DE3501225A1 - Spirodioxolanes, their preparation and use - Google Patents

Spirodioxolanes, their preparation and use

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DE3501225A1
DE3501225A1 DE19853501225 DE3501225A DE3501225A1 DE 3501225 A1 DE3501225 A1 DE 3501225A1 DE 19853501225 DE19853501225 DE 19853501225 DE 3501225 A DE3501225 A DE 3501225A DE 3501225 A1 DE3501225 A1 DE 3501225A1
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acid addition
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Abstract

The invention relates to compounds of the formula I <IMAGE> in which R1, R2, R3, m and n have the meaning given in Claim 1, and to their preparation. The compounds of the formula I can be used as medicines.

Description

Spirodioxolane, ihre Herstellung und VerwendungSpirodioxolanes, their manufacture and use

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Spirodioxolane und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Spirodioxolane enthalten, sowie die Anwendung dieser Spirodioxolane bei der therapeutischen Behandlung.The present invention relates to spirodioxolanes and a Process for their manufacture. The invention also relates to pharmaceuticals Compositions containing these spirodioxolanes, as well as the application of these Spirodioxolane in therapeutic treatment.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl(mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Benzyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoxycarbonyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Nicotinoyl, Dihydronicotinoyl oder N-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-dihydronicotinoyl steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder zusammen eine -(CH2)p-Kette bilden, wobei p für 2, 3, 4 oder 5 steht, und m und n unabhängig voneinander für 1, 2, 3 oder 4 stehen, wobei m + n nicht mehr als 6 beträgt, und ihre Säureadditionssalze.The invention relates in particular to compounds of the formula I, wherein R1 is hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms, wherein the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl (with 3 to 7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms), benzyl, alkoxycarbonyl with 2 to 5 carbon atoms, benzoxycarbonyl, alkanoyl with 2 to 5 carbon atoms, benzoyl, nicotinoyl, dihydronicotinoyl or N-alkyl (with 1 to 4 carbon atoms) -dihydronicotinoyl, R2 and R3 independently of one another hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35 alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms each, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms or phenyl or together form a - (CH2) p chain, where p stands for 2, 3, 4 or 5, and m and n independently ängig each other for 1, 2, 3 or 4, where m + n is not more than 6, and their acid addition salts.

Die Erfindung beinhaltet sowohl die Racemate der Isomeren, die aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome in 2- und 4-Stellung vorliegen können, wie auch die entsprechenden Enantiomeren.The invention includes both the racemates of the isomers due to of the asymmetric carbon atoms can be in the 2- and 4-position, as well as the corresponding enantiomers.

Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Fluor oder Chlor dar. Bevorzugt stehen m und n für 2 und 2, 3 und 1 oder 2 und 1.If in the compounds of formula I defined above alkyl or alkoxy groups are contained, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and represent in particular methyl or methoxy. If a substituent for the above If a defined halogen is, it is preferably fluorine or chlorine. Preferred m and n stand for 2 and 2, 3 and 1 or 2 and 1.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II, in which R1, m and n have the above meaning with compounds of the formula III, in which R2 and R3 are as defined above, and the compounds of the formula I obtained are converted, if desired, into their acid addition salts.

Die Umsetzung kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter milder Lewissäure-Katalyse, z.B. mittels Bortrifluorid-ätherat.The reaction can be carried out in a known manner, for example with mild Lewis acid catalysis, e.g. using boron trifluoride etherate.

Die Aufarbeitung der gemäss obigem Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.Working up the reaction mixtures obtained in accordance with the above process and the compounds thus obtained can be purified by methods known per se take place.

Die erhaltenen Racemate können in die individuellen optisch aktiven Komponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z.B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, und fraktionierter Kristallisation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.The racemates obtained can be optically active in the individual Components are cleaved using known methods, e.g. via temporary acid addition salt formation with optically active acids, and fractionated Crystallization of the diastereoisomeric acid addition salts.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.The compounds of formula I can be in free form or in the form of their There are addition salts with acids. From the free bases can be known in The wise way to make acid addition salts and vice versa.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können aus Verbindungen der Formel IV, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, hydrolytisch hergestellt werden.The starting compounds of the formula II are either known or can be selected from compounds of the formula IV, in which R1, m and n have the above meanings, are prepared hydrolytically.

Erfindungsgemäss können die Verbindungen der Formel I ebenfalls erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel IV direkt mit den Verbindungen der Formel III beispielsweise unter milder Lewissäure-Katalyse umsetzt, z.B. wie im Beispiel 2 erläutert.According to the invention, the compounds of the formula I can also be obtained are by the compounds of formula IV directly with the compounds of Formula III, for example, reacts with mild Lewis acid catalysis, e.g. as in Example 2 explained.

Die Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1, m und n obige Bedeutung besitzen, mit Dimethylsulfoxonium-methylid umsetzt.The compounds of the formula IV can be obtained, for example, by adding compounds of the formula V, where R1, m and n have the above meaning, reacts with dimethylsulfoxonium methylide.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.Insofar as the manufacture of the starting products is not described, are these known or by methods known per se or analogous to per se known processes can be produced.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, im folgenden als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.The compounds of formula I and their acid addition salts with physiologically compatible acids, hereinafter referred to as compounds according to the invention, have not yet been described in the literature. They show in animal experiments interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as remedies be used.

Die erfindungsgemässen Verbindungen bewirken im Beobachtungstest bei der Maus, mit Dosen von 1 bis 300 mg/kg p.o., eine Verlängerung des Wachzustandes sowie eine erhöhte Reaktivität auf externe Reize.The compounds according to the invention have an effect in the observation test of the mouse, at doses of 1 to 300 mg / kg p.o., prolong the wakefulness as well as increased reactivity to external stimuli.

Im Schlaf-Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Ratte bewirken sie mit 1 bis 100 mg/kg p.o. eine Erhöhung des REM-Schlafes.Effect in the sleep-wake cycle in the chronically implanted rat them with 1 to 100 mg / kg p.o. an increase in REM sleep.

Ferner verstärken sie bei 1 bis 300 mg/kg p.o. die 14C-Deoxyglucose-Aufnahme in bestimmten Gehirnarealen, insbesondere im vorderen Thalamus (Methode nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, 233, 347 und J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136). Mit der Verbindung des nachfolgenden Beispiels 15a, z.B., liegt die ED50 in diesem Versuch zwischen ca. 2,5 und 5 umol/kg.Furthermore, at 1 to 300 mg / kg p.o. the 14C-deoxyglucose uptake in certain brain areas, especially in the anterior thalamus (method according to L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7-36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, 233, 347 and J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136). With the connection of the following Example 15a, for example, the ED50 in this experiment is between about 2.5 and 5 µmol / kg.

Aufgrund dieser Aktivitäten können sie für die Indikationen senile Demenz, Alzheimer'sche Krankheit, Huntingtons chorea, tardive Diskinesia, Hyperkinesia und Manie verwendet werden.Because of these activities, they can be senile for the indications Dementia, Alzheimer's disease, Huntingtons chorea, tardive diskinesia, hyperkinesia and mania can be used.

Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 50 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.For the above applications, the dose to be used will vary of course depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general but will be satisfactory Achieved results at doses of about 0.5 to 100 mg / kg body weight; the administration can be taken with one dose daily or, if necessary, in several divided doses take place. For larger mammals, the daily dose is in the range from about 1 to 100 mg of the substance, suitable dosage forms for e.g. oral use generally about 0.3 to 50 mg of active substance in addition to solid or liquid Carriers or diluents.

Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.As medicaments, the compounds according to the invention can be used alone or be administered in a suitable dosage form with pharmacologically inert substances.

Geeignete Dosierungsformen für orale Anwendungen, wie z.B.Suitable dosage forms for oral use, e.g.

Tabletten, Kapseln oder Ampullen enthaltend Suspensionen, enthalten im allgemeinen ungefähr 0,5 bis 15 mg, insbesondere 1 bis 10 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.Tablets, capsules or ampoules containing suspensions generally about 0.5 to 15 mg, in particular 1 to 10 mg, of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.

Diese Dosierung ist auch für Tropflösungen geeignet, wobei die Verabreichung 2 bis 4 ml täglich erfolgen kann.This dosage is also suitable for drip solutions, whereby the administration 2 to 4 ml can be done daily.

Geeignete Dosierungsformen für parenterale Anwendungen wie eine sterile injizierbare Suspension enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 30 mg, insbesondere 0,3 bis 10 mg wirksame Substanz.Suitable dosage forms for parenteral applications such as sterile injectable suspensions generally contain about 0.1 to 30 mg, especially 0.3 to 10 mg of active substance.

Wässrige Lösungen, z.B. Tropflösungen für orale Verabreichung, enthalten ungefähr 0,1 bis 5 mg/ml, z.B. 0,5 bis 2 mg/ml einer erfindungsgemässen Verbindung.Contain aqueous solutions, e.g. drip solutions for oral administration about 0.1 to 5 mg / ml, for example 0.5 to 2 mg / ml of a compound of the invention.

Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen kann mittels bekannten galenischen Formen erfolgen.The compounds according to the invention can be administered by means of known galenic forms.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgrad und sind unkorrigiert.The following examples illustrate the invention. Temperature information are made in degrees Celsius and are uncorrected.

Beispiel 1: [2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,4')]» )]-1'-äthoxycarbonyl-piperidin 8 g 1-Aethoxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin in 100 ml Toluol werden auf - 10 ° abgekühlt und mit 40 ml Acetaldehyd versetzt. Nun werden bei gleichbleibender Temperatur langsam 20 ml Bortrifluorid-ätherat zugetropft. Man rührt noch 2 Stunden nach und arbeitet dann wie folgt auf: Die braune Suspension wird mit 200 ml 2 N Natronlauge-Lösung basisch gestellt und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird am Vakuum destilliert.Example 1: [2-methyl-spiro- (1,3-dioxolane-4,4 ')] »)] - 1'-ethoxycarbonyl-piperidine 8 g of 1-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidine in 100 ml of toluene cooled to -10 ° and treated with 40 ml of acetaldehyde. Now be at the same Temperature slowly 20 ml of boron trifluoride etherate added dropwise. The mixture is stirred for a further 2 hours after and then works up as follows: The brown suspension is with 200 ml of 2N Sodium hydroxide solution made basic and extracted three times with 300 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water over sodium sulfate dried, filtered and evaporated. The brown oily residue is in vacuo distilled.

Man erhält 6,5 g farbloses Oel.6.5 g of colorless oil are obtained.

Sdp.: 124 - 127 °/0,08 mm Hg.Bp: 124-127 ° / 0.08 mm Hg.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Aethoxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin kann wie folgt hergestellt werden: a) Seiro-toxiran-2,4')-1'-äthoxycarbonyl-eieeridin Dimethylsulfoxonium-methylid wird nach Corey et al., Organic Synth. 49, 78 (1969) aus 17,5 g Natriumhydrid, 70 g Trimethylsulfoxonium-jodid in 500 ml Dimethylsulfoxid in einem 1,5 Liter Sulfierkolben mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr unter Feuchtigkeitsschutz hergestellt. Nach vollständiger Reaktion wird das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich ersetzt, der 50 g N-Carbäthoxy-4-piperidon in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxid enthält. Diese Lösung wird während 15 Minuten zum vorgelegten Dimethylsulfoxonium-methylid zugetropft. Man lässt noch 1 Stunde weiterrühren und arbeitet dann die gelbe Lösung wie folgt auf: Die gelbe Lösung wird unter gutem Rühren auf 1,2 Liter Eis gegossen und mit 1,5 Liter Aether extrahiert. Nach zweimaligem Nachextrahieren mit je 1,5 Liter Aether und Waschen mit 600 ml Sole/Wasser (1 : 1) werden die Aetherphasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Oel wird am Vakuum destilliert.The 1-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidine required as starting material can be prepared as follows: a) Seiro-toxiran-2,4 ') - 1'-ethoxycarbonyl-eieeridin Dimethylsulfoxonium methylide is according to Corey et al., Organic Synth. 49, 78 (1969) from 17.5 g of sodium hydride, 70 g of trimethylsulfoxonium iodide in 500 ml of dimethyl sulfoxide in a 1.5 liter sulphonation flask with a mechanical stirrer, reflux condenser and gas inlet pipe made under moisture protection. After full Reaction is the gas inlet tube through a dropping funnel with pressure compensation replaces 50 g of N-carbethoxy-4-piperidone in 150 ml of dry dimethyl sulfoxide contains. This solution is during 15 minutes to the submitted dimethylsulfoxonium methylide added dropwise. The mixture is left to stir for a further 1 hour and then the yellow solution is used as follows: The yellow solution is poured onto 1.2 liters of ice with thorough stirring and extracted with 1.5 liters of ether. After re-extracting twice with 1.5 Liters of ether and washing with 600 ml of brine / water (1: 1) become the ether phases combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The one left behind yellow oil is distilled in vacuo.

Man erhält 32 g farbloses, bewegliches Oel. 32 g of colorless, mobile oil are obtained.

Sdp.: 90 - 92 °/0,1 mm Hg. Bp .: 90 - 92 ° / 0.1 mm Hg.

b) 1-Aethoxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin 8,3 g Spiro-(oxiran-2,4')-1'-äthoxycarbonyl-piperidin werden in 200 ml 0,02 N Salzsäurelösung hydrolysiert, indem man 1 Stunde auf 50 ° erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 2 N Sodalösung neutralisiert und dreimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 8,1 g des gewünschten Diols als reines farbloses Harz, das ohne weitere Reinigung für die Cyclisationsreaktion eingesetzt wird.b) 1-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidine 8.3 g spiro- (oxirane-2,4 ') -1'-ethoxycarbonyl-piperidine are hydrolyzed in 200 ml of 0.02 N hydrochloric acid solution by increasing to 50 for 1 hour ° heated. After cooling, the solution is neutralized with 2N soda solution and three times extracted with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 8.1 g of the desired diol are obtained as a pure colorless resin, which is used for the cyclization reaction without further purification.

Beispiel 2: [2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,4')3-1'-äthoxycarbonyl-pi peridin 26 g Spiro-(oxiran-2,4')-1'-äthoxycarbonyl-piperidin in 200 ml Toluol werden auf - 10 ° abgekühlt und mit 80 ml Acetaldehyd versetzt. Nun werden bei gleichbleibender Temperatur langsam 35 ml Bortrifluorid-ätherat zugetropft. Man rührt noch 2 Stunden nach und arbeitet dann wie folgt auf: Die braune Suspension wird mit 300 ml 2 N Natronlauge-Lösung basisch gestellt und dreimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird am Vakuum destilliert.Example 2: [2-methyl-spiro- (1,3-dioxolane-4,4 ') 3-1'-ethoxycarbonyl-pi peridin 26 g of spiro- (oxirane-2,4 ') -1'-ethoxycarbonyl-piperidine in 200 ml of toluene cooled to -10 ° and treated with 80 ml of acetaldehyde. Now be at the same 35 ml of boron trifluoride etherate were slowly added dropwise at a temperature. The mixture is stirred for a further 2 hours after and then works up as follows: The brown suspension is with 300 ml of 2N Sodium hydroxide solution made basic and extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water over sodium sulfate dried, filtered and evaporated. The brown oily residue is in vacuo distilled.

Man erhält 21 g farbloses Oel.21 g of colorless oil are obtained.

Sdp.: 124 - 127 °/0,08 mm Hg.Bp: 124-127 ° / 0.08 mm Hg.

Analog zu Beispiel 1 oder 2 werden folgende Verbindungen hergestellt (alles Racemate, gegebenenfalls Gemisch von cis- und trans-Diastereomeren): Beispiel R1 R2 R3 m n Smp. 3 5 CH2- -CH3 H 2 2 176 - 179 e 1, 5 4 H -CH3 H 2 2 157 - 160 " 1, 6 5 H3C- -CH3 H 2 2 161 - 164 e 2, 7 Beispiel Ri R2 R3 m n Smp. 6 O CH2- -CH3 H 3 1 186 - 188 ° 1, 5 7 H -CH3 H 3 1 144 - 146 ° 2, 7 8 C2H5-O-CO- -CH3 H 3 1 farbloses Oel 10 9 H3C- -CH3 H 3 1 159 - 162 " 3, 6 10 C2H5-O-CO- -C2H5 H 2 2 farbloses Oel 11 11 H3C- -C2H5 H 2 2 110 - 113 ° 4, 8 12 H3C- e H 2 2 165 - 168 ° 4, 9 13 H3C- -CH3 -CH3 2 2 141 - 143 " 4, 8 14 H3C- -CH3 H 2 1 87 - 89 " 3, 6 1) Hydrochlorid 2) Hydrogenfumarat 3) Hydrogenoxalat 4) Hydrogenmaleinat 5) aus Methylenchlorid/Aether 6) aus Aceton/Essigester 7) aus Aceton/Aether 8) aus Aethanol/Aether 9) aus Isopropanol/Aether 10) Sdp.: 98 - 102 °/0,05 mm Hg 11) Sdp.: 148 - 150 °/ 0,3 mm Hg Beispiel 15: (+)- und (-)-[2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,4')]-1'-methyl-piperidin Das im Beispiel 5 erhaltene racemische [2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,4')]-1'-methyl-piperidin (freie Base) wird mit (-)-Di-O,O'-p-toluyl-L-Weinsäure resp. (+)-Di-O,O'-p-toluyl-D-Weinsäure und fraktionierte Kristallisation in die beiden Enantiomeren aufgetrennt: Beispiel 15a: (-)-Enantiomeres Beispiel 15b: (+)-Enantiomeres Sdp.: 92 - 95 °/10 mm Hg Sdp.: 92 - 95°/10 mm Hg [«]DO = - 23,7 ° (c = 2,0 in [α]20 = + 23,6 ° (c = 1,1 in Aethanol) Aethanol) Hydrogenmaleinat aus Hydrogenmaleinat aus Isopropanol/Aether: Isopropanol/Aether: Smp.: 136 - 138 ° Smp.: 136 - 138 ° [a]2DQ = - 12,9 ° (c = 0,62 in [a]D° = + 12,9 " (C = 1,2 in Aethanol) Aethanol) Beispiel 16: cis- und trans-[2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3' )]-1'-methyl-pyrrolidin Das im Beispiel 14 erhaltene cis/trans-Diastereomerengemisch von [2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')]-1'-methyl-pyrrolidin wird chromatographisch in die cis-Diastereomeren (Racemat) und die trans-Diastereomeren aufgetrennt: Beisp. 16a: cis-Diastereomeren eisp. 16b: trans-Diastereomeren Hydrogenmaleinat aus Hydrogenmaleinat aus Methylenchlorid/Aether: Methylenchlorid/Aether: Smp.: 78 - 81 ° Smp.: 94 - 97 The following compounds are prepared analogously to Example 1 or 2 (all racemates, optionally a mixture of cis and trans diastereomers): Example R1 R2 R3 mn Smp. 3 5 CH2- -CH3 H 2 2 176-179 e 1, 5 4 H -CH3 H 2 2 157-160 "1, 6 5 H3C- -CH3 H 2 2 161-164 e 2, 7 Example Ri R2 R3 mn Smp. 6 O CH2- -CH3 H 3186-188 ° 1.5 7 H -CH3 H 3 1 144-146 ° 2, 7th 8 C2H5-O-CO- -CH3 H 3 1 colorless oil 10 9 H3C- -CH3 H 3 1 159-162 "3, 6 10 C2H5-O-CO- -C2H5 H 2 2 colorless oil 11 11 H3C- -C2H5 H 2 2 110-113 ° 4, 8 12 H3C- e H 2 2 165 - 168 ° 4, 9 13 H3C- -CH3 -CH3 2 2 141 - 143 "4, 8 14 H3C- -CH3 H 2 1 87-89 "3, 6 1) Hydrochloride 2) Hydrogen fumarate 3) Hydrogen oxalate 4) Hydrogen maleate 5) from methylene chloride / ether 6) from acetone / ethyl acetate 7) from acetone / ether 8) from ethanol / ether 9) from isopropanol / ether 10) Sdp .: 98 - 102 ° / 0.05 mm Hg 11) bp .: 148 - 150 ° / 0.3 mm Hg Example 15: (+) - and (-) - [2-methyl-spiro- (1,3-dioxolane-4, 4 ')] -1'-methyl-piperidine The racemic [2-methyl-spiro- (1,3-dioxolane-4,4')] -1'-methyl-piperidine (free base) obtained in Example 5 is mixed with (-) - Di-O, O'-p-toluyl-L-tartaric acid, respectively. (+) - Di-O, O'-p-toluyl-D-tartaric acid and fractional crystallization separated into the two enantiomers: Example 15a: (-) - enantiomer Example 15b: (+) - enantiomer Sdp .: 92 - 95 ° / 10 mm Hg Sdp .: 92 - 95 ° / 10 mm Hg [«] DO = - 23.7 ° (c = 2.0 in [α] 20 = + 23.6 ° (c = 1.1 in Ethanol) ethanol) Hydrogen maleate from hydrogen maleate Isopropanol / ether: isopropanol / ether: M.p .: 136-138 ° m.p .: 136-138 ° [a] 2DQ = - 12.9 ° (c = 0.62 in [a] D ° = + 12.9 "(C = 1.2 in Ethanol) ethanol) Example 16: cis- and trans- [2-methyl-spiro- (1,3-dioxolane-4,3 ')] -1'-methyl-pyrrolidine The cis / trans diastereomer mixture of [2-methyl -spiro- (1,3-dioxolane-4,3 ')] - 1'-methyl-pyrrolidine is separated by chromatography into the cis-diastereomers (racemate) and the trans-diastereomers: Ex.16a: cis-diastereomers eisp. 16b: trans diastereomers Hydrogen maleate from hydrogen maleate Methylene chloride / ether: methylene chloride / ether: M.p .: 78-81 ° m.p .: 94-97

Claims (6)

Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl(mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Benzyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoxycarbonyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Nicotinoyl, Dihydronicotinoyl oder N-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-dihydronicotinoyl steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder zusammen eine -(CH2)p-Kette bilden, wobei p für 2, 3, 4 oder 5 steht, und m und n unabhängig voneinander für 1, 2, 3 oder 4 stehen, wobei m + n nicht mehr als 6 beträgt, und ihre Säureadditionssalze.Claims: 1. Compounds of the formula I, wherein R1 is hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms, wherein the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl (with 3 to 7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms), benzyl, alkoxycarbonyl with 2 to 5 carbon atoms, benzoxycarbonyl, alkanoyl with 2 to 5 carbon atoms, benzoyl, nicotinoyl, dihydronicotinoyl or N-alkyl (with 1 to 4 carbon atoms) -dihydronicotinoyl, R2 and R3 independently of one another hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35 alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms each, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms or phenyl or together form a - (CH2) p chain, where p stands for 2, 3, 4 or 5, and m and n independently ängig each other for 1, 2, 3 or 4, where m + n is not more than 6, and their acid addition salts. 2. Das (-)-[2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,4')]-1'-methylpiperidine und seine Säureadditionssalze.2. The (-) - [2-methyl-spiro- (1,3-dioxolane-4,4 ')] -1'-methylpiperidine and its acid addition salts. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, -umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.3. Process for the preparation of the compounds of the formula I and their acid addition salts according to claim 1, characterized in that compounds of the formula II, wherein R1, m and n are as defined in claim 1, with compounds of the formula III, in which R2 and R3 are as defined in claim 1, -reacted and the compounds of formula I obtained are converted, if desired, into their acid addition salts. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV, worin R1, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Verbindungen der Formel III gemäss Anspruch 3 umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.4. Process for the preparation of the compounds of the formula I and their acid addition salts according to claim 1, characterized in that compounds of the formula IV, in which R1, m and n are as defined in claim 1, are reacted with compounds of the formula III according to claim 3 and, if desired, the compounds of the formula I obtained are converted into their acid addition salts. 5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen, zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen.5. A pharmaceutical composition containing a compound of the formula I according to claim 1 or a physiologically acceptable acid addition salt one of these compounds, together with pharmacologically inert substances. 6. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen, zur Anwendung als Pharmazeutikum.6. A compound of the formula I according to claim 1 or a physiological one compatible acid addition salt of one of these compounds for use as a pharmaceutical.
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