DE3504284A1 - Spiro-dithiolanes, their preparation and use - Google Patents
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Abstract
Description
Spiro-dithiolane, ihre Herstellung und VerwendungSpiro-dithiolanes, their manufacture and use
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Spiro-dithiolane und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Spirodithiolane enthalten, sowie die Anwendung dieser Spirodithiolane bei der therapeutischen Behandlung.The present invention relates to spirodithiolanes and a Process for their manufacture. The invention also relates to pharmaceuticals Compositions containing these spirodithiolanes and the use thereof Spirodithiolane in therapeutic treatment.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl(mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Benzyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoxycarbonyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Nicotinoyl, Dihydronicotinoyl oder N-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-dihydronicotinoyl steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder zusammen eine -(CH2)p-Kette bilden, wobei p für 2, 3, 4 oder 5 steht, und m und n unabhängig voneinander für 1, 2, 3 oder 4 stehen, wobei m + n nicht mehr als 6 beträgt, und ihre Säureadditionssalze.The invention relates in particular to compounds of the formula I, wherein R1 is hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms, wherein the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl (with 3 to 7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms), benzyl, alkoxycarbonyl with 2 to 5 carbon atoms, benzoxycarbonyl, alkanoyl with 2 to 5 carbon atoms, benzoyl, nicotinoyl, dihydronicotinoyl or N-alkyl (with 1 to 4 carbon atoms) -dihydronicotinoyl, R2 and R3 independently of one another hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35 alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms each, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms or phenyl or together form a - (CH2) p chain, where p stands for 2, 3, 4 or 5, and m and n independently ängig each other for 1, 2, 3 or 4, where m + n is not more than 6, and their acid addition salts.
Die Erfindung beinhaltet sowohl die Racemate der Isomeren, die aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome in 2- und 4-Stellung vorliegen können, wie auch die entsprechenden Enantiomeren.The invention includes both the racemates of the isomers due to of the asymmetric carbon atoms can be in the 2- and 4-position, as well as the corresponding enantiomers.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Fluor oder Chlor dar. Bevorzugt stehen m und n für 2 und 2, 3 und 1 oder 2 und 1.If in the compounds of formula I defined above alkyl or alkoxy groups are contained, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and represent in particular methyl or methoxy. If a substituent for the above If a defined halogen is, it is preferably fluorine or chlorine. Preferred m and n stand for 2 and 2, 3 and 1 or 2 and 1.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II, in which R1, m and n have the above meaning with compounds of the formula III, in which R2 and R3 are as defined above, and the compounds of the formula I obtained are converted, if desired, into their acid addition salts.
Die Umsetzung erfolgt unter wasserabspaltenden Bedingungen und kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter milder Lewissäure-Katalyse, z.B. mittels Bortrifluorid-ätherat.The implementation takes place under dehydrating conditions and can be carried out in a known manner, for example with mild Lewis acid catalysis, e.g. by means of boron trifluoride etherate.
Die Aufarbeitung der gemäss obigem Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.Working up the reaction mixtures obtained in accordance with the above process and the compounds thus obtained can be purified by methods known per se take place.
Die erhaltenen Racemate können in die individuellen optisch aktiven Komponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z.B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, und fraktionierter Kristallisation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.The racemates obtained can be optically active in the individual Components are cleaved using known methods, e.g. via temporary acid addition salt formation with optically active acids, and fractionated Crystallization of the diastereoisomeric acid addition salts.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.The compounds of formula I can be in free form or in the form of their There are addition salts with acids. From the free bases can be known in The wise way to make acid addition salts and vice versa.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, mit Thioessigsäure umsetzt und die intermediär entstehenden Thioacetate z.B. basisch hydrolisiert.The starting compounds of the formula II can be prepared by adding compounds of the formula IV, where R1, m and n are as defined above, are reacted with thioacetic acid and the thioacetates formed as intermediates are, for example, basic hydrolyzed.
Die Verbindungen der Formel IV können auf an sich bekannte Weise aus Verbindungen der Formel V, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit Thioharnstoff.The compounds of the formula IV can be prepared in a manner known per se from compounds of the formula V, in which R1, m and n are as defined above, are prepared, for example by reaction with thiourea.
Die Verbindungen der Formel V können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, mit Dimethylsulfoxonium-methylid umsetzt.The compounds of the formula V can be obtained, for example, by adding compounds of the formula VI, where R1, m and n have the above meaning, reacts with dimethylsulfoxonium methylide.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.Insofar as the manufacture of the starting products is not described, are these known or by methods known per se or analogous to per se known processes can be produced.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, im folgenden als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.The compounds of formula I and their acid addition salts with physiologically compatible acids, hereinafter referred to as compounds according to the invention, have not yet been described in the literature. They show in animal experiments interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as remedies be used.
Die erfindungsgemässen Verbindungen bewirken im Beobachtungstest bei der Maus, mit Dosen von 1 bis 300 mg/kg p.o., eine Verlängerung des Wachzustandes sowie eine erhöhte Reaktivität auf externe Reize.The compounds according to the invention have an effect in the observation test of the mouse, at doses of 1 to 300 mg / kg p.o., prolong the wakefulness as well as increased reactivity to external stimuli.
Im Schlaf-Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Ratte bewirken sie mit 1 bis 100 mg/kg p.o. eine Erhöhung des REM-Schlafes.Effect in the sleep-wake cycle in the chronically implanted rat them with 1 to 100 mg / kg p.o. an increase in REM sleep.
Ferner verstärken sie bei 1 bis 300 mg/kg p.o. die 14C-Deoxyglucose-Aufnahme in bestimmten Gehirnarealen, insbesondere im vorderen Thalamus (Methode nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, 233, 347 und J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136).Furthermore, at 1 to 300 mg / kg p.o. the 14C-deoxyglucose uptake in certain brain areas, especially in the anterior thalamus (method according to L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7-36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, 233, 347 and J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136).
Aufgrund dieser Aktivitäten können sie fUr die Indikationen senile Demenz, Alzheimer'sche Krankheit, Huntingtons chorea, tardive Diskinesia, Hyperkinesia und Manie verwendet werden.Because of these activities, they can be senile for the indications Dementia, Alzheimer's disease, Huntingtons chorea, tardive diskinesia, hyperkinesia and mania can be used.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 50 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.For the above applications, the dose to be used will vary of course depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, doses have given satisfactory results reached from about 0.5 to 100 mg / kg body weight; administration can use one dose per day or, if necessary, in several divided doses. For larger mammals, the daily dose is in the range of about 1 to 100 mg of the Substance generally containing suitable dosage forms for e.g. about 0.3 to 50 mg of active substance in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.As medicaments, the compounds according to the invention can be used alone or be administered in a suitable dosage form with pharmacologically inert substances.
Geeignete Dosierungsformen für orale Anwendungen, wie z.B.Suitable dosage forms for oral use, e.g.
Tabletten, Kapseln oder Ampullen enthaltend Suspensionen, enthalten im allgemeinen ungefähr 0,5 bis 15 mg, insbesondere 1 bis 10 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.Tablets, capsules or ampoules containing suspensions generally about 0.5 to 15 mg, in particular 1 to 10 mg, of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Diese Dosierung ist auch für Tropflösungen geeignet, wobei die Verabreichung 2 bis 4 ml täglich erfolgen kann.This dosage is also suitable for drip solutions, whereby the administration 2 to 4 ml can be done daily.
Geeignete Dosierungsformen für parenterale Anwendungen wie eine sterile injizierbare Suspension enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 30 mg, insbesondere 0,3 bis 10 mg wirksame Substanz.Suitable dosage forms for parenteral applications such as sterile injectable suspensions generally contain about 0.1 to 30 mg, especially 0.3 to 10 mg of active substance.
Wässrige Lösungen, z.B. Tropflösungen für orale Verabreichung, enthalten ungefähr 0,1 bis 5 mg/ml, z.B. 0,5 bis 2 mg/ml einer erfindungsgemässen Verbindung.Contain aqueous solutions, e.g. drip solutions for oral administration about 0.1 to 5 mg / ml, for example 0.5 to 2 mg / ml of a compound of the invention.
Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen kann mittels bekannten galenischen Formen erfolgen.The compounds according to the invention can be administered by means of known galenic forms.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgrad und sind unkorrigiert.The following examples illustrate the invention. Temperature information are made in degrees Celsius and are uncorrected.
Beispiel 1: C2-Methyl-spiro-(1,3-dithiolan-4,4"1-l'-äthoxycarbonyl-piperidin a) ses ro-(oxiran-2z4')-1'-äthoxycarbonXl-pieeridin Dimethylsulfoxonium-methylid wird nach Corey et al., Organic Synth. 49, 78 (1969) aus 17,5 g Natriumhydrid, 70 g Trimethylsulfoxonium-jodid in 500 ml Dimethylsulfoxid in einem 1,5 Liter Sulfierkolben mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr unter Feuchtigkeitsschutz hergestellt. Nach vollständiger Reaktion wird das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich ersetzt, der 50 g N-Carbäthoxy-4-piperidon in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxid enthält. Diese Lösung wird während 15 Minuten zum vorgelegten Dimethylsulfoxonium-methylid zugetropft. Man lässt noch 1 Stunde weiterrühren und arbeitet dann die gelbe Lösung wie folgt auf: Die gelbe Lösung wird unter gutem Rühren auf 1,2 Liter Eis gegossen und mit 1,5 Liter Aether extrahiert. Nach zweimaligem Nachextrahieren mit je 1,5 Liter Aether und Waschen mit 600 ml Sole/Wasser (1 : 1) werden die Aetherphasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Oel wird am Vakuum destilliert.Example 1: C2-methyl-spiro- (1,3-dithiolane-4,4 "1-l'-ethoxycarbonyl-piperidine a) ses ro- (oxirane-2z4 ') -1'-ethoxycarbonXl-pieeridin dimethylsulfoxonium methylide is according to Corey et al., Organic Synth. 49, 78 (1969) from 17.5 g of sodium hydride, 70 g of trimethylsulfoxonium iodide in 500 ml of dimethyl sulfoxide in a 1.5 liter sulfonation flask with a mechanical stirrer, reflux condenser and gas inlet pipe under protection from moisture manufactured. After the reaction is complete, the gas inlet pipe is through a Dropping funnel with pressure equalization replaced the 50 g of N-carbethoxy-4-piperidone in 150 ml of dry dimethyl sulfoxide contains. This solution is for 15 minutes introduced dimethylsulfoxonium methylide added dropwise. The mixture is left to stir for a further 1 hour and then works up the yellow solution as follows: The yellow solution is under good Stir poured onto 1.2 liters of ice and extracted with 1.5 liters of ether. After two Extract with 1.5 liters of ether each and wash with 600 ml of brine / water (1: 1) the ether phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The yellow oil that remains is distilled in vacuo.
Man erhält 32 g farbloses, bewegliches Oel. 32 g of colorless, mobile oil are obtained.
Sdp.: 90 - 92 °/0,1 mm Hg. Bp .: 90 - 92 ° / 0.1 mm Hg.
b) Spiro-(thiiran-2,4')-l'-äthoxycarbonyl-p Zu einer Suspension von 7,6 g Thioharnstoff in 38,2 ml 15%-ige Schwefelsäure werden bei - 5 ' 18,5 g Spiro-(oxiran-2,4' )-1'-äthoxycarbonyl-piperidin während 15 Minuten zugetropft. Man rührt noch 2 Stunden weiter und arbeitet die nun entstandene homogene, orange Lösung wie folgt auf: Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, versetzt die orange Lösung mit 100 ml 2 N Sodalösung, extrahiert viermal mit 400 ml Aether und wäscht die Aetherphasen mit 100 ml Sole.b) Spiro- (thiirane-2,4 ') - l'-ethoxycarbonyl-p To a suspension of 7.6 g of thiourea in 38.2 ml of 15% sulfuric acid are added at - 5 '18.5 g of spiro- (oxirane-2,4' ) -1'-ethoxycarbonyl-piperidine was added dropwise over 15 minutes. The mixture is stirred for a further 2 hours continue and work up the homogeneous, orange solution that has now formed as follows: Man lets warm to room temperature, add 100 ml of 2 N soda solution to the orange solution, extracted four times with 400 ml of ether and washes the ether phases with 100 ml of brine.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der hellgelbe klare Rückstand wird am Vakuum destilliert. Man erhält 15,6 g der Titelverbindung. Sdp.: 91 - 93 °/0,03 mm Hg. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The pale yellow clear residue is distilled in vacuo. 15.6 g of the title compound are obtained. Bp .: 91 - 93 ° / 0.03 mm Hg.
c) l-Aethoxycarbonyl -4-lnercapto-4-mercaptomethyl -pieeridin Zu einer auf 0 ° gekühlten Lösung von 42 ml Thioessigsäure und 6 g p-Dimethylaminopyridin werden unter Stickstoff 10 g Spiro-(thiiran-2,4')-1'-äthoxycarbonyl-piperidin zugetropft.c) l-ethoxycarbonyl -4-lnercapto-4-mercaptomethyl-pieeridin to one solution of 42 ml of thioacetic acid and 6 g of p-dimethylaminopyridine, cooled to 0 ° 10 g of spiro- (thiirane-2,4 ') -1'-ethoxycarbonyl-piperidine are added dropwise under nitrogen.
Nach 2 Stunden Rühren bei 0 ° wird mit 2 N Sodalösung basisch gestellt und dreimal mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert Anschliessend werden die organischen Phasen der Reihe nach mit je 100 ml Wasser, 2 N Salzsaure-Lösung und wieder Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 16,1 g eines gelben, klaren Oels, das ohne weitere Reinigung in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 9,3 g fester Potasche versetzt wird. Nach 3 Stunden Rühren unter Stickstoff, wird die Suspension über Hyflo filtriert und das Filtrat zwischen 200 ml Sole/Wasser (1 : 1) und 600 ml Methylenchlorid verteilt. Nach zweimaligem Nachextrahieren mit je 500 ml Methylenchlorid werden die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,0 g der Titelverbindung als gelbes Harz, das ohne weitere Reinigung für die Cyclisierung eingesetzt wird. After stirring for 2 hours at 0 °, the mixture is made basic with 2N soda solution and extracted three times with 400 ml of methylene chloride. Then the organic Phases in sequence with 100 ml of water, 2 N hydrochloric acid solution and again water washed, combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 16.1 g of a yellow, clear oil are obtained which, without further purification, in 100 ml Methanol is added and 9.3 g of solid potash are added. After 3 hours Stirring under nitrogen, the suspension is filtered through Hyflo and the filtrate distributed between 200 ml of brine / water (1: 1) and 600 ml of methylene chloride. After two Re-extract the organic phases are combined with 500 ml of methylene chloride each time, over sodium sulfate dried and evaporated. 14.0 g of the title compound are obtained as a yellow resin, which is used for the cyclization without further purification.
d) [2-Methyl-spiro-(1,3-dithiolan-440 thoxycarbon piperidin Das unter c erhaltene Harz wird in 120 ml Toluol aufgenommen, auf - 10 ' gekühlt und mit 36 ml Acetaldehyd versetzt. Nun werden bei gleichbleibender Temperatur langsam 15 ml Bortrifluorid-ätherat zugetropft. Man rührt noch 2 Stunden nach und arbeitet dann wir folgt auf: Die rotbraune Suspension wird mit 150 ml 2 N Natronlauge-Lösung basisch gestellt und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rotbraune, ölige Rückstand wird am Vakuum destilliert. Man erhält 4,3 g gelbliches Oel.d) [2-methyl-spiro- (1,3-dithiolane-440 thoxycarbon piperidine) c resin obtained is taken up in 120 ml of toluene, cooled to -10 'and mixed with 36 ml of acetaldehyde are added. Now 15 ml are slowly added at the same temperature Boron trifluoride etherate was added dropwise. The mixture is stirred for a further 2 hours and then worked we follow: The red-brown suspension becomes basic with 150 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of methylene chloride. The united organic Phases are washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The red-brown, oily residue is distilled in vacuo. You get 4.3 g of yellowish oil.
Sdp.: 132 - 138 °/0,02 mm Hg. Bp: 132 - 138 ° / 0.02 mm Hg.
Beispiel 2: 2-Methyl-spiro-(1,3-dithiolan-4,4')]-1'-methyl-piperidin Diese Verbindung wird analog zu Beispiel 1 hergestellt. Hydrogenmaleinat aus Aethanol/Aether: Smp.: 137 - 140 .Example 2: 2-methyl-spiro- (1,3-dithiolane-4,4 ')] -1'-methyl-piperidine This connection is produced analogously to Example 1. Hydrogen maleate from ethanol / ether: M.p .: 137-140.
Beispiel 3: [2-Methyl-spiro-(1,3-dithiolan-4,3')]-1'-methyl-pyrrolidin Das cis/trans-Diastereomerengemisch wird analog zu Beispiel 1 hergestellt. Hydrogenmaleinat aus Methanol/Aether: Smp.: 115 -119 ° .Example 3: [2-methyl-spiro- (1,3-dithiolane-4,3 ')] -1'-methyl-pyrrolidine The mixture of cis / trans diastereomers is prepared analogously to Example 1. Hydrogen maleate from methanol / ether: m.p .: 115-119 °.
Claims (4)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0337547A1 (en) * | 1988-04-11 | 1989-10-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Spirocyclic compounds incorporating five-membered rings with two heteroatoms |
-
1985
- 1985-02-08 DE DE19853504284 patent/DE3504284A1/en not_active Withdrawn
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