DE3538310A1 - Verwendung von glutamin in form seiner di- und tripeptide im naehrmedium fuer zellkulturen - Google Patents
Verwendung von glutamin in form seiner di- und tripeptide im naehrmedium fuer zellkulturenInfo
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Description
Die in vitro-Kultivierung von tierischen und pflanzlichen
Zellen ist ein wichtiges Instrument in der biologischen
Forschung geworden. So werden in zunehmendem Maße Zellkulturen
meist als biologische Modelle verwendet, um z.B. pharmakologische
Wirkungen neuer chemischer Substanzen zu testen, wodurch bisher
notwendige Tierversuche bei der Untersuchung derartiger Substanzen
zum Teil ersetzt werden können. Auch ist es möglich geworden,
bestimmte Stoffe, z.B. monoklonale Antikörper in derartigen
Zellkulturen im industriellen Maßstab herzustellen. Ferner
werden auch Zellkulturen im großen Maße bei der Tumorforschung
eingesetzt. Auch in Verbindung mit der extrakorporalen Be
fruchtung zur Überwindung der Sterilität wird die isolierte
Eizelle in Nährlösungen mit den Spermien in Kontakt gebracht
und dann das befruchtete Ei bis zum Stadium des Vier- oder
Achtzell-Embryos 48-60 Stunden inkubiert bevor der Transfer
in den Uterus erfolgt. Vgl. Arch. Gynerol 231, 171-176 und
321-323 (1982) sowie Dtsch. med. Wschr. Bd. 109, 547-552
(1984).
Bei der künstlichen Züchtung der Zellen tierischer Gewebe
hat sich das Glutamin schon vor vielen Jahren als wertvoller
Wachstumfaktor für die Zellentwicklung erwiesen, weshalb es
in den Kulturmedien bis zu einer 20fachen größeren Konzentration
als andere Aminosäure zugesetzt wird; vgl. H. Eagle, Nature
1955, Seiten 501-504. Glutamin wurde inzwischen auch neben
Glukose als die wichtigste Energiequelle für das Wachstum
von isolierten Säugetierzellen und auch Krebszellen erkannt.
vgl. H. R. Zielke et al., Federation proceedings, Bl. 43, Nr.1,
Seiten 121 bis 125, 1984 bzw. L. J. Reitzer et al., Journ. Biol.
Chem., Seiten 2669 bis 2676, 1979.
Die notwendigen Kulturmedien zur Züchtung von isolierten Zellen
werden bereits industriell hergestellt und kommerziell verwertet.
Allerdings ist die Herstellung glutaminhaltiger Kulturmedien
vom technologischen und vertriebstechnischen Standpunkt aus
gesehen sehr schwierig, da Glutamin eine relativ instabile
Verbindung ist. Deshalb werden die Kulturmedien meist im
wesentlichen glutaminfrei geliefert und die Anwender müssen
dann das Glutamin unter erhöhtem Aufwand steril zusetzen, was
nicht immer durchführbar ist, u.a. wegen des Kontaminationsrisikos.
Der Grund für die Instabilität des Glutamins ist seine Neigung
zur intramolekularen Cyclisierung insbesondere bei der thermischen
Sterilisierung der glutaminhaltigen Lösungen. Dieses cyclische
Produkt besitzt jedoch toxische Eigenschaften auch gegenüber isolierten
Zellen.
Bei Infusionslösungen für die künstliche Ernährung von Patienten
hat man bereits maskiertes Glutamin in Form des α-N acylierten
Glutamins bzw. Di- und Tri-peptide des Glutamins eingesetzt,
da dieses acylierte Glutamin bzw. diese Peptide bei der Hitze
sterilisierung der betreffenden Lösungen stabil bleiben, jedoch
dann im Organismus z.B. durch die im Blut oder Serum vorhandenen
Hydrolasen, aufgespalten werden. vgl. Europäische Patentschrift
87 750.
Gegen die Verwendung eines in dieser Weise maskierten Glutamins,
sprach bisher die Tatsache, daß in einem Kulturmedium, das
für die künstliche Züchtung von Gewebszellen verwendet wird,
die betreffenden Substrate in einer von den Zellen unmittelbar
metabolisierbaren Form vorliegen müssen, da die Auffassung
besteht, daß anders als z.B. die Mikroorganismen, wie Bakterien,
Schimmelpilze, die Säugetierzellen keine Exoenzyme an die
Kulturlösungen abgeben, die dann die Spaltung derartig maskierter
Verbindungen bewirken können. Daher enthalten die Nährlösungen
für Zellkulturen anders als diejenigen für das Züchten von
Mikroorganismen nur freie Aminosäuren, also keine Oligopeptide
oder diese enthaltenden Abbauprodukte von Proteinen oder
Disacchariden und dgl. aufzuspaltende Substrate.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß bestimmte
Di-/Tripeptide des Glutamins doch von den Zellen, insbeson
dere von den Säugetierzellen, als Glutaminquelle verwertet
werden können. Dies ist deshalb besonders überraschend, weil
z.B. das an der α-Aminosäuregruppe acyliertes Glutamin (Acetylglutamin) von
den Zellkulturen nicht oder nur sehr schlecht verwertet wird.
Die niederen Peptide sind dagegen universell verwertbar, auch
bei Zellen der verschiedensten Gewebe.
Erfindungsgemäß wird daher bei den Kulturmedien für das Wachs
tum von Säugetierzellen bzw. pflanzlichen Zellen das Glutamin
in Form der bestimmten Di- und/oder Tripeptide, wie sie im
Patentanspruch genannt sind, verwendet, wodurch nunmehr die
wäßrigen Kulturmedien hinsichtlich der Aminosäuren- und Peptid
komponenten ohne Schwierigkeiten hitzesterilisierbar sind. Diese neuen Kultur
medien sind dann auch bei längerer Lagerung ausreichend stabil.
Die erfindungsgemäß verwendeten niederen Peptide des Glutamins
zeigen - wie aus beigefügten Figuren mit den Diagrammen der
Ergebnisse von Wachstumstests isolierter Säuretierzellen er
sichtlich - ein sehr gutes Wachstum der Zellen, während mit
dem glutaminfreien Medium oder bei Verwendung des an der
α-Aminogruppe acetylierten Glutamins nur ein langsames bzw.
ein verspätet einsetzendes Wachstum der Zellen festzustellen
ist.
Auch als Kulturmedien für die Entwicklung der Eizelle zum
mehrzelligen Embryo bei der extrakorporalen Befruchtung eignen
sich die unter Verwendung der Glutaminpeptide hergestellten
Nährlösungen besonders gut. Die Zellentwicklung und -teilung
setzt bereits kurz nach der künstlichen Befruchtung der Eizelle
ein, so daß dann der entstandene Zellhaufen schon bald in
den Uterus implantiert werden kann.
Aber auch zur Entwicklung pflanzlicher Zellen bei der Kultur
von pflanzlichen Protoplasten oder pflanzlicher Gewebe und
spezieller Organe sowie bei Meristemkulturen für die vegetative
Vermehrung können diese Kulturmedien vorteilhaft verwendet
werden.
Nachfolgend wird eine für die Kulturen verschiedener Zellen
geeignete Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Kulturmediums
angegeben.
Bei den nachfolgend beschriebenen Tests mit Zellkulturen
von drei verschiedenen Zellinien (K-562, Fibroblasten: Flow
4000; HELA 1L Passage) wurde untersucht, inwieweit die Di
peptide Alanyl-Glutamin oder Glycyl-Alanin das Glutamin als
Wachstumsfaktor ersetzen können. Die Zellen wurden in glutamin
freiem RPMI 1640 (5% CO2-Inkubator) gezüchtet. Ein Liter
Medium enthielt 900 ml RPMI-1640, 100 ml fötales Kälberserum
(über Nacht gegen PBS dialysiert) und 2 ml Gentamycinlösung.
Dem Medium wurden 10 ml einer Lösung, die 200 mmol an Glutamin
oder an ALA-GLN, GLY-GLN oder Acetylglutamin enthielt, zugesetzt
(Sterilfiltration mit Acro Disc 200 µm Filter). Die K-562
Zellen wurden dreimal in der Woche auf 1/3, die HELA-Zellen
dreimal auf 1/5 und die Fibroblasten zweimal auf 1/3 gespalten.
Die Spaltung der HELA-Zellen und Fibroblasten erfolgte mittels
Trypsin nach einmaliger Waschung mit PBS. Die Zellzahl wurde
mit einem Sysmex-Microcell-Counter CC-10 ermittelt und nach
jeder Spaltung hochgerechnet. Die Diagramme der Fig 1-3
zeigen die Zellentwicklung mit und ohne Zugabe von Glutamin
(GLN) und der jeweiligen Dipeptide bzw. des Acetylglutamins
(Acet. GLN).
Wie hieraus ersichtlich, ist die Wachstumsgeschwindigkeit
der einzelnen Zellinien bei Supplimentation des Mediums mit
Glutamin oder den Dipeptiden: Alanyl-Glutamin und Glycyl-
Glutamin annähernd gleich, während das Acetylglutamin eine
wesentlich eingeschränkte Wachstumsgeschwindigkeit bewirkt.
Claims (4)
1. Verwendung von Di- und/oder Tripeptiden des Glutamins
in Aminosäuren, Glucose und Mineralsalze enthaltenden Zell
kulturmedien zur Züchtung isolierter Gewebszellen.
2. Verwendung der Dipeptide Glycyl-Glutamin und Alanyl-
Glutamin in Zellkulturmedien nach Anspruch 1.
3. Verwendung der Di- und/oder Tripeptide des Glutamins
nach Anspruch 1 oder 2 in Zellkulturmedien für die extra
korporale Insemination.
4. Verwendung der Di- und/oder Tripeptide des Glutamins
nach Anspruch 1-3 in Zellkulturmedien für die Herstellung
monoklonaler Antikörper.
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