. The plates were incubated at 37 ° C for 16 to 25 hours. If the agar plates treated with such film samples show no growth, the film is considered to be sufficiently germ-tight. Further information on the test of the germ tightness of membranes, in particular the production of test germ suspensions, can be found in part 6 of DIN standard 58 953.

Beispiel 2Example 2

Es wurde eine Nährlösung hergestellt, die aus 10 g Pepton, 5 g Glucose, 5 g NaCl, 0,084 g KH2PO4, 0,187 g Na2-HPO4x2H2O und pyrogenfreiem Wasser ad 1,0 l bestand und die auf pH 7,0 eingestellt wurde. Anschlie­ ßend wurde sie in einer verschlossenen Durchstichflasche endsterilisiert.A nutrient solution was prepared which consisted of 10 g peptone, 5 g glucose, 5 g NaCl, 0.084 g KH 2 PO 4 , 0.187 g Na 2 -HPO 4 x2H 2 O and pyrogen-free water ad 1.0 l and which was adjusted to pH 7.0 was set. It was then end-sterilized in a sealed vial.

Zur Aufnahme der sterilen, zu lyophilisierenden Nährlö­ sung wurde ein Klarsichtsterilbeutel, bestehend aus einer Klarsichtfolie und einem geeigneten Papier, angefertigt. Hierzu wurde von der handelsüblichen Klarsichtsterili­ sierungsbeutelfolie der Firma Wipak Medical, Typ Steri- King R 47, die sich schlauchförmig, d.h. beiderseits verschweißt, sonst offen, auf einer Rolle (Breite der Rolle 400 mm) befindet, ein Stück von einer Länge von 800 mm abgeschnitten. Dieser Schlauch wurde an den bei­ den offenen Seiten zu einem Beutel mit einem handelsüb­ lichen Foliengerät verschweißt. Anschließend wurde die­ ser Beutel in einem Autoklaven mit Filterprogramm bei 123°C und 2 bar Dampfdruck sterilisiert, der sterile Beutel mit der Klarsichtfolie nach unten zur besseren Handhabung in eine unsterile Blechwanne (VA-Blech, Ab­ messungen: Länge 800 mm, Breite 400 mm, Höhe 30 mm) gelegt und in einer Laminar-Flowbox unter sterilen Be­ dingungen mit einer desinfizierten Schere durch Ab­ schneiden einer Ecke geöffnet. Durch diese Öffnung von etwa 30 mm zwischen Folie und Papier wurden 1,5 l der sterilen Nährlösung über einen in die Öffnung gescho­ benen sterilen Schlauch eingefüllt. Der so gefüllte Beutel wurde noch in der Laminar-Flowbox unter sterilen Bedingungen mittels eines handelsüblichen Folienschweiß­ geräts durch Verschweißen über Eck verschlossen.To absorb the sterile nutrient solution to be lyophilized solution became a transparent sterile bag consisting of a Transparent film and a suitable paper, made. For this purpose, the standard transparent sterile pouch from Wipak Medical, type Steri King R 47, which is tubular, i.e. on both sides welded, otherwise open, on a roll (width of the Roll 400 mm), a piece with a length of Cut 800 mm. This hose was attached to the the open sides to a bag with a commercial welded foil device. Then the This bag in an autoclave with a filter program Sterilized at 123 ° C and 2 bar steam pressure, the sterile Bags with the transparent film facing down for better Handling in a non-sterile tray (VA sheet, Ab measurements: length 800 mm, width 400 mm, height 30 mm) placed and in a laminar flow box under sterile loading conditions with disinfected scissors from Ab cut a corner open. Through this opening of about 30 mm between the film and paper were 1.5 l sterile nutrient solution through a shot into the opening filled sterile tube. The one so filled Bags were still sterile in the laminar flow box Conditions using a commercially available film seal device closed by welding over a corner.

Die gesamte Anordnung (Blechwanne, Beutel und sterile Nährlösung) wurde auf eine auf -45°C vorgekühlte Platte einer handelsüblichen, nicht sterilisierbaren Gefriertrocknungsanlage der Firma Edwards + Kniese mit einer Gesamtstellfläche von 1,5 m2 verbracht und die Lösung eingefroren. Nach vollständigem Einfrieren der Lösung unter nichtsterilen Bedingungen wurde bei einem Druck von 10-1 torr und einer Plattentemperatur von 22°C gefriergetrocknet und das Produkt bei 10-3 torr, ebenfalls unter nichtsterilen Bedingungen, nachgetrock­ net. Die Gesamttrocknungsdauer betrug ca. 72 h.The entire arrangement (sheet tray, bag and sterile nutrient solution) was placed on a plate of a commercially available, non-sterilizable freeze drying system from Edwards + Kniese pre-cooled to -45 ° C. with a total footprint of 1.5 m 2 and the solution was frozen. After freezing the solution completely under non-sterile conditions, freeze-drying was carried out at a pressure of 10 -1 torr and a plate temperature of 22 ° C. and the product was post-dried at 10 -3 torr, likewise under non-sterile conditions. The total drying time was approx. 72 h.

Das so erhaltene, als hellbraunes Pulver im Klarsicht­ sterilisierbeutel vorliegende gefriergetrocknete Gut wurde einschließlich Beutel in eine Laminar-Flowbox verbracht und in 1,5 l sterilem Wasser gelöst. Hierzu wurde auf der Papierseite die vorgesehene Einstichstelle mit Alkohol desinfiziert, mittels einer sterilen Kanüle und geeigneten sterilen Spritze insgesamt 1,5 l steri­ les Wasser in den Beutel gegeben, das getrocknete Gut gelöst und die Lösung in eine sterile Flasche überführt. Diese Lösung wurde 4 Tage bei 37°C bebrütet und an­ schließend die Keimzahl der bebrüteten Lösung nach der Membranfiltermethode bestimmt.The thus obtained, as a light brown powder in a clear view sterilization pouch present freeze-dried goods was put in a laminar flow box including bags spent and dissolved in 1.5 l sterile water. For this became the intended puncture site on the paper side disinfected with alcohol using a sterile cannula and suitable sterile syringe a total of 1.5 l steri Put the water in the bag, the dried good dissolved and the solution transferred to a sterile bottle. This solution was incubated for 4 days at 37 ° C and on finally the number of bacteria of the incubated solution after the Membrane filter method determined.

Es zeigte sich, daß durch die Gefriertrockung keine Keime eingeschleppt werden.It turned out that no freeze drying Germs are introduced.

Claims (10)

1. Verfahren zum Gefriertrocknen von insbesondere biologischem oder pharmazeutischem Material unter sterilen Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß das zu trock­ nende Material in ein Behältnis, dessen Seiten zumindest teilweise aus einer hydrophoben, pori­ gen, keimdichten, wasserdampfdurchlässigen Membran besteht, eingebracht, das Behältnis druckfest verschlossen und das Material anschließend in dem verschlossenen Behältnis unter üblichen Bedingungen gefriergetrocknet wird.1. A method for freeze-drying, in particular biological or pharmaceutical material, under sterile conditions, characterized in that the material to be dried is introduced into a container, the sides of which at least partially consist of a hydrophobic, pori gene, germ-tight, water vapor-permeable membrane, the container is pressure-resistant sealed and the material is then freeze-dried in the sealed container under normal conditions. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Membran verwendet wird, deren Poren eine Größe von ≦0,5 µm aufweisen.2. The method according to claim 1, characterized characterized that a membrane is used, whose pores have a size of ≦ 0.5 µm exhibit. 3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Membran verwendet wird, deren Poren eine Größe von ≦0,2 µm aufweisen.3. The method according to claim 1 to 2, characterized characterized that a membrane is used, whose pores have a size of ≦ 0.2 µm exhibit. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Membran eine Folie mit den Eigenschaften gemäß DIN 58 953 verwendet wird.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized, that as a membrane a film with the properties according to DIN 58 953 is used. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Membran aus halbdurchlässigem Papier, vorzugsweise aus Cellulose und Cellulosederivaten, verwendet wird. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized, that a membrane made of semipermeable paper, preferably from cellulose and cellulose derivatives, is used.   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Membran aus Celluloseacetat verwendet wird.6. The method according to claim 5, characterized characterized that a membrane from cellulose acetate is used. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Membran eine Folie aus einer Polymerverbindung, vorzugswei­ se aus Polytetrafluorethylen oder Polypropylen ver­ wendet wird.7. The method according to claim 1 to 4, characterized characterized that as a membrane a film made of a polymer compound, preferably made of polytetrafluoroethylene or polypropylene is applied. 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Behältnis ein Schlauch oder Beutel verwendet wird, der vor­ zugsweise eine wasserundurchlässige Wand aufweist, die mit einer weiteren von der Membran gebildeten Wand druckfest verbunden ist.8. The method according to claim 1 to 7, characterized characterized that as a container a tube or bag is used before preferably has a water-impermeable wall, the one formed by the membrane Wall is connected pressure-tight. 9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Behältnis eine Flasche, Ampulle oder Phiole verwendet wird, die mit der Membran verschlossen ist.9. The method according to claim 1 to 7, characterized characterized that as a container a bottle, ampoule or vial is used, which is closed with the membrane. 10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Behältnis eine Wanne verwendet wird, die mit der Membran als Abdeckung druckfest verbunden ist.10. The method according to claim 1 to 7, characterized characterized that as a container a tub is used with the membrane as Cover is connected pressure-tight.
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