DE3644358A1 - 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 10β-Alkynyl-4,9(11)- östradien-derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.

Die Erfindung stellt neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, worin bedeuten:
R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen;
n Null, 1 oder 2;
R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe oder eine Methylengruppe;
das Symbol --- zeigt an, dass (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach-Bindung oder eine Doppel-Bindung bedeutet; und
einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl oder HAlogen oder, wenn (b) eine Einfach-Bindung bedeutet, ist einer der Reste R₃ und R₄ zweiwertig und ist eine C_1-6-Alkylidengruppe und der andere ist Wasserstoff.

In der obigen Formel (I) und in den nachfolgenden Formeln bedeutet eine gestrichelte Linie (′′′′′) einen Substituenten in der alpha-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, und eine keilförmige Linie zeigt einen Substituenten in der β-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene an, und eine Wellenlinie zeigt an, dass ein Substituent in der alpha-Konfiguration oder in der β-Konfiguration oder in beiden Konfigurationen vorliegen kann. Wenn infolgedessen eine Formel einen Substituenten hat, der mit einer Wellenlinie gebunden ist, dann stellt die Formel eine Verbindung dar, in welcher der Substituent allein in der alpha-Konfiguration oder allein in der β-Konfiguration vorliegt oder die Formel bedeutet, dass eine Mischung von beiden Verbindungen, bei denen der Substituent in der alpha-Konfiguration vorliegt und bei dem der Substituent in der β-Konfiguration vorliegt, darstellt.

Weiterhin sind in der vorliegenden Erfindung alle möglichen Isomeren der Formel (I) einzeln und in der Mischung umfasst.

Unter Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Alkylidengruppen sind geradkettige und verzweigte Ketten zu verstehen.

Eine C_1-4- oder C_1-6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert-Butyl.

Eine C_2-6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise ein C_2-6-Alkenyl und insbesondere beispielsweise Vinyl (CH₂=CH-), Allyl (CH₂=CH-CH₂-), 1-Propenyl (CH₃-CH=CH-), 1-Butenyl (CH₃-CH₂-CH=CH-) oder 2-Butenyl (CH₃-CH=CH₂).

Eine C_2-6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise C_2-4-Alkenyl, insbesondere beispielsweise Ethynyl (CH≡C-) oder 2-Propynyl (CH≡CH-CH₂-). Eine C_1-6-Alkylidengruppe ist vorzugsweise C_1-4-Alkyliden und insbesondere Methylen (CH₂=), Ethyliden (CH₃-CH=) oder n-Propyliden (CH₃-CH₂- CH=), wobei Methylen ganz besonders bevorzugt wird.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor.

Bedeutet R C_1-4-Alkyl, dann sind Methyl und Ethyl bevorzugt, insbesondere Methyl, und wenn R Halogen bedeutet, dann sind Brom und Fluor bevorzugt.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_1-6-Alkyl bedeutet, dann werden Methyl und Ethyl und ganz besonders Methyl bevorzugt.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkynyl bedeutet, dann sind Vinyl bzw. Ethynyl bevorzugt.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_1-6-Alkyliden bedeutet, und (b) eine Einfach-Bindung ist, dann ist es vorzugsweise Methylen.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ Halogen bedeutet, dann ist es vorzugsweise Fluor.

Vorzugsweise ist in der obigen Formel (I) R Wasserstoff oder Halogen und zwar insbesondere Brem oder Fluor; vorzugsweise ist einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und insbesondere Methyl oder Halogen, insbesondere Fluor, oder wenn (b) eine Einfach-Bindung bedeutet, Methylen. Eine bevorzugte Verbindungsklasse gemäss der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Halogen, n 1, R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder zusammen eine Oxo- oder Methylengruppe bedeuten, (a) eine Einfach- oder Doppel-Bindung ist und entweder (b) eine Einfach-Bindung ist, wenn einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff bedeutet, und der andere Wasserstoff,C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyliden bedeutet, oder (b) eine Doppel-Bindung ist, wenn einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen bedeutet.

Von der vorerwähnten bevorzugten Klasse wird dann, wenn R Halogen bedeutet, Brom oder Fluor bevorzugt; wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_1-4-Alkyl ist, wird Methyl bevorzugt; wenn einer der Reste R₃ und R₄ Alkyliden ist, wird Methylen bevorzugt, und wenn einer der Reste R₃ und R₄ Halogen ist, wird Fluor bevorzugt.

Beispiele für spezielle erfindungsgemässe Verbindungen sind:
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
3-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9-(11)-dien-17-on;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
6alpha-Methyl-10β-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
10β-(3-Propynyl)östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion;
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)östra-4,5,9(11)-trien-3,17- dion;
10β-(2-Propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion;
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 3,17-dion;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6-Methyl-10β-(2-propynyl(östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 17-on;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluor-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
und
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,6,9(11)-trien-3,17- dion.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man herstellen, indem man

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R₁, R₂, n, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R′ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet und einer der Reste R₅ und R₆ Wasserstoff und der andere Hydroxy ist, oxidiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten; oder
(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R′, n, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R′₁ und R′₂ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine freie oder geschützte Oxogruppe oder Methylen bedeuten und Z eine freie oder geschützte Oxogruppe bedeutet, dehydratisiert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher eine oder beide Bindungen (a) und (b) Doppel-Bindungen sind und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in wellher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I); in welcher R ein Halogen ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein anderes Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.

Eine geschützte Oxogruppe der obigen Formel (III) und in den nachfolgenden Formeln kann beispielsweise eine Oxogruppe, sein, die als Acetal oder Thioacetal geschützt ist, z. B. Dimethoxyacetal, Diethoxyacetal, Dimethylthioacetal oder Diethylthioacetal oder als Ketal oder Thioketal, z. B. Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel (II) kann in bekannter Weise unter Verwendung bekannter Oxidationsmittel durchgeführt werden, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid, Pyridin und Trifluoressigsäure (Moffatt′s Reagens) oder mit Jones- oder dem Sarett-Reagens.

Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III) kann mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden, z. B. mit einer Mineralsäure, die vorzugsweise konzentriert ist, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, wie auch mit einem sulfonsauren Harz.

Die Umsetzung kann in einem inerten organischen und vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, n-Hexan oder Cyclohexan, bei einer Temperatur, die ungefähr zwischen 0 und 50°C variiert und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, in welcher geschützte Oxogruppen vorliegen, dann findet die Entfernung der Schutzgruppen gleichzeitig mit der Dehydratisierung statt.

Die gewünschte Überführung einer Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen sind, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin eine der Bindungen (a) und (b) eine Doppel-Bindung ist, kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel durchgeführt werden. Beispielsweise kann man 2,3-Dichloro- 5,6-dicyano-benzochinon (DDQ) in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol bei der Rückflusstemperatur anwenden oder man verwendet Selendioxid gemäss üblichen Verfahrensweisen, wordurch man eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen sind und R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in die entsprechende Verbindung überführen kann, in welcher (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfach-Bindung ist.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) eine Doppel-Bindung ist und (b) eine Einfach-Bindung ist, und R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, weiteroxidieren unter Einhalt der entsprechenden Verbindung, in welcher (a) und (b) beide Doppel-Bindungen sind, indem man mit beispielsweise 2,3,5,6-Tetrachloro- 1,4-benzochinon (Chloranil) behandelt. In diesem Fall kann man einen aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise tert-Butylalkohol, oder eine Carboxylsäure, wie beispielsweise Essigsäure, oder einen Ester, wie beispielsweise Ethyl- oder n-Amylacetat, oder eine Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel als Lösungsmittel verwenden, wobei man vorzugswise bei der Rückflusstemperatur arbeitet.

Chloranil und die gleichen Reaktionsbedingungen, wie vorher angegeben, kann man auch verwenden, um eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen sind und R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung zu überführen, in welcher (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung ist.

Die gewünschtenfalls vorzunehmende Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R Halogen bedeutet, kann man unter Anwendung bekannter Methoden durchführen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung, in welcher R Brom oder Jod bedeutet, überführen, indem man beispielsweise mit einer äquimolaren Menge von N-Bromo- oder N-Jodosuccinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Silbernitrat umsetzt.

Die Halogenierungsreaktion wird im allgemeinen in Aceton durchgeführt, jedoch sind andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethanol oder 1-Methyl-2-pyrrolidon, ebenfalls anwendbar: R. Wiechert et al, Angew. Chem. Int. Ed. 23 (1984)9, 727-728. Gewünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R Brom oder Jod ist, in eine entsprechende Verbindung, in welcher R Fluor ist, umwandeln, indem man eine Austauschreaktion durchführt, z. B. mit Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, wobei man bekannte Verfahren anwendet.

Die gewünschtenfalls vorzunehmende Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, kann man beispielsweise durchführen, indem man ein Wittig-Reagens der Formel (ϕ)₃P⁺-CH₃·Hal ^(-) verwendet, worin ϕ Phenyl oder ein C_1-6-Alkylgruppe bedeutet und Hal Brom oder Chlor bedeutet und wobei man die üblichen Verfahrensweisen durchführt.

Beispielsweise kann man die Umsetzung durchführen mit einer äquimolaren Menge des Wittig-Reagens in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wendet man bei der obigen Reaktion eine äquimolekulare Menge des Wittig-Reagens an, dann reagiert die 3-Oxo-Gruppe selektiv im Hinblick auf die 17-Oxo-Gruppe; alternativ kann die letztere Gruppe selektiv in üblicher Weise vor der Durchführung der Wittig-Reaktion geschützt werden. Die mögliche Trennung einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie.

Eine Verbindung der Formel (II) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV) worin R′, n, R′₁ und R′₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R′₅ und R′₆ Wasserstoff ist und der andere eine freie oder geschützte Hydroxygruppe ist, dehydratisiert und die Schutzgruppen, die möglicherweise dort noch vorhanden sind, entfernt.

Wenn in einer Verbindung der Formel (IV) einer der Reste R′₅ und R′₆ eine geschützte Hydroxygruppe ist, dann ist die Hydroxygruppe mit einer Carboxylsäure, entweder einer C_2-7-aliphatischen Carboxylsäure, wie beispielsweise Essigsäure, oder einer aromatischen Carboxylsäure, wie beispielsweise Benzoesäure, verestert.

Die Dehydratisierung kann man durchführen, indem man analoge Verfahrensweisen, wie sie vorher für die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurde, anwendet. Oxo-Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sind, werden während des Dehydratisierungsverfahrens entfernt; Hydroxy-Schutzgruppen, d. h. Estergruppen der vorher erwähnten Art, können durch übliche Verseifungsverfahren entfernt werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, überführt werden, indem man mit einem Wittig-Reagens der Formel (ϕ)₃P⁺-CH₃·Hal^(-), worin ϕ und Hal die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und man in analoger Weise wie vorher für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) beschrieben, verfährt.

Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ beide Wasserstoff bedeuten, überführt werden, indem man zunächst die 3-Oxogruppe thioketalisiert, d. h. eine 3,3-Ethylendithioketal ausbildet, und anschliessend mit beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak oder Raney-Nickel in üblicher Weise reduziert.

Für die vorerwähnten gewünschtenfalls durchzuführenden Umwandlungen an einer Verbindung der Formel (II) kann man die Hydroxygruppe, welche einer der Reste R₅ oder R₆ sein kann, zuvor schützen, z. B. als Acetat- oder Benzoatester und nach Beendigung der Reaktion, sofern erforderlich, wieder die Schutzgruppe entfernen.

Eine Verbindung der Formel (III) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (V), worin R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R″₁ und R″₂ beide Wasserstoff sind oder zusammen eine geschützte Oxogruppe oder Methylen bedeuten und Z′ eine geschützte Oxogruppe ist, mit einer metallorganischen Verbindung, welche eine R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe enthält, worin R′ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls alle möglicherweise vorhandenen Oxo-Schutzgruppen entfernt.

Die metallorganische Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe kann beispielsweise R′-C≡C- (CH₂) _n -MgX sein, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und die nach bekannten Methoden hergestellt wurde: L. Brandsma und H. D. Verkruÿsee, Synth. Acetylenes, Allenes and Cumulenes, 1981, 16. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel, das aus Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, gamma-Dihydropyran, Diethylether und Furan ausgewählt ist, beispielsweise bei einer Temperatur von -30°C bis Raumtemperatur und vorzugsweise zwischen -5 und +10°C durchgeführt werden. Die anschliessende Entfernung von möglicherweise vorhandenen Oxo-Schutzgruppen kann durchgeführt werden unter Anwendung einer schwachen Hydrolyse, z. B. durch eine schwach saure Hydrolyse mit beispielsweise einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit einem sulfonsauren Harz, in einem Lösungsmittel, das beispielsweise Aceton, ein aliphatischer Alkohol, z. B. Methyl- oder Ethylalkohol oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann, z. B. Benzol oder Toluol.

Eine Verbindung der Formel (IV) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV) in welcher R″₁, R″₂, R₃, R₄ R′₅ und R′₆ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer metallorganischen Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe, in welcher R′ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und gewünschtenfalls möglicherweise vorhandene Schutzgruppen entfernt.

Die metallorganische Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe entspricht der, wie sie vorher für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (V) beschrieben wurde und die Umsetzung der Verbindung (VI) kann in gleicher Weise wie bei der Verbindung (V) vorgenommen werden.

Oxo-Schutzgruppen kann man dann gewünschtenfalls wie vorher angegeben entfernen; Hydroxy-Schutzgruppen, d. h. Estergruppen der vorher erwähnten Art, kann man durch übliche Verseifungsverfahren entfernen.

Eine Verbindung der Formel (V) oder (VI) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII) in welcher R″₁, R″₂, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und entweder R″₄ und R″₅ zusammen eine geschützte Oxo-Gruppe bilden (zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) oder einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere freies oder geschütztes Hydroxy ist (zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) epoxidiert.

Die Epoxidierungs-Reaktion kann man in bekannter Weise durchführen, wie sie beispielsweise von L. Nedelex in Bull. Soc. Chim. France 7, 2548, 1979, beschrieben wird.

Eine Verbindung der Formel (VII) erhält man weiterhin durch ein mehrstufiges Verfahren, bei dem man:

• (1) eine Verbindung der Formel (VIII) in welcher R₃, R₄, R′₅ und R′₆ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und dehydrobromiert, wobei man eine Verbindung der Formel (IX) in welcher R₃, R₄, R′₅ und R′₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält;
• (2) die freie Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel (IX) schützt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere eine freie oder geschützte (veresterte) Hydroxygruppe ist. und R″₁ und R″₂ zusammen eine geschützte Oxogruppe bedeuten; und
• (3) gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (VII) in eine weitere Verbindung der Formel (VII) überführt.

Die Bromierung und Dehydrobromierung einer Verbindung der Formel (VIII) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Brom, Pyridinhydrobromidperbromid oder Pyrrolidinhydrobromidperbromid in Pyridin und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Base.

Das Schützen der freien Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel (IX) kann man in bekannter Weise durchführen; vorzugsweise erfolgt der Schutz durch Ketalisierung unter üblichen Bedingungen, z. B. durch Umsetzen mit Ethylenglykol in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure und gewünschtenfalls Ethyl-o-formiat.

Die gewünschtenfalls durchzuführende Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII) in eine andere Verbindung der Formel (VII) schliesst beispielsweise die nachfolgenden Umwandlungen ein, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können:

• (a) Verseifen einer Verbindung der Formel (VII), in welcher einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere verestertes Hydroxy ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere freies Hydroxy ist und R″₁ und R″₂ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
• (b) Oxidieren der Hydroxygruppe, die für einen der Reste R″₅ und R″₆ steht und anschliessendes Schützen der so neugebildeten Oxogruppe unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher R″₅ und R″₆ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
• (c) Reduzieren der geschützten Oxogruppe, die für R″₁ und R″₂ steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), worin R″₁ und R″₂ beide Wasserstoff bedeuten, oder
• (d) Entfernen der Schutzgruppen oder der Oxogruppe, die für R″₁ und R″₂ steht und Durchführung einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel (ϕ)₃P⁽⁺⁾-CH₃·Hal^(-), worin ϕ und Hal die vorher angegebenen Bedeutungen haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher R″₁ und R″₂ zusammen eine Methylengruppe bilden.

Die Umwandlungen der vorerwähnten Art können nach bekannten Verfahren unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden, wobei diese Bedingungen beispielsweise den vorher hierfür analogen Reaktionen beschriebenen entsprechen.

Die Verbindungen der Formel (VIII) kann man durch Schützen, z. B. durch Ketalisierung, wie vorher erwähnt, einer Verbindung der Formel (X), in welcher R₃, R₄, R′₅ und R′₆ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, erhalten.

Eine Mischung von delta 5(10) und delta 5(6)-Isomeren der Formel (XI) bzw. (XII) in welcher R₃, R₄, R′₅, R′₆ und Z′ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, wird dabei erhalten.

Das delta 5(10)-Isomer wird von der Mischung abgetrennt, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatografisch und dann wird in üblicher Weise die Schutzgruppe an der Oxogruppe entfernt. Alternativ kann man die Verbindung der Formel (VIII) auch erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XIII) in welcher R₃, R₄, R′₅, R′₆ und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert und dann die Schutzgruppe an der Oxo-Funktion entfernt. Die Dehydratisierung kann beispielsweise mit einem Dehydratisierungsmittel, ausgewählt aus SOCl₂, P₂O₅ und Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden, wobei man in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel arbeitet, beispielsweise in Pyridin, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Benzol.

Die Entfernung der Schutzgruppe an der Oxo-Funktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. mit Essigsäure oder Ameisensäure oder Oxalsäure in wässrigem Aceton.

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt ]R. Villotti, J. Am. Chem. Soc. 81, 4566 und J. F. Grunwell, Steroids 27, 6, 759] oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Auch die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine sehr hohe Aromatase-Inhibierungsaktivität auf.

Aromatase (Östrogen-Synthetase) ist das Enzym, das in der letzten Stufe der Biosynthese von Östrogenen verantwortlich ist; bekanntlich wird die Umwandlung von Androgenen in Östrogene (z. B. von Androstendion und Testosteron in Östron und Östradiol) durch Aromatase vermittelt, einem Mikrosomalen P450-Enzym, das an dem androgenen Substrat wirkt.

Ein auf einem Mechanismus aufbauender Enzym-Inhibitor ist eine verhältnismässig unreaktive Verbindung, die eine strukturelle Ähnlichkeit zu dem Substrat oder dem Produkt des Target-Enzyms aufweist, welches durch seinen normalen Wirkungsmechanismus den Inhibitor in ein anderes Molekül überführt, welches sich ohne vorherige Freigabe bindet und das Auftreten der Enzymkatalyse verhindert.

Das wesentliche Merkmal besteht darin, dass diese Art eines Inhibitors zum Unterschied von einem anderen es erforderlich macht, dass das Target-Enzym in die aktive Inhibitor-Spezies umgewandelt wird. Für den Fall einer Arzneimittel-Anwendung hat ein auf einem Mechanismus basierender Inhibitor eine Reihe von Vorteilen gegenüber üblichen Inhibitoren, weil er solche Probleme vermeidet, die den nicht-kovalenten reversiblen Inhibitoren (Verbindungen, die reversibel die aktiven Seiten des Enzyms blockieren) vermeidet und auch Affinitäts- Markierungsmittel (Verbindungen, die eine reaktive funktionelle Gruppe enthalten, die eine nicht-spezifische kovalente Bindung mit anderen Biomolekülen, welche toxische Nebenwirkungen ausbilden, enthalten).

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die auf einem Mechanismus aufbauende Inhibitoren sind, sind unreaktiv und werden nur durch das Target-Enzym aktiviert; keine unspezifischen Reaktionen treten auf und dies ergibt eine niedrigere Toxizität des Arzneimittels.

10β-Propynylsteroide inaktiveren Aromatase: D. F. Covey J. Biol. Chem. 256, 1076, 1980 und B. W. Metcalf J. Am. Chem. Soc. 103, 3221, 1981.

Die 10β-Alkynyl-4,9(11)-östradien-derivate gemäss der vorliegenden Erfindung zeigen eine höhere Enzymaffinität, die in einem Zusammenhang zu stehen scheint mit einer flachen 4,9-Dien-Struktur und einem komplementären Zusammenpassen zwischen Aminosäuren der Enzymstellen und der Struktur des Steroidringes A, der für die Verbindungen charakteristisch ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine erhöhte in vitro- und in vivo-Aktivität im Vergleich zu 9,11-gesättigten Verbindungen und zwar aufgrund ihrer strukturellen Eigenschaften und sie weisen eine länger anhaltende Aromatase-Inhibierungswirkung auf bei einer parenteralen oder oralen Verabreichung. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrigere Toxizität und die Abwesenheit oder Verringerung von Nebenwirkungen, weil diese Steroidanalogen nicht die signifikanten Hormonwirkungen selbst oder durch ihre Metaboliten bewirken.

Die Aromatase-Inhibitoren der Formel (I) werden als Alternativen bei endokrinen Ablationen, z. B. einer Oophorektomie, Hypophysektomie oder Adrenalektomie, für die Behandlung von fortgeschrittenen, hormonabhängigen Tumoren, insbesondere Brustkrebs, angewendet.

Weiterhin finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung für die Behandlung von Prostatahyperplasie, bei der eine gutartige Vergrösserung der Prostatadrüse vorliegt.

Klinische Untersuchen an Hunden zeigen, dass die Östrogenbehandlung zu einer Stimulierung des Muskelinterstitium führt, während Androgene das Drüsenepithel stimulieren. Es wurde auch gezeigt, dass Fibroblast-Kulturen aus humanem Prostata-Hyperplasie-Gewebe Testosteron stärker unter Ausbildung von Östrogenen aromatisieren als Fibroblast-Kulturen, die vom gesunden Prostatagewebe stammen: H. U. Schweikert 1979, Horm. Met. Res. 11, 635-40.

Es liegen Beweise vor, dass Östrogene eine dominierende Rolle bei der Proliferation des Interstitium (stromal)-Gewebe haben; daraus kann man schliessen, dass eine Prostatahyperplasie hauptsächlich eine Störung des fibromuskularen Stromalgewebes ist, welches durch Östrogene stimuliert wird: Junda Lin et al J. Chlin. End. and Met. 1984, 59 (4) 710. In dieser Hinsicht kann die Verabreichung der erfindungsgemässen Aromatase-Inhibitoren die Bildung von biologisch aktiven Östrogenen verhindern; bei Prostatahyperplasie-Patienten wird dadurch die Stimulierung des fibromuskulären Gewebes verhindert und es ergibt sich eine Regression in Verbindung mit einer Verkleinerung der Prostatadrüse und eine Verringerung der klinischen Symptome und der Beschwerden des Patienten.

Eine weitere Anwendung der Hormontherapie besteht in der Behandlung der Fertilitätsstörungen beim Manne, indem man Inhibitoren der Testosteron-Aromatisierung verwendet (Drugs 28:263, 1984). Dies basiert auf dem Postulat, dass Östradiol eine Rolle bei der regulierenden Spermatogenese spielt.

Östradiol kann auch indirekt die Spermatogenese inhibieren, indem sie die Leidig-Zellen aus maximal produzierendem Testosteron in Ansprechung auf LH verhindert.

Daher führt die veminderte Östradiol-Bildung, wie sie durch eine Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen erzielt werden kann, zu einer Verbesserung sowohl der Spermenanzahl und der Fertilität des Patienten, die aufgrund einer Oligozoospermie unfruchtbar sind.

Die 10β-Alkynyl-derivate gemäß der Erfindung zeigen insbesondere eine erhöhte in vivo-Aktivität im Vergleich zu den unsubstituierten Derivaten.

Aufgrund ihres hohen therapeutischen Index kann man die erfindungsgemässen Verbindungen sicher medizinisch anwenden. Beispielsweise ist die ungefähre akute Toxizität (LD₅₀) der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Maus, bestimmt durch Einzelverabreichung in zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung, vernachlässigbar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder zucker- oder filmüberzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektionen oder Infusionen.

Die Dosierung hängt vom Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab; beispielsweise kann die Dosierung bei oraler Verabreichung für einen erwachsenen Menschen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Dosis bei einer 1-bis 5-maligen Verabreichung pro Tag betragen.

Die Erfindung schliesst auch Arzneimittel-Zusammensetzungen ein, welche eine erfindungsgemässe Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch aktiven Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden im allgemeinen nach üblichen Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Feste orale Formen können beispielsweise zusammen mit dem aktiven Wirkstoff ein Verdünnungsmittel enthalten, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, MAgnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Calciumstärkeglykolat; Kohlendioxid erzeugende Mischungen; Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbat, Laurylsulfat; und ganz allgemein nicht-toxische oder pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Formulierungen angewendet werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Überziehen mit Zucker oder überziehen mit Filmen. Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.

Die Sirupe können Träger enthalten, z. B. Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetiker verabreicht wird, als Träger nur solche Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in sehr geringem Umfang zu Glucose metabilisieren, wie beispielsweise Sorbit.

Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.

Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geringe Menge Lidocainhydrochlorid. Die für intravenöse Injektionen oder Infusionen verwendeten Lösungen können einen Träger enthalten, beispielsweise steriles Wasser oder vorzugsweise liegen sie in Form von sterilen, wässrigen Isotonen-Kochsalzlösungen vor.

Suppositorien können zusammen mit dem aktiven Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester oder Lecithin.

In der vorligenden Beschreibung bedeuten die Abkürzungen THF, DMSO und DMF Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid bzw. Dimethylformamid.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

BEISPIEL 1

Eine Aufschlämmung aus 19-Nor-5alpha-hydroxy-6β-methyl-3- oxo-17β-hydroxyandrostan-3,3-ethylendioxy-17-acetat (12,69 g) in 190 ml Pyridin wird mit einem Aussenbad gekühlt und dann werden unter Rühren 12,7 ml SOCl₂ tropfenweise in das Gefäss gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung 10 Minuten und gibt dann 200 ml Wasser zu und die wässrige Schicht wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 14,2 g rohes 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-3,3- ethylendioxy-17-acetat erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,81 (3H, s),
1,05 (3H, d),
2,03 (3H, s),
3,98 (4H, s),
4,66 (1H, dd).

Das Rohprodukt wird in 50 ml Diethylether gelöst und die Lösung wird mit 250 ml einer 65%-igen wässrigen Essigsäure behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur (20°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 800 ml Wasser verdünnt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wird getrocknet, als Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die Essigsäure als azeotropes Gemisch mit Cyclohexan abdestilliert, Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von Diethylether: n-Hexan 1 : 1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man 7,85 g reines öliges 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on- 17-acetat erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,84 (3H, s, C₁₈),
1,04 (3H, d, C₆),
2,04 (3H, s),
2,63 (1H, d, C₄),
2,98 (1H, d, C₄),
4,65 (1H, dd, C₁₇).

Nach dem gleichen Verfahren kann man die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

6β-Ethyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat;
6β-n-Propyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat;
6β-Isoproyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat.

Löst man 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (7,15 g) in 500 ml trockenem Benzol auf und gibt 50 g basisches Al₂O₃ hinzu, und erwärmt die Mischung unter Rückfluss eine Stunde und filtriert dann das Al₂O₃ ab und entfernt das Lösungsmittel, dann erhält man rohes 6alpha-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (7,1 g); beim chromatografischen Reinigen über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat-n-Hexan 1 : 1 erhält man 4 g reines 6alpha-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on- 17-acetat (Öl).

BEISPIEL 1

Zu einer Lösung von 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3- on-17-acetat (7,85 g) in 190 ml trockenem Pyridin, wobei man unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre arbeitet und mit einem Aussenbad kühlt, werden 9,14 g Pyridinhydrobromidperbromid portionsweise zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und auf 50°C erwärmt und dann eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, mit 98%-iger H₂SO₄ auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei man rohes 6β-Methyl-17β-hydroxy- 4,5,9,10-östradien-3-on-17-acetat erhält, welches über Kieselgel unter Verwendung von Diethylether : n-Hexan 6 : 4 chromatografiert wird und wobei man 6,12 g reines 6β-Methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10-östradien-3-on-17-acetat als weisse Kristalle, F: 97-99°C, erhält.
UV (EtOH) Lambda max = 304, epsilon = 19.429;
[alpha]_D = 215° (C = 1, CHCl₃)
NMR (CDCl₃) delta:0,92 (3H, s),
1,04 (3H, d),
2,02 (3H, s),
4,64 (1H, dd),
5,70 (1H, s).

In analoger Weise kann man die nachfolgenden Östradienderivate erhalten:
6β-Ethyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat,
6alpha-Methyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat,
7alpha-Methyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat,
7alpha-Ethyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat.

BEISPIEL 3

Zu einer Lösung von 9,2 g 6β-Methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10- östradien-3-on-17-acetat in 100 ml trockenem CH₂Cl₂ werden 6,3 ml Ethylenglykol, 7,5 ml Ethyl-o-formiat und 0,24 g p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Mischung wird auf 40°C erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Triethylamin neutralisiert, mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, wobei man 10 g rohes 6βMethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3-on-3,3- ethylendioxy-17-acetat erhält.

Das Rohprodukt wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 6 g Lithiumhydroxid in 50 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2 N HCl neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum abgedampft, wobei man 9,7 g 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3-on- 3,3-ethylendioxy erhielt. F 131-132°C.
NMR (CDCl₃) delta:0,85 (3H, s, C₁₈),
1,09 (3H, d, C₆),
3,98 (4H, s, Ethylendioxy),
5,56 (1H, m, C₁₁).

Auf analoge Weise kann man die nachfolgenden Verbindungen herstellen:
17β-Hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy-3-on,
6β-Ethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
6alpha-Methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
6alpha-Ethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
6-Methylen-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
7alpha-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
7β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,

BEISPIEL 4

Eine Lösung von 3,60 g 6β-Methyl-17β-hydroxy-3,3- ethylendioxy-5,10-9,11-östradien-3-on in 100 ml CH₂Cl₂, die auf -5 bis -10°C gekühlt wurde, wird portionsweise mit 2,40 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und 15 Minuten gerührt. Dann gibt man unter Rührem 2,30 g K₂CO₃ zu und lässt die Aufschlämmung innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Der Feststoff wird abfiltriert und die organische Phase wird mit 50%-iger wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Ethylacetat : Triethylamin 70 : 30 : 0,2 als Eluiermittel chromatografiert, wobei man 1,85 g 6β-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,83 (3H, s),
1,14 (3H, d),
3,92 (4H, m),
6,04 (1H, m).

Auf analoge Weise werden die 5,10-alpha-Epoxidderivate der nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
5,10-alpha-Epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy-9,11-östren-3-on,
6β-Ethyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy-9,11- östren-3-on,
6alpha-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on,
7alpha-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on,
7β-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on.

BEISPIEL 5

Zu einer Lösung von 1,5 g 5,10-alpha-Epoxid-17β-hydroxy- 3,3-ethylendioxy-9,11-östren-3-on in 40 ml trockenem Diethylether, die mit einem äusseren Kühlbad auf 0°C gekühlt wurde und wobei man unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet, werden tropfenweise 33 ml 0,5 molares Propargylmagnesiumbromid (hergestellt nach der Methode, die in "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma und H. D. Verkruÿsse, S. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdamm, Oxford, New York (1981)) gegeben.

Die Mischung wird 90 Minuten gerührt und die Temperatur bei 0°C gehalten.

Nach Beendigung der Umsetzung gibt man tropfenweise 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt weitere 10 Minuten bei 0°C und lässt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösung wird mit 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wird chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan : Triethylamin 50 : 50 : 0,1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man 1,51 g reines 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on, F: 169-170°C, erhält.

IR (Nujol) cm^-1: 3500, 3300, 2100.

Nach dem gleichen Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
6alpha-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on,
7β-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3-ethylendioxy- 9(11)-östren-3-on,
6alpha-Chloro-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on,
6alpha-fluoro-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on,
5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(3-butynyl)-3,3-ethylendioxy- 9(11)-östren-3-on,
5alpha,17β-Dihydroxy-10β-ethynyl-3,3-ethylendioxy-9(11)- östren-3-on.

BEISPIEL 6

Zu einer Lösung von 1,60 g 5alpha,17β-Dihydroxy-10β- (2-propynyl)-3,3-ethylendioxy-9(11)-östren-3-on in 20 ml Methanol werden 4 ml 5 N HCl gegeben und die Mischung wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Mischung wird zu 250 ml Eiswasser gegossen, mit 25 ml 1 N NaOH neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man 1,21 g eines gelben Öls erhält. Der Rohstoff wird chromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei man 1,03 g reines 10β-(2-Propynyl)-17β- hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,79 (3H, s, C₁₈),
2,60 (2H, m, C₁₉),
3,73 (1H, m, C₁₇),
5,63 (1H, m, C₁₁),
5,82 (1H, bs, C₄).

In analoger Weise werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien- 3-on,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
6alpha-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on.

BEISPIEL 7

Eine Lösung aus 0,77 g 10β-(2-Proynyl)-17β-hydroxy-östra- 4,9(11)-dien-3-on in 5 ml trockenem Pyridin und 0,15 ml Essigsäureanhydrid wird 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Eiswasser unter Rühren abgeschreckt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 10β-(2-Propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dion- 3-on (0,81 g) erhält.

Unter Anwendung analoger Verfahrensweisen werden die 17-Acyloxy-derivate der in dem vorhergehenden Beispiel 6 beschriebenen Verbindungen und der im folgenden Beispiel 9 beschriebenen Verbindungen hergestellt, wobei man insbesondere die nachfolgenden 17-Acetoxy-Verbindungen erhält:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien- 3-on,
6alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien-3-on,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien- 3-on.

BEISPIEL 8

Zu einer Lösung aus 1,05 g 10β-(2-Propynyl)-17β-acetoxy- östra-4,9(11)-dien-3-on in 20 ml Eisessig werden<ze 0,5 ml 1,2-Ethandithiol und 1 ml BF₃-Etherat gegeben, wobei man den Kolben mit Eiswasser kühlt. Die<ze Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt und dann wird das 10β-(2-Propynyl)-17β- acetoxy-östra-4,9(11)-dien-3-<zeethylendithioketal (1,16 g) gesammelt. Das Produkt wird in 35 ml trockenem THF gelöst und dazu wird eine Mischung aus Raney-Nickel (4 g) in 10 ml Ethanol gegeben und dann wird 20 Minuten gerührt.

Die Aufschlämmung wird filtriert und die organische Phase wird im Vakuum eingedampft, wobei man 0,65 g (10β-(2- Propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien erhält.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien.

BEISPIEL 9

Zu einer Lösung von 10β-(2-Propynyl)-17β-acetoxy-östra- 4,9(11)-dien-3-on (0,6 g) in 30 ml Methanol, die mit Eiswasser gekühlt wurde, wurden 5 ml einer 20%-igen wässrigen NaOH-Lösung tropfenweise unter Rühren zugegeben und dann rührt man weitere 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 18 : 20 als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,42 g reines 10β-(2-Propynyl)-17β-hydroxy- östra-4,9(11)-dien-3-on erhält.

Nach dem gleichen Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien.

BEISPIEL 10

Unter einer trockenen Stickstoffatomosphäre werden 1,92 g Triphenylmethyl-phosphoniumjodid portionsweise zu einer Lösung aus 0,440 g Kalium-tert-butoxid in 6 ml trockenem DMSO gegeben, wobei man rührt und mit einem äusseren Wasserbad kühlt. Die gelb-orange Ylid-Lösung (5 ml) wird zu 1,20 g 10β-(2-Propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3- on, gelöst in 5 ml trockenem DMSO, gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt und dann mit 150 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein öliges Rohprodukt erhält, welches über Kieselgel chromatografiert wurde, unter Verwendung von n-Hexan: Diethylether 20 : 80 als Eluiermittel und wobei man 1,23 g reines 3-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra- 4,9(11)-dien erhält.

Unter Anwendung analoger Verfahrensweisen und ausgehend von den Verbindungen, hergestellt gemäss Beispiel 6, wurden die entsprechenden 3-Methylen-derivate hergestellt.

BEISPIEL 11

Zu einer Lösung aus 10β-(2-Propynyl)-17β-hydroxy-östra- 4,9(11)-dien-3-on (0,620 g) in 15 ml Aceton, die mit einem äusseren Kühlbad auf -10°C gekühlt wurde, wurden 1,00 ml 2,5 molares Jones-Reagens tropfenweise unter Rühren zugegeben.

Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und der Überschuss an Reagens wird durch Zugabe von 0,5 ml Isopropylalkohol zerstört. Dann lässt man die Temperatur auf 10°C steigen und gibt 90 ml Benzol zu. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und die organishe Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird über Kieselgel durch Flash-Chromatografie gereinigt, unter Anwendung einer Gradienten-Eluierungsphase aus Ethylacetat, n-Hexan 30 : 70 zu Ethylacetat : n-Hexan 50 : 50, wobei man 0,580 g reines 10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)- dien-3,17-dion, F: 133-134,5°C (unkorrigiert) erhält.
[alpha]_D = +138,9° (CHCl₃)
NMR (CDCl₃) delta:0,82 (3H, s, C₁₈),
5,66 (1H, m, C₁₁),
5,83 (1H, bs, C₄) IR (Nujol) cm^-1:3240, 1735, 1660, 1610

Auf analoge Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-dion,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
6alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
3-Methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
3-Methylen-6alpha-methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-7β-methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-7alpha-methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-6-methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-6alpha-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 17-on,
3-Methylen-7β-ethyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien- 17-on,
3-Methylen-7alpha-ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17- on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on.

BEISPIEL 12

Zu einer Lösung aus 5alpha-Hydroxy-10β-(2-propynyl)- 3,3-17,17-bis-ethylendioxy-9,11-östren-3,17-dion (1,1 g) in 15 ml Methanol gibt man unter Rühren 3 ml 5 N HCl. Nach 48-stündigem Stehenlassen bei 25°C gibt man die Mischung zu 200 ml Eiswasser, neutralisiert mit 1 N NaOH und extrahiert mit Ethylacetat. Das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Beim Kristallisieren des erhaltenen Öls aus Ethylacetat: n-Hexan erhält man 0,650 g reines 10β-(2-Propynyl)- östra-4,9(11)-dien-3,17-dion, F: 133-134°C.

Nach dem gleichen Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion.

BEISPIEL 13

Selendioxid (0,26 g) gibt man zu einer Lösung aus 0,382 g 10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-dion in 25 ml tert-Butylalkohol, enthaltend 0,05 ml Pyridin. Die Lösung wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre rückflussbehandelt.

Das aufgefallene Selen wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 60 : 40 gereinigt, wobei man 0,220 g 10β-(2-Propynyl)östra-1,4,9(11)- trien-3,17-dion erhält.
UF (EtOH) Lambda max = 241 nm, epsilon = 10.436
[alpha]_D = -5,1° (c = 1, CHCl₃).

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion,
6alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
6alpha-Fluoro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion,
6alpha-Chloro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion.

BEISPIEL 14

eine gerührte Mischung aus 3,39 g 10β-(2-Propynyl)- östra-4,9(11)-dien-3,17-dion und 17,1 g Chloranil in 350 ml tert-Butylalkohol wird in 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Chloranil wird mit Chloroform (300 ml) aufgenommen und die Lösung wird mit 30 ml-Anteilen Wasser (3 mal), 5%-igem wässrigem Natriumhydroxid (4 mal) und dann wieder mit Wasser (4 mal) gewaschen.

Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man einen kristallinen Rückstand, der beim Triturieren 2,18 g (10β-(2-Propynyl) östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion ergibt.
UV (EtOH): lambda max = 287, epsilon = 18.035.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
7-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
7-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Chloro-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Ethynyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3-dion,
7-Ethynyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
3-Methylen-6-methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-17-on,
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-17-on,
10β-(2-Propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-17-on.

BEISPIEL 15

200 mg Selendioxid werden zu einer Lösung aus 0,350 g 10β-(2-Propynyl)östra-1,6,9(11)-trien-3,17-dion in 25 ml tert-Butylalkohol, enthaltend 0,05 ml Pyridin, gegeben und die Mischung wird erwärmt und unter einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden rückflussbehandelt.

50 ml Ethylacetat werden zu der Reaktionsmischung gegeben und dann filtriert man durch eine Schicht von Celite^R unter Entfernung des ausgefallenen Seleniums.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Kieselgel chromatografiert, unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 65 : 35, wobei man 0,180 g reines 10β-(2-Propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion erhält.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
6-Chloro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
7-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-17-on.

BEISPIEL 16

Eine Suspension aus 10β- (2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion (0,924 g) in 20 ml Aceton wird bei 25°C mit 0,534 g N-Bromosuccinimid und 50 mg Silbernitrat behandelt. Nach 60 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen und 30 Minuten gerührt.

Die Mischung wird mit 50 ml Ethylacetat (2 mal) extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatografie über einer Kieselgelsäure gereinigt, unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 40 : 60, wobei man 0,860 g reines 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion erhält, F: 155-157°C (Zersetzung).
[alpha]_D = +81,0° (CHCl₃)
Massenspektrum:[M]⁺· 386(388), [M-CH₃]· 371(373),
[M-BR]· 307, [M-Br-C≡C-CH₂]· 269 IR (Nujol) cm^-1:1730, 1680, 1635, 1620.

Auf analoge Weise erden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
10β-(3-Bromo-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
3-Methylen-10β-(3-bromo-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
6alpha-Methyl-10β-(3-brom-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion,
7β-Methyl-10β-(3-bromo-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
10β-(3-Bromo-2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
und unter Verwendung von N-Jodosuccinimid werden ebenfalls die 3-Jodderivate, welche den aufgezählten 3-Bromoverbindungen entsprechen, hergestellt.

BEISPIEL 17

Zu einer Suspension aus 0,116 g Kaliumfluorid (fein zerteilt - ≦ωτ 100 mesh = 0,149 mm - und in einem Vakuumofen bei 100°C während 8 Stunden vor der Anwendung getrocknet) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) werden 0,387 g 10β-(3-Bromo- 2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion zugegeben und die Mischung wird 12 Stunden auf 120°C erwärmt.

Die abgekühlte Mischung wird filtriert und die abgetrennten anorgansichen Salze mit DMF gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat : n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,125 g reines 10β-(3-Fluoro-2-propyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion erhält.

Nach dem vorerwähnten Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen ebenfalls hergestellt:
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-on,
3-Methylen-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 17-on,
6alpha-Methyl-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion,
7β-Methyl-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion,
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion.

BEISPIEL 18

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g und enthaltend 25 g der aktiven Substanz werden wie folgt hergestellt.

Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten):
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion250 g Lactose800 g Maisstärke415 g Talkpulver 30 g Magnesiumstearat  5 g

Das 10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-dion, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb in 0,5 mm Maschenweite gegeben. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert und die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb mit 1,4 mm Maschenweite zerkleinert und die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat werden zugegeben und dann wird sorgfältig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.

BEIPIEL 19

Kapseln, die jweils 0,200 g Inhalt haben und 20 mg der aktiven Substanz enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 500 Kapseln):
10β-(2-Propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion10 g Lactose80 g Maisstärke 5 g Magnesiumstearat 5 g

Diese Formulierung wird in zweistückige Aluminium- Gelatinekapseln in einer Menge von jeweils 0,200 g eingekapselt.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen;
n Null, 1 oder 2;
R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe oder eine Methylengruppe;
das Symbol --- zeigt an, dass (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach-Bindung oder eine Doppel-Bindung bedeuten; und
einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl oder Halogen oder, wenn (b) eine Einfach-Bindung bedeutet, ist einer der Reste R₃ und R₄ zweiwertig und ist eine C_1-6-Alkylidengruppe und der andere ist Wasserstoff.

2. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin bedeuten: R Wasserstoff oder Halogen; n gleich 1; R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder zusammen eine Oxo- oder Methylengruppe; (a) eine Einfach- oder Doppel-Bindung und entweder (b) eine Einfach-Bindung und einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyliden; oder (b) ist eine Doppel-Bindung und einer der Reste R₃ und R₄ ist Wasserstoff und der andere ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen.

3. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11-dien-17-on;
3-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
10β-(3-Propynyl)östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion;
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)östra-4,5,9(11)-trien-3,17- dion;
10β-(2-Propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion;
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 3,17-dion;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 17-on;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-proynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
und
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,6,9(11)-trien-3,17- dion.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

• (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R₁, R₂, n, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R′ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet und einer der Reste R₅ und R₆ Wasserstoff und der andere Hydroxy ist, oxidiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten: oder
• (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R′, n, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R′₁ und R′₂ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine freie oder geschützte Oxogruppe oder Methylen bedeuten und Z eine freie oder geschützte Oxogruppe bedeutet, dehydratisiert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher eine oder beide Bindungen (a) und (b) Doppel-Bindungen sind und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R ein Halogen ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein anderes Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktive Verbindung eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1.

6. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, soweit sie nicht in Anspruch 3 beansprucht ist.

7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

8. Verwendung gemäss Anspruch 7, zur Herstellung eines als Aromatase-Inhibitor wirkenden Arzneimittels.

9. Verwendung gemäss Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Brustkrebs.

10. Verwendung gemäss Anspruch 7 für die Herstellung eines Arzneimittels gegen Prostatahyperplasie.

11. Verwendung gemäß Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Fertilitätsstörungen beim Mann.