JPS63104929A - 遺伝子組換えヒトα−インターフェロンによるエイズウイルス血症患者の治療法 - Google Patents

遺伝子組換えヒトα−インターフェロンによるエイズウイルス血症患者の治療法

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JPS63104929A
JPS63104929A JP62267607A JP26760787A JPS63104929A JP S63104929 A JPS63104929 A JP S63104929A JP 62267607 A JP62267607 A JP 62267607A JP 26760787 A JP26760787 A JP 26760787A JP S63104929 A JPS63104929 A JP S63104929A
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interferon
htlv
recombinant human
million
iii
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ジュディス・フェインバーグ
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Schering Plough Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の処理法に関
する。これは後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因と
なることが知られているレトロウィルスである。このウ
ィルスはヒトリンパ球向性ウィルスｌ　（ｈｕｍａｎ　
ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ　Ｖ　ｉ　ｒ　ｕ　Ｓｌ、Ｈ
ＴＬＶ−１）、　　リンパ節障害随伴ウィルス（ｌｙｍ
ｐｈａｄｅｎｏｐａ　ｔｈｙ　−ａｓｓＯｃ　ｉａ　ｔ
ｅｄ　Ｖ　ｉｒｕ！９　％ＬＡＶ）またはエイズ随伴レ
トロウィルス（ＡＩＤＳ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｒｅ
ｔｒｏｖｉｒｕｓ　、ＡＲＶ　）　としても知られてい
る。
エイズはＨＴＬＶ−ＩＩＩによって起こると推定されて
いる。これはＴ−ヘルパーリンパ球に特異的に感染し、
その結果リンパ球減少症および細胞性免疫障害を生じる
レトロウィルスである。ＨＴＬＶ−ｍはエイズおよびエ
イズ前駆症を伴う患者から分離されている（ガロら、サ
イエンス、２２４゜５００（１９８４）およびボポビッ
クら、サイエンス。
、２２４．４９７（１９８４）に報告）。またレッドフ
ィールドら（ＪＡＭＡ、２５３．１１（１９８５））は
認定リスクグループに属する健康な個体からＨＴＬＶ−
３を分離した。米国伝染病予防本部ＣＣＤＣ）（ジョー
シア州アトランタ）によれは、成人集団においてＨＴＬ
Ｖ−１感染のリスクが高い人々には男子同性愛者もしく
は両性愛者、静脈内薬物常用者、因子濃縮物を投与され
た血友病者、これらのグループの個体と接触した異性愛
者、およびこれらのグループの提供者からの輸液の受容
者が含まれる（ＮＭＷＲ，３４，Ａ１８．１９８５年５
月１０日）０この高リスクグループに属する健康な個体
について行われた多数の血清疫学的研究により、工業国
および開発途上国の双方において広くこのウィルスに暴
露されていることが示された。たとえばＭＭＷＲ，３旦
（１９８４）；　　マルチセンター・エイズ・コホート
・スタディ−第２５回ｌ０ＡＡＣ、抄録Ａ７４０（１９
８５）；バイスら、第２５回ＩＣＡＡＣ。
抄録黒７３４（１９８５）；メルバイら、ブリ、メゾ４
　、　シｘ、４　、　（Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、）　２
８９（１９８４）　；アロスら、第２５回ｌ０ＡＡＣ、
抄録應７３７（１９８５）およびクライスら、第２５回
ＩＣＡＡＣ１抄録Ａ２２７（１９５５）　、これらの研
究におけるデータからなされた推定によれば、５００，
０００〜１．７００．０００人ものアメリカ人が血清陽
性であるたとが示される〔ランデスマンら、ＮＥＪＭ、
３１２゜５２Ｈ１９８５）；ハルディら、ＪＡＭＡ、２
５３：　２（１９８５）；　　シバクら、ＮＥＪＭ、３
１３　：　２１（１９８５）：］。さらに高リすクグル
ープの抗体陽性および抗体陰性個体の双方とも、ＨＴＬ
Ｖ−重について培養陽性であることが示されている〔ヤ
ツ７ｚら、アナ、インタ、メディ（Ａｎｎ、　Ｉｎｔ。
Ｍｅｄ、）　１０２　：　５　（１９８５）　　および
サララブインら、ランセット、１４）８（１９８４年１
２月２２／２９日）〕。
明らかにエイズは重大な、急速に大きくなっている健康
上の問題である。今日まで、エイズ病因ウィルスを処理
するためのきわだった手段は現われていない。
ホーも（ランセット（１９８５））　　はインビトロ実
験においてインターフェロンα−２ａかＨＴＬＶ−ｍに
対して有効であることを示した。インビボ試験は行われ
なかった。
インターフェロンは特定のウィルスに対する抗ウィルス
活性および特定の癌に対する制癌活性を示す一群の蛋白
質である。３種のインターフェロン、すなわちα−また
は白血球インターフェロン、β−または線維芽細胞イン
ターフェロン、ならびにγ−または免疫インターフェロ
ンかある。ヒトα−インターフェロンは少なくとも１１
成分の天然混合物であり、これにはα−１インターフェ
ロンおよびα−２インターフェロンが含まれる。天然の
ヒト白血球インターフェロンのものに類似する生物学的
特注を示すα−インターフェロンを遺伝子組換え法によ
り製造することができる。
多数のα−インターフェロン類または成分が知られてお
り、通常はギリシャ文字αの後の数字により表示される
。これらはすべて本発明に用いることが考慮される。た
とえばα−１インターフェロンと表示される種類が本発
明に用（・るものとして考慮され、ヒトα−２インター
フェロン（ｈｕｍａｎ　ａｌｐｈａ−２１ｎｔｅｒｆｅ
ｒｏｎ　）　　（ヒトα−２ａ　（ｈｕｍａｎ　ａｌｐ
ｈａ−２ａ　）およびヒトａ　−２ｔ）インｐ−７ｚ　
ｏ　ｙ　（ｈｕｍａｎ　ａｌｐｈａ−２ｂ　１ｎｔｅｒ
−ｆｅｒＯｎ　）を含む〕およびＵＳＡＮにおいてはイ
ンター７：１．　ＣＩ　７　ａ　−２（Ｉｎｔｅｒｆｅ
ｒｏｎ　Ａｌｆａ　−２）〔インター７　工０　：／　
ｃ！　−２ａ　（Ｉｎｔ８ｒｆｅｒＯｎＡｌｆａ−２ａ
）およびインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒ
ｏｎ　Ａｌｆａ　−２ｂ　）を含む〕も本発明に用いる
ものとして考慮される。１ヒトインターフェロンα−２
”はここではヒトα−２インターフェロンについて述べ
る場合に用いる。インターフェロンα−２ｂはヒトイン
ターフェロンα−２の好ましい種類である。
インターフェロンα−２は細菌において遺伝子組換え法
により製造できる〔たとえばルーペンシュタイン、ビオ
ヘミ、ビオフィシ、アクタ。
（ＢｉＯＣｈ８ｍ、　Ｂ１０ｐｈｙＳ、　Ａｃｔａ　）
　、　６９．５　、５　１６（１９８２）　　に示され
る〕。さらにインターフェロンα−２はナガタら、ネイ
チャー２８４．３１６−’３３２０（１９８０）、欧州
特許第３２，１３４号および米国特許第４，２８９，６
９０号各明細書に示される組換えＤＮＡ法により製造で
きる。各種のインターフェロンα−２が米国特許第４．
５０３，０３５号明細書に示されている。本発明に用い
られる好ましいヒトインターフェロンα−２ｂは（ｈＩ
ＦＮ−α２ｂ）とも表わされる。
本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＴＬＶ−１）感染症
を組換えインターフェロンα−２、好ましくはヒト組換
えＤＮＡインターフェロンα−２（ｈＩＦＮ−α２〕で
治療する方法に関するものであり、これはこの種の治療
を必要とする患者に、抗−ＨＴＬＶ−１薬として有効で
あるのに十分な高用量の組換えα−インターフェロン、
きわめて好ましくはヒト組換えインターフェロンα−２
ｂを投与することにより行われる。
本発明はエイズの原因となるレトロウィルス（ＨＴＬＶ
−１）に感染した患者を、高用量の特定のα−インター
フェロン、すなわち約５〜約７５百万ＩＵのα−インタ
ーフェロンにより治療する方法を提供するものであり、
これは注射により、たとえば皮下に１回に投与され、ウ
ィルスのアクセイが無効であると考えるのに十分なほど
低い水準に維持するのに必要な日数の間、これに必要な
回数与えられる。
ここで用いる１ＨＴＬｖ−４＝という語はエイズの原因
となるＲＮＡレトロウィルスを意味する。
１α−インターフェロン”とは遺伝子組換えα−１イン
ターフェロンおよび組換えα−２インターフェロン（時
にはインターフェロンα−２と呼ばれる）を意味する。
大部分の場合１本発明は以下の考察において”ヒト組換
えα−２ｂ″または“ｈＩＦＮ−α２ｂ”を用いて記述
する。
“逆転写酵素”はウィルス性酵素、すなわちウィルスコ
ード型ＲＮＡ依存１ｉＤＮＡポリメラーゼである。この
逆転写酵素の酵素活性の存在はエイズウィルスの存在に
関するマーカーとして用いられる。
エイズレトロウィルスは培養においてはその細胞変性効
果（ＣＰＥ）により同定できる。それが細胞融合による
と思われる巨大シンシチウムを形成する性質をもっため
である。多数の核を含むもろい球体状に見えるこれらの
シンシチウムはエイズレトロウィルスの存在に特徴的で
ある。
本発明によれば、エイズレトロウィルス感染症を伴う人
々、すなわち血中にＨＴＬＶ−１を含む者に約５〜約７
５百万ＩＵの組換えインターフェロンα−２ｂを非経口
的に１日１回、細胞変性効果（ＣＰＥ）および逆転写酵
素ＣＲＴ）値が双方とも連続２回の陰性培養を示すまで
投与する。逆に言えば、ウィルス活性の他の指標、たと
えば血清中のｐ２４抗原、一般的な市販されている手法
による抗原捕捉、標準的な生物学的方法による遺伝子増
幅は１本発明の目的のための最終段階として用いること
ができる。次いで患者に、培養陰性状態を維持するのに
十分な量のインターフェロンを毎日、または隔日に、ま
たは主治医が適切と判断したいずれかの時期に投与する
。この維持はこの治療法における重要な要素である。こ
の維持僚法が行われないこと、ＨＴＬＶ−ｆｆｉが再び
ＣＰＥおよびＲＴについて試験した場合に陽性培養を示
すのに十分な数量存在するようになる可能性がある。
ＲＴ値は下記に従って測定される。
ウィルス粒子を無細胞上清から下記により沈殿させる。
４　Ｍ−ＮａＣＬｏ、　３　ｍｌおよび３０％（Ｗ／Ｖ
　）ポリエチレングリコール（カーボワックス６０００
）３、６　ｍｔを採取培養液ｆ３ｍｌに添加し、懸濁液
を氷上に一装置く。懸濁液をツルパルＲｅ−３遠心機で
２０００回転／分において４℃で３０分間遠心分離する
。沈殿を３００μｔの５０容量％グリセリ／［２５ｍＭ
−）すｘ−ＨＣｌ、ｐＨ７，５，５ｍＭジｆ：）ｒスＶ
イ）−ル、１５０ｍＭ−ＫＣｌ、および０．０２５％ト
ライ）　７　（ＴｒｉｔＯｎ、登録商標）Ｘ−１００〕
に再懸濁する。１．５　Ｍ　−ＫＣＩに対し０．９％の
トライトンＸ−１００を１００μを添加することにより
ウィルス粒子を破裂させる。逆転写酵素のアッセイは先
の報告に従って行われ〔ボイエツら、ブロン。ナシｌナ
ル、アカデ、サイ。
ＵＳ　Ａ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　ｓ
ｃｉ、　ＵＳ　Ａ　）ヱｌ。
７４）５（１９８０）；ヨシダら、プロシ、ナショナル
、アカデ、サイ、　ＵＳＡ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、
　Ａｃａｄ。
ｓｃｉ、　ＵＳＡ　）　７９　＝　２０３１　（１９８
２）　：ガロら。
１造血機構”、クラークソンら編、５　、６７１（１９
７８にコールド・スフリング・ハーバ−・プレス、ニュ
ーヨーク州コールド・スプリング・ハーバ−）１個数／
分／ｍｌ（培地）で表わされる。
トライトンＸ−１００はオクトキシノール−９であり、
ローム・アンド・ハースから得られる。
カーボワックス−６０００は分子量７０００〜９０００
のポリエチレングリコールであり、ユニオン・カーバイ
ドから得られる。
細胞変性効果についての考察は、たとえばボポヴイック
らのサイエンス、２２４．４９７（１９８４）およびガ
ロらのサイエンス、２２４．５００（１９８４）　　に
見られる。
必要な高用量のインターフェロンα−２を投与するため
の好ましい様式は皮下注射によるものである。この投与
様式は患者が自己治療しうるため好ましい。
皮下投与には、液状の注射可能な、薬剤学的に受容でき
る組成物を用いる。この種の組成物はたとえば凍結乾燥
したｈＩＦＮ−α２ｂを注射用の無菌の発熱物質不含の
水で希釈し、適切な濃度のｈＩＦＮ−α２ｂ、緩衝剤お
よび当技術分野で既知の他の添加物を含有する無菌溶液
を調製することにより調製できる。
α−インターフェロンの投与量は１回当たり約５〜７５
百万ＩＵの間で変えることができる。好ましい量は約３
５Ｘ１０’ＩＵである。
本発明において用いるものとして考慮される高用量は一
般にインターフェロン投与に付随する副作用を生じる。
これには血球数減少が含まれる。
しかし、用量低減および／または治療中断により副作用
は通常は１〜３日間以内に消失する。そこで治療を再開
することができる。用被低減、治療の中断および再開は
主治医の判断により決められる。
一般に治療法はヒト組換えインターフェロンα−２を約
１２週間、毎日約３５Ｘ１０６ＩＵ投与し。
深いで患者の血液中のＣＰＥおよびＲＴ値の測定により
証明される陰性培養を維持するために必要な用量に応じ
て、隔日にたとえば約２５もしくは３５Ｘ１０６ＩＵま
たはそれ以下を投与することよりなる。
以下にヒト組換えインターフェロンα−２ｂを用いて本
発明を証明する臨床試験につき記述する。
方法および材料 患者集団 約５０〜８０人の患者につきヒト組換えインターフェロ
ンα−ｚｂＫよるＨＴＬＶ−Ｉｆウィルス血症治療のた
めに企画された無作為プラシーポ対照試験を行う。抗体
測定により血中のＨＴＬＶ一層の存在につき陽性を示し
た。ＨＴＬＶ−ｆｉｔ感染のリスクがある１８〜６０才
の無症候の男性から患者を選ぶ。この高リスクグループ
は男子同性愛者もしくは男子両性愛者、または血友病者
であり、静脈内薬物乱用者ではない。
ＨＴＬＶ−１血清陽性は別個の２回につき、工リザ（Ｅ
ＬＩＳＡ）法、すなわち血清をＨＴＬＶ−量に対する抗
体の存在についてスクリーニングするために慣用される
試験法により測定する。この試験用のキットはアボット
・ラボラトリーズ、トラペノール・ラボラトリーズ、バ
イオチクおよびリソトンにより製造されている。結果は
下記に従って行われるウェスタン・プロット法により確
認される。
蛋白質１０〜１００μｍを含有するウィルス試料３００
μｔを、７．ＯＸ１０６Ｍ２−メルカプトエタノール（
５％）を含有するドデシル硫酸ナトリウム試料緩衝液（
２５ｍＭ）リス、１０％グリセリン、２，３％ドデシル
硫酸ナトリウム）３００μを中に入れる。この溶液を２
分間煮沸し、次いで３％から２７％の濃度勾配ポリアク
リルアミドゲル（１５Ｘ０．１５α）に乗せる。次いで
試料を５０Ｖで約１６時間電気泳動する。電気泳動した
蛋白質を次いでニトロセルロースフィルターに移り、　
５％牛乳蛋白質を含有するＴＮ緩衝液（１０ｍＭ）リス
、　　１５５　ｍＭ　　ＮａＣｔ、ｐＨ７，４）と共に
フィルターを室温で３０分間インキュベートし、ニトロ
セルロース上の蛋白質結合部位をすべて飽和させる。次
いでニトロセルロースをＴＮ−ＴＮＩ、ｉ液（ＴＮ緩衝
液、０．３％ツウィーン２０（エチレンオキシド約２０
モルと縮合したソルビトールのラウレートエステルおよ
びソルビトール無水物の混合物、ＩＣＩアメリカンズよ
り入手、プラウエア州つイルミントン）、０．０５％ノ
二デットＰ−４０（α−（１，１，３，３−テトラメチ
ルブチル〕フェニル〕−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ
−１，２−エタンシイ）Ｖ）、シグマ−ケミカル・カン
パニーから入手、ミズーリ州セントルイス）〕で５分間
洗浄し、過剰の牛乳蛋白質を除去する。次いでニトロセ
ルロースを約１ｍのストリップに切断し、各ス）　ＩＪ
ツブを消えないインクで識別する。ニトロセルロースが
処理全体にわたりて湿潤状態を維持するように注意しな
げればならない。次いでストリップを被験血清の１：１
，０００希釈液を入れたスロッートインキュペーション
トレーまたはスクリーートップ試験管中に入れ、室温で
２〜１６時間インキュベートする。次いでストリップを
ＴＮ−ＴＮ緩衝液で５分間、２回洗浄し１次いでＴＮ−
Ｔ緩衝液（ＴＮ、０．３％ツウィーン２０）で５分間、
１回洗浄する。この時点でストリップを一緒にしてもよ
い。これらを次いで室温で１〜３時間、ウシ血清アルブ
ミン３％を含有するＴＮ−Ｔ緩衝液中の１２５Ｉ−蛋白
質Ａ２００．ＯＯＯｄｐｍ／ｍｇと共にインキュベート
する。次いでストリップをＴＮ−ＴＮ緩伽液（ｘＯｍＭ
−ＥＤＴＡを含有）で５分間ずつ３回、次いでＴＮ緩衝
液で５分間、１回洗浄する。次いでストリップを風乾し
、−７０℃で増感紙によりオートラジオグラフィーを行
う。
インターフェロン療法以前６か月以内に全身的コルチコ
ステロイド療法、抗腫瘍療法もしくは抗ウイルス療法を
受けているか、あるいは併発感染症、または日和見感染
もしくは広汎性リンパ節障害の病歴を伴う患者は不適当
である。
研究の企画 研究に入る前に、行う処置を患者に知らせ、研究の企画
に応じる意志のある者に下記の処置を行１、確認用のウ
ェスタンプロット試験。
２、ＰＨＡ−模＆芽細ＵＫおけ７）ＨＴＬＶ−ＩＩＩに
ついての末梢血単核細胞の培養、および縄Ｔ活性のアッ
セイ。
３、リスク因子の評価を含む完全な病歴調査。
４、完全な身体検査、特に外皮、舌、・リンパ節および
神経機能に注目。
ウィルス血症が証明された無症候の個体については次い
で下記の実験室的検査を行う。
１、完全な血球数、総ビリルビン、ＡＳＴ。
ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、血液尿素窒素（ＢＵ
Ｎ　）、クレアチニン、空腹時血糖値および尿分析。
２、総リンパ球数、ならびにヘルパーおよびサプレッサ
ーＴ細胞のサブセット数。
３、インビトロで破傷風トキソイドに対する増殖性リン
パ球の応答を誘発する能力。
この研究は無作為の二重盲検式プラシーポ対照様式のも
のであり、定性済みの患者全員を最低１２週間処置する
。患者はインビトロで破傷風トキソある）、最初に下記
の２群に分けられる。
（ａｔ　　α−インターフェロン３５百万ＩＵによる療
法を毎日、１２週間以上受ける者、および（ｂ）プラシ
ーボ療法を１２週間以上受ける者。プラシーボは注射用
インターフェロンの配合物に用いたビヒクルからなる。
これは二塩基性リン酸ナトリウム、−塩基性リン酸ナト
リウム・１水化物、グリシン、ヒトアルブミンおよび水
を含有する。
２４週間までの治療ののち非ウィルス血症である患者を
さらに無作為に区分し、同一量で毎日または隔日の治療
スケジュールをさらに３か月間続ける。治療期間中に非
ウィルス血症となったプラシーボ処置被験者もさらに３
か月間、非治療対照として処置を続ける。
用いる用量が高いため、若干の患者は中毒性を示す。こ
れが起こった場合、１日量を３５百万ＩＵから医師の判
断に応じて２５百万ＩＵ、１５百万ＩＵ、１０百万ＩＵ
またはそれ以下へと低下させる。許容できる程度の毒性
となった時点で医師の判断において、毒性と血中ＨＴＬ
Ｖ−１低下との適切なバランスが得られるまで用量を増
加調整する。
維持 ２４週間の治療の終了時に非ウィルス血症でない患者は
研究から除（。連続２回の陰性培養を示した患者を研究
に残し、陰性培養を維持する用量を判定する。
１陰性培養“は陰性の細胞変性効果（ＣＰＥ）および陰
性のＲＴアッセイであり、他については培養はすべて陽
性であると定義される。陰１ｉｃＰＥは細胞変性効果が
なく、０〜３＋の尺度で採点してシンシチウム形成の得
点が０からなる。
陰性ＲＴアッセイはピーク逆転受酵素力価が１０００以
下である。前記のように“培養陰性”を検知するために
他の手法を用いてもよく、これらもなお本発明の範囲に
含まれる。
研究の結果、１日量３５百万ＩＵのヒト組換えインター
フェロンα−２を投与された患者の大部分において陰性
培養が得られ、１５〜３５百万ＩＵの用量のヒト組換え
インターフェロンα−２を毎日または隔日に投与すると
（それぞれ１回投与）、陰性培養の維持に十分であると
期待される。
（外４名）

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）患者に抗・ＨＴＬＶ−III薬として有効であるの
    に十分な量の遺伝子組換えヒトα−インターフェロンを
    投与することよりなる、ＨＴＬＶ−IIIウィルス血症を
    伴う患者の治療法。
  2. （２）α−インターフェロンが遺伝子組換えヒトα−２
    インターフェロンである、特許請求の範囲第１項に記載
    の方法。
  3. （３）α−２インターフェロンが遺伝子組換えヒトイン
    ターフェロンα−２である、特許請求の範囲第２項に記
    載の方法。
  4. （４）遺伝子組換えヒトインターフェロンが遺伝子組換
    えヒトインターフェロンα−２ｂである、特許請求の範
    囲第３項に記載の方法。
  5. （５）遺伝子組換えヒトインターフェロンα−２ｂの投
    与量が約５百万〜約７５百万ＩＵ／日である、特許請求
    の範囲第４項に記載の方法。
  6. （６）１日当たりの遺伝子組換えヒトインターフェロン
    α−２ｂの投与量が約３５百万ＩＵである、特許請求の
    範囲第５項に記載の方法。
  7. （７）患者に１回の投与に際し約１０百万〜３５百万Ｉ
    Ｕの遺伝子組換えヒトインターフェロンα−２ｂを３〜
    ７日間／週投与することよりなる、先にＨＴＬＶ−III
    ウィルス血症であった患者をＨＴＬＶ−III非ウィルス
    血症状態に維持する方法。
  8. （８）投与が皮下である、特許請求の範囲第１項に記載
    の方法。
  9. （９）投与が皮下である、特許請求の範囲第７項に記載
    の方法。
  10. （１０）薬剤学的に受容できる適切なキャリヤー中にお
    ける、ＨＴＬＶ−IIIに対して有効であるのに十分な量
    の遺伝子組換えヒトインターフェロンα−２からなる、
    ＨＴＬＶ−IIIに感染した患者を治療するための薬剤組
    成物。
  11. （１１）遺伝子組換えヒトインターフェロンが遺伝子組
    換えヒトインターフェロンα−２ｂである、特許請求の
    範囲第１０項に記載の組成物。
  12. （１２）特許請求の範囲第１１項に記載の注射用組成物
    。
JP62267607A 1986-10-22 1987-10-22 遺伝子組換えヒトα−インターフェロンによるエイズウイルス血症患者の治療法 Pending JPS63104929A (ja)

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