DE3615303A1 - Verbindungen mit einer antibakteriellen aktivitaet, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Verbindungen mit einer antibakteriellen aktivitaet, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3615303A1
DE3615303A1 DE19863615303 DE3615303A DE3615303A1 DE 3615303 A1 DE3615303 A1 DE 3615303A1 DE 19863615303 DE19863615303 DE 19863615303 DE 3615303 A DE3615303 A DE 3615303A DE 3615303 A1 DE3615303 A1 DE 3615303A1
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Istituto Gentili SpA
Schering SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

25 30 35
361530
T 55 471
Anmelder: Schering S.p.A.
Via Mancinelli, 7/11
1-20122 Milano
Verbindungen mit einer antibakteriellen Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
CH = CH
COOH
(D
ORIGINAL INSPECTED
β ο ίOcuJ
1 worin bedeuten:
R eine Cj-C^-Alkylgruppe oder eine C-^-Cg-Cycloalkylgruppe; R1 und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, Halogenatome, Methyl-, Trifluoromethyl- oder Methoxygruppen;
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Stickstoffatom, eine^C-H- oder ^"C-F-Gruppe; sowie die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze derselben.
10
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie pharmazeutische Zusammensetzungen (Mittel bzw. Präparate) , die sie als aktive Komponenten bzw. Wirkstoffe enthalten. Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
20
(II)
worin R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind bereits bekannt. Einige dieser Verbindungen werden in großem Umfange in der Therapie als antibakterielle Mittel verwendet, insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten.
/ So weist beispielsweise die 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure oder Norfloxacin (Formel II, worin R = Ethyl, Y = CH und X= CF ), wie sie in der BE-PS 870 917 beschrieben ist, ein breites Aktivitätsspektrum und eine gute antibakterielle Aktivität auf, die höher ist als diejenige der Pipemidinsäure (Formel II, worin R = Ethyl und X und Y = Stickstoff), die zusammen mit Nalidixinsäure als Vorläufer für die Klasse von antibakteriellen Chinolin-Mitteln angesehen werden
können.
INSPECTED
Q 361 530
Nach Norfloxacin wurden auch andere Derivate dieser Reihe synthetisiert, die charakterisiert sind durch die Anwesenheit eines Fluoratoms in der 6-Stellung, dazu gehören Cyprofloxacin (Formel II, worin R = Cyclopropyl, Y = CH und X = CF), Pefloxacin (ein Norfloxacin-Analogon, methyliert am Piperazinring), Ofloxacin und Enoxacin, welche die meistversprechendsten Verbindungen zu sein scheinen.
3s wurde nun überraschend gefunden, daß Verbindungen der obenangegebenen Formel (I) solche pharmakologischen Merkmale aufweisen, daß sie in der Therapie wertvoll sind in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate, wobei ihr antibakterieller Effekt und ihr breites Aktivitätsspektrum
15 besonders vorteilhaft sind.
Unter den Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt sind solche, in denen R eine Ethyl- oder Cyclopropylgruppe und X eine^C-F-Gruppe bedeuten, wobei Y entweder ein Stickstoffatom oder eine^C-H- oder^C-F-Gruppe darstellt.
R1 und R" können beide Wasserstoff bedeuten oder einerder beiden Reste bedeutet Wasserstoff und der andere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom in der 2-, 3- oder 4-Stellung; eine Methyl-, Trifluoromethyl- oder Methoxygruppe; einschließlich der Doppelsubstitution an dem Phenylring, wie z.B. in den 2,4-; 3,4-; 3,5-; 2,6-Stellungen mit Gruppen, die gleich oder verschieden sein können.
QQ Die Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen in ein Salz überführt werden; Beispiele für geeignete Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Triethylamin-, Trometamol-, Urotropin-, Lysin-, Arginin-,
3g Procain-, Morpholinsalze und dgl.
Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der obenangegebenen Formel (II), worin R, X und Y die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit Phenylacetaldehyden der allgemeinen Formel R1
R"
worin R1 und R" die oben in bezug auf die Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung wird durchgeführt unter Anwendung einer sauren Katalyse unter Verwendung katalytischer Mengen von Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. Das Reaktionslösungsmittel kann ausgewählt werden aus wasserfreien aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol; wasserfreien halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Äthern, wie Tetrahydrofuran, Ethylather; aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Cyclohexan, Petroläther und dgl. Wasserfreie aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol und Toluol, sind am meisten bevorzugt.
Die Umsetzung wird in der Regel bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt für einen Zeitraum, der erforderlich ist, um eine geeignete Umwandlungsausbeute zu erzielen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in Form von Säuren erhalten und unter Anwendung konventioneller Methoden, beispielsweise durch Filtrieren, gewonnen.
Die entsprechenden Salze können erhalten werden durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten oder -hydroxiden oder mit den obengenannten Aminen.
Die Überführung in ein Salz kann in Wasser oder in anderen geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher } erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
■"■■' Beispiel 1
5,66 g (1,77 χ 1O~2 Mol) 1-Ethyl-i/4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure (Norf loxacin), 2,74 g
— 2
(1,77 χ 10 Mol) 2-(2-Chlorophenyl)acetaldehyd und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurden in.150 ml wasserfreiem Toluol miteinander umgesetzt.
χ5 Die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, getrocknet und mit Methanol heiß gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 6,9 g (Ausbeute 85 %) 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4(2-(2-chlorophenyl)ethen-1-yl)-1-pipe razinyl) -3-chinolincarbonsäure mit den folgenden Eigenschaften: F. 224 bis 23O°C.
Elementaranalyse für C24H23FN3O3Cl (MG = 455.90)
■ CH N
ber. % 63.22 5.08 9.21 gef. % 62.97 5.12 9.08.
I.R. (N ujol-M Uli): 1580, 1620, 1710 cm"1.
30 .
N.M.R. (DMSO, TMS, <$"·): 1.42 (t, 3H, -CH ); 3.10-3.62 (m, 8H, -CH-N, COOH); 4.30-4.82 (m, 2H, CH ); 5.34-5.76 (m,
IH, =CH-); 6.76-7.60 (m, 6H, -CH=, arom., H-8); 7.60-8.00
(m, IH, H-5); 8.84 (s, IH, H-2).
OWGlNAL INSPECTED Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 wurdendurch Umsetzung von 1,88 g
(1,57 χ 1O"2 Mol) Phenylacetaldehyd mit 5 g (1,57 χ 1θ"2 Mol) Norfloxacin 5,5 g (Ausbeute 83 %) 1-Ethyl-6-fluoro-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(4-styryl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
F. 178 bis 19O°C (Zersetzung).
für C24H24FN3°3 (MG. = 421.45) 9 N
C H 9 .97
ber. % 68. 39 5.74 .73.
gef. % 68. 23 5.70
I.R. (Nujol-Mull): 1600-1620, 1725 cm" .
N.M.R. (DMSO, TMS, S): 1.42 (t, 3H, -CH3); 2.70-3.85 (m,
9H, COOH, -CH0-N)? 4.30-4.82 (m, 2H, -CH ); 5.23-5.70 (m,
2 ^
IH, =CH-); 6.75-7.66 (m, 7H, H-8 arom., -CH=); 7.70-8.10 (m, IH, H-5); 8.95 (s, IH, H-2).
Analog zu den obigen Beispielen wurden, ausgehend von in geeigneter Weise substituierten Phenylacetaldehyden und
den Säuren der Formel (II). die folgenden Verbindungen erhalten:
- i-Cyclopropyl-ö-fluoro-i,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-(2,4-difluorophenyl)ethen-1-yl)-1-piperazinyl)-3-chinolin-car- bonsäure;
- 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-(4-methoxyphenyl)ethen-1-yl)-1-piperazinyl)-3-chinolin-carbonsäure;
- 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-((3-tri-
fluoromethylphenyl)ethen-1-yl)-1-piperazinyl)-3-chinolincar bonsäure;
- 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-((3,5-dimethoxyphenyl)ethen-1-yl)-1-piperazinyl)-1,8-naphthyri-
din-3-carbonsäure;
- 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4,2-((2-fluoro-4-methylphenyl)ethen-1-yl)-1-piperazinyl)-1,8-naphthyri-
din-3-carbonsäure;
Beispiel 3
Analog zu den obigen Beispielen wurden durch Umsetzung von 1,98 g (1,64 χ 10 Mol) Phenylacetaldehyd und 5 g (1,64 χ 10 Mol) Pipemidinsäure 5,5 g (Ausbeute 83 %) 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(4-styryl-1-piperazinyl)-pyrido/2,3-d/pyrimidin-6-carbonsäure mit den folgenden Ei-
15 genschaften erhalten: F 198 bis 2000C I.R. (Nujol-Mull): 1720, 1625, 1600 cm .
N.M.R. (DMSO, TMS, <$): 1.35 (t, 3H, -CH3); 2.76-3.53 (m,
4H, -CH-N); 3.60-4.66 (m, 7H, -CH3-N, COOH, -CH2-); 5.20-
5.56 (m, IH, =CH-) ; 6.70-7.60 (m, 6H, aroin. , -CH=C); 8.93
(s, IH, H-5).; 9.16 (s, IH, H-2).
Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 wurde bewertet im Vergleich zu derjenigen von Norfloxacin durch Messung der minimalen Hemmkonzentration gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien. Stufenförmige Verdünnungen der Testverbindungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden in Mueller-Hinton-Agar-Platten inokuliert auf Endkonzentrationen innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 jig/ml. Die Platten, die vorher mit einer Brühenkultur der Bakterien inokuliert worden waren, wurden 48 Stunden lang bei 35 C inkubiert. Es wurden Stämme verschiedener nationaler und internationaler Sammlungen zusammen mit Stämmen aus Krankenhausisolaten
ORIGINAL INSPECTED
15 20 25 30 35
1 verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
ORIGINAL INSPECTED Tabelle
Verbin 10 Verbin 10 Verbin 10 Norfloxacin
Staiam dung des
Beispiels		 10 dung des
Beispiels		 10 dung des
Beispiels		 10 (Vergleich)
1 10 2 10 3 10
Gram+ Bacterien 10 10 10
Staphylococcus aureus . ATCC 6538p 10 10 10 10
Staphylococcus epidermidis BB 0223 1
Streptococcus faecalis ATCC 8043 *0.1 *0.1 1 10
Streptococcus pyogenes ATCC 12380 10 10 100 10
Bacillus subtilis ATCC 6663 10 10 10 10
Gram Bacterien 10 10 100
Escherichia coli BB 4183 10 10 100 *0.1
Escherichia coli ATCC 11229 10 10 10 10
Alcaligenes faecalis ISM 65/48 10 10 10 10
Klebsiella aerogenes BB 0093 *0.1 1 10 10
Pseudomonas aeruginosa ATCC 14502 10 10 10 10
Serratia marcescens BB 133 10 Io 10 10
Salmonella colerae suis ATCC 10708 10
Salmonella (gruppo B) BB 0143 1
Proteus vulgaris ATCC 10005 10
Shigella sonmei ATCC 11060 10 ·
OJ
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle industriellen Aspekte bezüglich der therapeutischen Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze als antibakterielle Arzneimittel.
Ein Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammensetzungen (Mittel bzw. Präparate) für die orale, parenterale oder topische Verabreichung, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) therapeutisch wirksame Mengen der Verbindung der Formel (I) oder von Salzen davon zusammen mit konventionellen Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Zu pharmazeutischen Präparaten für die orale Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten, Granulate, Sirupe und Lösungen. Zu pharmazeutischen Präparaten für die parenterale Verabreichung gehören sterile injizierbare Lösungen; zu Präparaten für die topische Verabreichung gehören Cremes ,kleine Eier (ovules),Waschmittel, Lotionen und dgl.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Präparate enthalten auch konventionelle Hilfsstoffe, wie z.B. Bindemittel,- Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe und dgl.
Insbesondere die Kapseln, Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten und Granulate können Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Laktose, Calciumphosphat, Mannit, Stärke, Kaolin und dgl., Bindemittel, wie Traganthgummi, Gelatine, Maisstärke und dgl.; Schmiermittel (Gleitmittel), wie z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talk und dgl.; Disaggregiermittel, wie z.B. Alginsäure, Maisstärke und dgl.; natürliche oder synthetische Lösungsmittel, Aroma-
35 stoffe und Färbemittel.
30
Die Sirupe und Lösungen für die orale Verabreichung können neben der in Wasser oder in einem wäßrigen Träger gelösten aktiven Komponente (Wirkstoff) Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylparaben, Färbemittel und Aromastoffe enthalten.
Die topischen Präparate werden mit einer neutralen Fettbase oder mit wasserlöslichen oder selbstemulgierbaren Hilfsstoffen formuliert.
10
Zusätzlich zu oder anstelle der oben aufgezählten Substanzen können auch verschiedene andere Substanzen verwendet werden, wie für den Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet an sich bekannt. Es ist klar, auch wenn darauf hier nicht ausdrücklich hingewiesen wurde, daß alle diese pharmazeutischen Formulierungen bzw. Präparate in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören.
Die tägliche Dosis für die orale Verabreichung variiert in Abhängigkeit vom Alter, vom Körpergewicht und dem Zustand des Patienten innerhalb des Bereiches von 100 bis 2 000 mg, ggf. aufgeteilt in 2 bis 4 Verabreichungsportionen. Die bevorzugten Einheitsdosierungsformen enthalten daher 50 bis 500 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes). 25
35

Claims (1)

  1. T 55 471
    Anmelder: Schering S.p.A.
    Via Mancinelli, 7/11 1-20122 Milano
    10 Patentansprüche
    1. Verbindungen, ge kenn.ze ichnet durch die allgemeine Formel
    - Jt COOH
    worin bedeuten:
    R eine C.-C.-Alkylgruppe oder eine C^-Cg-Cycloalkylgruppe;
    R' und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome , Halogenatome, Methyl-, TrifIuoromethyl- oder Methoxygruppen; und
    X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein
    Stickstoffatom, eine .C-H-Gruppe oder eine .C-F-Gruppe ;
    sowie die pharmazeutisch akzeptablen Basenaddi^ionssalze derselben.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) bedeuten:
    Y eine^C-H-Gruppe,
    X eine_^rc-F-Gruppe und 5 R Ethyl.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) bedeuten:
    Y eine ^C-H-Gruppe,
    10 X eine^C-F-Gruppe und R Cyclopropyl.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) sowohl X als auch Y ein Stickstoff-
    15 atom bedeuten und R für Ethyl steht.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) bedeuten:
    X eine^C-F -Gruppe, 20 Y ein Stickstoffatom und R Ethyl.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl X als auch Y^C-F bedeuten und R für Ethyl
    25 steht.
    7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-(2-chlorophenyl) ethen-1 -yl) -1 -piperazinyl) -3-ch inolincarbo'nsäure.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-styryl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure.
    9. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(4-styryl-1-piperazinyl) -pyrido/"2 ,3-d/pyrimidin-6-carbonsäure.
    -Β
    ΙΟ. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    COOH
    (II)
    worin R, X und Y die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
    umgesetzt werden mit Phenylacetaldehyden der allgemeinen
    15 Formel
    R1
    (Λ "^V-CH -CHO
    (III)
    worin R1 und R" die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Toluol bei Rückflußtemperatur in Gegenwart katalytischer Mengen von Säuren durchgeführt wird,
    12. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer antibakteriellen Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
DE19863615303 1985-05-10 1986-05-06 Verbindungen mit einer antibakteriellen aktivitaet, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Ceased DE3615303A1 (de)

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