DE3783122T2 - Verwendung von rekombiniertem menschlichem alpha-interferon zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des aids-virus. - Google Patents
Verwendung von rekombiniertem menschlichem alpha-interferon zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des aids-virus.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des menschlichen Immunmangel-Virus (HIV), dem Retrovirus, von welchem bekannt ist, daß er das erworbene Immunmangelsyndrom (AIDS) hervorruft. Dieser Virus ist auch als menschlicher lymphotroper Virus III (HTLV-III), mit Lymphadenopathie verbundener Virus (LAV) oder mit AIDS verbundener Retrovirus (ARV) bekannt.
- Von AIDS wird angenommen, daß es durch HTLV-III verursacht wird, einem Retrovirus, welcher spezifisch T-Helfer-Lymphozyten infiziert, was schließlich zu Lymphopenie und gestörter zellvermittelter Immunität führt. HTLV-III ist aus Patienten mit AIDS und dem AIDS-Prodrom isoliert worden, wie von Gallo et al., Science 224, 500 (1984) und Popovic et al., Science, 224, 497 (1984) berichtet. Ferner isolierten Redfield et al., JAMA, 253, 11 (1985) HTLV-III aus gesunden, bestimmten Risikogruppen angehörenden Personen. Gemäß dem Center for Disease Control (CDC), Atlanta, Georgia, schließen diejenigen der erwachsenen Bevölkerung mit einem erhöhten Risiko der HTLV-III- Infektion homosexuelle oder bisexuelle Männer, intravenöse Drogen Benutzende, Bluter, die Faktorkonzentrate erhalten haben, Heterosexuelle mit Kontakt mit Personen in diesen Gruppen und Empfänger von Transfusionen von Spendern aus diesen Gruppen ein, MMWR, 34 Nr. 18, 10. Mai 1985. Eine Anzahl seroepidemiologischer Studien an gesunden, Hochrisikogruppen angehörenden Personen zeigen eine weitverbreitete Exposition gegenüber dem Virus sowohl in industrialisierten Ländern als auch in Entwicklungsländern, z.B. MMWR, 33 (1984); Multicenter AIDS Cohort Study, 25. ICAAC, Zusammenfassung Nr. 740 (1985); Weiss et al., 25. ICAAC, Zusammenfassung Nr. 734 (1985); Melbye et al., Br. Med. J. 289 (1984); Alos et al., 25. ICAAC, Zusammenfassung Nr. 737 (1985) und Kreiss et al., 25. ICAAC, Zusammenfassung Nr. 227 (1955). Aus diesen Daten durchgeführte Hochrechnungen zeigen, daß bis zu 500 000 bis 1 700 000 Amerikaner serumpositiv sind, [Landesman et al., NEJM, 312, 521 (1985); Hardy et al., JAMA, 253:2 (1985); Sivak et al., NEJM 313:21 (1985)]. Dazu ist sowohl von antikörper-positiven Personen als von antikörper-negativen Personen in den Hochrisikogruppen gezeigt worden, daß sie auf HTLV-III positive Kulturen liefern, Jaffe et al., Ann. Int. Med. 102:5 (1985) und Salahuddin et al., Lancet, 1418, (22/29. Dez. 1984).
- AIDS ist eindeutig ein bedeutendes und schnellwachsendes Gesundheitsproblem. Bis heute ist kein bedeutsames Mittel zur Behandlung des AIDS hervorrufenden Virus aufgekommen.
- Ho et al., Lancet (1985) haben in in-vitro-Experimenten gezeigt, daß Interferon-alfa-2a gegen HTLV-III wirksam ist. Es wurden keine in-vivo-Tests durchgeführt.
- Interferone sind eine Familie von Proteinen, welche eine antivirale Wirksamkeit gegen gewisse Viren und eine Antikrebs- Wirksamkeit gegen gewisse Krebsarten zeigen. Es gibt drei Typen von Interferonen; alpha- oder Leukozyteninterferon, beta- oder Fibroblast-Interferon und gamma- oder Immuninterferon. Human-alpha-Interferon ist ein natürlich vorkommendes Gemisch von wenigstens elf Bestandteilen, welche die als alpha-1-Interferon und alpha-2-Interferon bezeichneten einschließen. Alpha-Interferon, welches denjenigen des natürlich vorkommenden Leukozyten-Interferons ähnliche biologische Eigenschaften zeigt, kann durch Rekombinationsmethoden hergestellt werden.
- Eine Anzahl von alpha-Interferonarten oder -bestandteilen sind bekannt und werden üblicherweise durch eine Zahl nach dem griechischen Buchstaben alpha bezeichnet und sie werden alle zur Verwendung in dieser Erfindung in Aussicht genommen. Somit wird die als Human-alpha-1-Interferon bezeichnete Spezies zur Verwendung in dieser Erfindung in Aussicht genommen und Human-alpha-2-Interferon, welches Human-alpha-2a und Human-alpha-2b-Interferon einschließt, und unter USAN bezeichnetes Interferon-2, welches Interferon alfa-2a und Interferon-alfa- 2b umfaßt, wird auch zur Verwendung in dieser Erfindung in Aussicht genommen. "Human-Interferon-Alfa-2" wird hier verwendet, wenn auf Human-alpha-2-Interferon Bezug genommen wird. Interferon alfa-2b ist die bevorzugte Species des Human-Interferon-Alfa-2.
- Interferon-alfa-2 kann, wie in Rubinstein, Biochem. Biophys. Acta, 695, 5-16 (1982) offenbart, in Bakterien mittels Rekombinationstechniken hergestellt werden. Darüber hinaus kann Interferon-alfa-2 durch von Nagata et al., Nature, 284, 316-320 (1980), das europäische Patent 32 134 und das US-Patent Nr. 4 289 690 offenbarte DNS-Rekombinationsverfahren hergestellt werden. Verschiedene Interferon-alfa-2-Arten werden im US-Patent 4 503 035 offenbart. Das in dieser Erfindung verwendete bevorzugte Human-Interferon-alfa-2b wird auch (hIFN-α2b) bezeichnet.
- Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von rekombiniertem Interferon-alpha-2, vorzugsweise rekombiniertem Human-DNS-Interferon-alfa-2 (hIFN-α2) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Anti-HTLV-III-Mittel bei der Behandlung von Patienten mit HTLV-III-Virämie oder bei der Aufrechterhaltung eines HTLV-III-avirämischen Zustandes eines zuvor HTLV-III-virämischen Patienten.
- So hergestellte Arzneimittel können zur Behandlung mit dem Retrovirus (HTLV-III), welcher AIDS hervorruft, infizierter Patienten mittels gewisser alpha-Interferone in hohen Dosen, d.h. von 5 bis 75 Millionen Internationalen Einheiten von alpha-Interferon, welche durch Injektion, z.B. subkutan in einer Verabreichung, über die Zahl von Tagen und in einer Häufigkeit verabreicht werden, welche erforderlich sind, um die Virustests bei genügend niedrigen Werten, um als inaktiv angesehen zu werden, zu halten, verwendet werden.
- Der Ausdruck "HTLV-III" bedeutet wie hier verwendet den RNS- Retrovirus, welcher AIDS hervorruft. Der Ausdruck "alpha-Interferon" bedeutet rekombiniertes alpha-1-Interferon und rekombiniertes alpha-2-Interferon, auf welches manchmal auch als Interferon-alfa-2 Bezug genommen wird. In den meisten Fällen wird diese Erfindung in der folgenden Erörterung unter Verwendung von "rekombiniertes Human-Interferon-alfa-2b" oder "hIFN-α2b" beschrieben.
- "Reverse Transkriptase" ist ein virales Enzym, das eine virus-kodierte, RNS-abhängige DNS-Polymerase ist. Die Anwesenheit der enzymatischen Aktivität dieser reversen Transkriptase wird als Marker für die Anwesenheit des AIDS-Virus verwendet.
- Der AIDS-Retrovirus kann in Kultur durch seinen zytopathischen Effekt (CPE) identifiziert werden, da er die Eigenschaft besitzt, die Bildung riesiger Synzytien hervorzurufen, welche der Zellfusion zuzuschreiben ist. Diese Synzytien, welche als zerbrechliche, mehrfache Zellkerne enthaltende Kugeln erscheinen, sind für die Anwesenheit des AIDS-Retrovirus kennzeichnend.
- Gemäß dieser Erfindung werden Menschen mit AIDS-Retrovirusinfektionen, d.h. denjenigen mit HTLV-III in ihrem Blut, von 5 bis 75 Millionen Internationale Einheiten rekombinierten Interferons-alfa-2b einmal täglich parenteral verabreicht, bis die Werte des zytopathischen Effekts (CPE) und der reversen Transkriptase (RT) beide zwei aufeinanderfolgende negative Kulturen zeigen. Umgekehrt können andere Anzeichen der Virusaktivität, wie etwa p24-Antigen im Serum, Antigeneinfang durch herkömmliche, im Handel erhältliche Techniken oder Genverstärkung durch biologische Standardtechniken als Endpunkte für den Zweck dieser Erfindung verwendet werden. Darauf wird dem Patienten eine genügende Menge Interferon entweder jeden Tag oder jeden zweiten Tag oder irgendeinen geeigneten Zeitraum, welcher durch den behandelnden Arzt bestimmt wird, verabreicht, um den negativen Kulturstatus aufrechtzuerhalten. Dieses Aufrechterhalten ist ein Schlüsselelement bei dem Behandlungsverfahren, weil solange dem Aufrechterhaltungsverfahren nicht gefolgt wird, das HTLV-III erneut in genügender Zahl vorhanden sein kann, um eine positive Kultur zu zeigen, wenn auf CPE und RT getestet wird.
- Die RT-Werte werden wie folgt bestimmt:
- Virusteilchen werden aus zellfreiem Überstand wie folgt gefällt: 0, 3 ml 4M NaCl und 3,6 ml 30%iges (Gewicht zu Volumen) Polyethylenglykol (Carbowax 6000) werden 8 ml geernteten Kulturflüssigkeiten zugesetzt und die Suspension wird über Nacht auf Eis gestellt. Die Suspension wird in einer Sorvall RC-3- Zentrifuge bei 2000 U/min 30 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Die Fällung wird in 300 ul 50%igem (in Volumen) Glycerin (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Dithiothreit, 150 mM KCl und 0,025 Prozent Triton X-100 resuspendiert. Virusteilchen werden durch Zugabe von 100 ul 0,9%igem Triton X-100 zu 1,5 M KCl aufgelöst. Bestimmungen der reversen Transkriptase werden wie früher beschrieben durchgeführt [Poiesz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 7415 (1980); Yashida et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 2031 (1982); Gallo et al., Hematopoietic Mechanisms, Clarkson et al., Hrsg., 5, 671 (1978) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY.] und in Zählungen je Minute je Milliliter Kulturmedium ausgedrückt.
- Triton X-100 ist Octoxynol-9 und ist von Rohm und Haas erhältlich. Carbowax R-6000 ist Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 7000 und 9000 und ist von Union Carbide erhältlich.
- Eine Erörterung der zytopathischen Effekte wird zum Beispiel in Popovic et al., Science, 224, 497 (1984) und Gallo et al., Science 224, 500 (1984) gefunden.
- Die bevorzugte Verabreichungsweise des Interferons-alfa-2 in den hohen benötigten Dosen erfolgt durch subkutane Injektion. Diese Verabreichungsweise ist vorteilhaft, weil der Patient sich selbst behandeln kann.
- Zur subkutanen Verabreichung werden flüssige, injizierbare, pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung verwendet. Derartige Zusammensetzungen können zum Beispiel durch Verdünnen von lyophilisiertem hIFN-α2b mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser zur Injektion unter Erzeugen einer sterilen, die geeignete hIFN- α2b-Konzentration, Puffer und andere im Stand der Technik bekannte Additive enthaltenden sterilen Lösung hergestellt werden.
- Die Menge an verabreichtem alpha-Interferon schwankt zwischen 5 bis 75 Millionen Internationalen Einheiten je Dosis. Die bevorzugte Menge beträgt etwa 35 x 10&sup6; IU.
- Hohe Dosen, wie sie zur Verwendung in dieser Erfindung in Aussicht genommen sind, führen im allgemeinen zu Nebenwirkungen, welche mit der Interferonverabreichung verbunden sind, einschließlich einer Verringerung der Blutzellenzahl. Nach Dosisverringerung und/oder Absetzen der Behandlung verschwinden die Nebenwirkungen gewöhnlich innerhalb 1 bis 3 Tagen. Die Behandlung kann dann wieder aufgenommen werden. Dosisverringerung, Unterbrechung und Wiederaufnahme der Behandlung sind wie von der Beurteilung des behandelnden Arztes bestimmt.
- Im allgemeinen umfaßt die Dosierungsweise die tägliche Verabreichung rekombinierten Human-Interferons-alfa-2 über etwa zwölf Wochen mit 35 x 10&sup6; IU, dann jeden zweiten Tag mit z.B. 25 oder 35 x 10&sup6; IU oder sogar weniger, in Abhängigkeit von der Dosis, welche benötigt wird, eine negative Kultur aufrechtzuerhalten, wie durch Tests nachgewiesen wird, welche die CPE- und RT-Werte im Blut des Patienten messen.
- Das Folgende beschreibt einen klinischen Test, welcher dieser Erfindung unter Verwendung rekombinierten Human-Interferons- alfa-2b demonstriert.
- Etwa 50 bis 80 Patienten werden einer randomisierten plazebokontrollierten Untersuchung zugeführt, welche so angelegt ist, daß HTLV-III-Virämie mit rekombiniertem Human-Interferon- alfa-2b behandelt wird. Patienten werden aus asymptomatischen Männern mit dem Risiko einer HTLV-III-Infektion zwischen 18 und 60 Jahren, welche auf die Anwesenheit von HTLV-III im Blut durch eine Antikörperbestimmung als positiv getestet werden, ausgewählt. Die Hochrisikogruppe sind homosexuelle oder bisexuelle Männer oder Bluter, aber keine intravenöse Drogen Mißbrauchenden.
- HTLV-III-Serumpositivität wird bei zwei getrennten Gelegenheiten durch eine ELISA-Technik gemessen, d.h. einen üblicherweise zur Überprüfung von Seren auf die Anwesenheit von Antikörpern auf HTLV-III verwendeten Test. Kits für diesen Test werden von Abbott Laboratories, Travenol Laboratories, Biotech und Litton hergestellt. Die Ergebnisse werden durch wie folgt durchgeführtes Western-Blotting bestätigt:
- Eine 300-ul Probe von 10 bis 100 ug Protein enthaltendem Virus wird in 300 ul Natriumdodecylsulfat-Probenpuffer (25 mM Tris, 10% Glycerin, 2,3% Natriumdodecylsulfat), welcher 7,0 x 10&supmin;&sup6; M 2-Mercaptoethanol (5%) enthält, verbracht. Die Lösung wird 2 min gekocht und dann auf 3 bis 27% Gradientenpolyacrylamidgel (15 mal 0,15 cm) aufgegeben. Die Probe wird darauf etwa 16 h bei 50 V der Elektrophorese unterzogen. Die durch Elektrophorese erhaltenen Proteine werden darauf in einen Nitrocellulosefilter überführt und der Filter wird mit TN-Puffer (10 mM Tris, 155 mM NaCl, pH 7,4), welcher 5% Milchprotein enthält, 30 min bei Raumtemperatur inkubiert, um alle proteinbildenden Stellen auf der Nitrocellulose zu sättigen. Die Nitrocellulose wird als nächstes mit TN-TN-Puffer [TN-Puffer, 0,3% Tween 20 (einem Gemisch von Sorbit-lauratestern und mit etwa 20 Mol Ethylenoxid kondensierten Sorbitanhydriden, erhältlich von ICI Americas, Wilmington, Delaware), 0,05% Nonidet P-40 {α - [1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenyl]- -hydroxy-poly(oxy-1,2- ethandiyl), erhältlich von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri} 5 min gewaschen, um überschüssige Milchproteine zu entfernen. Die Nitrocellulose wird darauf in etwa 1 cm-Streifen geschnitten und jeder Streifen wird mit wasserfester Tinte gekennzeichnet. Sorgfalt sollte walten gelassen werden, um die Nitrocellulose während des gesamten Vorgangs feucht zu halten. Die Streifen werden darauf in eine Inkubationsschale mit Schlitzen oder ein Schraubreagenzglas mit einer 1: 1000-Verdünnung des Testserums verbracht und bei Raumtemperatur 2 bis 16 Stunden inkubieren gelassen. Die Streifen werden dann zweimal 5 min mit TN-TN-Puffer und darauf einmal 5 min mit TN-T- Puffer (TN, 0,3% Tween 20) gewaschen. Die Streifen können an diesem Punkt vereinigt werden. Sie werden als nächstes 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 200 000 dpm ¹²&sup5;I-Protein A je ml in 3% Rinderserumalbumin enthaltendem TN-T-Puffer inkubiert. Die Streifen werden darauf drei Mal jeweils 5 min mit 10 mM EDTA enthaltendem TN-TN-Puffer und darauf einmal 5 min mit TN-Puffer gewaschen. Die Streifen werden anschließend an der Luft trocknen gelassen und die Autoradiographie wird bei -70ºC mit einem Verstärkungsschirm durchgeführt.
- Patienten sind ungeeignet, falls sie innerhalb 6 Monaten vor der Interferontherapie eine systemische Corticosteroid-, antineoplastische oder antivirale Therapie oder eine Begleitinfektion, eine Vorgeschichte mit opportunistischen Infektionen oder eine diffuse Lymphadenopathie hatten.
- Vor der Aufnahme in die Studie wurden die Patienten mit den in Frage kommenden Verfahren in Kenntnis gesetzt und diejenigen, welche damit einverstanden waren, in die Gestaltung der Studie einzuwilligen, haben die folgenden Prozeduren ausgeführt.
- 1. Western-Blot-Test zur Bestätigung.
- 2. Kultur peripherer mononuklearer Blutzellen für HTLV-III in PHA-simulierten Blasten und Bestimmung der RT-Aktivität.
- 3. Vollständige Vorgeschichte einschließlich Bewertung der Risikofaktoren.
- 4. Vollständige Physis mit besonderer Beachtung von Haut, Zunge, Lymphknoten und neurologischen Funktionen.
- Asymptomatische Personen mit dokumentierter Virämie unterziehen sich darauf den folgenden Laboruntersuchungen:
- 1. Vollständige Blutauszählung, Gesamtbilirubin, AST, ALT, alkalische Phosphatase, Blutharnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin, Nüchternglucose und Urinanalyse.
- 2. Gesamtlymphozytenzahl und Helfer- und Suppressor-T-Zellenuntermenge
- 3. Fähigkeit, ein proliferatives Ansprechen auf Tetanustoxoid in vitro zu zeigen.
- Die Studie besitzt eine randomisierte, Doppelblind-, plazebokontrollierte Auslegung und alle geeigneten Patienten werden mindestens 12 Wochen behandelt. Die Patienten werden auf die Fähigkeit hin, eine entsprechende proliferative Lymphozytenantwort auf Tetanustoxoid in vitro zu zeigen (dies ist ein Anzeichen für erniedrigte Immunität), angeordnet und werden in zwei Gruppen eingeteilt;
- (a) diejenigen, welche 12 oder mehr Wochen eine tägliche Therapie mit 35 Millionen Internationalen Einheiten alpha-Interferon erhalten, und (b) diejenigen, welche 12 oder mehr Wochen eine Plazebotherapie erhalten. Das Plazebo besteht aus dem bei der Formulierung des injizierbaren alpha-Interferons verwendeten Träger. Es enthält dibasisches Natriumphosphat, monobasisches Natriumphosphatmonohydrat, Glycin, Humanalbumin und Wasser.
- Patienten, welche nach bis zu zwanzig Wochen Therapie avirämisch sind werden weiter randomisiert, um die Behandlung zusätzliche drei Monate mit derselben Dosis nach einem Behandlungsplan täglich oder jeden zweiten Tag fortzusetzen. Die plazebobehandelten Personen, welche während der Behandlungsphase avirämisch werden, folgen ebenfalls weitere drei Monate als unbehandelte Kontrolle.
- Wegen der hohen verwendeten Dosen zeigen einige Patienten toxische Wirkungen. Wenn dies auftritt wird die Tagesdosis von 35 Millionen Internationalen Einheiten, wie von der Beurteilung des Arztes gefordert, auf 25 Millionen Internationale Einheiten, auf 15 Millionen Internationale Einheiten, auf 10 Millionen Internationale Einheiten oder weniger erniedrigt. Wenn ein annehmbarer Toxizitätswert erreicht ist, wird die Dosierung aufwärts eingestellt bis nach der Beurteilung des Arztes das angemessene Gleichgewicht zwischen Toxizität und verringertem HTLV-III im Blut erreicht ist.
- Patienten, welche nach dem Ende der 24-Wochen-Behandlung nicht avirämisch sind, werden aus der Studie entfernt. Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden negativen Kulturen verbleiben in der Studie, um zu bestimmen, welche Dosierungsweise die negativen Kulturen aufrechterhält.
- Eine "negative Kultur" ist als negativer zytopathologischer Effekt (CPE) und eine negative RT-Bestimmung definiert, alle anderen Kulturen sind positiv. Einem negativen CPE fehlt der zytopathologische Effekt, welcher aus einem auf einer Skala von 0 bis +3 als Null gewerteten Ergebnis der Synzytien-Bildung besteht.
- Eine negative RT-Bestimmung ist ein Spitzentiter der reversen Transkriptase von weniger als 1000. Wie zuvor bemerkt, können andere Techniken dazu verwendet werden, einen "kultur-negativen" Zustand nachzuweisen und immer noch unter die Richtlinien dieser Erfindung zu fallen.
- Als Ergebnis der Studie wird erwartet, daß negative Kulturen in der Mehrheit der Patienten auftreten, welche Tagesdosen von 35 Millionen Internationalen Einheiten rekombinierten Human- Interferons-alfa-2 erhalten, und daß Dosen von 15 bis 35 Millionen Internationalen Einheiten rekombinierten Human-Interferons-alfa-2 bei jeder Verabreichung als Einzeldosis ausreichen, negative Kulturen aufrechtzuerhalten.
- "Carbowax" und "Triton" sind eingetragene Warenzeichen.
Claims (8)
1. Verwendung von rekombiniertem menschlichen
alpha-Interferon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung als Anti-HTLV-III-Mittel bei der Behandlung von
Patienten mit HTLV-III-Virämie oder bei der
Aufrechterhaltung eines HTLV-III-avirämischen Zustandes eines
zuvor HTLV-III-virämischen Patienten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das alpha-Interferon
rekombiniertes Human-alpha-2-Interferon ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin das alpha-2-lnterferon
rekombiniertes Human-Interferon-alfa-2 ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin das rekombinierte
Human-Interferon rekombiniertes Human-Interferon-alfa-2b
ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Arzneimittel für
eine Verabreichung in einer Dosisrate von 5 Millionen
Internationalen Einheiten bis zu 75 Millionen
Internationalen Einheiten Human-Interferon-alfa-2b pro Tag
geeignet ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Arzneimittel für
eine Verabreichung in einer Dosisrate von etwa 35
Millionen Internationalen Einheiten Human-Interferon-
alfa-2b pro Tag geeignet ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel für
eine subkutane Verabreichung geeignet ist.
8. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden
Anspruche, worin das rekombinierte Human-Interferon-alpha-2 in
Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur
Behandlung von mit HTLV-III infizierten Patienten angefertigt
wird, die in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
eine ausreichende Menge an rekombiniertem
Human-Interferon-alpha-2 enthält, damit dieses gegen HTLV-III
wirksam ist.
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