DE3802221A1 - Apparatus for measuring the activation of cells in a cell suspension, of whole blood cells or of components of blood plasma - Google Patents

Apparatus for measuring the activation of cells in a cell suspension, of whole blood cells or of components of blood plasma

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Abstract

The invention relates to a method for measuring the activation of cells in a cell suspension, of whole blood cells or of components of blood plasma which are conveyed through a porous part. Used in this case as porous part is a part (3) which is provided with passages (2) whose diameter is of the order of the size of the cells or the components. In one step using the part (3), the filtration or volume-based flow rate of a reference liquid passing through the part (3) is measured. Then, in another step using the same part (3), the filtration or volume-based flow rate of the cell suspension, whole blood cells or components of the blood plasma passing through the part (3) is measured. Finally, in a subsequent step, the relative filtration or volume-based flow rate resulting from the measured filtration or volume-based flow rates is determined as a measure of the activation. <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Messung der Aktivierung von Zellen einer Zellsuspension, von Voll­ blut-Zellen oder von Komponenten des Blutplasmas nach dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.The invention relates to a device for measuring the Activation of cells from a cell suspension, from Voll blood cells or components of the blood plasma the preamble of claim 1.

Das Blut übernimmt im Körper zahlreiche komplexe physio­ logische Funktionen. Diese betreffen:The blood takes over numerous complex physio in the body logical functions. These concern:

  • a) die Versorgung aller Organe mit Sauerstoff und Stoffwechselsubstraten;a) the supply of all organs with oxygen and Metabolic substrates;
  • b) die "Endsorgung" aller Organe von Kohlendioxid und Metaboliten;(b) the "final disposal" of all organs of carbon dioxide and Metabolites;
  • c) die Regulation der Körpertemperatur durch Abführung von Stoffwechselwärme in die Peripherie;c) regulation of body temperature by dissipation from metabolic heat to the periphery;
  • d) die Ausführung von Schutzfunktionen durch humorale und zelluläre Abwehrsysteme;d) the execution of protective functions by humoral and cellular defense systems;
  • e) die Regulation des Wasserhaushaltes.e) regulation of the water balance.

Eine wesentliche Voraussetzung zur Erfüllung dieser Funktionen ist die Durchlässigkeit der kleinsten Blutge­ fäße, in die sich der Blutkreislauf in allen Organen aufspaltet. Diese Blutgefäße werden in ihrer Gesamtheit jeweils als "Mikrozirkulationssystem" eines Organes bezeichnet. Die Durchlässigkeit der Mikrogefäße hängt zum einen von bestimmten Plasmakomponenten des Vollblu­ tes (z.B. Fibrin oder Albumin) ab, die aufgrund ihrer Konzentration eine bestimmte Plasmaviskosität hervorru­ fen. Zum anderen aber hängt die Durchlässigkeit der Mikrogefäße von der Konzentration, vor allem aber von der biologischen Reaktivität, bestimmter Zellen des Vollblutes ab. Bei solchen Zellen handelt es sich haupt­ sächlich um die Thrombozyten und die Granulozyten, die durch bestimmte Mediatorsubstanzen in kürzester Zeit aktiviert und zu ganz bestimmten Reaktionsweisen (Ände­ rung der Gestalt, Adhäsivität an der Gefäßwand, Aggrega­ tion, Freisetzung bestimmter Stoffwechselprodukte und eigener Mediatoren) stimuliert werden können. Durch dieses Verhalten kann es lokal zu einer drastischen Einschränkung des Blutflusses durch ein betroffenes Mikrozirkulationssystem kommen. Bei einer derartigen lokalen Erscheinung kann es sich beispielsweise um eine akute Entzündung handeln. Die Prozesse können sich in Notfällen aber auch aufschaukeln und generalisieren, wodurch lebensbedrohliche Schockzustände hervorgerufen werden können, wie dies beispielsweise bei einer bakte­ riellen Sepsis der Fall ist. An essential prerequisite for fulfilling this Functions is the permeability of the smallest blood  in which the blood circulation is in all organs splits up. These blood vessels are in their entirety each as a "microcirculation system" of an organ designated. The permeability of the microvessels depends on the one hand by certain plasma components of whole blood tes (e.g. fibrin or albumin), which due to their Concentration a certain plasma viscosity fen. On the other hand, the permeability depends on the Microvessels of concentration, but especially of the biological reactivity, certain cells of the Whole blood. Such cells are at all the platelets and the granulocytes through certain mediator substances in the shortest possible time activated and for very specific reactions (change shape, adhesiveness to the vessel wall, aggrega tion, release of certain metabolic products and own mediators) can be stimulated. By this behavior can be drastic locally Restriction of blood flow from an affected person Microcirculation system are coming. With such a local appearance may be, for example act acute inflammation. The processes can change But also build up and generalize emergencies, causing life-threatening shock can be, as is the case with a bakt rial sepsis is the case.  

Aufgrund des geschilderten Sachverhaltes ergibt sich ein großes, klinisches Interesse, die Reaktionsbereitschaft der verschiedenen Blutzellen im Vollblut zu erfassen bzw. zu diagnostizieren, und den Aktivierungszustand dieser Blutzellen durch möglichst spezifisch wirkende Medikamente zu hemmen. Ein als "Screening-System" ausge­ legtes entsprechendes Meßsystem würde die Selektion und Entwicklung spezifischer pharmazeutischer Produkte bzw. Arzneien wesentlich erleichtern.Based on the situation described, there is a great clinical interest, willingness to react of the various blood cells in whole blood or diagnose, and the activation state of these blood cells by acting as specifically as possible Inhibit medication. One out as a "screening system" appropriate measurement system would be the selection and Development of specific pharmaceutical products or Make medicines much easier.

Bisher ist man bei der Beurteilung entsprechender Krite­ rien vor allem auf intakte Mikrozirkulationssysteme lebender Organe im Tierversuch angewiesen. Häufige Anwendungen findet hierbei die Hamster-Backentasche und die Skrotalhaut von Nagetieren, bei denen es sich um zwei extrem dünne Organsysteme handelt, die einer direk­ ten mikroskopischen Beobachtung im Durchlicht zugänglich sind. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf die Veröffentlichungen "Nouvelles methodes d′etude de la fonction microcirculatoire , Institut national de la Sant´ et de la recherche medicale, R.Georges, (1986)", und "Harell, G.S. et al.: Microvasc. Res. 18, 384-402 (1979)" verwiesen.So far, one has been evaluating appropriate criteria especially on intact microcirculation systems living organs in animal experiments. Frequent Applications include the hamster cheek pouch and the scrotal skin of rodents, which are two extremely thin organ systems, one of which is direct accessible microscopic observation in transmitted light are. In this context, for example, Publications "Nouvelles methodes d′etude de la fonction microcirculatoire, Institut national de la Sant´ et de la recherche medicale, R.Georges, (1986) ", and "Harell, G.S. et al .: Microvasc. Res. 18, 384-402 (1979) ".

Neben ethischen Gesichtspunkten erschweren aber vor allem die Komplexität, die Schwierigkeit der Prepara­ tion, die geringe Flexibilität der Versuchsanordnung, die schlechte Reproduzierbarkeit und die sehr teure Durchführung eine breitere Anwendung dieser Systeme. Zudem können physiologisch-chemische Prozesse, denen nach heutiger Erkenntnis immer mehr Bedeutung im Rahmen von Zellaktivierungsprozessen im Kreislaufsystem zuge­ messen werden müssen (siehe "Lewis, D.H. et al., Prog. appl. Microcirc. 12, 231-235 (1987)"), kaum erfaßt werden, da die Entnahme von Blut aus den erwähnten Mikrozirkulationssystemen technisch sehr schwierig ist und sich auf die für entsprechende chemische Analysen nicht ausreichenden Mengen von wenigen Mikrolitern beschränken muß. Als Ausweichmöglichkeit zum Studium zellulärer und humoraler Interaktionen wurden daher in den letzten Jahren in vitro-Methoden eingesetzt, bei denen man in Petrischalen gezüchtete Endothelzellen - die in vivo die Innenwand aller Blutgefäße auskleiden - mit verschiedenen Blutzellen inkubiert (siehe beispiels­ weise "Cronstein, BN.N. et al., in "Topics and Perspec­ tives in Adenosine Research- Gerlach E. u. Becker B. F.- Hrsg. Springer Verlag Heidelberg, 299-308 (1987)"). Dieser Ansatz hat aber den Nachteil, daß der Einfluß der in vivo oft entscheidenden Blutrheologie nicht miterfaßt wird und daß daher die so gewonnenen Aussagen nur eine zweifelhafte Übertragbarkeit auf die Situation im Kreis­ laufsystem ergeben. Zudem eignen sich solche Testsysteme nicht für Vollblut-Untersuchungen und nicht für die breite Anwendung im Rahmen von Screening-Tests der pharmazeutischen Industrie.In addition to ethical considerations, the complexity, the difficulty of the preparation, the low flexibility of the experimental setup, the poor reproducibility and the very expensive implementation make it difficult to use these systems more widely. In addition, physiological-chemical processes, which, according to current knowledge, have to be assigned increasing importance in the context of cell activation processes in the circulatory system (see "Lewis, DH et al., Prog. Appl. Microcirc. 12, 231-235 (1987)") , can hardly be detected, since the removal of blood from the microcirculation systems mentioned is technically very difficult and has to be limited to the quantities of a few microliters which are not sufficient for corresponding chemical analyzes. In recent years, in vitro methods have therefore been used as an alternative option for studying cellular and humoral interactions, in which endothelial cells grown in petri dishes - which line the inner wall of all blood vessels in vivo - are incubated with various blood cells (see, for example, "Cronstein, BN. N. et al., In "Topics and Perspectives in Adenosine Research-Gerlach E. and Becker BF-Ed. Springer Verlag Heidelberg, 299-308 (1987)"). However, this approach has the disadvantage that the influence of decisive blood rheology, which is often in vivo, is not recorded and therefore the statements made in this way only give a dubious transferability to the situation in the circulatory system.In addition, such test systems are not suitable for whole blood tests and not for widespread use in the context of screening tests pharmaceutical industry.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein verbessertes und praktikables Verfahren zur Messung der Aktivierung von Blutzellen anzugeben.The object of the present invention is therefore in an improved and workable process for Specify measurement of activation of blood cells.

Diese Aufgabe wird durch ein wie eingangs bereits ge­ nanntes Verfahren gelöst, das durch die in dem kenn­ zeichnenden Teil des Patentanspruches 1 angegebenen Merkmale gekennzeichnet ist.This task is done by a ge as already mentioned named method solved by the in the know Drawing part of claim 1 specified Characteristics is marked.

Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfah­ rens besteht darin, daß es erstmals Messungen der biolo­ gischen Reaktivität von Zellen des Vollblutes reprodu­ zierbar ermöglicht.A major advantage of the inventive method rens is that it is the first time that measurements of the biolo reproductive reactivity of whole blood cells allowable.

Vorteilhafterweise ermöglicht die Erfindung die Durch­ führung der genannten Messungen, ohne daß man dabei auf lebende Organe bzw. Tierversuche angewiesen ist. Die Erfindung kann daher wesentlich dazu beitragen, die Zahl notwendiger Tierversuche zu verringern.The invention advantageously enables the through to carry out the above-mentioned measurements without having to living organs or animal experiments. The Invention can therefore contribute significantly to the number to reduce necessary animal testing.

Vorteilhafterweise ist das erfindungsgemäße Verfahren sehr viel einfacher durchführbar als die bisher bekann­ ten Verfahren, da es weniger komplex ist und da keine schwierigen Präparationen erforderlich sind. The method according to the invention is advantageous much easier to implement than previously known procedures because it is less complex and there are none difficult preparations are required.  

Vorteilhafterweise können nach der Erfindung ausreichend große Blutmengen im Milliliterbereich untersucht werden. Dabei kann ohne weiteres die Freisetzung von Mediator­ substanzen und Metaboliten aus den Blutzellen erfaßt werden.Advantageously, according to the invention, sufficient large amounts of blood in the milliliter range are examined. This can easily release the mediator substances and metabolites from the blood cells will.

Ein sehr wesentlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, daß sie Messungen bzw. Untersuchungen in der Form von Screening-Tests im großen Umfang ermöglicht, was für die Entwicklung bzw. Selektion spezifisch wirkender pharmazeutischer Produkte unbedingt erforderlich ist.There is a very significant advantage of the invention in that they take measurements or examinations in the form of screening tests on a large scale, what for the development or selection is more specific pharmaceutical products is absolutely necessary.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung gehen aus den Unteransprüchen hervor.Advantageous embodiments of the invention are shown in the Sub-claims emerge.

Im folgenden werden die Erfindung und deren Ausgestal­ tungen im Zusammenhang mit den Figuren näher erläutert. Es zeigt:The invention and its configuration are described below tions explained in connection with the figures. It shows:

Fig. 1 in schematischer Darstellung eine erfin­ dungsgemäße Vorrichtung zur Messung der Ver­ formbarkeit und/oder der Aggregation und/oder der Adhäsivität bzw. der Aktivierung von Zellen; Figure 1 is a schematic representation of an inventive device for measuring the deformability and / or the aggregation and / or the adhesiveness or the activation of cells.

Fig. 2 in schematischer Darstellung einen Einspann­ rahmen zum Einspannen einer mit Durchgängen versehenen Scheibe; Figure 2 is a schematic representation of a clamping frame for clamping a pane provided with passages.

Fig. 3A, 3B in vergrößerter Darstellung die Beschaffen­ heit einer Scheibe und die Verformung einer Zelle beim Durchtritt durch einen Durchgang der Scheibe; FIGS. 3A, 3B in an enlarged representation the condition of a pane and the deformation of a cell when it passes through a passage of the pane;

Fig. 4 ein der Scheibe vorsetzbares Endothelnetz; Fig. 4 a of the disc vorsetzbares Endothelnetz;

Fig. 5 eine bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Vorrichtung, in die Endothelnetze gemäß Fig. 5 einsetzbar sind; und FIG. 5 shows a preferred embodiment of the present device, into which endothelial networks according to FIG. 5 can be used; and

Fig. 6A, 6B Diagramme zur Erläuterung des erfindungs­ gemäßen Meßverfahrens. Fig. 6A, 6B are diagrams for explaining the measuring method according to the Invention.

Zu der Erfindung führten die folgenden Überlegungen. Eine ausreichend gute Nachbildung der rheologischen Verhältnisse in Mikrozirkulationsbereichen des Blutkreis­ laufes läßt sich in vitro erreichen, wenn man Vollblut oder mit schonenden Verfahren gereinigte Blutzellfrakti­ onen oder Komponenten des Blutplasmas unter definierten, auf die entsprechenden physiologischen Bedingungen eingestellten hydrostatischen Drücken durch mit Durch­ gängen versehene Teile bzw. Filter strömen läßt, wobei die Filter bzw. Teile biologisch inert sind und die Durchmesser im Bereich der Mikrogefäße in vivo liegen. Um Schwankungen in den verwendeten Filtern bzw. Teilen z.B. im Hinblick auf die Fläche, die Dicke und die Perforation bzw. Durchgänge zu vermeiden, wird in einem ersten Schritt die Filtrations- bzw. Volumentransportrate einer Bezugsflüssigkeit für ein Filter bzw. Teil gemessen, wird in einem zweiten Schritt die Filtrations- bzw. Volumentransportrate der zu untersuchenden biologischen Probe für dasselbe Filter bzw. Teil gemessen und wird schließlich die von den genannten Schwankungen unabhängige relative Filtrations- bzw. Volumentransportrate bestimmt. Um die Bedingungen in vivo nahezu vollkommen nachahmen zu können, kann dem Teil bzw. Filter ein für die Veran­ kerung von tierischen bzw. menschlichen Zellen modifi­ ziertes Netz, das zum Beispiel aus Nylon besteht, vorge­ schaltet werden, wobei die Maschen des Netzes etwa 5 bis 10 mal größer sind als die Durchmesser der durch das Teil bzw. das Filter hindurchströmenden Blutzellen und wobei das Netz vollkommen mit gezüchteten Endothelzellen überzogen ist. Durch die angegebene Maschengröße wird dabei sichergestellt, daß das Netz keinen nennenswerten mechanischen Einfluß auf die Blutbewegung ausübt. Die Anzucht der Endothelzellen erfolgt nach Standartmethoden im Gewebelabor (siehe z.B. "Nees S., Gerbes A.L., Ger­ lach E., Europ. J. Cell. Biol. 24, 287-297 (1981)"). Die biologische Inertheit der Werkstoffe des gesamten Innenraumes eines derartigen Filtersystemes vorausge­ setzt, ergeben die relativen Durchfluß- bzw. Filtra­ tionsraten, d.h. die auf den Durchfluß einer Bezugslö­ sung, bei der es sich um eine physiologische Salzlösung handeln kann, bezogenen Durchfluß- bzw. Filtrationsraten ausgezeichnete reproduzierbare Kenngrößen für den basa­ len Aktivierungszustand der Blutzellen in der jeweiligen Vollblutprobe. Die genannte biologische Inertheit läßt sich vorzugsweise durch Materialien wie Teflon oder Plexiglas erreichen. Ein besonderer Vorteil liegt dabei auch darin, daß der Einfluß des vaskulären Endothels bzw. die Freisetzung physiologisch aktiver Stoffe aus diesem Gewebe durch die Zugabe bzw. Entfernung des bzw. der mit Endothelzellen überzogenen Netze genau miterfaßt und gegen die Reaktionen der Blutzellen abgegrenzt werden kann.The following considerations led to the invention. A sufficiently good replica of the rheological Conditions in microcirculation areas of the bloodstream running can be achieved in vitro if you have whole blood or blood cell fractions cleaned with gentle procedures ons or components of the blood plasma under defined, on the corresponding physiological conditions set hydrostatic pressures with with through gears provided parts or filters flow, whereby the filters or parts are biologically inert and the Diameters in the range of microvessels are in vivo. For fluctuations in the filters or parts used e.g. in terms of area, thickness and Avoiding perforation or passage is all in one the first step is the filtration or volume transport rate a reference liquid for a filter or part, in a second step, the filtration or  Volume transport rate of the biological to be examined Sample for the same filter or part is measured and is finally the one that is independent of the fluctuations mentioned relative filtration or volume transport rate determined. To mimic the conditions in vivo almost completely to be able to use the part or filter for the event modification of animal or human cells adorned net, which consists of nylon, for example be switched, the mesh of the network about 5 to Are 10 times larger than the diameter of the through the Part or the filter flowing through blood cells and the network being entirely with cultured endothelial cells is covered. Due to the specified mesh size thereby ensuring that the network has no significant exerts mechanical influence on blood movement. The Endothelial cells are grown using standard methods in the tissue laboratory (see e.g. "Nees S., Gerbes A.L., Ger laugh E., Europ. J. Cell. Biol. 24, 287-297 (1981) "). The biological inertness of the materials of the whole Interior of such a filter system beforehand sets, give the relative flow or Filtra tion rates, i.e. on the flow of a reference sol solution, which is a physiological saline solution can act, related flow or filtration rates excellent reproducible parameters for the basa len activation state of the blood cells in the respective Whole blood sample. The aforementioned biological inertness leaves  preferably by materials such as Teflon or Reach plexiglass. There is a particular advantage here also in that the influence of the vascular endothelium or the release of physiologically active substances this tissue by adding or removing the of the networks covered with endothelial cells and delimited against the reactions of the blood cells can be.

Aufgrund der in den letzten Jahren stark erweiterten Kenntnisse über die physiologische Aktivierbarkeit ganz bestimmter Blutzellarten (z.B. der Thrombozyten oder der Granulozyten) durch ganz bestinmte Mediatorsubstanzen lassen sich in der oben geschilderten Weise ausgeführte Untersuchungen außerdem auf die Aktivierbarkeit ganz bestimmter Blutzellarten in der untersuchten Vollblut­ probe spezifizieren. Zu diesem Zweck wird der zu unter­ suchenden Probe eine geeignete Menge einer spezifischen Mediatorsubstanz vor der Durchführung des beschriebenen Meßverfahrens zugeführt. Die durch die Mediatorsubstan­ zen bewirkte selektive Aktivierung der betreffenden Blutzellen führt zu einer charakteristischen konzentra­ tions- und zeitabhängigen Beeinflussung der Durchfluß- bzw. Filtrationsraten, aus der man wertvolle klinische- diagnostisch und pharmakologisch wichtige Aufschlüsse über die Blut- und Kreislaufphysiologie des Spenders des untersuchten Blutes ziehen kann. Durch die gleichzeitige Zugabe von Medikamenten läßt sich außerdem - immer auf der Basis einer einfachen, reproduzierbaren, und billi­ gen quantitativen Methode - testen, inwiefern die beob­ achtete bzw. induzierte Aktivierung der jeweiligen Blutzellen gehemmt werden kann. Die Erfindung ermöglicht es, daß genügend große Blutmengen im Milliliterbereich untersucht und damit auch die Freisetzung von aus den Zellen selbst freigesetzten Mediatorsubstanzen und Metaboliten erfaßt werden kann.Due to the greatly expanded knowledge in recent years about the physiological activatability of very specific blood cell types (e.g. thrombocytes or granulocytes) by completely determined mediator substances, the tests described above can also be used to specify the activatability of very specific blood cell types in the examined whole blood sample . For this purpose, a suitable amount of a specific mediator substance is supplied to the sample to be examined before the measurement method described is carried out. The selective activation of the relevant blood cells by the mediator substances leads to a characteristic concentration and time-dependent influencing of the flow or filtration rates, from which one obtains valuable clinically-diagnostically and pharmacologically important information about the blood and circulatory physiology of the donor of the examined blood can pull. The simultaneous addition of medication can also - always on the basis of a simple, reproducible, and cheap quantitative method - test to what extent the observed or induced activation of the respective blood cells can be inhibited. The invention enables sufficiently large amounts of blood to be examined in the milliliter range and thus also the release of mediator substances and metabolites released from the cells themselves to be detected.

Gemäß Fig. 1 besteht die vorliegende Vorrichtung zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens im wesentlichen aus einem Aufnahmeteil 1 für ein mit Durchgängen 2 versehenes Teil, einem auf der einen Seite des Teiles angeordneten ersten Raum 4, einem auf der anderen Seite des Teiles angeordneten zweiten Raum 5, 6, einer Zulei­ tung 7 zum ersten Raum 4, einer weiteren Zuleitung 8 zum Einfüllen bzw. Entnehmen einer Bezugsflüssigkeit bzw. Zellsuspension, bei der es sich, wie bereits beschrie­ ben, z.B. um Vollblut oder um eine bestimmte Zellfrak­ tion handeln kann, in bzw. aus dem Raum 4, und einer Leitung 9, die die zusammenhängenden Räume 5 und 6 und auch den über das Teil 3 mit diesen Räumen 5, 6 kommuni­ zierenden Raum 4 mit einem Waagenbad 10 verbindet, das sich auf einer Waagschale oder dergleichen einer Waage 11 befindet. Referring to FIG. 1, the present apparatus is for carrying out the present process consists essentially of a receiving part 1 for a provided with passages 2 part, an on one side of the part disposed first space 4, a arranged on the other side of the part of the second space 5 , 6 , a supply line 7 to the first space 4 , a further supply line 8 for filling or removing a reference liquid or cell suspension, which, as already described, can be whole blood or a specific cell fraction, for example or from the room 4 , and a line 9 , which connects the connected rooms 5 and 6 and also the part 3 communicating with these rooms 5 , 6 communicating room 4 with a scale bath 10 , which is on a weighing pan or the like Scale 11 is located.

Das zuvor genannte Teil kann beispielsweise die Form eines mit den Durchgängen 2 versehenen Filters oder einer mit diesen Durchgängen versehenen Scheibe aufweisen. Die Form dieses Teiles, das im folgenden als "Scheibe 3" bezeichnet wird, kann jedoch beliebig sein, solange sichergestellt wird, daß durch das Teil die genannten Suspensionen reproduzierbar fließen können.The above-mentioned part can have, for example, the shape of a filter provided with the passages 2 or a disk provided with these passages. However, the shape of this part, which is referred to below as "disc 3 ", can be as long as it is ensured that the suspensions can flow reproducibly through the part.

Die Scheibe 3 besteht aus einem biologisch, physika­ lisch und chemisch inerten Material, bei dem es sich beispielsweise um Polycarbonast oder Tetrafluorethylen (Teflon) handelt, in dem durchgehende Öffnungen in der Form von Durchgängen 2 (Fig. 3A), die einen vorgegebenen Durchmesser und eine vorgegebene Dichte besitzen, enthal­ ten sind. Der Durchmesser der Durchgänge 2 ist so beschaffen, daß er in der Größenordnung der relevanten Zellen der Zellsuspension oder des Blutes liegt, an der bzw. dem Messungen vorgenommen werden sollen. Der Durch­ messer der Durchgänge 2 ist vorzugsweise nicht größer als 8 µm und vorzugsweise nicht kleiner als 3 µm. Beispielsweise beträgt dieser Durchmesser 5 µm. Die Dichte der Durchgänge 2 in der Scheibe 3 liegt vorzugs­ weise bei etwa 1000 bis 5000 Durchgängen pro mm2, während die Dicke der Scheibe 3 vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 100 µm liegt. Fig. 3B zeigt, in welcher Weise Zellen beim Passieren von Durchgängen 2 in der Scheibe 3 aufgrund des kleineren Durchmessers der Durchgänge 2 verformt werden.The disc 3 consists of a biologically, physically and chemically inert material, which is, for example, polycarbonate or tetrafluoroethylene (Teflon), in the through openings in the form of passages 2 ( Fig. 3A), which have a predetermined diameter and have a specified density, are included. The diameter of the passages 2 is such that it is of the order of magnitude of the relevant cells of the cell suspension or of the blood on which measurements are to be made. The diameter of the passages 2 is preferably not greater than 8 microns and preferably not less than 3 microns. For example, this diameter is 5 µm. The density of the passages 2 in the disk 3 is preferably approximately 1000 to 5000 passes per mm 2 , while the thickness of the disk 3 is preferably in a range from 2 to 100 microns. Fig. 3B shows the way in which cells when passing from passages 2 in the disk 3 due to the smaller diameter of the passages 2 are deformed.

Die Scheibe 3 wird vorzugsweise in die Vertiefung 12 eines Halteringes 13 eingelegt, wobei der Haltering 13 zusammen mit einem Abdeckring 14 einen Einspannrahmen bzw. eine Einspanneinrichtung für die Scheibe 3 bildet. Nach dem Einlegen der Scheibe 3 in die Vertiefung 12 des Halteringes 13 wird der Abdeckring 4 auf die freiliegen­ de Fläche der in der Vertiefung 12 des Halteringes 13 befindlichen Scheibe 3 gelegt. Dabei ist der Abdeckring 14 so bemessen, daß sein Außenumfang geringfügig kleiner als der Durchmesser der Vertiefung 12 ist. Sowohl in dem Haltering 13 als auch in dem Abdeckring 14 ist eine Öffnung 15 vorgesehen, die nach dem Einsetzen des Ab­ deckringes 14 in die Vertiefung 12 des Halteringes 13 etwa deckungsgleich zueinander ausgerichtet sind. Auf diese Weise wird erreicht, daß die Scheibe 3 sicher und fest in der aus dem Haltering 13 und dem Abdeckring 14 bestehenden Einspanneinrichtung, die vorzugsweise aus Teflon gestaltet wird, da dadurch an den Andruckflächen eine Dichtwirkung erzielt wird, gehalten wird und daß eine Zellsuspension bzw. Vollblut bzw. Komponenten des Blutplasmas oder eine Bezugsflüssigkeit in der Form einer physiologischen Salzlösung durch die Durchgänge 2 des in den Öffnungen 15 freiliegenden Bereiches der Scheibe 3 hindurchtreten kann. The disk 3 is preferably placed a retaining ring 13 in the recess 12, the retaining ring 13 together with a cover ring 14 forms a clamping frame and a clamping device for the disc. 3 After inserting the disk 3 into the recess 12 of the retaining ring 13 of the cover ring 4 onto the exposed de surface of the disk 3 contained in the cavity 12 of the retaining ring 13 is placed. The cover ring 14 is dimensioned so that its outer circumference is slightly smaller than the diameter of the recess 12 . Both in the retaining ring 13 and in the cover ring 14 , an opening 15 is provided, which are aligned approximately congruently with each other after the insertion of the cover ring 14 into the recess 12 of the retaining ring 13 . In this way it is achieved that the disk 3 is held securely and firmly in the clamping device consisting of the retaining ring 13 and the cover ring 14 , which is preferably made of Teflon, since this achieves a sealing effect on the pressure surfaces, and that a cell suspension or Whole blood or components of the blood plasma or a reference liquid in the form of a physiological saline solution can pass through the passages 2 of the area of the disk 3 exposed in the openings 15 .

Die mit der Scheibe 3 versehene Einspanneinrichtung 13, 14 wird vorzugsweise in eine Vertiefung 16 eingesetzt, die sich in dem Aufnahmeteil 1 befindet. Die Vertiefung 16 ist dabei so beschaffen, daß sie etwa komplementär zum Haltering 13 ausgebildet ist.The clamping device 13 , 14 provided with the disc 3 is preferably inserted into a recess 16 which is located in the receiving part 1 . The recess 16 is such that it is approximately complementary to the retaining ring 13 .

Vorzugsweise wird der in der Fig. 1 auf der rechten Seite vor der Scheibe 3 befindliche erste Raum 4 dadurch gebildet, daß sich die Vertiefung 16 in einen wenig­ stens teilweise mit einem Innengewinde 17 versehenen Aufnahmeraum 18 öffnet, wobei ein Klemmteil 19 mit einem Außengewinde 20 derart in den Aufnahmeraum 18 ein­ schraubbar ist, daß sich die der Scheibe 3 zugewandte Stirnseite des Klemmteiles 19 an der dem Klemmteil 19 zugewandten Seite des Halteringes 13 und des Abdeckrin­ ges 14 der Einspanneinrichtung abstützt und diese in die Vertiefung 16 hineindrückt. Dabei befindet sich in dem der Einspanneinrichtung vorgelagerten Bereich des Klemm­ teiles 19 der erste Raum 4, der an seinem der Scheibe 3 abgewandten Ende mit der vorzugsweise aus Teflon beste­ henden Zuleitung 7 in der später noch näher erläuterten Weise verbunden ist. Die Zuleitung 8, deren Anordnung ebenfalls später erläutert werden wird, endet im ersten Raum 4 vorzugsweise kurz vor der ihr zugewandten Ober­ fläche der Scheibe 3 bzw. eines vorgeschalteten Endothel­ netzes, vorzugsweise an der in der Gebrauchslage der Vorrichtung tiefsten Stelle des Raumes 4. Preferably located in Fig. 1 on the right side in front of the disc 3 first chamber 4 is formed in that the recess opens in a little least partially provided with an internal thread 17 receiving space 18 16, wherein a clamping member 19 with an external thread 20 a is threadably such in the receiving space 18 that the disc 3 facing end face of the clamp member 19 at the clamp member 19 facing side of the retaining ring 13 and the Abdeckrin ges 14 of the clamping device is supported, and this pushes into the depression sixteenth It is located in the upstream area of the clamping part 19 of the first space 4 , which is connected at its end facing away from the disc 3 with the best preferably Teflon existing supply line 7 in the manner explained in more detail later. The feed line 8 , the arrangement of which will also be explained later, ends in the first space 4, preferably shortly before the upper surface of the disc 3 or an upstream endothelium network facing it, preferably at the lowest point in the space 4 in the position of use of the device.

Die Vertiefung 16 geht an der dem ersten Raum 4 abge­ wandten Seite in einen Teilraum 5 über, der vorzugsweise einen kleineren Durchmesser aufweist als die Vertiefung 16, so daß sich am Übergang zwischen dem Teilraum 5 und der Vertiefung 16 eine Auflageschulter bzw. -fläche 21 für die Einspanneinrichtung bildet.The recess 16 merges on the side facing away from the first space 4 into a partial space 5 , which preferably has a smaller diameter than the recess 16 , so that there is a support shoulder or surface 21 at the transition between the partial space 5 and the recess 16 forms for the jig.

Vorzugsweise öffnet sich der Teilraum 5 an der der Vertiefung 16 abgewandten Seite in einem weiteren Teil­ raum 6, der ebenso wie der Teilraum 5 im Aufnahmeteil 1 angeordnet ist und der zusammen mit dem Teilraum 5 den dem ersten Raum 4 gegenüberliegenden und über das Teil 3 mit diesem kommunizierenden zweiten Raum bildet. Der Teilraum 6 steht über die Leitung 9 mit dem bereits erwähnten Waagenbad 10 in Verbindung und weist vorzugs­ weise außerdem noch eine Zuleitung 22 auf, deren Funk­ tion später noch näher erläutert werden wird. Vor­ zugsweise sind der Übergangsbereich 31 zwischen dem Teilraum 6 und der Leitung 9 und der Übergang 31′ zwischen dem Teilraum 6 und der Zuleitung 22 derart konisch gestaltet, daß sich der Teilraum 6 zur Leitung 9 bzw. zur Zuleitung 22 hin ohne Ecken und Kanten in der Flußrichtung verjüngt, und daß die Leitung 9 in der Gebrauchslage der Vorrichtung am höchsten Punkt des Raumes 6 einmündet. Auf diese Weise wird sichergestellt, daß sich in diesen Übergangsbereichen 31, 31′ keine Luftblasen verfangen können, wenn der Teilraum 6 mit der Bezugsflüssigkeit gefüllt wird.Preferably, the sub-space 5 opens on the side facing away from the recess 16 in a further sub-space 6 , which, like the sub-space 5 , is arranged in the receiving part 1 and which together with the sub-space 5 is opposite the first space 4 and via the part 3 forms this communicating second room. The subspace 6 is connected via line 9 to the previously mentioned scale bath 10 and preferably also has a feed line 22 , the function of which will be explained in more detail later. Before preferably the transition region 31 between the sub-space 6 and the line 9 and the transition 31 'between the sub-space 6 and the feed line 22 are designed conically in such a way that the sub-space 6 to the line 9 or the feed line 22 out without corners and edges the direction of the flow tapers, and that the line 9 opens in the position of use of the device at the highest point of the space 6 . In this way it is ensured that no air bubbles can get caught in these transition areas 31 , 31 'when the subspace 6 is filled with the reference liquid.

Entsprechend weist der der Zuleitung 7 zugewandte Endbe­ reich 32 des Raumes 4 eine konische Form auf, durch die ein Verfangen von Luftblasen beim Füllen des Raumes 4 verhindert wird, wenn die Vorrichtung um 90° verschwenkt wird, wie dies später erläutert werden wird.Correspondingly, the end 7 facing the supply line 32 of the space 4 has a conical shape, by which entrapping of air bubbles is prevented when filling the space 4 when the device is pivoted by 90 °, as will be explained later.

Die Befestigung der Zuleitung 7 im Klemmteil 19 muß derart erfolgen, daß das freie Ende der Zuleitung 7 in den Raum 4 dicht hineingeführt wird. Im Detail sind dafür die folgenden Konstruktionsmerkmale vorgesehen: In dem der Scheibe 3 abgewandten Endbereich des Klemmteiles 19 ist eine wenigstens teilweise mit einem Innengewinde 23 versehene Ausnehmung 24 angeordnet, die über einen Durchgang 25 mit dem Raum 4 in Verbindung steht. Der Durchgang 25 weist vorzugsweise einen Durchmesser auf, der geringfügig größer ist als der Außendurchmesser der Zuleitung 7 und der kleiner ist als der Durchmesser der Ausnehmung 24. Am Übergang zwischen dem Durchgang 25 und dem Boden der Ausnehmung 24 entsteht dadurch ein ringförmiger Auflagebereich für einen Dichtungsring 26, der mit seinem Außenumfang an der Innenwandung der Ausnehmung 24 und mit seinem Innenumfang am Außenumfang der Zuleitung 7 anliegt. In die Ausnehmung 24 ist ein mit einem Außengewinde 27 versehenes Verschlußteil 28 derart einschraubbar, daß sein der Scheibe 3 zugewandtes Ende gegen den Dichtungsring 26 gepreßt wird. Der Dich­ tungsring 26 wird dabei so verformt, daß zwischen dem Außenumfang der Zuleitung 7 und dem Boden der Ausnehmung 24 eine dichte Verbindung entsteht.The attachment of the supply line 7 in the clamping part 19 must be such that the free end of the supply line 7 is inserted tightly into the space 4 . The following design features are provided for this in detail: In the end region of the clamping part 19 facing away from the disk 3 , an at least partially provided with an internal thread 23 recess 24 is arranged, which is in communication with the space 4 via a passage 25 . The passage 25 preferably has a diameter that is slightly larger than the outer diameter of the feed line 7 and that is smaller than the diameter of the recess 24 . At the transition between the passage 25 and the bottom of the recess 24 , this creates an annular contact area for a sealing ring 26 , which bears with its outer circumference on the inner wall of the recess 24 and with its inner circumference on the outer circumference of the feed line 7 . A closure part 28 provided with an external thread 27 can be screwed into the recess 24 in such a way that its end facing the disk 3 is pressed against the sealing ring 26 . The device ring 26 is deformed so that a tight connection is formed between the outer circumference of the feed line 7 and the bottom of the recess 24 .

Die vorzugsweise aus einem Teflon-Schlauch gebildete Zuleitung 8 kann beispielsweise dicht durch einen im Klemmteil 19 ausgebildeten Durchgang so verlaufen, daß sie an der genannten tiefsten Stelle des Raumes 4 in der genannten Weise vor der Scheibe 3 bzw. einem Endothel­ netz 64 (Fig. 5) endet. Es ist jedoch auch denkbar, die Zuleitung 8 aus zwei Teilleitungen zu bilden, von denen eine dicht an die Öffnung des genannten Durchganges angesetzt ist, die in den Raum 4 mündet und von denen die andere dicht an die Öffnung dieses Durchganges angesetzt ist, die sich zur Außenseite des Klemmteiles 19 hin öffnet.The feed line 8 , which is preferably formed from a Teflon tube, can, for example, run tightly through a passage formed in the clamping part 19 in such a way that it meshes at the deepest point of the space 4 in the manner mentioned in front of the disk 3 or an endothelium 64 ( FIG. 5) ends. However, it is also conceivable to form the feed line 8 from two sub-lines, one of which is placed close to the opening of the said passage, which opens into the space 4 and of which the other is placed close to the opening of this passage, which is opens to the outside of the clamping part 19 .

Vorzugsweise ist das Aufnahmeteil 1 an einem ver­ schwenkbaren Rahmenteil 29 befestigt, das aus der in der Fig. 1 ersichtlichen Lage (zweite Position), in der die Längsachsen des Durchganges 5 und des Raumes 4 und des Endbereiches der Zuleitung 7 horizontal angeordnet sind, um 90° derart verdrehbar ist, daß die genannten Längs­ achsen etwa vertikal ausgerichtet sind (erste Position). Durch den Schwenkvorgang kann die Vorrichtung zum Füllen der Räume 4 bzw. 5, 6 beiderseits der Scheibe 3 in Lagen gekippt werden in denen bei den jeweiligen Füllvorgän­ gen in den entsprechenden Räumen 4 bzw. 5, 6 vorhandene Luftblasen nach oben entweichen können. Beispielsweise wird beim Füllen des Raumes 4 und der Zuleitung 7 aus einem Reservoir 30 das Rahmenteil 29 derart gekippt, daß die Längsachse des Raumes 4 etwa vertikal ausgerich­ tet ist. Entsprechend wird beim Füllen der Teilräume 5 und 6 über die Zuleitung 22 das Rahmenteil 29 so gedreht, daß in den genannten Teilräumen enthaltene Luftblasen durch die Zuleitung 9 entweichen können.Preferably, the receiving part 1 is attached to a ver pivotable frame part 29 , from the position shown in FIG. 1 (second position) in which the longitudinal axes of the passage 5 and the space 4 and the end region of the feed line 7 are arranged horizontally 90 ° can be rotated such that the longitudinal axes mentioned are aligned approximately vertically (first position). By pivoting the device for filling the rooms 4 and 5 , 6 can be tilted on both sides of the disc 3 in layers in which in the respective Füllvorgän conditions in the corresponding rooms 4 and 5 , 6 existing air bubbles can escape upwards. For example, when filling the space 4 and the feed line 7 from a reservoir 30, the frame part 29 is tilted such that the longitudinal axis of the space 4 is approximately vertically aligned. Accordingly, when filling the subspaces 5 and 6 via the feed line 22, the frame part 29 is rotated such that air bubbles contained in the subspaces mentioned can escape through the feed line 9 .

Mit der zuvor beschriebenen Vorrichtung wird das erfin­ dungsgemäße Verfahren durch Vornahme der folgenden Schritte ausgeübt:This is invented with the device described above procedures according to the invention by performing the following Steps exercised:

  • 1) Es wird eine Scheibe 3 in der oben beschriebenen Weise in die Spanneinrichtung 13, 14 eingelegt.1) A disk 3 is inserted into the tensioning device 13 , 14 in the manner described above.
  • 2) Die Spanneinrichtung 13, 14 wird in die Vertiefung 16 des Aufnahmeteiles 1 eingesetzt.2) The clamping device 13 , 14 is inserted into the recess 16 of the receiving part 1 .
  • 3) Das Klemmteil 19 wird in die Ausnehmung 18 einge­ schraubt, bis die Spanneinrichtung 13, 14 zwischen der Schulterfläche 21 und der ihr zugewandten Stirnseite des Klemmteiles 19 festgeklemmt ist.3) The clamping part 19 is screwed into the recess 18 until the clamping device 13 , 14 is clamped between the shoulder surface 21 and the end face of the clamping part 19 facing it.
  • 4) Der Dichtungsring 26 wird über den Endbereich der vorzugsweise schlauchförmigen Zuleitung 7 geschoben.4) The sealing ring 26 is pushed over the end region of the preferably tubular feed line 7 .
  • 5) Der Endbereich der Zuleitung 7 wird durch die Ausnehmung 24 und den Durchgang 25 derart in den Raum 4 eingeführt, daß der Dichtungsring 26 etwa am Boden der Ausnehmung 24 aufliegt und daß sich das Ende der Zuleitung 7 am Übergang zwischen dem konischen Bereich 32 und dem Durchgang 25 befindet.5) The end portion of the lead 7 is inserted through the recess 24 and the passage 25 into the space 4 such that the sealing ring 26 rests approximately on the bottom of the recess 24 and that the end of the lead 7 at the transition between the conical area 32 and the passage 25 is located.
  • 6) Das Verschlußteil 28 wird in die Ausnehmung 24 eingeschraubt, bis der Dichtungsring 26 zwischen dem Boden der Ausnehmung 24 und der dem Boden zugewandten Stirnseiten des Verschlußteiles 28 dichtend verformt wird.6) The closure part 28 is screwed into the recess 24 until the sealing ring 26 between the bottom of the recess 24 and the end faces of the closure part 28 facing the floor is deformed in a sealing manner.
  • 7) Auffüllen der Teilräume 5 und 6 und der Zuleitung 9 über die Zuleitung 22 bei geöffnetem Absperrventil 66 mit der Bezugsflüssigkeit bzw. mit der physiolo­ gischen Salzlösung, wobei das Rahmenteil 29 zweck­ mäßigerweise so verschwenkt wird, daß gegebenenfalls vorhandene Luftblasen durch die Zuleitung nach oben 9 entweichen können. Dabei muß, um ein Abfließen der Bezugsflüssigkeit in den Raum 4 zu verhindern, das Absperrventil 62 geschlossen werden. Das Ventil 67 ist geöffnet. Verriegeln der Zuleitung 22.7) Filling the subspaces 5 and 6 and the feed line 9 via the feed line 22 with the shut-off valve 66 open with the reference liquid or with the physiological saline solution, the frame part 29 advantageously being pivoted such that any air bubbles present through the feed line upwards 9 can escape. In order to prevent the reference liquid from flowing into the space 4 , the shut-off valve 62 must be closed. The valve 67 is open. Lock the supply line 22 .
  • 8) Der Raum 4 und die Zuleitung 7 werden aus einem ersten Reservoir 30 mit einer Bezugsflüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um eine physiologische Salzlösung handelt, aufgefüllt. Hierbei wird vor­ zugsweise das Rahmenteil 29 in die genannte erste Position geschwenkt, damit ein Entweichen von Luftblasen durch die Zuleitung 7 nach oben möglich ist. Dabei erfolgt das Auffüllen bis zu einem vorgegebenen hydrostatischen Druckniveau h 2 im Reservoir 30. Dieses Druckniveau h 2 wird mit der Hilfe von an sich bekannten Einrichtungen gehalten. Die genannten Einrichtungen bestehen vorzugsweise aus einem Niveaufühler z.B. in der Form eines Schwimmers oder eines elektrooptischen Fühlers 70, der an seinem Ausgang ein Signal für einen nicht dargestellten Regelkreis erzeugt, der den Zufluß von Bezugsflüssigkeit über eine Zufuhrleitung 71 und das Abpumpen von Bezugsflüssigkeit über eine Entnahmeleitung 72 regelt. Die Zugabe und Entnahme der Bezugsflüssigkeit kann auch kontinuierlich derart erfolgen, daß durch die Zugabeleitung 71 fortlaufend mehr Bezugsflüssigkeit zugeführt als über die Zuleitung 7 in die Vorrichtung abgegeben wird und daß der Überschuß an Bezugsflüssigkeit im Reservoir 30 zum Erhalt des Niveaus h 2 über die Entnahmeleitung 72 fortlaufend abgefühlt wird.8) The space 4 and the feed line 7 are filled from a first reservoir 30 with a reference liquid, which is preferably a physiological saline solution. Here, the frame part 29 is preferably pivoted into said first position so that an escape of air bubbles through the supply line 7 is possible upwards. The filling takes place up to a predetermined hydrostatic pressure level h 2 in the reservoir 30 . This pressure level h 2 is maintained with the help of devices known per se. Said devices preferably consist of a level sensor, for example in the form of a float or an electro-optical sensor 70 , which generates at its output a signal for a control circuit, not shown, which detects the inflow of reference liquid via a supply line 71 and the pumping out of reference liquid via a removal line 72 regulates. The addition and removal of the reference liquid can also be carried out continuously in such a way that more reference liquid is continuously fed through the addition line 71 than is released into the device via the line 7 and that the excess of reference liquid in the reservoir 30 to maintain the level h 2 via the removal line 72 is continuously sensed.
  • 9) Quantitatives Messen des Volumentransportes der physiologischen Salzlösung, im Verlauf der Zeit durch kontinuierliches Abwägen mit der Waage 11. Dabei ist es von Bedeutung, daß das entsprechend fixierte Ende der Leitung 9 in das Waagenbad 10 eintaucht. Hierbei werden vorzugsweise die Wägeda­ ten mit einem Schreiber kontinuierlich registriert und zu bestimmten Zeiten mit der Hilfe eines Druckers ausgedruckt.9) Quantitative measurement of the volume transport of the physiological saline solution over time by continuous weighing with the scale 11 . It is important that the correspondingly fixed end of the line 9 is immersed in the scale bath 10 . In this case, the weighing data are preferably registered continuously with a recorder and printed out at certain times with the help of a printer.
  • 10) Nach dem Unterbrechen der Verbindung zwischen der Zuleitung 7 und dem Reservoir 30 und dem Schließen des Absperrventiles 67 Absaugen der physiologischen Salzlösung im Raum 4 und in der Zuleitung 7 über die an der tiefsten Stelle des Raumes 4 angeordnete Zuleitung 8, wobei sich das Rahmenteil 29 in der zweiten Position befindet.10) After interrupting the connection between the supply line 7 and the reservoir 30 and closing the shut-off valve 67, suction of the physiological salt solution in the room 4 and in the supply line 7 via the supply line 8 arranged at the lowest point of the room 4 , the frame part 29 is in the second position.
  • 11) Injektion von in derselben physiologischen Salzlö­ sung suspendierten Zellen (Zellsuspension) oder von Vollblut durch die Zuleitung 8 in den Raum 4 derselben Filtrationsvorrichtung mit derselben Scheibe 3 bis zum Kontakt mit der Flüssigkeit im Reservoir 30 über das geöffnete Absperrventil 62 und bis zum Druckniveau h 2 der Bezugsflüssigkeit, das dann aufrechterhalten wird, wie dies unter Punkt 8 erläutert wurde.11) Injection of cells suspended in the same physiological saline solution (cell suspension) or of whole blood through the supply line 8 into the space 4 of the same filtration device with the same disk 3 until contact with the liquid in the reservoir 30 via the open shut-off valve 62 and up to the pressure level h 2 of the reference liquid, which is then maintained as explained in point 8.
  • 12) Öffnen des Absperrventiles 67 und sofortiges Messen des sich ergebenden Volumentransportes der Zellsus­ pension, des Vollblutes oder der Komponenten des Blutplasmas analog zum oben unter Punkt 9 beschrie­ benen Vorgang durch kontinuierlich registriertes Abwägen des Filtrates durch die Waage 11. Hierzu werden vorzugsweise die Wägedaten mit einem Schrei­ ber kontinuierlich registriert und zu bestimmten Zeiten mit der Hilfe eines Druckers ausgedruckt.12) Open the shut-off valve 67 and immediately measure the resulting volume transport of the Zellsus pension, the whole blood or the components of the blood plasma analogous to the procedure described under point 9 above by continuously registering the filtrate by weighing the scale 11 . For this purpose, the weighing data are preferably registered continuously with a writer and printed out at certain times with the help of a printer.
  • 13) Errechnen der relativen Filterbarkeit bzw. Volumen­ transportrate, die gleich dem Filtrat der Zellsu­ spension, des Vollblutes oder der Komponenten des Blutplasmas pro Zeiteinheit dividiert durch das Filtrat der Bezugslösung pro Zeiteinheit ist.13) Calculate the relative filterability or volume  transport rate that is equal to the filtrate of the Zellsu pension, whole blood or components of the Blood plasma per unit of time divided by Filtrate of the reference solution per unit of time.

Gemäß der Fig. 5 kann ein in der bereits erwähnten Weise hergestelltes Endothelnetz 64 der Scheibe 3 in Strömungsrichtung vorgeschaltet werden. Vorzugsweise sind hierzu das Klemmteil 19 und der Raum 4 darin so bemessen, daß ein Randbereich 68 des Raumes 4 über die Einspanneinrichtung nach innen hinausragt, so daß wenig­ stens ein eingesetztes Endothelnetz 64, das in Fig. 4 auszugsweise dargestellt ist, hinter dem Randbereich, vorzugsweise in angenähert paralleler Flächenausrichtung zur Scheibe 3 festgehalten wird. Gemäß Fig. 4 sollen die einzelnen Netzfäden 68 des Netzes 64 vollständig (kon­ fluent) mit Endothelzellen 69 bewachsen sein.According to FIG. 5, a prepared in the aforementioned manner Endothelnetz 64 may the disc be connected upstream in the flow direction. 3 For this purpose, the clamping part 19 and the space 4 are preferably dimensioned such that an edge region 68 of the space 4 projects inward beyond the clamping device, so that at least an inserted endothelial network 64 , which is shown in part in FIG. 4, behind the edge region, is preferably held in approximately parallel surface alignment to the disk 3 . According to Fig. 4 are each net threads to be covered with endothelial cells of the network 69 68 64 completely (kon fluent).

Durch die Zuleitung 8 können vor der Ausführung des oben genannten Schrittes 12, Mediatorsubstanzen in den Raum 4 eingebracht werden. Um eine gute Durchmischung derselben im Raum 4 zu erreichen, kann in diesem eine Mischeinrich­ tung vorgesehen sein, die beispielsweise die Form eines durch einen Magneten von außen bewegbaren Metallringes oder dergl. aufweist.Through the supply line 8 , mediator substances can be introduced into the space 4 before the above-mentioned step 12 is carried out. In order to achieve thorough mixing of the same in space 4 , a mixing device can be provided in this, which has, for example, the shape of a metal ring or the like which can be moved by a magnet from the outside.

Im folgenden wird ein nach der vorliegenden Erfindung durchgeführter Test in Zusammenhang mit den Fig. 7A und 7B näher erläutert.A test carried out according to the present invention is explained in more detail below in connection with FIGS. 7A and 7B.

Es wurde die spezifische Aktivierbarkeit von polymorph­ kernigen Leukozyten (=PMN=neutrophile Granulozyten) durch N-Formyl-methionyl-Leucyl-phenylanin (=FMLP) in Vollblut und in einer Suspension der rein dargestellten Zellen untersucht.It was the specific activatability of polymorph nuclear leukocytes (= PMN = neutrophil granulocytes) by N-formyl-methionyl-leucyl-phenylanine (= FMLP) in Whole blood and in a suspension of the purely shown Cells examined.

Dabei wurde das Vollblut mit einer physiologischen Salzlösung im Verhältnis 1:10 verdünnt. Die PMN-Zellen wurden durch eine Percoll-Dichtegradientenzentrifugation nach einem Standartverfahren und unter Verwendung einer Zellseparationszentrifuge ZS der Fa. Edmund Bühler, D- 7454 Bodelshausen (siehe auch DE-OS 35 04 205) gewonnen und anschließend mit einer physiologischen Salzlösung 3 mal gewaschen und schließlich auf 1/10 ihrer Konzentra­ tion im Vollblut eingestellt. Kurz vor Durchführung des vorliegenden Verfahrens wurde den Zellpräparaten und Vollblutfraktionen eine definierte Konzentration von FMLP (der Fa. Sigma Chemie) zugesetzt. Als Teil wurde ein Polycarbonatfilter der Fa. Nucleopore mit einem Porendurchmesser von 5 µm ± 10% verwendet. Die Filtra­ tion erfolgte unter einem konstanten hydrostatischen Druck von 10 cm H2O bei 37°C.The whole blood was diluted 1:10 with a physiological saline solution. The PMN cells were obtained by Percoll density gradient centrifugation according to a standard method and using a cell separation centrifuge from Edmund Bühler, D-7454 Bodelshausen (see also DE-OS 35 04 205) and then washed 3 times with a physiological saline solution and finally set to 1/10 of their concentration in whole blood. Shortly before the present method was carried out, a defined concentration of FMLP (from Sigma Chemie) was added to the cell preparations and whole blood fractions. Part of a polycarbonate filter from Nucleopore with a pore diameter of 5 µm ± 10% was used. The filtration was carried out under a constant hydrostatic pressure of 10 cm H 2 O at 37 ° C.

Aus den Fig. 7A und 7B ist ersichtlich, daß das FMLP ein in hohem Maße wirksamer Aktivator der PMN-Leukozyten ist, die in Abhängigkeit von der FMLP-Konzentration durch eine Formänderung und eine auch gesteigerte Affi­ nität zum Filter die relative Volumenstromrate immer mehr einschränkten. Die Tatsache, daß die EC50 dieser Prozesse im Vollblut etwa 3×10-9M (Fig. 7B), in der PMN-Suspension aber etwa 2×10-8M (Fig. 7A) beträgt, weist darauf hin, daß es unter den gegebenen Bedingungen im Vollblut zu einer starken Wechselwirkung mit anderen Blutzellen kommt, die die Durchlässigkeit des Filters bzw. des Teiles 3 zusätzlich erniedrigt. Eine rasterelek­ tronenmikroskopische Überprüfung der Filter ergab, daß es sich dabei um Plättchen handelte.Restricted from FIGS. 7A and 7B it can be seen that the FMLP is a potent highly activator of PMN leukocytes nity depending on the FMLP concentration by a change in shape and also increased Affi to filter the relative volumetric flow rate, more and more . The fact that the EC 50 of these processes is approximately 3 × 10 -9 M in whole blood ( FIG. 7B) but approximately 2 × 10 -8 M in the PMN suspension ( FIG. 7A) indicates that it is Under the given conditions in whole blood there is a strong interaction with other blood cells, which further reduces the permeability of the filter or of part 3 . A scanning electron microscopic examination of the filters showed that they were platelets.

Zusammenfassend wird darauf hingewiesen, daß durch die vorliegende Erfindung erstmals eine leicht bedienbare Untersuchungsvorrichtung und ein leicht auszuführendes Verfahren geschaffen wird, durch die das Zusammenwir­ ken der verschiedenen Zell-, Gewebe- bzw. Plasmabestand­ teile mikrovaskulärer Strombahnen des Körperkreislaufes außerhalb des Körpers quantitativ gemessen und differen­ ziert werden kann. Schon kleinste Änderungen in der Ge­ stalt, Adhäsivität bzw. Aggregabilität machen sich in einer reduzierten Filtrationsrate bemerkbar, weil die Zellen unter konstantem Druck durch ein poröses Teil ge­ drückt werden, dessen Durchgänge in der Größenordnung der Zelldurchmesser liegen. Auch die Aktivität plasmatischer Funktionsketten, wie z.B. des intrinsischen Gerinnungs­ systems, läßt sich nach der Erfindung messen. In summary, it is pointed out that the present invention for the first time an easy to use Examination device and an easy to perform Process is created through which the interaction ken of the various cell, tissue or plasma population parts of the microvascular pathways of the body circulation measured quantitatively outside the body and differen can be decorated. Even the smallest changes in the ge shape, adhesiveness or aggregability make themselves felt a reduced filtration rate noticeable because the Cells under constant pressure through a porous part be pressed, the passages of the order of which Cell diameter. Also the activity more plasmatic Functional chains, e.g. of intrinsic coagulation systems, can be measured according to the invention.  

Die kontinuierliche Erfassung der Filtratmengen im zeitlichen Verlauf durch elektronische Einwaage, stetige Registrierung auf einem Schreiber und Ausgabe als diffe­ renzierte Zahlenwerte über einen Drucker, liefert abso­ lute Meßwerte, die in ihrer Genauigkeit und Empfindlich­ keit der Erfassung durch andere mögliche Meßmethoden (z.B. photoelektrische Meßmethoden) weit überlegen ist. Auf dieser Grundlage können bei der vorliegenden Erfin­ dung die Filtrationsversuche auch bei sehr kleinen Druckgradienten durchgeführt werden, was die Erfaßbar­ keit kleinster Abänderungen der oben erwähnten biologi­ schen Zell- bzw. Plasmaparameter extrem steigert. Bei­ spielsweise werden schwach assoziierte Zellen bei der Filtration entlang eines kleinen Druckgradienten nicht auseinandergerissen, so daß die Filtrationsrate durch diese schwach assoziierten Zellen bereits deutlich eingeschränkt wird.The continuous recording of the filtrate quantities in the time course through electronic weighing, steady Registration on a writer and output as diffe limited numerical values via a printer, delivers abso lute measurements that are accurate and sensitive speed of detection by other possible measurement methods (e.g. photoelectric measurement methods) is far superior. On this basis, the present Erfin filtration attempts, even for very small ones Pressure gradients are carried out, which is detectable Minor changes in the above-mentioned biology cell or plasma parameters extremely increased. At for example, weakly associated cells in the Filtration along a small pressure gradient does not torn apart so that the filtration rate through these weakly associated cells are already evident is restricted.

Da alle gemessenen Filtrationsraten im Endeffekt mit Filtrationsraten einer Bezugslösung in der Form einer physiologischen Salzlösung verglichen werden, die die Lösungsgrundlage auch aller Blut-, Zell- bzw. Plasmafrak­ tionen bildet, ergeben sich relative Filtrationsraten, deren Größe unabhängig ist von technisch unvermeidbaren Schwankungen in der Fläche, Dicke bzw. Perforation der verwendeten porösen Teile bzw. Filter. Unter der genann­ ten relativen Filtrationsrate wird das Verhältnis der Filtrationsrate der Bezugslösung zur Filtrationsrate der biologischen Probe verstanden.Since all measured filtration rates ultimately with Filtration rates of a reference solution in the form of a physiological saline, which are compared Solution basis for all blood, cell and plasma fractures formations, there are relative filtration rates, the size of which is independent of technically unavoidable Fluctuations in the area, thickness or perforation of the  used porous parts or filters. Under the genann th relative filtration rate is the ratio of Filtration rate of the reference solution to the filtration rate of the understood biological sample.

Als ein klinisch immer interessanter werdender Aspekt erweist sich die durch die Erfindung geschaffene einfa­ che Möglichkeit, die physiologisch-chemische Aktivität des vaskulären Endothels über ein mit diesem Gewebe bewachsenes Netz in das Meßsystem einzubeziehen, das dann seine zahlreichen neu erkannten hämostasiologischen bzw. inflammatorisch wichtigen Funktionen auch im Test­ system erfüllt (siehe z.B. "Nees S. Internist (1987) 28: 699-710").As a clinically increasingly interesting aspect proves the simple created by the invention che possibility of the physiological-chemical activity of the vascular endothelium over one with this tissue overgrown network in the measurement system, the then his numerous newly recognized hemostasiological or inflammatory important functions also in the test system fulfilled (see e.g. "Nees S. Internist (1987) 28: 699-710 ").

Klinisch immer interessanter wird auch die durch die Erfindung geschaffene Möglichkeit, bestimmte zelluläre Aktivierungsprozesse durch Zugabe spezifischer Mediator­ substanzen von außen her selektiv zu induzieren und ihre Kinetik zu registrieren, bzw. ihre Hemmbarkeit durch bestimmte Wirkstoffe, beispielsweise durch Medikamente, zu messen.The clinic is also becoming more and more interesting Invention created possibility of certain cellular Activation processes by adding specific mediators selectively induce substances from the outside and their Kinetics to register, or their inhibibility by certain active ingredients, for example through medication, to eat.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht auch darin, daß sie leicht zerlegbar und einfach zusam­ mensetzbar ist, wodurch eine intensive Reinigung ermög­ licht wird, und die häufige Wiederholung von reproduzier­ baren Messungen sehr erleichtert wird. Darüber hinaus bietet die Konstruktion der erfindungsgemäßen Vorrich­ tung aber auch den Vorteil, daß die wesentlichen Teile der Vorrichtung (Filter bzw. Scheibe 3) als einmal verwendbare Wegwerfartikel hergestellt werden können, was den Einsatz in der Klinik und der forschenden pharmazeutischen Industrie stark begünstigt.An advantage of the device according to the invention is also that it is easy to disassemble and easy to assemble, which makes intensive cleaning possible, and the frequent repetition of reproducible measurements is made very easy. In addition, the construction of the Vorrich device according to the invention also has the advantage that the essential parts of the device (filter or disc 3 ) can be manufactured as single-use disposable items, which greatly favors use in the clinic and the researching pharmaceutical industry.

Claims (41)

1. Verfahren zur Messung der Aktivierung von Zellen einer Zellsuspension, von Vollblut-Zellen oder von Komponenten des Blutplasmas, die durch ein poröses Teil befördert werden, dadurch gekennzeichent, daß
  • - als poröses Teil ein mit Durchgängen (2), deren Durchmesser in der Größenordnung der Zellen bzw. der Komponenten liegt, versehenes Teil (3) verwendet wird, daß
  • - in einem Schritt unter Verwendung des Teiles (3) die Filtrations- bzw. Volumenflußrate einer durch das Teil (3) hindurchtretenden Bezugsflüssigkeit ermittelt wird, daß
  • - in einem weiteren Schritt unter Verwendung dessel­ ben Teiles (3) die Filtrations- bzw. Volumenfluß­ rate der durch das Teil (3) hindurchtretenden Zellsuspension, Vollblut-Zellen oder Komponenten des Blutplasmas ermittelt wird, und daß
  • - in einem nachfolgenden Schritt als Maß für die Aktivierung aus den gemessenen Filtrations- bzw. Volumenflußraten die sich ergebende relative Filtrations- bzw. Volumenflußrate bestimmt wird.
1. A method for measuring the activation of cells of a cell suspension, whole blood cells or components of the blood plasma, which are transported through a porous part, characterized in that
  • - As a porous part with passages ( 2 ), the diameter of which is in the order of magnitude of the cells or the components, part ( 3 ) is used that
  • - In one step using the part ( 3 ), the filtration or volume flow rate of a reference liquid passing through the part ( 3 ) is determined that
  • - In a further step using the same part ( 3 ), the filtration or volume flow rate of the cell suspension, whole blood cells or components of the blood plasma passing through the part ( 3 ) is determined, and that
  • - In a subsequent step, the resulting relative filtration or volume flow rate is determined as a measure for the activation from the measured filtration or volume flow rates.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als Teil (3) eine Scheibe verwendet wird, die von einer Seite der Scheibe zur anderen Seite der Scheibe verlaufende Durchgänge (2) aufweist.2. The method according to claim 1, characterized in that a disc is used as part ( 3 ) having passages ( 2 ) extending from one side of the disc to the other side of the disc. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als Teil (3) ein Filter verwendet wird.3. The method according to claim 1, characterized in that a filter is used as part ( 3 ). 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Messung der Volumen­ flußrate der Zellsuspension, des Vollblutes oder der Komponenten des Blutplasmas wenigstens eine Mediator­ substanz in die Zellsuspension, das Vollblut oder die Komponenten des Blutplasmas eingebracht wird, die die Aktivierung bzw. Verformbarkeit und/oder die Aggregations­ neigung und/oder die Adhäsivität der Zellen bzw. Kompo­ nenten beeinflußt.4. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that before measuring the volume flow rate of cell suspension, whole blood or Components of the blood plasma include at least one mediator substance in the cell suspension, whole blood or Components of the blood plasma is introduced, which the Activation or deformability and / or aggregation  inclination and / or the adhesiveness of the cells or compo influenced. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Mediatorsubstanz während der Messung der Volumenflußrate der Zellsuspension, des Vollblutes oder der Komponenten des Blutplasmas in die Zellsuspen­ sion eingebracht wird.5. The method according to claim 4, characterized records that the mediator substance during the measurement the volume flow rate of the cell suspension, whole blood or the components of the blood plasma in the cell suspensions sion is introduced. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Bezugsflüssigkeit eine physiologische Salzlösung verwendet wird.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that as a reference liquid physiological saline is used. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zellsuspension die zu untersuchenden Zellen in einer physiologischen Kochsalz­ lösung enthält.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the cell suspension examining cells in a physiological table salt solution contains. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zellsuspension oder das Vollblut mit einem reproduzierbaren Druck durch das Teil (3) befördert wird.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the cell suspension or whole blood is transported with a reproducible pressure through the part ( 3 ). 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Bezugsflüssigkeit und die Zellsuspension, das Vollblut oder die Komponenten des Blutplasmas durch denselben reproduzierbaren und definierten Druck durch das Teil (3) befördert werden.9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the reference liquid and the cell suspension, the whole blood or the components of the blood plasma are conveyed through the same reproducible and defined pressure through the part ( 3 ). 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zellsuspension, das Vollblut oder die Komponenten des Blutplasmas und gege­ benenfalls die Bezugsflüssigkeit durch ein mit tieri­ schen oder menschlichen Zellen bewachsenes Netz (64) befördert wird, das vor dem Teil (3) angeordnet ist und dessen Maschen bzw. Öffnungen so bemessen sind, daß die Zellen im wesentlichen ungehindert hindurchströmen können.10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the cell suspension, the whole blood or the components of the blood plasma and, if appropriate, the reference liquid is transported through a network ( 64 ) overgrown with animal or human cells, which before the part ( 3 ) is arranged and the meshes or openings are dimensioned so that the cells can flow through substantially unimpeded. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß auf dem Netz eine Endothelzellenschicht etabliert wird.11. The method according to claim 10, characterized records that on the network an endothelial cell layer is established. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Filtrations- bzw. Volu­ menflußraten durch Abwägen dadurch bestimmt werden, daß die durch das Teil (3) hindurchtretende Bezugsflüssig­ keit bzw. die durch das Teil (3) hindurchtretende Zell­ suspension, das Vollblut oder die Komponenten des Blut­ plasmas in ein auf einer Waage (11) befindliches Waagen­ bad (11) eingeleitet werden.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the filtration or volume flow rates are determined by weighing in that the reference liquid passing through the part ( 3 ) or the cell passing through the part ( 3 ) suspension, the whole blood or the components of the blood plasma are introduced into a weighing bath ( 11 ) located on a scale ( 11 ). 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Bezugsflüssigkeit einem Reservoir (30) entnommen wird, das über eine Zuleitung (7) mit einem Raum (4) vor dem Teil (3) in Verbindung steht, und daß in dem Reservoir ein vorgegebener Pegel (h 2) der Bezugsflüssigkeit aufrecht erhalten wird.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the reference liquid is removed from a reservoir ( 30 ) which is connected via a feed line ( 7 ) with a space ( 4 ) in front of the part ( 3 ), and that a predetermined level ( h 2 ) of the reference liquid is maintained in the reservoir. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekenn­ zeichnet, daß nach der Bestimmung der Filtrations- bzw. Volumenflußrate der Bezugsflüssigkeit und dem Unterbre­ chen der Verbindung zwischen dem Raum (4) und dem Reservoir (30) die Bezugsflüssigkeit aus dem Raum (4) abgesaugt und die Zellsuspension, das Vollblut oder die Komponenten des Blutplasmas in den Raum (4) eingebracht wird, derart, daß nach der Herstellung der Verbindung zum Reservoir (30) die Zellsuspension, das Vollblut oder die Komponenten des Blutplasmas mit der Bezugsflüssigkeit, deren Pegel (h 2) bei der nachfolgenden Bestimmung der Filtrations- bzw. Volumenflußrate der Zellsuspension, des Vollblutes oder der Komponenten des Blutplasmas aufrecht erhalten wird, im Reservoir (30) in Verbindung stehen.14. The method according to claim 13, characterized in that after determining the filtration or volume flow rate of the reference liquid and the interruption of the connection between the space ( 4 ) and the reservoir ( 30 ), the reference liquid is sucked out of the space ( 4 ) and the cell suspension, the whole blood or the components of the blood plasma is introduced into the space ( 4 ) such that, after the connection to the reservoir ( 30 ) has been established, the cell suspension, the whole blood or the components of the blood plasma with the reference liquid, their level ( h 2 ) in the subsequent determination of the filtration or volume flow rate of the cell suspension, the whole blood or the components of the blood plasma are maintained in the reservoir ( 30 ). 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umgebung der Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens auf einer konstanten Temperatur gehalten wird.15. The method according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the environment of the device to carry out the process at a constant Temperature is maintained. 16. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeich­ net, daß das Teil (3) in ein Aufnahmeteil (1) einsetzbar ist, das auf der einen Seite des Teiles (3) einen ersten Raum (4), in den die Bezugsflüssigkeit bzw. die Zellsus­ pension, das Vollblut oder die Komponenten des Blutplas­ mas einführbar sind, und auf der anderen Seite des Teiles (3) einen zweiten Raum (5, 6) aufweist, dem über eine Leitung das durch das Teil (3) hindurchgetretene Filtrat entnehmbar ist.16. Device for performing the method according to one of claims 1 to 15, characterized in that the part ( 3 ) can be inserted into a receiving part ( 1 ) which on one side of the part ( 3 ) has a first space ( 4 ) , in which the reference liquid or the Zellsus pension, the whole blood or the components of the blood plasma mas can be introduced, and on the other side of the part ( 3 ) has a second space ( 5 , 6 ), through which the part passes through a line ( 3 ) filtrate that has passed through can be removed. 17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Bezugsflüssigkeit über eine erste Zuleitung (7), deren Ende in den Raum (4) führt, aus einem Reservoir (30) einführbar ist.17. The apparatus according to claim 16, characterized in that the reference liquid can be introduced from a reservoir ( 30 ) via a first feed line ( 7 ), the end of which leads into the space ( 4 ). 18. Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Teil (3) die Form einer Scheibe aufweist, in der die Durchgänge (2) von der einen Seite der Scheibe zur anderen Seite der Scheibe (3) verlaufen.18. The apparatus according to claim 16 or 17, characterized in that the part ( 3 ) has the shape of a disc in which the passages ( 2 ) run from one side of the disc to the other side of the disc ( 3 ). 19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Durchmesser der Durchgänge in einem Bereich von 3 bis 8 µm liegt, insbesondere etwa 5 µm beträgt.19. The apparatus according to claim 18, characterized records that the diameter of the passages in one Range is 3 to 8 microns, especially about 5 microns is. 20. Vorrichtung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Dichte der Durchgänge (2) in der Scheibe (3) etwa 1000 bis 5000 Durchgänge pro mm2 beträgt.20. The apparatus according to claim 18 or 19, characterized in that the density of the passages ( 2 ) in the disc ( 3 ) is about 1000 to 5000 passes per mm 2 . 21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke der Scheibe im Bereich von 2 bis 100 µm liegt.21. Device according to one of claims 18 to 20, characterized in that the thickness of the disc in Range is from 2 to 100 microns. 22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Teil (3) ein Filter ist, dessen Poren einen Durchmesser von 3 bis 8 µm insbesondere von etwa 5 µm besitzen.22. Device according to one of claims 16 or 17, characterized in that the part ( 3 ) is a filter whose pores have a diameter of 3 to 8 µm, in particular of about 5 µm. 23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Scheibe (3) aus Polycarbonat besteht.23. The device according to one of claims 18 to 21, characterized in that the disc ( 3 ) consists of polycarbonate. 24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchgänge (2) bzw. Poren durch Laserbeschuß hergestellt sind.24. Device according to one of claims 18 to 23, characterized in that the passages ( 2 ) or pores are produced by laser bombardment. 25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Teil (3) in eine Einspanneinrichtung (13, 14) einsetzbar ist, die in dem Aufnahmeteil (1) befestigbar ist.25. Device according to one of claims 16 to 24, characterized in that the part ( 3 ) can be inserted into a clamping device ( 13 , 14 ) which can be fastened in the receiving part ( 1 ). 26. Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Einspanneinrichtung aus einem Halte­ ring (13) mit einer ringförmigen Vertiefung (12) zur Aufnahme des Teiles (3) und einem Abdeckring (14) be­ steht, der nach dem Einsetzen des Teiles (3) in die Vertiefung (12) ebenfalls in die Vertiefung (12) ein­ setzbar ist, um das Teil (3) zu fixieren.26. The apparatus according to claim 25, characterized in that the clamping device from a retaining ring ( 13 ) with an annular recess ( 12 ) for receiving the part ( 3 ) and a cover ring ( 14 ) be, which after inserting the part ( 3 ) in the recess ( 12 ) can also be placed in the recess ( 12 ) in order to fix the part ( 3 ). 27. Vorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Einspanneinrichtung (13, 14) in eine Vertiefung (16) des Aufnahmeteiles (1) einsetzbar ist, in die ein Durchgang (5) mündet, der Teil des zweiten Raumes (5, 6) ist und dessen Durchmesser kleiner ist als der Durchmesser der Vertiefung (16), so daß zwischen der Vertiefung (16) und dem Durchgang (5) eine Auflagefläche für die Einspanneinrichtung (13, 14) gebildet ist, daß die Vertiefung (16) in einem Aufnahmeraum (18) des Aufnahmeteiles (1) mündet, dessen Durchmesser größer ist als der Durchmesser der Vertiefung (16), daß in dem Aufnahmeraum (18) ein Klemmteil (19) derart befestigbar ist, daß es die Einspanneinrichtung (13, 14) in der Vertiefung (16) fixiert und daß das Klemmteil (19) in dem der Einspanneinrichtung (13, 14) und dem darin befindlichen Teil (3) vorgelagerten Bereich den ersten Raum (4) aufweist.27. The apparatus according to claim 26, characterized in that the clamping device ( 13 , 14 ) in a recess ( 16 ) of the receiving part ( 1 ) can be inserted, into which a passage ( 5 ) opens, the part of the second space ( 5 , 6 ) and its diameter is smaller than the diameter of the recess ( 16 ), so that between the recess ( 16 ) and the passage ( 5 ) a support surface for the clamping device ( 13 , 14 ) is formed so that the recess ( 16 ) in a receiving space (18) of the receiving part (1) opens, whose diameter is larger than the diameter of the recess (16), that in the receiving space (18) a clamping member (19) is so fastened that the clamping device (13, 14) fixed in the recess ( 16 ) and that the clamping part ( 19 ) has the first space ( 4 ) in the area upstream of the clamping device ( 13 , 14 ) and the part ( 3 ) located therein. 28. Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Aufnahmeraum (18) in wenigstens einem Teilbereich ein Innengewinde (17) aufweist, in dem ein Außengewinde (20) des Klemmteiles (19) verschraubbar ist.28. The apparatus according to claim 27, characterized in that the receiving space ( 18 ) in at least one partial area has an internal thread ( 17 ) in which an external thread ( 20 ) of the clamping part ( 19 ) can be screwed. 29. Vorrichtung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß in dem im Raum (4) abge­ wandten Endbereich des Klemmteiles (19) eine Ausnehmung (24) vorgesehen ist, die über einen Durchgang (25), dessen Durchmesser kleiner bemessen ist als der Durch­ messer der Ausnehmung (24), mit dem Raum (4) in Verbin­ dung steht, daß zwischen dem Durchgang (25) des Klemm­ teiles (19) und der Ausnehmung (24) des Klemmteiles (19) eine Auflagefläche für einen Dichtungsring (26) gebildet ist, dessen Außenumfang an der Innenwandung der Ausneh­ mung (24) und dessen Innendurchmesser an dem Außenumfang der Zuleitung (7) anliegt, die durch den Durchgang (25) bis zum Raum (4) hindurchgeführt ist, und daß in der Ausnehmung (24) ein Verschlußteil (28) derart befestig­ bar ist, daß sein dem Dichtungsring (26) zugewandtes Ende derart gegen den Dichtungsring (26) drückt, daß eine dichte Verbindung zwischen dem Außenumfang der Zuleitung (7) und dem Boden bzw. der Innenwandung der Ausnehmung (24) besteht.29. The device according to claim 27 or 28, characterized in that in the space ( 4 ) facing away from the end portion of the clamping part ( 19 ) a recess ( 24 ) is provided, which has a diameter smaller than a passage ( 25 ) the diameter of the recess ( 24 ) with the space ( 4 ) in connec tion that between the passage ( 25 ) of the clamping part ( 19 ) and the recess ( 24 ) of the clamping part ( 19 ) has a bearing surface for a sealing ring ( 26 ) is formed, the outer circumference of the inner wall of the recess ( 24 ) and the inner diameter of which rests against the outer circumference of the feed line ( 7 ) which is passed through the passage ( 25 ) to the space ( 4 ), and that in the recess ( 24 ) a closure part ( 28 ) is fastened in such a way that its end facing the sealing ring ( 26 ) presses against the sealing ring ( 26 ) in such a way that a tight connection between the outer circumference of the feed line ( 7 ) and the bottom or the inner wall ng of the recess ( 24 ). 30. Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Ausnehmung (24) wenigstens in einem Teilbereich ihrer Innenwandung ein Innengewinde (23) aufweist, in dem ein Außengewinde (27) des Verschluß­ teiles (28) verschraubbar ist.30. The device according to claim 29, characterized in that the recess ( 24 ) has at least in a portion of its inner wall an internal thread ( 23 ) in which an external thread ( 27 ) of the closure part ( 28 ) can be screwed. 31. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß durch das Klemmteil (19) eine weitere Zuleitung (9) zur Entnahme der Bezugsflüs­ sigkeit aus dem ersten Raum (4) und zum Einführen der Zellsuspension, des Vollblutes oder der Komponenten des Blutplasmas in den ersten Raum (4) und gegebenenfalls zum Einführen einer Mediatorsubstanz in den ersten Raum (4) derart verläuft, daß ihr eines freies Ende in der Gebrauchslage an der tiefsten Stelle des ersten Raumes (4) kurz vor dem Teil (3) oder einem diesem vorgeschal­ teten Netz (64) endet.31. The device according to any one of claims 27 to 30, characterized in that by the clamping part ( 19 ), a further feed line ( 9 ) for removing the liquid from the reference liquid from the first space ( 4 ) and for introducing the cell suspension, the whole blood or the components of the blood plasma in the first space ( 4 ) and optionally for introducing a mediator substance into the first space ( 4 ) in such a way that its free end in the position of use at the deepest point of the first space ( 4 ) shortly before the part ( 3 ) or an upstream network ( 64 ) ends. 32. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Klemmteil (19) an seiner dem Teil (3) zugewandten Seite so ausgebildet ist, daß der Rand seiner den Raum (4) bildenden Ausneh­ mung die Halteeinrichtung (13, 14) derart übergreift, daß zwischen dem Rand und dem Teil (3) in der Halteein­ richtung (13, 14) der Randbereich wenigstens eines mit tierischen oder menschlichen Zellen bewachsenen Netzes (64) derart haltbar ist, daß es etwa parallel zum Teil (3) ausgerichtet ist.32. Device according to one of claims 27 to 31, characterized in that the clamping part ( 19 ) on its part ( 3 ) facing side is formed such that the edge of its space ( 4 ) forming Ausneh tion the holding device ( 13 , 14 ) engages in such a way that between the edge and the part ( 3 ) in the holding device ( 13 , 14 ) the edge region of at least one network ( 64 ) overgrown with animal or human cells is so stable that it is approximately parallel to the part ( 3 ) is aligned. 33. Vorrichtung nach Anspruch 32, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Netz (64) eine Maschen- bzw. Poren­ weite derart aufweist, daß durchströmende Zellen bzw. Komponenten im wesentlichen nicht behindert werden.33. Apparatus according to claim 32, characterized in that the network ( 64 ) has a mesh or pore width such that cells or components flowing through are not substantially obstructed. 34. Vorrichtung nach Anspruch 32 oder 33, da­ durch gekennzeichnet, daß das Netz aus Nylon besteht, an dessen Oberfläche tierische oder menschliche Zellen verankerbar sind.34. Apparatus according to claim 32 or 33, there characterized in that the net is made of nylon the surface of which is animal or human cells can be anchored. 35. Vorrichtung nach Ansprüchen 32 bis 34, da­ durch gekennzeichnet, daß auf dem Netz (64) eine Endo­ thelzellenschicht etabliert ist.35. Device according to claims 32 to 34, characterized in that an endo thel cell layer is established on the network ( 64 ). 36. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuleitung (9) mit einem auf einer Waage (11) befindlichen Waagenbad (10) in Verbindung steht.36. Device according to one of claims 16 to 35, characterized in that the feed line ( 9 ) with a on a scale ( 11 ) located scale bath ( 10 ) is connected. 37. Vorrichtung nach Anspruch 36, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Waage (11) einen die Wägedaten konti­ nuierlich registrierenden Schreiber aufweist.37. Apparatus according to claim 36, characterized in that the balance ( 11 ) has a recorder continuously recording the weighing data. 38. Vorrichtung nach Anspruch 37, dadurch gekenn­ zeichnet, daß dem Schreiber ein Drucker zugeordnet ist, der die Daten zu bestimmten Zeiten ausdruckt.38. Device according to claim 37, characterized indicates that a printer is assigned to the writer, which prints the data at certain times. 39. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir (30) einen Niveaufühler (70) aufweist, dessen Ausgangssignal einem Regelkreis zuführbar ist, der im Reservoir (30) einen vorgegebenen Pegel (h 2) der Bezugsflüssigkeit aufrechter­ hält.39. Device according to one of claims 17 to 38, characterized in that the reservoir ( 30 ) has a level sensor ( 70 ) whose output signal can be fed to a control circuit which maintains a predetermined level ( h 2 ) of the reference liquid in the reservoir ( 30 ) holds. 40. Vorrichtung nach Anspruch 39, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Zufuhr von Bezugsflüssigkeit über ei­ ne Zufuhrleitung (71) und die Entnahme von Bezugs­ flüssigkeit über eine Entnahmeleitung (72) durch den Regelkreis gesteuert wird.40. Apparatus according to claim 39, characterized in that the supply of reference liquid via ei ne supply line ( 71 ) and the removal of reference liquid via a removal line ( 72 ) is controlled by the control loop. 41. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß im Reservoir (30) ein vor­ bestimmter Pegel (h 2) der Bezugsflüssigkeit dadurch auf­ rechterhalten wird, daß über eine Zufuhrleitung (71) mehr Bezugsflüssigkeit zugeführt wird, als über die Lei­ tung (7) zum Raum (4) abgeführt wird, und daß über eine Entnahmeleitung (72) die den Pegel übersteigende Bezugs­ flüssigkeit abgeführt wird.41. Device according to one of claims 17 to 38, characterized in that a predetermined level ( h 2 ) of the reference liquid is maintained in the reservoir ( 30 ) in that more reference liquid is supplied via a supply line ( 71 ) than via the Lei device ( 7 ) is discharged to the room ( 4 ), and that the reference liquid exceeding the level is discharged via a removal line ( 72 ).
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